PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKY

Ostiral 60 mg

filmom obalené tablety

raloxifeniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľky sa dozviete:

1. Čo je Ostiral a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Ostiral

3. Ako užívať Ostiral

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Ostiral

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE OstiralA NA ČO SA POUŽÍVA

Ostiral patrí do skupiny nehormonálnych liekov nazývaných selektívne modulátory estrogénových receptorov (SERM). V období menopauzy sa hladina ženského pohlavného hormónu estrogénu znižuje. Ostiral po menopauze napodobňuje účinky prirodzeného estrogénu.

Ostiral sa používa na liečbu a prevenciu (zabránenie vzniku) osteoporózy u žien po menopauze. Ostiral znižuje riziko zlomenín stavcov u žien po menopauze, ktoré majú osteoporózu. Zníženie rizika zlomenín bedrového kĺbu nebolo preukázané.

Osteoporóza je choroba, ktorá spôsobuje rednutie a krehnutie kostí – objavuje sa predovšetkým u žien po menopauze. Osteoporóza zvyšuje náchylnosť na zlomeniny, najmä chrbtice, bedier a zápästí a môže spôsobovať bolesti chrbtice, pokles telesnej výšky a zakrivenie chrbtice.

2. SKÔR AKO UŽIJETE Ostiral

Neužívajte Ostiral:

• keď ste alergická (precitlivená) na raloxifen alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiekOstiralu.

• keď ešte môžete otehotnieť.Ostiral by mohol poškodiť plod.

• keď ste boli alebo ste liečená na krvné zrazeniny(hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia alebo trombóza sietnicovej žily).

• keď máte ochorenie pečene(ako je cirhóza, mierne poškodenie funkcie pečene alebo cholestatická žltačka).

• keď máte neobjasnené krvácanie z pošvy.Toto vždy musí vyšetriť lekár.

• keď máte aktívnu rakovinu maternice, vzhľadom na nedostatočné skúsenosti s podávaním

Ostiralu ženám s týmto ochorením.

• keď máte závažné problémy s obličkami.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Ostiralu:

V nasledujúcich prípadoch nie vhodné pre Vás tento liek užívať. Ak sa Vás niektorý týka, poraďte sa so svojím lekárom pred užitím lieku.

• keď ste imobilná(neschopná pohybu) na určitý čas, ako je napríklad pripútanie na invalidný vozík, nástup do nemocnice, pripútanie na lôžko po operácii alebo neočakávanej chorobe.

• keď užívate perorálnu (užívanú vnútorne) estrogénovú liečbu.

• keď máte rakovinu prsníka,vzhľadom na nedostatočné skúsenosti s užívaním Ostiralu u žien s takýmto ochorením.

• keď ste mali cerebrovaskulárnu príhodu(napr. mozgovú príhodu) alebo Vám povedal Váš lekár, že je u Vás vysoké riziko jej výskytu.

Nie je pravdepodobné, že Ostiral spôsobí krvácanie z pošvy. Preto je akékoľvek krvácanie z pošvy počas užívania Ostiralu neočakávané. Poraďte sa so svojím lekárom.

Ostiral nelieči príznaky obdobia po menopauze, ako sú návaly tepla.

Ostiral znižuje hladinu celkového cholesterolu a LDL („zlého“) cholesterolu. Spravidla nemení hladiny tukov (triglyceridov) alebo HDL („dobrého“) cholesterolu. Ak ste však v minulosti užívali estrogén a došlo k nadmernému zvýšeniu hladiny triglyceridov, povedzte to svojmu lekárovi skôr, ako začnete užívať Ostiral.

.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak užívate lieky s obsahom digitálisu na srdce alebo antikoagulancia ako warfarín proti zrážanlivosti krvi, Váš lekár Vám môže upraviť ich dávku.

Oznámte svojmu lekárovi ak užívate cholestyramín, ktorý sa predovšetkým používa na zníženie hladiny cholesterolu v krvi.

Tehotenstvo a dojčenie

Ostiral je určený len pre ženy po menopauze a nesmú ho užívať ženy, ktoré ešte môžu otehotnieť.Ostiral môže poškodiť plod.

NeužívajteOstiral, ak dojčíte, pretože sa môže vylučovať do materského mlieka.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ostiral nemá žiadne známe účinky na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Ostiralu:

Tento liek obsahuje laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ OSTIRAL

Vždy užívajte tento liek podľa pokynov Vášho lekára. Ak si nie ste istá, spýtajte sa Vášho lekára alebo lekárnika.

Dávka je jedna tableta denne. Nezáleží na tom, v ktorom čase dňa užite svoju tabletu, avšak užívanie tablety v rovnakom čase každý deň Vám uľahčí zapamätať si to. Tablety môžete užívať nezávisle od jedla.

Tablety sú určené na perorálne (cez ústa) užitie.

Tabletu prehltnite celú. Ak chcete, môžete ju zapiť pohárom vody.

Váš lekár Vám povie ako dlho máte Ostiral užívať. Lekár Vám takisto môže odporučiť užívať doplnky s vápnikom a vitamínom D.

Ak prestanete užívať Ostiral

Predtým ako prestanete užívať Ostiral, poraďte sa so svojím lekárom.

Ak máte pocit že účinok tohto lieku je príliš silný alebo slabý, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť Ostiral

Užite tabletu čo najskôr a potom pokračujte v užívaní ako predtým.

Ak užijete viac Ostiralu, ako máte

Povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Ostiral môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Väčšina vedľajších účinkov pozorovaná v súvislosti s raloxifenom bola mierna.

Veľmi časté(postihujú viac ako 1 používateľa z 10)

• Návaly tepla (vazodilatácia)

• Chrípkový syndróm

Časté(postihujú 1 až 10 používateľov zo 100)

• Kŕče v nohách

• Opuch rúk, chodidiel a nôh (periférny edém)

• Žlčové kamene

Menej časté(postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000)

• Krvné zrazeniny v nohách (hlboká žilová trombóza)

• Krvné zrazeniny v pľúcach (pľúcna embólia)

• Krvné zrazeniny v očiach (trombóza sietnicovej žily)

• Koža okolo žily je červená a bolestivá (povrchová žilová tromboflebitída)

Veľmi zriedkavé(postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000)

• Vyrážka

• Znížený počet krvných doštičiek v krvi

• Gastrointestinálne (týkajúce sa tráviacej sústavy) príznaky ako sú nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, žalúdočné problémy a tráviace ťažkosti

• Zvýšený krvný tlak

• Bolesť hlavy vrátane migrény

• Mierne príznaky týkajúce sa prsníkov, ako sú bolesť, zväčšenie a citlivosť

• Krvná zrazenina v tepne (spôsobujúca napríklad mozgovú príhodu)

V zriedkavých prípadoch sa počas liečby Ostiralom môžu zvýšiť hladiny pečeňových enzýmov v krvi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ OSTIRAL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Ostiral po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a na škatuli po „EXP“.

Uchovávajte blister v pôvodnom obale ma ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Neuchovávajte v mrazničke.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Ostiral obsahuje

• Liečivo je raloxifeniumchlorid. Každá tableta obsahuje 60 mg raloxifeniumchloridu, čo

zodpovedá 56 mg raloxifenu.

• Ďalšie zložky jadra tablety sú: sodná soľ karboxymetylškrobu (Primogel), monohydrát kyseliny citrónovej, mikrokryštalická celulóza,hydrogénfosforečnan vápenatý, Poloxamer 407, magnéziumstearát. Ďalšie zložky obalu tablety sú: hypromelósa, monohydrát laktózy, polyetylénglykol, oxid titaničitý (E171) , makrogol/PEG 400.

Ako vyzerá Ostiral a obsah balenia

Ostiral sú biele, oválne, filmom obalené tablety. Ostiral je balený v blistroch obsahujúcich 14, 28, 30, 84 alebo 90 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

NTC Pharma s.r.o

Strečnianska 13

851 05 Bratislava

Slovenská republika

Výrobca

Pharmathen S.A,, 6 Dervenakion street, Pallini Attiki, 15351 Grécko

Tel.: +30 210 6664300

Fax: +30 210 6666749

E-mail: info@pharmathen.com

Táto písomná informácia pre používateľky bola naposledy schválená v marci 2013.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Ostiral 60 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 60 mg raloxifeniumchloridu, čo zodpovedá 56 mg voľnej bázy raloxifenu.

Pomocná látka: každá tableta obsahuje monohydrát laktózy (1.5 mg).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele, oválne tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ostiral je indikovaný na liečbu a prevenciu osteoporózy u žien po menopauze. Preukázalo sa signifikantné zníženie výskytu vertebrálnych fraktúr, nie však fraktúr bedrového kĺbu.

U jednotlivých žien po menopauze sa musí pri výbere Ostiralu alebo inej terapie, vrátane estrogénov, prihliadať na prítomnosť symptómov menopauzy, na účinok na tkanivo uteru a prsníka a na kardiovaskulárny prínos a riziko (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčaná dávka pri perorálnom podávaní je jedna tableta denne, ktorá sa môže užívať kedykoľvek počas dňa bez ohľadu na jedlo. U starších pacientok nie je nevyhnutná úprava dávky.

Vzhľadom na charakter ochorenia je Ostiral určený pre dlhodobé užívanie.

Doplnky s vápnikom a vitamínom D sa spravidla odporúčajú ženám s nízkym príjmom oboch zložiek z potravy.

Používanie pri poškodení funkcie obličiek:

Ostiral sa nemá používať u pacientok so závažným poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.3). U pacientok so stredne závažným a miernym poškodením funkcie obličiek sa má Ostiral používať opatrne.

Používanie pri poškodení funkcie pečene:

Ostiral sa nemá používať u pacientok s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Nesmie sa používať u žien vo fertilnom veku.

• Aktívne alebo prekonané venózne trombembolické príhody (venous thromboembolic events, VTE), vrátane hlbokej venóznej trombózy, pľúcnej embólie a trombózy retinálnych vén.

• Poškodenie pečene, vrátane cholestázy.

• Závažné poškodenie funkcie obličiek.

• Krvácanie z uteru nejasného pôvodu.

Ostiral sa nemá podávať pacientkam s prejavmi alebo príznakmi karcinómu endometria, keďže bezpečnosť podávania lieku u takýchto pacientok nebola dostatočne skúmaná.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Užívanie raloxifenu je spojené so zvýšeným rizikom vzniku venóznych trombembolických príhod,

ktoré je podobné hlásenému riziku spojenému s užívaním hormonálnej substitučnej liečby v súčasnosti. U pacientok s rizikom venóznej trombembolickej príhody akéhokoľvek pôvodu sa má zvážiť riziko a prínos podávania lieku. Ostiral sa má prestať užívať v prípade ochorenia alebo stavov spôsobujúcich predĺženú imobilizáciu. V prípade ochorenia sa má liek prestať užívať čo najskôr, v prípade imobilizácie 3 dni predtým ako nastane imobilizácia. Liečba sa nemá obnoviť, kým sa nevyrieši príčina stavu imobilizácie a pacientka nie je úplne mobilná.

V štúdii žien po menopauze s dokumentovaným koronárnym srdcovým ochorením alebo zvýšeným rizikom koronárnych udalostí, raloxifen v porovnaní s placebom neovplyvnil incidenciu infarktu myokardu, hospitalizácií v dôsledku akútneho koronárneho syndrómu, celkovej mortality vrátane celkovej kardiovaskulárnej mortality alebo mozgovej príhody. U žien, ktoré boli liečené raloxifenom,

sa však zvýšil výskyt úmrtí v dôsledku mozgovej príhody. Incidencia mortality v dôsledku mozgovej príhody bola 1,5 na 1 000 žien za rok pre placebo oproti 2,2 na 1 000 žien za rok pre raloxifen. Toto zistenie sa má zvážiť pri predpisovaní Ostiralu ženám po menopauze s anamnézou mozgovej príhody alebo inými signifikantnými rizikovými faktormi mozgovej príhody, ako tranzitórny ischemický záchvat alebo atriálna fibrilácia.

Nie sú žiadne dôkazy proliferácie endometria. Každé krvácanie z uteru počas užívania Ostiralu je

neočakávané a má byť kompletne vyšetrené špecialistom. Dve najčastejšie diagnózy spojené s

krvácaním z uteru v priebehu liečby raloxifenom boli atrofia endometria a nezhubné polypy

endometria. U žien po menopauze, ktorým bol podávaný Ostiral počas 4 rokov, boli hlásené nezhubné polypy endometria u 0,9 % žien v porovnaní s 0,3 % žien, ktoré užívali placebo.

Raloxifen sa primárne metabolizuje v pečeni. Jednotlivé dávky Ostiralu podané pacientkam s

cirhózou a miernym poškodením pečene (trieda A Childovho-Pughovho skóre) spôsobili približne 2,5-násobne vyššiu plazmatickú hladinu raloxifenu ako u kontrolných osôb. Vzostup koreloval s koncentráciou celkového bilirubínu. Až do ďalšieho zhodnotenia bezpečnosti a účinnosti Ostiralu u pacientok s hepatálnou insuficienciou sa jeho podanie u takýchto pacientok neodporúča. Ak sa pozorujú zvýšené hodnoty celkového sérového bilirubínu, gamaglutamyltransferázy, alkalickej fosfatázy, ALT a AST, majú sa tieto parametre v priebehu liečby starostlivo sledovať.

Obmedzené klinické údaje naznačujú, že u pacientok s anamnézou hypertriglyceridémie (> 5,6 mmol/l) vyvolanej perorálnymi estrogénmi, môže byť užívanie raloxifenu spojené s výrazným zvýšením hladiny triglyceridov v sére. U pacientok s touto anamnézou sa má pri liečbe raloxifenom kontrolovať hladina sérových triglyceridov.

Bezpečnosť užívania raloxifenu u pacientok s rakovinou prsníka nebola dostatočne skúmaná. Údaje o

súčasnom užívaní raloxifenu a liekov používaných na liečbu počiatočnej alebo rozvinutej rakoviny prsníka nie sú k dispozícii. Vzhľadom na to sa má Ostiral používať na liečbu a prevenciu osteoporózy iba po ukončení liečby rakoviny prsníka, vrátane adjuvantnej terapie.

Pretože sú údaje o bezpečnosti súčasného podávania raloxifenu so systémovými estrogénmi obmedzené, táto kombinácia sa neodporúča.

Ostiral nie je účinný v redukcii vazodilatácie (návaly tepla) alebo iných symptómov menopauzy súvisiacich s deficitom estrogénov.

Tablety Ostiralu obsahujú laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmúužívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné podávanie antacíd s obsahom uhličitanu vápenatého alebo hydroxidu hlinitého a horečnatého neovplyvňuje systémovú expozíciu raloxifenu.

Súčasné podávanie raloxifenu a warfarínu nemení farmakokinetiku ani jedného z týchto liečiv. Pozoroval sa však mierny pokles protrombínového času, preto sa má pri súčasnom podávaní raloxifenu s warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi monitorovať protrombínový čas. V prípade, že sa liečba raloxifenom začala u pacientok, ktoré už podstupujú antikoagulačnú liečbu kumarínovými derivátmi, môže sa vplyv na protrombínový čas vyvíjať niekoľko týždňov.

Raloxifen nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku metylprednizolónu podávaného v jednorazovej dávke.

Raloxifen neovplyvňuje AUC digoxínu v rovnovážnom stave. C_maxdigoxínu sa zvýšila o menej ako 5 %.

V skúšaniach zameraných na prevenciu a liečbu osteoporózy sa vyšetroval vplyv súčasného podávania liekov na plazmatickú koncentráciu raloxifenu. Často sa súčasne podávali lieky: paracetamol, nesteroidné antiflogistiká (ako kyselina acetylsalicylová, ibuprofen a naproxen), perorálne antibiotiká, H₁-antagonisty, H₂-antagonisty a benzodiazepíny. Pri súčasnom podaní týchto liekov sa nezistil žiadny klinicky závažný vplyv na plazmatickú koncentráciu raloxifenu.

Pre nevyhnutnú liečbu príznakov vaginálnej atrofie bolo v klinických skúšaniach povolené súčasné

používanie estrogénových liekov na vaginálnu aplikáciu. V porovnaní s placebom nebola u pacientok

liečených raloxifenom potreba ich použitia vyššia.

In vitro raloxifen neinteragoval s väzbou warfarínu, fenytoínu alebo tamoxifenu.

Raloxifen sa nemá podávať súčasne s cholestyramínom (alebo s inými živicovými aniónovými meničmi), ktorý signifikantne znižuje absorpciu a enterohepatálny obeh raloxifenu.

Pri súčasnom podávaní ampilicínu sú maximálne koncentrácie raloxifenu znížené. Keďže celkový rozsah absorpcie a rýchlosť eliminácie raloxifenu nie sú ovplyvnené, môže sa raloxifen podávať súčasne s ampicilínom.

Raloxifen mierne zvyšuje koncentrácie globulínu viažuceho hormóny, vrátane globulínov viažucich pohlavné hormóny (sex steroid binding globulins, SHBG), globulínu viažuceho tyroxín (thyroxine binding globulin, TBG) a globulínu viažuceho kortikosteroidy (corticosteroid binding globulin, CBG) s príslušným vzostupom celkových hormonálnych koncentrácií. Tieto zmeny nepostihujú koncentrácie voľných hormónov.

4.6 Gravidita a laktácia

Ostiral je určený len pre ženy po menopauze.

Ostiral nesmú užívať ženy, ktoré sú vo fertilnom veku. Raloxifen podaný gravidnej žene môže

zapríčiniť poškodenie plodu. Ak pacientka omylom užije liek počas gravidity alebo počas užívania lieku otehotnie, má byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa raloxifen vylučuje do materského mlieka. Preto sa jeho klinické použitie nemôže odporučiť u dojčiacich žien. Ostiral môže ovplyvniť vývin dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Raloxifen nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie boli zaznamenané v štúdiách zameraných na liečbu a prevenciu osteoporózy

zahŕňajúcich vyše 13 000 žien po menopauze. Dĺžka liečby sa v týchto štúdiách pohybovala od 6 do

60 mesiacov. Väčšina nežiaducich reakcií si zvyčajne nevyžadovala ukončenie liečby.

V populácii zameranej na prevenciu osteoporózy sa ukončenie liečby z dôvodu nežiaducej reakcie vyskytlo u 10,7 % z 581 pacientok liečených raloxifenom a u 11,1 % z 584 pacientok liečených placebom. V populácii zameranej na liečbu osteoporózy sa ukončenie liečby z dôvodu akejkoľvek klinickej nežiaducej udalosti vyskytlo u 12,8 % z 2 557 pacientok liečených raloxifenom a u 11,1 % z 2 576 pacientok liečených placebom.

Nežiaduce reakcie spojené s užívaním raloxifenu na liečbu osteoporózy v klinických skúšaniach sú zhrnuté v tabuľke nižšie.

Pri klasifikácii nežiaducich účinkov sa použila nasledovná konvencia: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy ciev Veľmi časté: Vazodilatácia (návaly tepla) Menej časté: Venózne trombembolické príhody, vrátane hlbokej žilovej trombózy, pulmonálnej embólie, trombózy retinálnych vén Superficiálna venózna tromboflebitída

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: Kŕče v dolných končatinách

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté: Príznaky chrípky Časté: Periférny edém

V porovnaní s pacientkami liečenými placebom bol u pacientok liečených raloxifenom mierne zvýšený výskyt vazodilatácie (návaly tepla) (klinické štúdie zamerané na prevenciu osteoporózy 2 až 8 rokov po menopauze, 24,3 % raloxifen a 18,2 % placebo; klinické štúdie zamerané na liečbu osteoporózy, priemerný vek 66 rokov, 10,6 % raloxifen a 7,1 % placebo). Táto nežiaduca reakcia sa vyskytovala najčastejšie počas prvých 6 mesiacov liečby a po tomto čase dochádzalo k jeho opakovanému výskytu iba zriedkavo.

V štúdii s 10 101 ženami po menopauze s preukázaným koronárnym ochorením srdca alebo so zvýšeným rizikom koronárnych príhod (RUTH) bol výskyt vazodilatácie (návalov tepla) u pacientok liečených raloxifenom 7,8 % a 4,7 % u pacientok liečených placebom.

Vo všetkých placebom kontrolovaných klinických štúdiách zameraných na liečbu osteoporózy raloxifenom, sa venózne trombembolické príhody, vrátane hlbokej venóznej trombózy, pulmonálnej embólie a trombózy retinálnych vén, objavili s frekvenciou približne 0,8 % alebo 3,22 prípadov na 1 000 pacientorokov. U pacientok liečených raloxifenom bolo v porovnaní s placebom zaznamenané relatívne riziko 1,60 (CI 0,95; 2,71). Riziko trombembolických príhod bolo najvyššie v priebehu prvých štyroch mesiacov liečby. Superfaciálna venózna tromboflebitída sa vyskytovala s frekvenciou nižšou ako 1 %.

V štúdii RUTH sa venózne trombembolické príhody vyskytli približne u 2,0 % alebo 3,88 prípadov na 1 000 pacientorokov v skupine s raloxifenom a u 1,4 % alebo 2,70 prípadov na 1 000 pacientorokov v skupine s placebom. Pomer rizík (hazard ratio, HR) pre všetky venózne trombembolické príhody (VTE) v štúdii RUTH bol HR = 1,44 (1,06 – 1,95). Superfaciálna venózna tromboflebitída sa vyskytovala u 1 % v skupine s raloxifenom a u 0,6 % v skupine s placebom.

Ďalšou pozorovanou nežiaducou reakciou boli kŕče v dolných končatinách (populácia zameraná na prevenciu osteoporózy 5,5 % raloxifen a 1,9 % placebo; populácia zameraná na liečbu osteoporózy 9,2 % raloxifen a 6,0 % placebo).

V štúdii RUTH sa pozorovali kŕče v dolných končatinách u 12,1 % pacientok liečených raloxifenom a 8,3 % pacientok liečených placebom.

Príznaky chrípky boli hlásené u 16,2 % pacientok liečených raloxifenom a u 14,0 % pacientok liečených placebom.

Pozorovala sa jedna ďalšia zmena, ktorá nebola signifikantná (p > 0,05), ale ktorá vykazovala signifikantnú tendenciu k závislosti od dávky. Išlo o periférny edém, ktorý sa objavoval v populácii zameranej na prevenciu osteoporózy s incidenciou 3,1 % pre raloxifen a 1,9 % pre placebo; v populácii zameranej na liečbu osteoporózy 7,1 % pre raloxifen a 6,1 % pre placebo.

V štúdii RUTH sa vyskytoval periférny edém u 14,1 % pacientok liečených raloxifenom a u 11,7 %

pacientok liečených placebom, čo bolo signifikantné.

V priebehu liečby raloxifenom v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s raloxifenom na liečbu osteoporózy bolo hlásené mierne zníženie počtu krvných doštičiek (6 – 10 %).

Hlásené boli zriedkavé prípady mierneho zvýšenia hodnôt AST a/alebo ALT, keď nebolo možné

vylúčiť súvislosť s liečbou raloxifenom. U pacientok, ktorým bolo podávané placebo, bola frekvencia

zvýšenia týchto hodnôt podobná.

V štúdii (RUTH) so ženami po menopauze s preukázaným koronárnym ochorením srdca alebo so

zvýšeným rizikom koronárnych príhod sa vyskytoval ďalší nežiaduci účinok, cholelitiáza, u 3,3 %

pacientok liečených raloxifenom a u 2,6 % pacientok liečených placebom. Podiel cholecystektómií pre raloxifen (2,3 %) sa signifikantne neodlišoval od podielu pre placebo (2,0 %).

Raloxifen (n = 317) sa v niektorých klinických skúšaniach porovnával s kontinuálnou kombinovanou (n = 110) alebo cyklickou (n = 205) hormonálnou substitučnou liečbou (HRT).

Incidencia symptómov na prsníkoch a uterinné krvácanie u žien liečených raloxifenom boli signifikantne nižšie ako u žien liečených jednou alebo druhou formou HRT.

Udalosti hlásené v období po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke nižšie.

Poruchy krvi a lymfatického systému Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia

Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi zriedkavé: Gastrointestinálne príznaky ako sú nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Zriedkavé: Periférny edém

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi zriedkavé: Zvýšený krvný tlak

Poruchy nervového systému Veľmi zriedkavé: Bolesť hlavy vrátane migrény

Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi zriedkavé: Vyrážka

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Veľmi zriedkavé: Mierne príznaky prsníkov ako sú bolesť, zväčšenie a citlivosť.

Poruchy ciev Zriedkavé: Venózna trombembolická reakcia Veľmi zriedkavé: Arteriálna trombembolická reakcia

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa podávali denné dávky až do 600 mg počas 8 týždňov a 120 mg počas 3 rokov. Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania raloxifenom počas klinických skúšaní.

U dospelých boli hlásené kŕče nôh a závraty u pacientok, ktoré užili viac ako 120 mg jednorazovo.

Pri náhodnom predávkovaní u detí mladších ako 2 roky, bola maximálna hlásená dávka 180 mg. Symptómy náhodného predávkovania u detí zahŕňali ataxiu, závraty, vracanie, vyrážku, hnačku, chvenie, sčervenanie a zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy.

Najvyššie predávkovanie bolo približne 1,5 gramu. Neboli hlásené žiadne úmrtia spojené s

predávkovaním.

Na raloxifeniumchlorid neexistuje žiadne špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektívne modulátory estrogénových receptorov (selective estrogenreceptor modulator, SERM). ATC kód: G03XC01.

Raloxifen, ako selektívny modulátor estrogénových receptorov (SERM), má selektívne agonistické alebo antagonistické účinky na tkanivá odpovedajúce na estrogén. Pôsobí ako agonista na kostné tkanivo a čiastočne na metabolizmus cholesterolu (znižuje celkový a LDL cholesterol), agonistické pôsobenie sa však neuplatňuje v hypothalame, v tkanive maternice a mliečnej žľazy.

Biologické účinky raloxifenu, rovnako ako účinky estrogénov, sú sprostredkované vysokou afinitou väzby na estrogénové receptory a reguláciou génovej expresie. Táto väzba má za následok rozdielnu expresiu mnohopočetných estrogénom regulovaných génov v rôznych tkanivách. Súčasné údaje poukazujú na to, že estrogénový receptor môže regulovať génovú expresiu minimálne dvomi odlišnými cestami, ktoré sú väzbovo, tkanivovo a/alebo génovo špecifické.

a) Skeletálne účinky

Znížená dostupnosť estrogénu, ktorá nastáva v menopauze, spôsobuje významné zvýšenie osteoresorpcie,

úbytku kostnej hmoty a rizika fraktúr. Úbytok kostnej hmoty je rýchly najmä v prvých 10 rokoch po menopauze, keď nie je kompenzačný nárast formovania kosti schopný udržať krok s resorpčnými úbytkami. Ďalšie rizikové faktory, ktoré môžu spôsobiť rozvoj osteoporózy sú: včasná menopauza, osteopénia (najmenej 1 SD pod maximálnou hodnotou množstva kostnej hmoty), chudosť, belošský alebo ázijský etnický pôvod a výskyt osteoporózy v rodine. Substitučná liečba vo všeobecnosti zvráti nadmernú resorpciu kosti. U žien po menopauze, ktoré majú osteoporózu, znižuje raloxifen výskyt vertebrálnych fraktúr, chráni kostnú hmotu a zvyšuje minerálnu hustotu kostí (bone mineral density, BMD).

Vzhľadom na tieto rizikové faktory je prevencia osteoporózy raloxifenom indikovaná u žien do 10

rokov po menopauze s BMD chrbtice medzi 1,0 a 2,5 SD pod priemernou hodnotou u normálnej mladej populácie s prihliadnutím na ich vysoké celoživotné riziko osteoporotických fraktúr. Takisto je raloxifen indikovaný na liečbu osteoporózy alebo manifestnej osteoporózy u žien s BMD chrbtice 2,5 SD pod priemernou hodnotou u normálnej mladej populácie a/alebo s vertebrálnou fraktúrou bez ohľadu na BMD.

i) Incidencia fraktúr: V štúdii, ktorej sa zúčastnilo 7 705 žien po menopauze s priemerným vekom 66 rokov s osteoporózou alebo s osteoporózou a fraktúrou, redukovala trojročná terapia raloxifenom incidenciu vertebrálnych fraktúr o 47 % (RR 0,53; CI 0,35; 0,79; p < 0,001) u žien s osteoporózou a o 31 % (RR 0,69; CI 0,56; 0,86; p < 0,001) u žien s osteoporózou a fraktúrou. 45 žien s osteoporózou alebo 15 žien s osteoporózou a fraktúrou by bolo potrebné liečiť raloxifenom 3 roky, aby sa zabránilo jednej alebo viacerým vertebrálnym fraktúram. Terapia raloxifenom počas 4 rokov redukovala incidenciu vertebrálnych fraktúr o 46 % (RR 0,54; CI 0,38; 0,75) u pacientok s osteoporózou a o 32 % (RR 0,68; CI 0,56; 0,83) u pacientok s osteoporózou a fraktúrou. Konkrétne vo štvrtom roku raloxifen redukoval riziko nových vertebrálnych fraktúr o 39 % (RR 0,61; CI 0,43; 0,88). Účinok na nevertebrálne fraktúry nebol preukázaný. Od štvrtého do ôsmeho roka bolo umožnené pacientkam súčasne užívať bifosfonáty, kalcitonín a fluoridy a všetky ženy v tejto štúdii užívali doplnky vápnika a vitamínu D. V štúdii RUTH boli celkové klinické fraktúry zhromaždené ako sekundárny endpoint. Raloxifen znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 35 % v porovnaní s placebom (HR 0,65; CI 0,47; 0,89). Tieto výsledky mohli byť ovplyvnené rozdielmi vo východiskových hodnotách BMD a vertebrálnych fraktúr. Medzi liečenými skupinami nebol zistený rozdiel v incidencii nových nevertebrálnych fraktúr. Počas celého trvania štúdie bolo dovolené súčasne používať iné lieky s účinkami na kosti.

ii) Minerálna hustota kostí (BMD): Počas dvojročnej liečby sa stanovil účinok raloxifenu podávaného jedenkrát denne ženám po menopauze vo veku do 60 rokov, ktoré majú maternicu a ženám po hysterektómii. Ženy boli 2 až 8 rokov po menopauze. Tri klinické skúšania zahŕňali

1 764 žien po menopauze, ktoré boli liečené raloxifenom a vápnikom alebo placebom a vápnikom. V jednom z týchto skúšaní boli ženy, ktoré predtým podstúpili hysterektómiu. Raloxifen signifikantne zvýšil hustotu kostí v oblasti bedra a v chrbtici a tiež celkovú telesnú minerálnu hmotu v porovnaní s placebom. Tento nárast BMD bol spravidla 2 % v porovnaní s placebom. Podobný nárast BMD bol pozorovaný aj v populácii, ktorá užívala raloxifen počas najviac 7 rokov. V skúšaniach zameraných na prevenciu osteoporózy bolo v priebehu terapie raloxifenom u 37 % pacientok zaznamenané zníženie a u 63 % zvýšenie BMD v chrbtici, v oblasti bedra bolo u 29 % zaznamenané zníženie a u 71 % zvýšenie BMD.

iii) Kinetika vápnika. Kostnú remodeláciu a metabolizmus vápnika ovplyvňuje raloxifen i estrogén podobne. Užívanie raloxifenu v dávke 60 mg denne bolo spojené so znížením resorpcie kosti a pozitívnym posunom v rovnováhe vápnika, primárne spôsobeným znížením vylučovania vápnika močom.

iv) Histomorfometria (kvalita kosti). V štúdii porovnávajúcej raloxifen s estrogénom bola kosť u pacientok liečených jedným alebo druhým liekom histologicky normálna, bez známok poruchy mineralizácie, vláknitej kosti alebo fibrózy kostnej drene. Raloxifen znižuje osteoresorpciu; tento účinok na kosť sa prejavuje znížením hladiny markerov kostného obratu v sére a moči, znížením osteoresorpcie vyplývajúcej zo štúdií kinetiky rádioaktívneho izotopu vápnika, zvýšením BMD a znížením incidencie fraktúr.

b) Účinky na lipidový metabolizmus a kardiovaskulárne riziko

Klinické skúšania ukázali, že 60 mg denná dávka raloxifenu signifikantne znížila celkový cholesterol (o 3 až 6 %) a LDL cholesterol (o 4 až 10 %). Najväčší pokles bol zaznamenaný u žien s vysokou východiskovou hladinou cholesterolu. Koncentrácia HDL cholesterolu a triglyceridov sa signifikantne nemenila. Po 3 rokoch liečby raloxifenom klesla hladina fibrinogénu (6,71 %). V štúdii zameranej na liečbu osteoporózy vyžadoval signifikantne nižší počet pacientok liečených raloxifenom začatie hypolipidemickej terapie v porovnaní s placebom.

U pacientok zahrnutých v štúdii zameranej na liečbu osteoporózy terapia raloxifenom počas 8 rokov

signifikantne neovplyvnila riziko kardiovaskulárnych príhod. Podobne v štúdii RUTH raloxifen neovplyvňoval incidenciu infarktu myokardu, hospitalizácie pri akútnom koronárnom syndróme, mozgovej príhody alebo celkovej mortality, vrátane celkovej kardiovaskulárnej mortality, v porovnaní s placebom (zvýšenie rizika fatálnej mozgovej príhody pozri časť 4.4).

Relatívne riziko venóznych trombembolických príhod pozorovaných v priebehu liečby raloxifenom

bolo 1,60 (CI 0,95;-, 2,71) v porovnaní s placebom a 1,0 (CI 0,3;-, 6,2) v porovnaní s estrogénmi alebo hormonálnou substitučnou terapiou. Riziko trombembolickej príhody bolo najvyššie počas prvých štyroch mesiacov liečby.

c) Účinky na endometrium a panvové dno

V klinických skúšaniach raloxifen nestimuloval endometrium uteru po menopauze. V porovnaní s placebom nebolo užívanie raloxifenu spojené so špinením alebo krvácaním alebo endometriálnou hyperpláziou. U 831 žien zo všetkých skupín dávkovania bolo vyhodnotených takmer 3 000 transvaginálnych ultrazvukových vyšetrení (TVU). Ženy liečené raloxifenom mali zhodne zhrubnuté endometrium, nerozlíšiteľné od placeba. Po 3 rokoch liečby bolo pozorované zväčšenie hrúbky endometria - pomocou transvaginálneho ultrazvukového vyšetrenia o aspoň 5 mm u 1,9 % z 211 žien liečených 60 mg raloxifenu denne v porovnaní s 1,8 % z 219 žien, ktorým bolo podávané placebo. So zreteľom na výskyt krvácania z uteru neboli žiadne rozdiely medzi skupinou s raloxifenom a skupinou s placebom.

Endometriálne biopsie odobraté po 6 mesačnej liečbe raloxifenom 60 mg denne ukázali u všetkých

pacientok neproliferatívne endometrium. Okrem toho v štúdii s 2,5-násobnou odporúčanou dennou

dávkou raloxifenu nebola prítomná žiadna proliferácia endometria, ani zväčšenie objemu uteru.

V skúšaní zameranom na liečbu osteoporózy bola hrúbka endometria kontrolovaná v ročných intervaloch u podskupiny pozorovanej populácie (1 644 pacientok) v priebehu 4 rokov. Výsledky meraní sa po 4 rokoch liečby raloxifenom nelíšili od počiatočných hodnôt. U pacientok liečených raloxifenom v porovnaní s placebom neboli žiadne rozdiely v incidencii vaginálneho krvácania (špinenia) alebo vaginálneho výtoku. Menej pacientok liečených raloxifenom v porovnaní s placebom potrebovalo chirurgický výkon z dôvodu poklesu uteru. Údaje o bezpečnosti po troch rokoch liečby raloxifenom svedčia o tom, že pri liečbe raloxifenom nedochádza k vyššiemu výskytu ochabnutia panvového dna a operačných výkonov v oblasti panvového dna.

Raloxifen nezvyšoval po 4 rokoch riziko vzniku rakoviny endometria a ovárií. U žien po menopauze, ktoré užívali raloxifen počas 4 rokov, boli hlásené nezhubné polypy endometria u 0,9 % žien v porovnaní s 0,3 % žien, ktoré užívali placebo.

d) Účinky na tkanivo prsníkov

Raloxifen nestimuluje tkanivo prsníka. Počas všetkých placebom kontrolovaných skúšaní bol raloxifen s ohľadom na frekvenciu výskytu a závažnosť symptómov prsníka (bez výskytu opuchu, citlivosti a bolesti prsníka) nerozlíšiteľný od placeba.

V priebehu 4 rokov skúšania zameraného na liečbu osteoporózy (zahŕňajúceho 7 705 pacientok) liečba raloxifenom v porovnaní s placebom redukovala celkové riziko rakoviny prsníka o 62 % (RR 0,38; CI 0,21; 0,69), riziko invazívnej rakoviny prsníka o 71 % (RR 0,29; CI 0,13; 0,58) a riziko invazívneho karcinómu prsníka s pozitívnym estrogénovým receptorom (ER) o 79 % (RR 0,21; CI 0,07; 0,50). Raloxifen nemá vplyv na riziko karcinómu prsníka s negatívnym ER. Tieto pozorovania podporujú záver, že raloxifen nemá vnútornú estrogénovú agonistickú aktivitu na tkanivo prsníka.

e) Účinky na kognitívne funkcie

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na kognitívne funkcie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Raloxifen sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absorbuje sa približne 60 % perorálne podanej

dávky. Presystémová glukuronidácia je rozsiahla. Absolútna biologická dostupnosť raloxifenu je 2 %. Čas dosiahnutia priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácie a biologická dostupnosť sú

funkciami systémovej interkonverzie a enterohepatálneho obehu raloxifenu a jeho glukuronidových

metabolitov.

Distribúcia

Raloxifen sa v organizme distribuuje v rozsiahlej miere. Distribučný objem nezávisí od dávky. Raloxifen sa silno viaže na plazmatické bielkoviny (98 – 99 %).

Metabolizmus

Raloxifen podlieha rozsiahlej metabolizácii pri prvom prechode pečeňou na glukuronidové konjugáty: raloxifen-4´-glukuronid, raloxifen-6-glukuronid a raloxifen-6,4´-diglukuronid. Nezistili sa žiadne ďalšie metabolity. Raloxifen tvorí menej ako 1 % z kombinovaných koncentrácií raloxifenu a glukuronidových metabolitov. Hladiny raloxifenu sú udržiavané enterohepatálnym obehom, ktorý mu udeľuje plazmatický polčas 27,7 hodín.

Výsledky z jednotlivých perorálnych dávok raloxifenu predpovedajú farmakokinetiku viacnásobnej dávky. Zvyšovanie dávok raloxifenu má za následok nepatrne menšie ako proporcionálne zvýšenie plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC).

Vylučovanie

Väčšina dávky raloxifenu a glukuronidových metabolitov sa vylúči v priebehu 5 dní a primárne sa

nachádza v stolici, menej ako 6 % sa vylúči močom.

Osobité skupiny pacientov

Renálna insuficiencia – menej ako 6 % celkovej dávky sa vylúči močom. V populačnej

farmakokinetickej štúdii viedlo 47 % zníženie klírensu kreatinínu upraveného k čistej telesnej

hmotnosti ku 17 % zníženiu klírensu raloxifenu a 15 % zníženiu klírensu konjugátov raloxifenu.

Hepatálna insuficiencia – farmakokinetika jednotlivej dávky raloxifenu u pacientok s cirhózou a

miernym poškodením pečene (štádium A podľa Childej-Pughej klasifikácie) bola porovnaná so zdravými jednotlivcami. Plazmatická koncentrácia raloxifenu bola približne 2,5-násobne vyššia ako u kontroly a korelovala s koncentráciou bilirubínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V 2-ročnej štúdii karcinogenity u potkanov bol pozorovaný pri vysokých dávkach u samíc

(279 mg/kg/deň) zvýšený výskyt ovariálnych tumorov z buniek granulózy/téky. Systémová expozícia

(AUC) raloxifenu bola v tejto skupine približne 400-násobná ako u žien po menopauze liečených

60 mg dávkou. V 21-mesačnej štúdii karcinogenity u myší bola zaznamenaná zvýšená incidencia

tumorov z testikulárnych intersticiálnych buniek, prostatických adenómov a adenokarcinómov u

samcov, ktorí dostávali 41 alebo 210 mg/kg a prostatických leiomyoblastómov u samcov, ktorí dostávali 210 mg/kg. U myších samíc, ktoré dostávali 9 až 242 mg/kg (0,3 až 32-násobok AUC u ľudí) bola zvýšená incidencia ovariálnych tumorov zahŕňajúcich nezhubné a zhubné tumory z buniek granulózy/téky a nezhubných epiteliálnych tumorov. Samičky hlodavcov boli v týchto štúdiách liečené počas reprodukčného štádia života, keď boli ich ováriá funkčné a vysoko reagujúce na hormonálnu stimuláciu. Na rozdiel od vysoko reagujúcich ovárií u modelu hlodavcov humánne ováriá po menopauze relatívne neodpovedajú na reprodukčnú hormonálnu stimuláciu.

Raloxifen nebol genotoxický v žiadnom z rozsiahleho súboru testovaných systémov.

Účinky na reprodukciu a vývoj pozorované u zvierat sú zhodné so známym farmakologickým profilom raloxifenu. V dávke od 0,1 do 10 mg/kg/deň u potkaních samíc raloxifen počas liečby narušil estrálny cyklus, ale po ukončení liečby neoddialil párenie a len minimálne redukoval veľkosť vrhu, predĺžil trvanie gravidity a pozmenil načasovanie udalostí počas neonatálneho vývoja. Keď sa raloxifen podal v preimplantačnom období, oddialil a narušil implantáciu embrya, čo spôsobilo predĺženie trvania gravidity a redukciu veľkosti vrhu, pričom vývoj potomstva po odstavenie nebol postihnutý. Štúdie teratogenity boli vykonané na králikoch a potkanoch. U králikov boli pozorované aborty a malý výskyt ventrikulárnych septálnych defektov ( 0,1 mg/kg) a hydrocefalus ( 10 mg/kg). U potkanov sa vyskytla retardácia vývoja plodu, zvlnené rebrá a kavitácia obličiek ( 1 mg/kg).

Raloxifen je v maternici potkana silným antiestrogénom a zabraňuje rastu estrogénovo závislých

tumorov prsníka u potkanov a myší.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Sodná soľ karboxymetylškrobu (Primogel)

Monohydrát kyseliny citrónovej

Mikrokryštalická celulóza

Hydrogénfosforečnan vápenatý

Poloxamer 407

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Hypromelósa

Monohydrát laktózy

Polyetylénglykol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol/PEG 400.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte blister v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný PVC/PE/PVDC/AL blister, škatuľka

Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 84 alebo 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

NTC Pharma s.r.o

Strečnianska 13

851 05 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0101/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU