Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev.č. 2009/01486

Písomná informácia pre používateľov, čítajte pozorne!

Oxantil

injekčný roztok

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

BB Pharma a.s., Pod Višňovkou 1662/21, 140 00 Praha 4, Česká republika

Zloženie lieku

Jedna 2 ml ampula obsahuje 160 mg liečiva etofyllinum (etofylín) a 40 mg liečiva theophyllinum monohydricum (monohydrát teofylínu).

Pomocné látky: aqua ad iniectabilia (voda na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina

Vazodilatans

Charakteristika

Etofylín a teofylín sú metylxantíny - inhibítory fosfodiesterázy. Majú vazodilatačný (predovšetkým na mozgové a koronárne cievy) a bronchodilatačný účinok.

Farmakokinetické údaje

Metylxantíny sa distribuujú do všetkých kompartmentov, prechádzajú placentou a vylučujú sa aj do materského mlieka. V pečeni sa demetylujú, oxidujú a vylučujú sa v 10 % v nezmenenej forme, zvyšok ako monometylxantíny alebo ako metylmočová kyselina (variácie spôsobujú genetické faktory a vplyv vonkajšieho prostredia). Biologický polčas je 8-9 hodín, u pacientov s cirhózou pečene a dekompenzáciou srdca sa predlžuje až na 60 hodín.

Indikácie

Poruchy prekrvenia centrálneho nervového systému (ateroskleróza mozgových ciev, trombóza a embólia, malácia mozgu), chronická ischemická choroba srdca, chronická obštrukčná bronchopulmonálna choroba, pľúcny emfyzém, chronická astmoidná a obštrukčná bronchitída, sukcesívna pľúcna emfyzácia.

Kontraindikácie

Hypersenzitivita na metylxantínové deriváty, akútny infarkt myokardu, tachydysrytmia, ťažká insuficiencia pečene.

Nežiaduce účinky

Nutkanie na vracanie, krvácanie do žalúdočno-črevnej sústavy, bolesť hlavy, úzkosť, nepokoj, závraty, búšenie srdca. Nežiaduce účinky sú zriedkavé pri terapeutických hladinách v sére (10-20 mg/l).

Interakcie

Makrolidové antibiotiká (erytromycín, oleandomycín) a alopurinol predlžujú biologický polčas etofylínu, cimetidín zvyšuje sérové hladiny voľného etofylínu. Perorálne kontraceptíva, diuretiká, kortikosteroidy, chinolóny a imunosupresíva, mimo už vyššie uvedených, potenciujú účinok teofylínu. Fajčenie, barbituráty, antiepileptiká, fenylbutazón a izoniazid účinok teofylínu znižujú.

Dávkovanie a spôsob podávania

Injekcia sa podáva intramuskulárne alebo veľmi pomaly intravenózne. Vhodné je podať 2-3 ampuly intravenóznou infúziou v 5 % roztoku glukózy alebo v izotonickom roztoku chloridu sodného. Denná dávka by nemala presiahnuť 6 ampúl.

Špeciálne upozornenia

Predávkovanie

Príznaky: sú totožné s príznakmi pri predávkovaní teofylínom alebo inými metylxantínovými derivátmi. Klinicky sa prejavuje gastrointestinálnymi príznakmi (nauzea, dávenie, hnačka), kardiovaskulárnymi príznakmi (tachykardia, supraventrikulárne a ventrikulárne arytmie, hypotenzie) a príznaky z dráždenia centrálneho nervového systému (dávenie, hyperventilácia, agitovanosť, tremor, svalové kŕče).

Liečba: Pri vysokej plazmatickej koncentrácii teofylínu a etofylínu je potrebné použiť niektorú eliminačnú metódu. Účinná je hemodialýza, peritoneálna dialýza je neúčinná. Ďalšia liečba je symptomatická.

Varovanie

Liek sa nesmie použiť po uplynutí času použiteľnosti, ktorý je vyznačený na obale.

Balenie

5 ampúl po 2 ml

Uchovávanie

Uchovávať pri teplote od +10 °C do +25 °C.

Liek musí byť uložený mimo dosahu a dohľadu detí.

Dátum poslednej revízie

Marec 2009

Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev.č. 2009/01486

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

OXANTIL

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivá:etofyllinum 160 mg, theophyllinum monohydricum 40 mg v 2 ml.

Pomocné látky: úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

injekčný roztok

Popis lieku: číry, bezfarebný roztok, bez mechanických cudzorodých častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Poruchy prekrvenia mozgu (mozgová malácia, trombóza i embólia, ateroskleróza mozgových ciev), chronická ischemická choroba srdca, obštrukčná bronchopulmonálna choroba, obštrukčný pľúcny emfyzém, chronická astmoidná a obštrukčná bronchitída, sukcesívna pľúcna emfyzácia.

4. 2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie dospelým:

Injekcia sa podáva do svalu alebo veľmi pomaly do žily. Možné je podať aj 2 až 3 ampulky vnútrožilovou infúziou v 5 % roztoku glukózy alebo izotonickom roztoku chloridu sodného. Denná dávka by nemala presiahnuť 6 ampúl (960 mg etofylínu a 240 mg teofylínu).

4.3 Kontraindikácie

Intoxikácia derivátmi teofylínu, precitlivenosť na metylxantínové deriváty, akútny infarkt myokardu, tachydysrytmia, ťažká insuficiencia pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri intravenóznej apliklácii je potrebné injekciu podávať pomaly. Ak aplikácia trvá kratšie ako 2 minúty, môže vyvolať nepríjemný pocit tepla. Subkutánna aplikácia vyvoláva tlakovú bolesť v mieste vpichu, ktorá trvá asi pol hodiny, preto tento spôsob aplikácie je menej vhodný.

4.5 Liekové a iné interakcie

Väčšina interakcií sú interakcie teofylínu. Cimetidín zvyšuje plazmatické hladiny etofylínu a teofylínu. Fajčenie, barbituráty, fenylbutazón a hydantoínové antiepileptiká zvyšujú plazmatický klírens teofylínu, naopak alopurinol ho znižuje. So znížením klírensu teofylínu je nutné počítať pri podávaní makrolidových antibiotík (erytromycín, oleandomycín). Perorálne kontraceptíva, diuretiká, kortikosteroidy, chinolóny a imunosupresíva potenciujú účinky teofylínu. Po propranolole sa môžu sérové hladiny teofylínu až zdvojnásobiť, pretože dochádza k zníženiu N-demetylácie teofylínu väzbou na cytochróm P450. V kombinácii teofylínu s efedrínom môže dôjsť k zvýšenému výskytu nauzey, nespavosti a nervozity. Zvýšenie nebezpečenstva výskytu ventrikulárnych arytmií po halotane v interakcii s teofylínom je spôsobené zvýšenou citlivosťou ku endogénnym katecholamínom.

4.6 Gravidita a laktácia

K podávaniu teofylínových preparátov v tehotenstve treba pristupovať s ohľadom na hmotnostný prírastok. Klírens teofylínu u tehotných žien nie je zmenený, avšak distribučný objem a polčas eliminácie je zvýšený. V treťom trimestri bolo pozorované zníženie klírensu o 20 až 53 %. Teofylín síce prestupuje placentárnou membránou, údaje o teratogenite však neboli publikované. Plazmatické koncentrácie u novorodencov môžu byť podobné plazmatickým koncentráciám u matiek. U novorodencov matiek, ktoré brali teofylín pozorovala sa prechodná tachykardia, predráždenosť a dávanie. Tieto účinky sa objavia najmä vtedy, keď plazmatické hladiny u matky dosahujú hornú terapeutickú koncentráciu. Údaje o etofylíne v materskom mlieku sa v dostupnej literatúre nenachádzajú. Menej ako 1 % koncentrácie teofylínu v krvi matky sa eliminuje materským mliekom. Pomer koncentrácie teofylínu v mlieku ku koncentrácii v sére je 0,67.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinné zložky nemajú priamy negatívny vplyv pri terapeutických dávkach na pozornosť vodičov a osôb pri obsluhe strojov. Avšak vzhľadom na možnosť výskytu nižšie popísaných nežiaducich účinkov, o zapojení sa do cestnej premávky rozhodne lekár podľa aktuálneho stavu pacienta.

4.8 Nežiaduce účinky

Etofylín je popisovaný ako veľmi dobre znášaný derivát teofylínu. U niektorých vegetatívne labilných osôb sa môžu po aplikácii etofylínu vyskytnúť vazomotorické poruchy, ako závrat, skotómy, kruhy pred očami a pod. Boli popísané bolesti hlavy, kolaps so zimnicou, zhoršenie tinnitu. Vyskytol sa prípad zvýraznenia exantémového ochorenia.

Z nežiaducich účinkov teofylínu treba spomenúť nauzeu, búšenie srdca, stimuláciu CNS, ktorá zahŕňa iritabilitu, nespavosť a tremor. Ťažšie nežiaduce účinky sú svalové kŕče a srdcové arytmie (sínusová tachykardia, predsieňové a komorové extrasystoly). Kŕče sa so zvýšenou frekvenciou vyskytujú vtedy, keď plazmatické hladiny teofylínu presiahnu viac ako 40 µg/ml. Nebezpečenstvo spočíva v tom, že sa objavujú bez varovných signálov. Keďže po aplikácii bežných dávok sa takéto vysoké plazmatické hladiny nevyskytujú, prejavy teofylínových nežiaducich účinkov pravdepodobne neprichádzajú pri správnom terapeutickom režime do úvahy.

4.9 Predávkovanie

V toxikologickej štúdii na myšiach, ktorým bol aplikovaný preparát obsahujúci 22 mg teofylínu a 88 mg etofylínu sa zistili hodnoty LD₅₀(mg/kg) po i.p. podaní 469,9, po i.m. podaní 465,2 a po p.o. podaní 1207,0. Akútna toxicita etofylínu je menšia ako teofylínu. Pri plazmatických koncentráciách
50-100 µg/ml teofylínu a 100-300 µg/ml etofylínu udržovaných počas 2 hodín infúziou sa nezistili zjavné toxické účinky kombinácie týchto látok. Hodnoty LD₅₀ etofylínu zistené v semichronickom
4-týždňovom toxikologickom pokuse na myšiach boli po i.p. podaní 404 mg/kg a po p.o. podaní 600 mg/kg.

V prípade predávkovania sa môžu objaviť toxické príznaky, charakteristické pre intoxikáciu teofylínom a ostatnými metylxantínovými derivátmi. Prejavom teofylínovej toxicity v gastrointestinálnom trakte je vomitus perzistentnej povahy. U detí býva sprevádzaný hematemézou. Prejavy gastrointestinálnej toxicity sú pravdepodobnejšie vyvolané centrálnymi účinkami teofylínu ako jeho priamym účinkom na žalúdok. Stimulačný účinok metylxantínov na CNS sa prejavuje na rôznych úrovniach: medulárnej - zvýšená respiračná frekvencia a citlivosť na CO₂nauzea a dávenie, bradykardia. Stimuláciou mozgovej kôry dochádza k nepokoju, agitácii, tremoru, zvýšenej vzrušivosti, bolestiam hlavy, kŕčom, ťažkostiam v koncentrácii a k poruchám v správaní. Na úrovni hypotalamu vedie stimulačný účinok metylxantínov k hypertermii.

Z kardiovaskulárnych prejavov toxicity sa vyskytuje často sínusová tachykardia. Pri prejavoch teofylínovej intoxikácie je často prítomná hyperglykémia. Pri otravách teofylínom dochádza
k hypokaliémii, ktorá sa manifestuje svalovou slabosťou, paralytickým ileom a polyúreou.

Liečba:Pri vysokej plazmatickej koncentrácii teofylínu a etofylínu alebo pri kŕčoch, hypotenzii alebo arytmiách je potrebné použiť niektorú eliminačnú metódu. Účinná je hemodialýza, peritoneálna dialýza je neúčinná. Ďalšia liečba je symptomatická: upravuje sa hypokaliémia, pri kŕčoch sa podáva diazepam alebo fenobarbital, pri hypotenzii je potrebné doplniť tekutiny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina

Vazodilatans

ATC kód: C04AD

Mechanizmus účinku

Etofylín bol vyvinutý v rámci hľadania rozpustných derivátov teofylínu a preto sú jeho farmakologické účinky blízke účinku teofylínu a iným xantínovým derivátom. Etofylín vyvoláva relaxáciu rôznych druhov hladkých svalov, ako napr. svalstva ciev, žlčníka, semenných váčkov i maternice.
V experimentoch na zvieratách etofylín spôsoboval mierny pokles krvného tlaku, spojený so zvýšením minútového objemu srdca a znížením periférneho odporu, po ktorom nastupuje sekundárny vzostup periférneho odporu. Tento dvojfázový účinok je však menej výrazný ako to možno pozorovať po teofylíne. Zvýšenie koronárneho prietoku, pozorované v experimente a v klinických skúškach je spôsobené jednak priamym vazodilatačným účinkom etofylínu na cievy, ako aj nepriamo zvýšením perfúzneho objemu. Priamym vazodilatačným účinkom etofylínu na pulmonálne cievy dochádza
k zvýšeniu prietoku z pľúc a k zvýšeniu performancie ľavej komory srdca. Nízke dávky etofylínu zvyšujú minútový objem srdca zvýšením vývrhového objemu srdca. Pozitívne inotropný účinok etofylínu sa prejavil aj v pokusoch na izolovanom srdci. V cerebrálnom riečisku však pravdepodobne jeho liečebný účinok nespočíva vo vazodilatácii, ale skôr v redistribúcii mozgovej cirkulácie zo zdravých oblastí na miesta postihnuté ischémiou. Tu sa môže uplatniť jeho blokujúci vplyv na adenozínové receptory, čo bolo zistené u iných metylxantínov, napr. teofylínu. Protiedémový účinok súvisí pravdepodobne tiež s blokádou adenozínových receptorov. Stimulačné účinky etofylínu na dýchacie centrum, spojené so zvýšením dychového objemu, sa tiež zúčastňujú na mechanizme jeho účinku v liečbe mozgových cirkulačných porúch. Bronchospazmolytické účinky etofylínu sa prejavili v pokusoch na morčatách, kde pôsobil inhibične na bronchokonstrikciu vyvolanú viacerými mediátormi.

V porovnaní s teofylínom je bronchospazmolytické pôsobenie etofylínu menej výrazné. Z ďalších farmakologických účinkov etofylínu treba spomenúť jeho diuretické účinky, ktoré sú intenzívnejšie ako diuretické účinky teofylínu v rovnakých koncentráciách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická štúdia u ľudí, ktorým bol podaný teofylín v kombinácii s etofylínom i.v. (340 mg etofylínu + 100 mg teofylínu) a p.o. vo forme obalených tabliet, (680 mg etofylínu + 200 mg teofylínu) a vo forme kvapiek v rovnakej dávke ukázala, že maximálne sérové koncentrácie boli dosiahnuté u teofylínu a etofylínu približne v rovnakom čase. Polčas plazmatickej eliminácie bol 5,0 - 7,2 h pre teofylín a 5,5 - 6,9 h pre etofylín.

Tabuľka farmakokinetických konštánt po intravenóznej aplikácii etofylínu a teofylínu v kombinácii.

P a r a m e t e r	e t o f y l í n			t e o f y l í n
		x	s	x	s
r		0,99	0,004	0,98	0,03
RV (%)		2,7	1,03	4,80	6,0
t1 (h)		5,45	0,93	5,04	1,13
Vcc (l)		32,90	8,3	28,20	5,4
CLtot (l/h)		5,0	1,2	4,07	1,5
AUC µg.h/ml		72,4	18,3	26,80	9,4
Tcc (h)		7,8	1,2	7,30	1,6

r - korelačný koeficient jednokompartmentového modelu,

RV - zvyškový variant, t₁- biologický polčas eliminácie,

V_{cc -} centrálny distribučný objem, CL_tot- celkový klírens,

AUC - plocha pod krivkou,

T_cc- centrálny tranzitný čas.

Teofylín a etofylín sa viažu na dve rôzne väzbové miesta ľudského plazmatického albumínu. Pri posudzovaní farmakokinetiky teofylínu a jeho derivátov je treba brať do úvahy veľkú interindividuálnu variabilitu, pretože degradácia teofylínu v pečeni nie je konštantná. Plazmatický klírens je rozdielny najmä medzi dospelými a deťmi. Najnižší je u nedonosených detí, postupne sa zvyšuje až do 6 - 17 rokov, kedy sa jeho hodnoty ustália. V dospelosti sa rozdiely veku neuplatňujú.

Hodnoty sú však ovplyvnené napr. fajčením, kedy je metabolizmus teofylínu zrýchlený, čo sa vysvetľuje stimuláciou pečeňových enzýmov polycyklickými kyselinami obsiahnutými v tabaku. Plazmatický klírens je ovplyvnený rôznymi liekmi, napr. klonidínom a makrolidovými antibiotikami, ktoré ho znižujú. Zmeny v klírens teofylínu nastávajú vplyvom rôznych chorobných stavov, napr.
u chorôb srdca, pečene a pri infekciách, kedy sa popisuje zníženie klírensu. Naopak, u pacientov
s cystickou fibrózou bolo popísané značné zvýšenie klírensu teofylínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Aqua ad iniectabilia.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote od +10 °C do +25 °C.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampula z bezfarebného skla s etiketou, výlisok z PVC, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.

Veľkosť balenia: 5 ampúl po 2 ml

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek sa má vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BB Pharma a.s., Pod Višňovkou 1662/21, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

83/0769/92-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

14.12.1992

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2009