Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2012/09205-REG

Písomná informácia pre používateľa

Oxid dusnatý Messer 800 ppm (V/V) medicinálny plyn stlačený

Oxid dusnatý

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete

1. Čo je Oxid dusnatý Messer a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako sa začne liečba Oxidom dusnatým Messer

3. Ako používať Oxid dusnatý Messer

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Oxid dusnatý Messer

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Oxid dusnatý Messer a na čo sa používa

Oxid dusnatý Messer obsahuje oxid dusnatý, plyn, ktorý sa používa na liečbu

Oxid dusnatý Messer môžu podávať len lekári a zdravotnícki pracovníci.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako sa začne liečba Oxidom dusnatým Messer

Nepoužívajte Oxid dusnatý Messer,

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako sa začne liečba Oxidom dusnatým Messer, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

Liečba inhalovaným oxidom dusnatým môže zhoršiť srdcovú nedostatočnosť v prípade ľavopravého skratu. Inhalovaný oxid dusnatý sa má používať opatrne u pacientov s komplexnou srdcovou chybou, pri ktorej je pre zachovanie krvného obehu dôležitý vysoký tlak v pľúcnej tepne.

Inhalovaný oxid dusnatý nemusí byť vždy účinný, a preto sa môže považovať aj iná liečba za nevyhnutnú pre vás alebo vaše dieťa. Liečba sa však nemá ukončiť náhle, pretože to môže zhoršiť váš stav alebo stav vášho dieťaťa.

Inhalovaný oxid dusnatý môže ovplyvniť schopnosť krvi prenášať kyslík (tvorba tzv. „methemoglobínu“). To sa sleduje analýzou vzoriek krvi a v prípade potreby sa musí dávka inhalovaného oxidu dusnatého znížiť.

Oxid dusnatý môže reagovať s kyslíkom a vytvárať oxid dusičitý, ktorý môže spôsobiť podráždenie dýchacích ciest. Váš lekár alebo lekár vášho dieťaťa bude sledovať hladinu oxidu dusičitého a v prípade jeho zvýšených hodnôt sa liečba Oxidom dusnatým Messer upraví a náležite zníži.

Inhalovaný oxid dusnatý môže mať mierny vplyv na krvné doštičky (zložky krvi, ktoré pomáhajú pri zrážaní krvi) vo vašej krvi alebo v krvi vášho dieťaťa, preto je potrebné všímať si akékoľvek známky krvácania alebo tvorbu modrín. Ak spozorujete akékoľvek známky alebo príznaky, ktoré môžu byť spojené s krvácaním, ihneď o tom informujte lekára.

Osobitné skupiny pacientov

Inhalovaný oxid dusnatý sa má používať opatrne aj u pacientov s poruchou funkcie ľavej komory srdca a so zvýšeným východiskovým pľúcnym kapilárnym tlakom v zaklinení, pretože títo pacienti môžu byť vystavení zvýšenému riziku rozvoja srdcového zlyhania (napr. pľúcny edém).

Deti

U novorodencov s malformáciou, pri ktorej nie je bránica úplne uzavretá, tzv. „vrodená bránicová prietrž“, sa nezistil žiadny účinok inhalovaného oxidu dusnatého.

U novorodencov so zvláštnymi malformáciami srdca, ktoré lekári nazývajú „vrodené srdcové defekty“, môže inhalovaný oxid dusnatý spôsobiť zhoršenie krvného obehu.

Oxid dusnatý Messer sa nemá používať u predčasne narodených detí, kde tehotenstvo trvalo menej ako 34 týždňov.

Iné lieky a Oxid dusnatý Messer

Ak vy (ako pacient) alebo vaše dieťa (ako pacient) teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi.

Lekár rozhodne, kedy budete vy alebo vaše dieťa liečení Oxidom dusnatým Messer a inými liekmi a bude starostlivo dohliadať na liečbu.

Môže existovať prídavný účinok na riziko vzniku methemoglobinémie (zvýšenej hladine methemoglobínu v krvi) v súvislosti s inými zlúčeninami, ktoré sú donormi (tzv. darcami) oxidu dusnatého, ako je nitroprusid sodný a nitroglycerín.

Niektoré lieky môžu ovplyvniť schopnosť krvi prenášať kyslík. Medzi ne patrí prilokaín (lokálne anestetikum, ktoré sa používa na zmiernenie bolesti spojenej s menšími bolestivými zákrokmi, ako je zašívanie a menšie chirurgické alebo diagnostické zákroky) alebo glycerol trinitrát (používaný na liečbu bolesti na hrudi). Keď užívate tieto lieky, váš lekár bude kontrolovať, či krv prenáša dostatok kyslíka.

Súčasné používanie oxidu dusnatého a vazodilatancií (liekov používaných na rozšírenie krvných ciev), ako je sildenafil, môže mať prídavný účinok na váš krvný obeh, pľúcny tlak alebo výkonnosť srdca.

Pri podávaní liekov spôsobujúcich zúženie krvných ciev (almitrín, fenylefrín), prostacyklínu a inhibítorov fosfodiesterázy sú možné vzájomné účinky bez zvýšenia nežiaducich účinkov.

Váš lekár rozhodne, či sa Oxid dusnatý Messer môže podávať spolu s inými liekmi a liečbu bude pozorne sledovať.

Tehotenstvo a dojčenie

Oxid dusnatý Messer sa neodporúča používať v tehotenstve a počas dojčenia.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, povedzte to svojmu lekárovi predtým, ako začnete používať tento liek.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Netýka sa.

2. Ako používať Oxid dusnatý Messer

Váš lekár rozhodne o správnej dávke Oxidu dusnatého Messer.

Oxid dusnatý Messer sa podáva v dávke 10 až 20 ppm (milióntin) plynu, ktorý vdychujete vy alebo vaše dieťa. Maximálna dávka je 20 ppm u detí a 40 ppm u dospelých. Podáva sa najnižšia účinná dávka.

Spôsob podávania

Váš lekár bude podávať Oxid dusnatý Messer do vašich pľúc alebo do pľúc vášho dieťaťa pomocou systému na podávanie tohto plynu. Tento systém zabezpečí podávanie správneho množstva oxidu dusnatého zriedením Oxidu dusnatého Messer so zmesou kyslíkaso vzduchom bezprostredne pred podaním. Kvôli vašej bezpečnosti alebo bezpečnosti vášho dieťaťa sú systémy určené na podávanie Oxidu dusnatého Messer vybavené prístrojmi, ktoré neustále merajú množstvo oxidu dusnatého, kyslíka a oxidu dusičitého (chemickej látky, ktorá vzniká zmiešaním oxidu dusnatého a kyslíka) dodávaných do pľúc.

Trvanie podávania

Váš lekár rozhodne, ako dlho sa máte vy alebo vaše dieťa liečiť Oxidom dusnatým Messer.

Liečba je zvyčajne potrebná počas približne 4 dní u novorodencov so zlyhávaním pľúc súvisiacim s vysokým krvným tlakom v pľúcach. U detí a dospelých s vysokým krvným tlakom v pľúcach, ktorý je spojený s operáciou srdca, sa Oxid dusnatý Messer zvyčajne podáva 24‑48 hodín. Liečba Oxidom dusnatým Messer však môže trvať dlhšie.

Ak vy alebo vaše dieťa dostanete viac Oxidu dusnatého Messer, ako máte

Príliš veľa inhalovaného oxidu dusnatého môže ovplyvniť schopnosť krvi prenášať kyslík. To sa sleduje analýzou vzoriek krvi a v prípade potreby sa dávka Oxidu dusnatého Messer zníži a môže sa zvážiť podávanie liekov, ako je vitamín C, metylénová modrá alebo napokon transfúzia krvi na zlepšenie schopnosti krvi prenášať kyslík.

Ukončenie liečby Oxidom dusnatým Messer

Liečba Oxidom dusnatým Messer sa nemá ukončiť náhle. Je známe, že keď sa liečba Oxidom dusnatým Messer ukončí náhle, bez predchádzajúceho zníženia dávky, môže sa vyskytnúť nízky krvný tlak alebo opätovné zvýšenie tlaku v pľúcach.

Na konci liečby bude lekár pomaly znižovať množstvo Oxidu dusnatého Messer podávaného vám alebo vášmu dieťaťu, aby sa obeh v pľúcach dokázal prispôsobiť kyslíku/vzduchu bez Oxidu dusnatého Messer. Preto môže trvať deň alebo dva, kým sa vám alebo vášmu dieťaťu prestane Oxid dusnatý Messer podávať.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Lekár vás alebo vaše dieťa dôkladne vyšetrí na všetky vedľajšie účinky.

Medzi vedľajšie účinky, ktoré sa pozorujú veľmi často (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb) v súvislosti s oxidom dusnatým, patrí:

• nízky počet krvných doštičiek.

Medzi vedľajšie účinky, ktoré sa pozorujú často (môžu postihovať až 1 z 10 osôb) v súvislosti s oxidom dusnatým, patrí:

• nízky krvný tlak, nedostatok vzduchu v pľúcach alebo kolaps pľúc.

Medzi vedľajšie účinky, ktoré sa pozorujú, ale menej často (môžu postihovať až 1 zo 100 osôb), patrí:

• zvýšenie methemoglobínu, čím sa zníži schopnosť krvi prenášať kyslík.

Medzi vedľajšie účinky, ktoré sa môžu pozorovať, ale ich častosť výskytu nie je známa (častosť výskytu nemožno odhadnúť z dostupných údajov), patrí:

• bradykardia (spomalená srdcová činnosť) alebo príliš malé množstvo kyslíka v krvi (desaturácia kyslíkom/hypoxémia) v dôsledku náhleho vysadenia liečby,

• bolesť hlavy, závrat, sucho v hrdle alebo dýchavičnosť po náhodnom vdýchnutí pri výskyte oxidu dusnatého v ovzduší (napr. pri úniku zo zariadenia alebo tlakovej fľaše).

Ak ste boli v tesnej blízkosti vášho dieťaťa, ktorému sa podával Oxid dusnatý Messer a bolí vás hlava, ihneď o tom informujte personál.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo

prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Oxid dusnatý Messer

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení obalu po „Dátum exspirácie“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 50 °C.

Musia sa dodržiavať všetky predpisy týkajúce sa manipulácie s plynovými tlakovými fľašami.

Uchovávajte v pôvodnej plynovej tlakovej fľaši. Neprenášajte obsah z pôvodnej plynovej tlakovej fľaše do inej plynovej tlakovej fľaše.

Plynové tlakové fľaše uchovávajte vo vnútorných, dobre vetraných priestoroch alebo vo vonkajších vetraných prístreškoch, kde sú chránené pred dažďom a priamym slnečným svetlom.

Plynové tlakové fľaše chráňte pred otrasmi, pádmi, oxidáciou a horľavými materiálmi, vlhkosťou, zdrojmi tepla alebo vznietením.

Uchovávanie v lekárenskom oddelení

Plynové tlakové fľaše sa majú uchovávať na dobre vetranom, čistom a uzamknutom mieste, určenom výhradne na skladovanie medicinálnych plynov, chránené pred dažďom a priamym slnečným svetlom. V tomto objekte musí byť vyhradený samostatný priestor na skladovanie plynových tlakových fliaš s oxidom dusnatým.

Uchovávanie na zdravotníckom oddelení

Plynová tlaková fľaša sa má umiestniť na pracovisko vybavené potrebným zariadením, aby plynovú tlakovú fľašu pridržiavalo v zvislej polohe.

Preprava plynových tlakových fliaš

Plynové tlakové fľaše sa majú prepravovať s vhodnými materiálmi na ochranu proti nebezpečenstvu otrasov a pádov.

Počas prepravy pacientov liečených Oxidom dusnatým Messer medzi nemocnicami alebo v rámci nemocnice sa plynové tlakové fľaše majú pevne uložiť, vo zvislej polohe, aby sa zabránilo pádu alebo predčasnému uvoľneniu. Osobitnú pozornosť treba venovať aj upevneniu regulátora tlaku, aby sa predišlo riziku náhodných porúch.

Plynovú tlakovú fľašu po vyprázdnení nelikvidujte. Prázdne plynové tlakové fľaše sa zhromažďujú u dodávateľa.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Oxid dusnatý Messer obsahuje

- Liečivo je oxid dusnatý 800 ppm (V/V).

- 2-litrová plynová tlaková fľaša na stlačený plyn naplnená pri tlaku 200 bar abs. dodá 381 litrov plynu pod tlakom 1 bar pri teplote 15 °C.

10-litrová plynová tlaková fľaša na stlačený plyn naplnená pri tlaku 200 bar abs. dodá 1 903 litrov plynu pod tlakom 1 bar pri teplote 15 °C.

Ďalšia zložka je dusík.

Ako vyzerá Oxid dusnatý Messer a obsah balenia

Oxid dusnatý Messer je medicinálny plyn stlačený.

2-litrová a 10-litrová hliníková plynová tlaková fľaša (pre identifikáciu je vrchná časť tyrkysovo modrá a telo fľaše biele) naplnená pod tlakom 200 bar, vybavená tlakovým ventilom z nehrdzavejúcej ocele (zvyškový tlak) so špeciálnym výstupným pripojením alebo tlakovým ventilom z pochrómovanej mosadze s membránou (zvyškový tlak) (DIN 477 Nr. 14: RPV M 19 x 1.5 LH).

Oxid dusnatý Messer je dostupný v 2‑litrovej a 10‑litrovej hliníkovej plynovej tlakovej fľaši.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Messer Tatragas spol. s r.o.

Chalupkova 9

81944 Bratislava

Slovenská republika

Výrobca

Messer Austria GmbH

Industriestraße 5

2352 Gumpoldskirchen

Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

Belgicko Stikstofmonoxide Messer 800 ppm (V/V), medicinaal gas, samengeperst

Chorvátsko Dušikov (II) oksid Messer 800 ppm (V/V) medicinski plin, stlačen

Česká republika Oxid dusnatý Messer 800 ppm (V/V) medicinální plyn, stlačený

Francúzsko Monoxyde d'azote Messer 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé

Nemecko Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

Maďarsko Nitrogén monoxid Messer 800 ppm (V/V) túlnyomásos orvosi gáz

Poľsko Tlenek azotu Messer, 800 ppm (V/V), gaz medyczny sprężony

Slovenská republika Oxid dusnatý Messer 800 ppm (V/V) medicinálny plyn stlačený

Španielsko Óxido nítrico Messer 800 ppm (V/V) gas comprimido medicinal

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 05/2014.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov alebo zdravotníckych pracovníkov:

Bezpečnostné pokyny

• Nasledujúce zariadenia/prístroje sa nemajú používať na podanie oxidu dusnatého: butylová guma, polyamid a polyuretán. Všetky zariadenia, vrátane konektorov, hadičiek a okruhov, ktoré sa používajú pri podávaní oxidu dusnatého, musia byť vyrobené z materiálov kompatibilných s plynom.

• Vo väčšine krajín je horná hranica expozície (priemerná expozícia) personálu oxidu dusnatému, definovaná v pracovnoprávnych predpisoch, 25 ppm počas 8 hodín (30 mg/m³) a zodpovedajúca hranica pre NO₂ je 2-3 ppm (4-6 mg/m³).

Všeobecné pokyny

• pred použitím sa má skontrolovať bezchybný stav materiálu

• plynové tlakové fľaše majú byť pevne uložené, aby sa zabránilo ich nevhodnému pádu alebo prudkému nárazu

• ventil sa nemá otvárať násilím a má sa otvárať pomaly

• ak je tlak nižší ako 20 bar, plynovú tlakovú fľašu nepoužívajte

• plynová tlaková fľaša, ktorej ventil nie je chránený uzáverom alebo krytom, sa nemá používať

• pred každým novým použitím sa má regulátor tlaku vyčistiť zmesou dusíka a oxidu dusnatého, aby sa predišlo inhalácii oxidu dusičitého

• chybný ventil sa nemá opravovať

• regulátor tlaku sa nemá zaťahovať kliešťami, hrozí riziko poškodenia tesnenia

• pri pripájaní zariadenia k plynovej tlakovej fľaši nikdy nepoužívajte nadmernú silu

• ventily plynovej tlakovej fľaše alebo akéhokoľvek pripojeného zariadenia sa nemajú nikdy mazať a majú byť vždy bez oleja a tuku

• vypustený plyn uvoľnite do vonkajšieho prostredia. Odporúča sa vždy zabezpečiť také vetranie, ktoré je dostačujúce na evakuáciu plynu v prípade nehody alebo úniku

• fajčenie alebo zdroje vznietenia nie sú povolené v priestore, kde sa uchovávajú plynové tlakové fľaše alebo v prieduchoch potrubia

• po použití zatvorte ventily plynových tlakových fliaš miernou silou a zvyškový tlak v regulátore uvoľnite

• zabezpečte, aby bol ventil plynovej tlakovej fľaše vždy uzavretý, keď sa nepoužíva.

Návod na obsluhu

• Pri pripájaní tlakovej fľaše Oxidu dusnatého Messer k systému podávania lieku sa vždy uistite, že koncentrácia v tlakovej fľaši je rovnaká ako koncentrácia, na ktorú je systém nastavený.

• Skontrolujte pripojenia k plynovej tlakovej fľaši a k dýchaciemu okruhu pacienta na ventilátore

• Vezmite do úvahy kontrolný zoznam procesov pred použitím (postupnosť krokov požadovaných bezprostredne pred začiatkom liečby u každého pacienta, ktorý zabezpečuje, že systém riadne pracuje a že systém je vyčistený od NO₂)

• Nastavenie zariadenia na podávanie správnej koncentrácie oxidu dusnatého

• Systém podávania musí zabezpečovať konštantnú koncentráciu inhalovaného Oxidu dusnatého Messer (NO), nezávislú od ventilátora a vdychovaná koncentrácia Oxidu dusnatého Messer (NO) sa musí kontinuálne merať v inspiračnej vetve okruhu v blízkosti pacienta.

• Koncentrácia oxidu dusičitého (NO₂), kyslíka (O₂) a FiO₂ sa musí tiež merať v inspiračnej vetve okruhu v blízkosti pacienta pomocou kalibrovaného a schváleného monitorovacieho zariadenia (s označením CE). Kvôli bezpečnosti pacienta sa musia vykonať vhodné monitorovacie kalibrácie a nastaviť alarmy.

• Tlak v plynovej tlakovej fľaši s Oxidom dusnatým Messer sa musí zobrazovať, aby sa mohla včas vymeniť plynová tlaková fľaša bez neúmyselného prerušenia liečby, a k dispozícii musia byť rezervné plynové tlakové fľaše kvôli včasnej výmene. Je potrebné zaviesť správny postup výmeny plynových tlakových fliaš a čistenia systému.

• Liečba Oxidom dusnatým Messer musí byť k dispozícii pre manuálnu ventiláciu, ako je odsávanie, preprava pacienta a resuscitácia.

• V prípade zlyhania systému alebo výpadku napájania v sieťovom rozvode musí byť k dispozícii záložný akumulátorový napájací zdroj a rezervný systém podávania oxidu dusnatého. Napájací zdroj monitorovacieho prístroja má byť nezávislý od funkcie systému podávania.

• Je potrebné zaviesť postupy mesačnej kontroly výkonu systému.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2012/09205-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Oxid dusnatý Messer 800 ppm (V/V) medicinálny plyn stlačený

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Oxid dusnatý (NO) 800 ppm (V/V).

2-litrová plynová tlaková fľaša na stlačený plyn naplnená pri tlaku 200 bar abs. dodá 381 litrov plynu pod tlakom 1 bar pri teplote 15 °C.

10-litrová plynová tlaková fľaša na stlačený plyn naplnená pri tlaku 200 bar abs. dodá 1 903 litrov plynu pod tlakom 1 bar pri teplote 15 °C.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Medicinálny plyn stlačený.

Bezfarebný plyn bez zápachu. Po reakcii plynu s kyslíkom má mierne sladký zápach a chuť.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Oxid dusnatý Messer spolu s podporou ventilácie a ďalšími vhodnými liečivami je indikovaný:

• na liečbu novorodencov po ≥ 34‑týždňovej gravidite s hypoxickým zlyhávaním dýchania spojeným s klinickým alebo echokardiografickým dôkazom pulmonálnej hypertenzie na zlepšenie oxygenácie a na zníženie potreby extrakorporálnej membránovej oxygenácie.

• ako súčasť liečby perioperačnej a pooperačnej pulmonálnej hypertenzie u dospelých a novorodencov, dojčiat a batoliat, detí a dospievajúcich vo veku 0‑17 rokov v súvislosti s operáciou srdca, na selektívne zníženie pulmonálneho arteriálneho tlaku a na zlepšenie funkcie pravej komory a oxygenácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pretrvávajúca pulmonálna hypertenzia u novorodencov (PPHN)

Oxid dusnatý sa má predpisovať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s neonatálnou intenzívnou starostlivosťou. Predpisovanie sa má obmedzovať na tie novorodenecké jednotky, ktoré sú adekvátne zaškolené v používaní systému podávania oxidu dusnatého. Oxid dusnatý Messer sa má podávať iba na základe predpisu neonatológa.

Oxid dusnatý Messer sa má používať u ventilovaných novorodencov s predpokladanou potrebou podpory > 24 hodín. Oxid dusnatý Messer sa má používať iba po optimalizácii podpory dýchania. Tá zahŕňa optimalizáciu dychového objemu/tlakov a zosilnenie činnosti pľúc (surfaktant, vysokofrekvenčná ventilácia a pozitívny konečný exspiračný tlak).

Pulmonálna hypertenzia spojená s operáciou srdca

Oxid dusnatý sa má predpisovať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s kardiotorakálnou anestéziou a intenzívnou starostlivosťou. Predpisovanie sa má obmedzovať na tie kardiotorakálne jednotky, ktoré sú adekvátne zaškolené v používaní systému podávania oxidu dusnatého.Oxid dusnatý Messer sa má podávať iba na základe predpisu anestéziológa alebo lekára poskytujúceho intenzívnu starostlivosť.

Dávkovanie

Pretrvávajúca pulmonálna hypertenzia u novorodencov (PPHN)

Maximálna odporúčaná dávka Oxidu dusnatého Messer je 20 ppm (parts per million, milióntin) a táto dávka sa nesmie prekročiť. Úvodná dávka v pivotných klinických štúdiách bola 20 ppm. S liečbou sa začína čo najskôr a počas 4‑24‑hodín liečby sa dávka má znižovať na 5 ppm pod podmienkou, že arteriálna oxygenácia je adekvátna aj pri tejto nižšej dávke. Inhalačná liečba oxidom dusnatým sa má udržiavať pri dávke 5 ppm až dovtedy, kým sa oxygenácia novorodenca nezlepší natoľko, že FiO₂(fraction of inspired oxygen - frakcia vdychovaného kyslíka) je < 0,60.

Liečbu možno udržiavať až do 96 hodín alebo kým sa neodstráni základná kyslíková desaturácia a kým novorodenec nebude pripravený na ukončenie liečby Oxidom dusnatým Messer. Trvanie liečby je rozličné, väčšinou však trvá menej ako štyri dni. V prípade zlyhania odpovede na inhalovaný oxid dusnatý pozri časť 4.4.

Vysadenie

O vysadenie Oxidu dusnatého Messer sa treba pokúsiť po podstatnom znížení ventilačnej podpory alebo po 96 hodinách liečby. Po prijatí rozhodnutia o ukončení liečby inhalovaním oxidu dusnatého sa má dávka znížiť na 1 ppm na 30 minút až jednu hodinu. Ak sa pri podávaní 1 ppm Oxidu dusnatého Messer nezaznamená žiadna zmena v oxygenácii, FiO₂sa má zvýšiť o 10 %, podávanie Oxidu dusnatého Messer ukončiť a u novorodencov sa majú pozorne sledovať príznaky hypoxémie. Pri poklese oxygenácie o > 20 % sa má liečba Oxidom dusnatým Messer obnoviť na dávku 5 ppm a ukončenie liečby Oxidom dusnatým Messer sa má znova zvážiť po 12 až 24 hodinách. Dojčatá, u ktorých sa nemohol Oxid dusnatý Messer vysadiť do 4 dní, majú podstúpiť dôkladné diagnostické vyšetrenie na iné ochorenia.

Pulmonálna hypertenzia spojená s operáciou srdca

Oxid dusnatý Messer sa má používať iba po optimalizovanej konzervatívnej podpornej liečbe. V klinických štúdiách sa oxid dusnatý podával v perioperačnom období spolu s ďalšími štandardnými liečebnými režimami, vrátane inotropných a vazoaktívnych liekov. Oxid dusnatý Messer sa má podávať pri dôkladnom sledovaní hemodynamiky a oxygenácie.

Novorodenci, dojčatá a batoľatá, deti a dospievajúci vo veku 0-17 rokov

Úvodná dávka inhalovaného oxidu dusnatého je 10 ppm. Ak nižšia dávka nemá dostatočný klinický účinok, môže sa dávka zvýšiť na 20 ppm. Má sa podávať najnižšia účinná dávka a dávka sa môže znižovať až na 5 ppm pod podmienkou, že pulmonálny arteriálny tlak a systémová arteriálna oxygenácia zostanú pri tejto nižšej dávke adekvátne.

Klinické údaje podporujúce túto navrhnutú dávku vo vekovom rozmedzí 12-17 rokov sú obmedzené.

Dospelí

Úvodná dávka inhalovaného oxidu dusnatého je 20 ppm. Ak nižšia dávka nemá dostatočný klinický účinok, môže sa dávka zvýšiť na 40 ppm. Má sa podávať najnižšia účinná dávka a dávka sa môže znižovať až na 5 ppm pod podmienkou, že pulmonálny arteriálny tlak a systémová arteriálna oxygenácia zostanú pri tejto nižšej dávke adekvátne.

Účinky inhalovaného oxidu dusnatého sú rýchle, zníženie pulmonálneho arteriálneho tlaku a zlepšenie oxygenácie sa dosahuje v priebehu 5–20 minút. V prípade nedostatočnej odpovede sa dávka môže titrovať po minimálne 10 minútach.

Ak sa po 30-minútovej skúšobnej liečbe neobjavia priaznivé fyziologické účinky, je potrebné zvážiť ukončenie liečby.

Liečba na zníženie pulmonálneho tlaku sa môže začať kedykoľvek v perioperačnom období. V klinických štúdiách sa liečba často začala pred odpojením od kardio-pulmonálneho bypassu. Inhalovaný oxid dusnatý sa podával až 7 dní počas perioperačného časového obdobia, bežná liečba však trvá 24–48 hodín.

Vysadenie

O vysadenie Oxidu dusnatého Messer sa treba pokúsiť ihneď po stabilizovaní hemodynamiky spolu s odstavovaním od ventilátora a prerušením inotropnej podpory. Vysadenie liečby inhalovaným oxidom dusnatým sa má vykonávať postupne. Dávka sa má postupne znižovať na 1 ppm počas 30 minút za dôsledného monitorovania systémového a centrálneho tlaku, a potom prívod plynu zastaviť. O vysadenie sa treba pokúsiť aspoň každých 12 hodín po stabilizácii pacienta na nízkej dávke Oxidu dusnatého Messer.

Príliš rýchle vysadenie liečby inhalovaným oxidom dusnatým prináša riziko opätovného zvýšenia pulmonálneho arteriálneho tlaku s následnou obehovou nestabilitou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Oxidu dusnatého Messer u predčasne narodených novorodencov po gravidite kratšej ako 34 týždňov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Na endotracheopulmonálne použitie.

Oxid dusnatý sa pacientovi podáva prostredníctvom mechanickej ventilácie po zriedení zmesou kyslíka so vzduchom, pričom sa používa schválený systém na podávanie oxidu dusnatého (s označením CE). Pred začiatkom liečby a počas nastavovania sa uistite, že zariadenie je nastavené v súlade s koncentráciou plynovej tlakovej fľaše.

Systém podávania musí zabezpečovať konštantnú koncentráciu inhalovaného Oxidu dusnatého Messer, nezávislú od ventilátora. S kontinuálnym neonatálnym ventilátorom to možno dosiahnuť vpustením malého prietoku Oxidu dusnatého Messer do inspiračnej vetvy okruhu ventilátora. Intermitentná ventilácia u novorodencov sa môže spájať so vznikom výkyvov v koncentrácii oxidu dusnatého. Systém podávania oxidu dusnatého pre intermitentnú prietokovú ventiláciu má adekvátne zamedziť výkyvom v koncentrácii oxidu dusnatého.

Koncentrácia vdychovaného Oxidu dusnatého Messer sa musí kontinuálne merať v inspiračnej vetve okruhu v blízkosti pacienta. V rovnakom mieste sa pomocou kalibrovaného a schváleného monitorovacieho zariadenia (s označením CE) musí merať aj koncentrácia oxidu dusičitého (NO₂) a FiO₂. Kvôli bezpečnosti pacienta sa musia nastaviť vhodné alarmy pre Oxid dusnatý Messer (± 2 ppm predpísanej dávky), NO₂(1 ppm) a FiO₂(± 0,05). Tlak v plynovej tlakovej fľaši s Oxidom dusnatým Messer sa musí zobrazovať, aby sa mohla včas vymeniť plynová tlaková fľaša bez neúmyselného prerušenia liečby, a k dispozícii musia byť rezervné plynové tlakové fľaše kvôli včasnej výmene. Liečba Oxidom dusnatým Messer musí byť k dispozícii pre manuálnu ventiláciu, ako je odsávanie, preprava pacienta a resuscitácia.

V prípade zlyhania systému alebo výpadku napájania v sieťovom rozvode musí byť k dispozícii záložný akumulátorový napájací zdroj a rezervný systém podávania oxidu dusnatého. Napájací zdroj monitorovacieho prístroja má byť nezávislý od funkcie systému podávania.

Vo väčšine krajín je horná hranica expozície (priemerná expozícia) personálu oxidu dusnatému definovaná v pracovnoprávnych predpisoch, 25 ppm počas 8 hodín (30 mg/m³) a zodpovedajúca hranica pre NO₂je 2-3 ppm (4-6 mg/m³).

Zaškolenie k podávaniu

Kľúčové prvky, ktoré musia byť obsiahnuté v zaškolení nemocničného personálu, sú nasledovné.

Správne nastavenie a pripojenia

- Pripojenia k plynovej tlakovej fľaši a k dýchaciemu okruhu pacienta na ventilátore

Obsluha

- Kontrolný zoznam procesov pred použitím (postupnosť krokov požadovaných bezprostredne pred začiatkom liečby u každého pacienta, ktorý zabezpečuje, že systém riadne pracuje a že systém je vyčistený od NO₂)

- Nastavenie zariadenia na podávanie správnej koncentrácie oxidu dusnatého

- Nastavenie horných a dolných hraníc alarmu monitorov NO, NO₂a O₂

- Použitie rezervného manuálneho systému podávania

- Správny postup výmeny plynových tlakových fliaš a čistenia systému

- Ohlasovanie porúch alarmom

- Kalibrácia monitorov NO, NO₂a O₂

- Postupy mesačnej kontroly výkonu systému

Monitorovanie tvorby methemoglobínu (MetHb)

Po vdýchnutí oxidu dusnatého sú terminálnymi zlúčeninami oxidu dusnatého, ktoré vstupujú do systémového obehu, predovšetkým methemoglobín a dusičnan. Dusičnan sa vylučuje hlavne močovou sústavou a methemoglobín sa redukuje pôsobením methemoglobínreduktázy.

Je známe, že novorodenci a dojčatá majú v porovnaní s dospelými zníženú aktivitu MetHb reduktázy. V priebehu jednej hodiny po začatí liečby Oxidom dusnatým Messer sa má zmerať hladina methemoglobínu použitím analyzátora, ktorý dokáže spoľahlivo rozlíšiť fetálny hemoglobín od methemoglobínu. Ak je hladina > 2,5 %, dávku Oxidu dusnatého Messer treba znížiť a môže sa zvážiť podávanie redukčných liekov, ako je metylénová modrá. Hoci hladina methemoglobínu nezvykne významne narásť, ak je prvá hladina nízka, je rozumné zopakovať meranie methemoglobínu každý deň alebo každé dva dni.

U dospelých podstupujúcich operáciu srdca sa má hladina methemoglobínu stanoviť do jednej hodiny po začatí liečby Oxidom dusnatým Messer. Ak sa frakcia methemoglobínu zvýši na úroveň, ktorá potenciálne naruší adekvátny príjem kyslíka, dávka Oxidu dusnatého Messer sa má znížiť a môže sa zvážiť podanie redukčných liekov, ako je metylénová modrá.

Monitorovanie tvorby oxidu dusičitého (NO₂)

V plynných zmesiach obsahujúcich oxid dusnatý a O₂sa rýchlo tvorí oxid dusičitý (NO₂). Oxid dusnatý po reakcii s kyslíkom bude produkovať oxid dusičitý (NO₂) v rozličných množstvách v závislosti na koncentrácii NO a O₂. NO₂je toxický plyn, ktorý môže vyvolať zápalovú reakciu dýchacích ciest; z toho dôvodu sa musí jeho tvorba starostlivo sledovať.

U každého pacienta sa musí bezprostredne pred začatím liečby vhodným postupom vyčistiť systém od NO₂. Koncentrácia NO₂sa musí udržiavať na čo najnižšej úrovni a vždy musí byť < 0,5 ppm. Keď je NO₂> 0,5 ppm, je potrebné skontrolovať, či systém podávania funguje správne, analyzátor NO₂sa má znova kalibrovať a ak je to možné, má sa znížiť Oxid dusnatý Messer a/alebo FiO₂. V prípade neočakávanej zmeny koncentrácie Oxidu dusnatého Messer sa má skontrolovať, či systém podávania funguje správne a analyzátor sa má znova kalibrovať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s vrodeným alebo získaným deficitom methemoglobínreduktázy (MetHb reduktázy) alebo glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).

Novorodenci, u ktorých je známa závislosť od pravoľavého, alebo významného ľavopravého skratu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neadekvátna odpoveď

Ak sa 4‑6 hodín po nasadení Oxidu dusnatého Messer klinická reakcia vyhodnotí ako neadekvátna, má sa zvážiť nasledovné.

Pre pacientov, ktorí majú byť prevezení do inej nemocnice, je potrebné počas prepravy zabezpečiť dostupnosť oxidu dusnatého, aby sa predišlo zhoršeniu stavu pacientov v dôsledku náhleho prerušenia podávania Oxidu dusnatého Messer. Ak sa stav trvalo zhoršuje, alebo ak sa stav nezlepšuje (definované kritériami podľa miestnych podmienok), je potrebné zvážiť možnosti záchranných zásahov, ako je extrakorporálna membránová oxygenácia (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO), ak je k dispozícii.

Osobitné skupiny pacientov

V klinických štúdiách sa u pacientov s kongenitálnou diafragmatickou herniou nepreukázala účinnosť použitia inhalovaného oxidu dusnatého.

Inhalačná liečba oxidom dusnatým môže zhoršiť stav insuficiencie srdca s ľavopravým skratom. Príčinou je nežiaduca pulmonálna vazodilatácia spôsobená inhalovaným oxidom dusnatým, čo vedie k ďalšiemu zvýšeniu už existujúcej pulmonálnej hyperperfúzie, a teda k potenciálnemu vzniku zlyhávania srdca smerom dopredu („forward failure“) a zlyhávania srdca smerom dozadu („backward failure“). Z tohto dôvodu sa pred podaním oxidu dusnatého odporúča vykonať pulmonálnu arteriálnu katetrizáciu alebo echokardiografické vyšetrenie centrálnej hemodynamiky. Inhalovaný oxid dusnatý sa má používať opatrne u pacientov s komplexným defektom srdca, keď je vysoký tlak v pľúcnej artérii dôležitý na udržanie obehu.

Inhalovaný oxid dusnatý sa má tiež používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie ľavej komory a zvýšeným východiskovým pulmonálnym kapilárnym tlakom (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP), pretože u týchto pacientov môže byť zvýšené riziko rozvoja srdcového zlyhávania (napr. pľúcny edém).

Ukončenie liečby

Podávanie Oxidu dusnatého Messer sa nemá ukončiť náhle, pretože to môže spôsobiť nárast pulmonálneho arteriálneho tlaku (pulmonary artery pressure, PAP) a/alebo zhoršenie oxygenácie krvi (PaO₂). Zhoršenie oxygenácie a zvýšenie PAP sa môže vyskytnúť aj u novorodencov bez zjavnej reakcie na Oxid dusnatý Messer. Inhalovaný oxid dusnatý sa má vysadzovať opatrne. U pacientov prepravovaných do iných zariadení kvôli ďalšej liečbe, u ktorých treba pokračovať s inhalovaním oxidu dusnatého, sa majú prijať opatrenia na zabezpečenie nepretržitej dodávky inhalovaného oxidu dusnatého počas prepravy. Lekár má mať prístup k záložnému systému podávania oxidu dusnatého priamo pri lôžku.

Tvorba methemoglobínu

Značná časť oxidu dusnatého na inhaláciu sa absorbuje systémovo. Konečnými produktmi oxidu dusnatého, ktoré vstupujú do systémového obehu, sú predovšetkým methemoglobín a dusičnan. Koncentrácie methemoglobínu v krvi sa majú sledovať, pozri časť 4.2.

Tvorba oxidu dusičitého (NO₂)

V plynných zmesiach obsahujúcich oxid dusnatý a O₂sa rýchlo tvorí NO₂a oxid dusnatý tak môže spôsobiť zápal dýchacích ciest a ich poškodenie. Po prekročení koncentrácie 0,5 ppm NO₂sa má dávka oxidu dusnatého znížiť.

Vplyv na krvné doštičky

Zvieracie modely preukázali, že oxid dusnatý môže interagovať s hemostázou, čím sa predlžuje čas krvácania. Výsledky získané u dospelých osôb sú protikladné a v randomizovaných kontrolovaných štúdiách sa nezaznamenali zvýšené krvácavé komplikácie u donosených a takmer donosených novorodencov s hypoxickým zlyhávaním dýchania.

Počas podávania Oxidu dusnatého Messer, ktoré trvá viac ako 24 hodín, u pacientov s funkčnými alebo kvantitatívnymi anomáliami krvných doštičiek, s nízkym koagulačným faktorom alebo pacientov na antikoagulačnej liečbe, sa odporúča pravidelné sledovanie hemostázy a stanovovanie času krvácania.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Na základe dostupných údajov nie je možné vylúčiť klinicky významnú interakciu s inými liekmi, ktoré sa používajú pri liečbe hypoxického zlyhávania dýchania. Oxid dusnatý Messer môže spolu s donormi oxidu dusnatého, vrátane nitroprusidu sodného (pentakyano-nitrozylželezitanu sodného) a nitroglycerínu, zvyšovať riziko vývoja methemoglobinémie.

Pri podávaní prostacyklínu, inhibítorov fosfodiesterázy a vazokonstriktorov (almitrín, fenylefrín) sa zaznamenali synergické účinky bez zvýšenia nežiaducich účinkov.

Inhalovaný oxid dusnatý sa bezpečne podával s tolazolínom, dopamínom, dobutamínom, steroidmi, surfaktantom a s vysokofrekvenčnou ventiláciou.

Súbežné použitie s inými vazodilatanciami (napr. sildenafilom) sa dôkladne neskúmalo. Dostupné údaje naznačujú aditívne účinky na centrálny obeh, pulmonálny arteriálny tlak a výkonnosť pravej komory. Kombinácia inhalovaného oxidu dusnatého s ďalšími vazodilatanciami pôsobiacimi prostredníctvom systémov cGMP alebo cAMP sa má podávať opatrne.

Existuje zvýšené riziko tvorby methemoglobínu, ak sa súbežne s oxidom dusnatým podávajú látky so známym sklonom k zvyšovaniu koncentrácií methemoglobínu (napr. alkylnitráty a sulfónamidy). Látky, o ktorých je známe, že spôsobujú zvýšenie hladín methemoglobínu, sa preto majú používať opatrne počas liečby s inhalovaným oxidom dusnatým. Prilokaín, podávaný v perorálnej, parenterálnej forme alebo lokálne, môže vyvolať methemoglobinémiu. Preto pri podávaní Oxidu dusnatého Messer súčasne s inými liekmi obsahujúcimi prilokaín je potrebná opatrnosť.

V prítomnosti kyslíka sa oxid dusnatý rýchlo oxiduje na deriváty, ktoré sú toxické pre bronchiálny epitel a alveolárno-kapilárnu membránu. Tvorí sa hlavne NO₂, ktorý môže spôsobiť zápal a poškodenie dýchacích ciest. Z údajov získaných u zvierat tiež vyplýva zvýšená citlivosť dýchacích ciest na infekcie po expozícii nízkym hladinám NO₂. Počas liečby oxidom dusnatým v rozsahu dávky oxidu dusnatého < 20 ppm má byť koncentrácia NO₂< 0,5 ppm. Ak koncentrácia NO₂kedykoľvek prekročí 1 ppm, dávka oxidu dusnatého sa má okamžite znížiť (pozri časť 4.2 „Monitorovanie tvorby oxidu dusičitého (NO₂)“).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o použití oxidu dusnatého u gravidných žien. Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Nie je známe, či sa oxid dusnatý vylučuje do ľudského mlieka.

Oxid dusnatý Messer nemá byť užívaný počas gravidity alebo laktácie.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

Súhrn bezpečnostného profilu

Náhle vysadenie podávania inhalovaného oxidu dusnatého môže spôsobiť reboundreakciu; zníženie oxygenácie a zvýšenie centrálneho tlaku a následné zníženie systémového krvného tlaku. Reboundreakcia je najčastejšia nežiaduca reakcia v súvislosti s klinickým používaním inhalovaného oxidu dusnatého. Reboundreakcia sa môže vyskytnúť na začiatku, aj na konci liečby.

V jednej klinickej štúdii (NINOS) boli liečené skupiny (NO vs. placebo) podobné z hľadiska výskytu a závažnosti intrakraniálnej hemorágie, hemorágie IV. stupňa, periventrikulárnej leukomalácie, mozgového infarktu, záchvatov vyžadujúcich antikonvulzívnu liečbu, pulmonálnej hemorágie alebo gastrointestinálnej hemorágie.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Tabuľka uvedená nižšie uvádza nežiaduce reakcie hlásené pri používaní inhalovaného oxidu dusnatého v štúdii CINGRI s 212 novorodencami alebo zo skúseností po uvedení lieku na trh u novorodencov (vo veku < 1 mesiac). Zobrazené kategórie frekvencie používajú nasledujúcu konvenciu:

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému	Trombocytopéniaa	-	Methemoglobinémiaa	-
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-	-	-	Bradykardiab (po náhlom prerušení liečby)
Poruchy ciev	-	Hypotenziaa,b,d	-	-
Poruchy nervového systému	-	-	-	Bolesť hlavyc Závratc
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	-	Atelektázaa		Hypoxiab,d Dyspnoec Dyskomfort hrudníkac Suché hrdloc

^a Identifikované z klinickej štúdie

^bIdentifikované zo skúseností po uvedení lieku na trh

^cIdentifikované zo skúseností po uvedení lieku na trh, zaznamenané zdravotníckym personálom po náhodnej expozícii

^dÚdaje zo sledovania bezpečnosti po uvedení lieku na trh (Post Marketing Safety Surveillance, PMSS), účinky spojené s náhlym vysadením lieku a/alebo zlyhaním systému podávania lieku. Po náhlom vysadení inhalačnej liečby oxidom dusnatým boli opísané rýchle rebound reakcie, ako je zvýšená pulmonálna vazokonstrikcia a hypoxia, ktoré môžu vyvolať kardiovaskulárny kolaps.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Inhalačná liečba oxidom dusnatým môže spôsobiť zvýšenie hladín methemoglobínu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie Oxidom dusnatým Messer sa prejaví zvýšenými hladinami methemoglobínu a NO₂. Zvýšená hladina NO₂môže spôsobiť akútne poškodenie pľúc. Zvýšené hladiny methemoglobínu v krvi znižujú schopnosť obehového systému privádzať kyslík.

Liečba

V klinických štúdiách sa hladiny NO₂> 3 ppm alebo hladiny methemoglobínu > 7 % liečili znížením dávky alebo vysadením inhalovaného oxidu dusnatého.

Methemoglobinémiu, ktorá neustupuje po znížení alebo vysadení liečby, možno liečiť intravenóznym podávaním vitamínu C, intravenóznym podávaním metylénovej modrej alebo transfúziou krvi, na základe klinického stavu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému, ATC kód R07AX01.

Mechanizmus účinku

Oxid dusnatý je zlúčenina produkovaná mnohými bunkami tela. Uvoľňuje hladké svalstvo ciev väzbou na hemovú polovicu cytozolovej guanylátcyklázy, aktiváciou guanylátcyklázy a zvýšením vnútrobunkových hladín cyklického guanozín‑3’,5’‑monofosfátu, čo následne vedie k vazodilatácii. Po inhalácii oxid dusnatý spôsobuje selektívnu pulmonálnu vazodilatáciu.

Farmakodynamické účinky

Zdá sa, že inhalovaný oxid dusnatý zvyšuje parciálny tlak arteriálneho kyslíka (PaO₂) rozšírením pulmonálnych ciev v lepšie okysličených oblastiach pľúc, prerozdelením pulmonálneho krvného prietoku z tých pľúcnych oblastí, ktoré majú nízky koeficient ventilácie/perfúzie (V/Q) do oblastí s normálnym koeficientom.

Perzistentná pulmonálna hypertenzia novorodencov (PPHN) sa vyskytuje ako primárna vývojová porucha alebo ako sekundárny stav pri iných ochoreniach, ako sú mekóniový aspiračný syndróm (MAS), pneumónia, sepsa, choroba hyalínových membrán, kongenitálna diafragmatická hernia (congenital diaphragmic hernia, CDH) a pulmonálna hypoplázia. V týchto stavoch je pulmonálna vaskulárna rezistencia (PVR) vysoká, čo spôsobuje hypoxémiu sekundárne k pravo-ľavému skratu cez patentný ductus arteriosus a foramen ovale. U novorodencov s PPHN môže inhalovaný oxid dusnatý zlepšiť oxygenáciu (čomu nasvedčuje významné zvýšenie PaO₂).

Oxid dusnatý chemicky reaguje s kyslíkom, pričom sa tvorí oxid dusičitý.

Oxid dusnatý má nespárovaný elektrón, čo zapríčiňuje reaktivitu molekuly. V biologickom tkanive môže oxid dusnatý vytvárať peroxynitrit so superoxidom (O₂-), nestabilnú zlúčeninu, ktorá môže spôsobiť poškodenie tkaniva ďalšími redoxnými reakciami. Okrem toho má oxid dusnatý afinitu k metaloproteínom a môže reagovať aj s proteínovými SH-skupinami, pričom vznikajú nitrozylové zlúčeniny.

Klinický význam chemickej reaktivity oxidu dusnatého v tkanive nie je známy. Štúdie preukazujú, že oxid dusnatý má pulmonálne farmakodynamické účinky pri koncentráciách v dýchacích cestách tak nízkych ako 1 ppm.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť inhalovaného oxidu dusnatého sa skúmala u donosených a takmer donosených novorodencov s hypoxickým zlyhávaním dýchania zapríčineným rôznymi etiológiami.

V štúdii NINOS bolo 235 novorodencov s hypoxickým zlyhávaním dýchania randomizovaných do skupín, ktorým bol podávaný 100 % O₂s oxidom dusnatým (n = 114) alebo bez neho (n = 121), väčšinou s úvodnou koncentráciou 20 ppm so znižovaním dávky na čo najnižšiu dávku s mediánom trvania expozície 40 hodín. Cieľom tejto dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdie bolo stanoviť, či inhalovaný oxid dusnatý znižuje výskyt úmrtí a/alebo zavedenie extrakorporálnej membránovej oxygenácie (ECMO). Novorodenci s neúplnou odpoveďou na dávku 20 ppm boli hodnotení z hľadiska odpovede na dávku 80 ppm oxidu dusnatého alebo na kontrolný plyn. Kombinovaný výskyt úmrtia a/alebo zavedenia ECMO (prospektívne definovaný primárny koncový ukazovateľ) preukázal významný prospech pre skupinu liečenú oxidom dusnatým (46 % oproti 64 %, p = 0,006). Údaje ďalej naznačovali, že vyššia dávka oxidu dusnatého neprináša ďalší prínos. Zaznamenané nežiaduce udalosti sa vyskytovali s podobnou incidenciou v oboch skupinách. Výsledky následných vyšetrení vo veku 18‑24 mesiacov boli v oboch skupinách podobné z hľadiska mentálnych, motorických, audiologických a neurologických hodnotení.

V štúdii CINRGI bolo 186 donosených a takmer donosených novorodencov s hypoxickým zlyhávaním dýchania randomizovaných do skupín, ktorým bol podávaný buď oxid dusnatý (n = 97) alebo dusík (placebo; n = 89) v úvodnej dávke 20 ppm so znižovaním dávky na 5 ppm počas 4 až 24 hodín s mediánom trvanie expozície 44 hodín. Prospektívne definovaným primárnym koncovým ukazovateľom bolo nasadenie ECMO. ECMO bolo potrebné u významne menšieho počtu novorodencov zo skupiny s oxidom dusnatým v porovnaní s kontrolnou skupinou (31 % oproti 57 %, p < 0,001). Oxygenácia meraná ako PaO₂, OI a alveolárne-arteriálny gradient (p < 0,001 pre všetky parametre) sa významne zlepšila v skupine s oxidom dusnatým. 2 pacienti (2 %) spomedzi 97 pacientov liečených oxidom dusnatým boli vyradení zo štúdie kvôli hladinám methemoglobínu > 4 %. Frekvencia a počet nežiaducich udalostí boli u oboch skúmaných skupín podobné.

V prípade pacientov podstupujúcich operáciu srdca sa často vyskytuje zvýšenie pulmonálneho arteriálneho tlaku v dôsledku pulmonálnej vazokonstrikcie. Dokázalo sa, že inhalovaný oxid dusnatý selektívne znižuje pulmonálnu vaskulárnu rezistenciu a znižuje zvýšený pulmonálny arteriálny tlak. To môže zvýšiť ejekčnú frakciu pravej komory. Tieto účinky vedú postupne k zlepšeniu krvného obehu a oxygenácie v pľúcnom obehu.

V štúdii INOT27 bolo 795 predčasne narodených detí (gestačný vek < 29 týždňov) s hypoxickým zlyhávaním dýchania randomizovaných na liečbu oxidom dusnatým (n = 395) v dávke 5 ppm alebo dusíkom (placebo n = 400), pričom liečba sa začala v priebehu prvých 24 hodín života a novorodenci boli liečení minimálne 7 dní až 21 dní. Primárny výsledok kombinovaného parametra účinnosti, ako úmrtie alebo bronchopulmonálne ochorenie (bronchopulmonary disease, BPD) v gestačnom veku (gestational age, GA) 36 týždňov, sa významne neodlišoval medzi skupinami, dokonca ani po úprave gestačného veku ako premennej (p = 0,40) alebo pôrodnej hmotnosti ako premennej (p = 0,41). Celkový výskyt intraventrikulárnej hemorágie bol 114 (28,9 %) v skupine liečenej NO v porovnaní s 91 (22,9 %) v kontrolnej skupine novorodencov. Celkový počet úmrtí v 36. týždni bol mierne vyšší v skupine liečenej NO: 53/395 (13,4 %) v porovnaní s kontrolnou skupinou 42/397 (10,6 %). Štúdia INOT25 skúmajúca účinky NO u hypoxických predčasne narodených novorodencov nepreukázala zlepšenie životaschopnosti bez BPD. V tejto štúdii sa však nepozoroval žiadny rozdiel vo výskyte intraventrikulárnej hemorágie (IVH) alebo úmrtia. V štúdii BALLR1, ktorá tiež hodnotila účinky NO u predčasne narodených novorodencov, ale NO sa začal podávať po 7 dňoch a v dávke 20 ppm, sa zistilo významné zvýšenie životaschopnosti novorodencov bez BPD, 121 (45 % oproti 95 (35,4 %, p < 0,028) v gestačnom veku 36 týždňov. V tejto štúdii sa nepozorovali žiadne známky zvýšenia nežiaducich účinkov.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s inhalovaným oxidom dusnatým vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s pretrvávajúcou pulmonálnou hypertenziou a inými pulmonálnymi srdcovými ochoreniami (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Farmakokinetika oxidu dusnatého sa skúmala u dospelých. Po inhalácii sa oxid dusnatý systémovo absorbuje. Väčšina prechádza cez pulmonálne kapilárne riečisko, kde sa zlučuje s hemoglobínom saturovaným na 60 % až 100 % kyslíkom. Pri tejto hladine saturácie kyslíkom sa oxid dusnatý zlučuje predovšetkým s oxyhemoglobínom, pričom vzniká methemoglobín a dusičnan. Pri nízkej saturácii kyslíkom sa oxid dusnatý môže zlučovať s deoxyhemoglobínom, pričom sa prechodne tvorí nitrozylhemoglobín, ktorý sa za prítomnosti kyslíka konvertuje na oxidy dusíka a methemoglobín. V pulmonálnom systéme sa oxid dusnatý môže zlučovať s kyslíkom a vodou, pričom vzniká oxid dusičitý a dusitan, v uvedenom poradí, ktoré reagujú s oxyhemoglobínom a vzniká methemoglobín a dusičnan. Preto konečnými produktmi oxidu dusnatého, ktoré vstupujú do systémového obehu, sú predovšetkým methemoglobín a dusičnan.

Biotransformácia a eliminácia

Dispozícia methemoglobínu sa u novorodencov so zlyhávaním dýchania skúmala v závislosti od času a expozície koncentrácii oxidu dusnatého. Koncentrácie methemoglobínu sa počas prvých 8 hodín expozície oxidu dusnatého zvyšujú. Priemerné hladiny methemoglobínu sa udržiavali na úrovni nižšej ako 1 % v placebovej skupine a v skupinách s 5 ppm a 20 ppm oxidu dusnatého, v skupine s 80 ppm oxidu dusnatého však dosiahli približne 5 %. Hladiny methemoglobínu > 7 % sa dosiahli len u pacientov, ktorí dostávali 80 ppm, kde predstavovali 35 % skupiny. U týchto 13 pacientov bola priemerná doba dosiahnutia maximálnej hladiny methemoglobínu 10 ± 9 (SD) hodín (medián, 8 hodín); avšak jeden pacient do 40 hodín neprekročil 7 %.

Dusičnan bol identifikovaný ako prevládajúci metabolit oxidu dusnatého vylučovaný močom, ktorý tvoril > 70 % inhalovanej dávky oxidu dusnatého. Dusičnan sa eliminuje z plazmy obličkami rýchlosťou približujúcou sa rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Akútna toxicita súvisí s anoxiou, ktorá je dôsledkom zvýšených hladín methemoglobínu.

Oxid dusnatý je genotoxický v niektorých testovacích systémoch. Nízky výskyt adenokarcinómu maternice u potkanov po dennej expozícii odporúčanou dávkou pre ľudí počas dvoch rokov sa predbežne považuje za súvisiaci s liečbou.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dusík.

6.2 Inkompatibility

Nasledujúce zariadenia/prístroje sa nemajú podávať súčasne: butylová guma, polyamid a polyuretán. Všetky zariadenia, vrátane konektorov, hadičiek a okruhov, ktoré sa používajú pri podávaní oxidu dusnatého, musia byť vyrobené z materiálov kompatibilných s plynom.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 50 °C.

Musia sa dodržiavať všetky predpisy týkajúce sa manipulácie s tlakovými nádobami.

Uchovávajte v pôvodnej plynovej tlakovej fľaši. Neprenášajte obsah z pôvodnej plynovej tlakovej fľaše do inej plynovej tlakovej fľaše.

Plynové tlakové fľaše uchovávajte vo vnútorných, dobre vetraných priestoroch alebo vo vonkajších vetraných prístreškoch, kde sú chránené pred dažďom a priamym slnečným svetlom.

Plynové tlakové fľaše chráňte pred otrasmi, pádmi, zoxidovaním a horľavými materiálmi, vlhkosťou, zdrojmi tepla alebo vznietením.

Uchovávanie v lekárenskom oddelení

Plynové tlakové fľaše sa majú uchovávať na dobre vetranom, čistom a uzamknutom mieste, určenom výhradne na skladovanie medicinálnych plynov. V tomto objekte musí byť vyhradený samostatný priestor na skladovanie plynových tlakových fliaš s oxidom dusnatým.

Uchovávanie na zdravotníckom oddelení

Plynová tlaková fľaša sa má umiestniť na pracovisko vybavené potrebným zariadením, aby plynovú tlakovú fľašu pridržiavalo v zvislej polohe.

Preprava plynových tlakových fliaš

Plynové tlakové fľaše sa majú prepravovať s vhodnými materiálmi na ochranu proti nebezpečenstvu otrasov a pádov.

Počas prepravy pacientov liečených Oxidom dusnatým Messer medzi nemocnicami alebo v rámci nemocnice sa plynové tlakové fľaše majú pevne uložiť, vo zvislej polohe, aby sa zabránilo pádu alebo predčasnému uvoľneniu. Osobitnú pozornosť treba venovať aj upevneniu regulátora tlaku, aby sa predišlo riziku náhodných porúch.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2-litrová a 10-litrová hliníková plynová tlaková fľaša (pre identifikáciu je vrchná časť tyrkysovo modrá a telo fľaše biele) naplnená pod tlakom 200 bar, vybavená tlakovým ventilom z nehrdzavejúcej ocele (zvyškový tlak) so špeciálnym výstupným pripojením alebo tlakovým ventilom z pochrómovanej mosadze s membránou (zvyškový tlak) (DIN 477 Nr. 14: RPV M 19 x 1,5 LH).

Kapacita vody v nádobe [l]	Ekvivalentné množstvo plynného oxidu dusnatého v litroch na 1 bar a 15 °C
2	381
10	1903

Veľkosti balenia:

2-litrová hliníková plynová tlaková fľaša

10-litrová hliníková plynová tlaková fľaša

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Návod na použitie/zaobchádzanie s Oxidom dusnatým Messer

Pri pripájaní tlakovej fľaše Oxidu dusnatého Messer k systému podávania lieku sa vždy uistite, že koncentrácia v tlakovej fľaši je rovnaká ako koncentrácia, na ktorú je systém nastavený.

Nasledovné pokyny sa majú bezpodmienečne dodržiavať, aby sa predišlo akýmkoľvek nehodám:

• pred použitím sa má skontrolovať bezchybný stav materiálu

• plynové tlakové fľaše majú byť pevne uložené, aby sa zabránilo ich nevhodnému pádu alebo prudkému nárazu

• ventil sa nemá otvárať násilím a má sa otvárať pomaly

• ak je tlak nižší ako 20 bar, plynová tlaková fľaša sa nemá používať

• plynová tlaková fľaša, ktorej ventil nie je chránený uzáverom alebo krytom, sa nemá používať

• pred každým novým použitím sa má regulátor tlaku vyčistiť zmesou dusíka a oxidu dusnatého, aby sa predišlo inhalácii oxidu dusičitého

• chybný ventil sa nemá opravovať

• regulátor tlaku sa nemá zaťahovať kliešťami, hrozí riziko poškodenia tesnenia

• pri pripájaní zariadenia k plynovej tlakovej fľaši sa nemá nikdy používať nadmerná sila

• ventily plynovej tlakovej fľaše alebo akéhokoľvek pripojeného zariadenia sa nemajú nikdy mazať a majú byť vždy bez oleja a tuku

• vypustený plyn sa má uvoľniť do vonkajšieho prostredia. Odporúča sa vždy zabezpečiť také vetranie, ktoré je dostačujúce na evakuáciu plynu v prípade nehody alebo úniku

• fajčenie alebo zdroje vznietenia nie sú povolené v priestore, kde sa uchovávajú plynové tlakové fľaše alebo v prieduchoch potrubia

• po použití sa majú ventily plynových tlakových fliaš uzavrieť miernou silou a zvyškový tlak v regulátore sa má uvoľniť

• je potrebné zabezpečiť, aby bol ventil plynovej tlakovej fľaše vždy uzavretý, keď sa nepoužíva.

Preprava plynových tlakových fliaš

Plynové tlakové fľaše sa majú prepravovať s vhodným vybavením, aby sa zabezpečilo, že sú chránené pred nebezpečenstvom nárazov alebo pádov. Pri preprave pacientov liečených Oxidom dusnatým Messer medzi nemocnicami alebo v rámci nemocnice plynové tlakové fľaše majú byť oddelené a riadne zabezpečené tak, aby sa udržiavali vo vertikálnej polohe a nevystavovali riziku pádu alebo nevhodných zmien pre podávanie lieku. Osobitná pozornosť sa má venovať upevneniu regulátora tlaku, aby sa predišlo riziku náhodných porúch.

Pokyny na likvidáciu plynovej tlakovej fľaše

Plynová tlaková fľaša sa po vyprázdnení nemá likvidovať. Prázdne plynové tlakové fľaše sa zhromažďujú u dodávateľa.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Messer Tatragas spol. s r.o.

Chalupkova 9

81944 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

14/0180/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:{DD. mesiac RRRR}

Dátum posledného predĺženia registrácie:{DD. mesiac RRRR}

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU