Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2108/05525

PÍSOMNÁ INFORMÁCIAPRE POUŽÍVATEĽOV

Paclitaxel Accord 6 mg/ml infúzny koncentrát

Paklitaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Paclitaxel Accord a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Paclitaxel Accord

3. Ako Vám podajú Paclitaxel Accord

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Paclitaxel Accord

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE PACLITAXEL ACCORD A NA ČO SA POUŽÍVA

Názov Vášho lieku je „Paclitaxel Accord 6 mg/ml infúzny koncentrát“, ale v ďalších častiach tejto písomnej informácie ho budeme označovať ako „Paclitaxel Accord“.

Paklitaxel patrí do skupiny liekov nazývaných taxány.Tieto látky potláčajú rast rakovinových buniek.

Paclitaxel Accord sa používa na liečbu -

rakoviny vaječníkov:

• ako prvolíniová liečba (po úvodnej operácii v kombinácii s liečivom, ktoré obsahuje platinu – cisplatinou)

• ako druholíniová liečba v prípade, že terapia liekmi, ktoré obsahujú platinu, nebola účinná.

rakovinyprsníka:

• ako prvolíniová liečba pokročilého ochorenia alebo ochorenia, ktoré sa rozšírilo do iných častí tela (metastatické ochorenie), Paclitaxel Accord sa buď kombinuje s antracyklínom (napr. doxorubicínom) alebo s liekom nazývaným trastuzumab (určeným pre pacientov, pre ktorých antracyklín nie je vhodný a ktorých nádorové bunky majú na svojom povrchu proteín nazývaný HER 2, pozri Informáciu pre používateľov trastuzumabu).

• po úvodnej operácii nasledujúce liečenie antracyklínom a cyklofosfamidom (AC) ako doplňujúcou liečbou.

• ako druholíniovú liečbu pacientok, ktoré nereagovali na štandardné liečenia používajúce antracyklíny, alebo u ktorých sa takáto liečba nesmie použiť.

pokročilej nemalobunkovej rakoviny pľúc:

• v kombinácii s cisplatinou u pacientov, u ktorých nie je vhodný liečebný chirurgický zákrok a/alebo rádioterapia.

Kaposiho sarkómu súvisiaceho s aidsom:

• po vyskúšaní inej liečby (napr. lipozomálnymi antracyklínmi), ktorá však nebola účinná.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE PACLITAXEL ACCORD

Paclitaxel Accord nesmiete dostať

• keď ste alergickí (precitlivený) na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Paclitaxel Accord, predovšetkým na polyetoxylovaný ricínový olej (ricínoleoylmakrogol-glycerol);

• keď dojčíte.

• ak je počet bielych krviniek (neutrofilov) vo Vašej krvi príliš nízky (východiskový počet neutrofilov <1,5 x 10⁹/l – Váš lekár Vás na to upozorní). Váš lekár Vám odoberie vzorky krvi na zistenie tohto stavu.

• ak máte ťažkú a nekontrolovanú infekciu a podávajú Vám Paclitaxel Accord na liečenie Kaposiho sarkómu.

Ak sa Vás týka niektorý z vyššie uvedených faktov, povedzte to svojmu lekárovi ešte pred začiatkom liečby Paclitaxelom Accord.

Podávanie Paclitaxelu Accord deťom (do 18 rokov)sa neodporúča.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Paclitaxelu Accord

Na zníženie alergických reakciídostanete pred podaním Paclitaxelu Accord iné lieky.

• Ak máte boľavé alebo červené ústa (príznak zápalu sliznice) a ste liečení na Kaposiho sarkóm. Môžete potrebovať menšiu dávku.

Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to ihneď svojmu lekárovi.

Paclitaxel Accordu sa musí vždy podať do žily.Podanie Paclitaxelu Accord do tepien môže spôsobiť ich zápal a budete trpieť bolesťou, opuchmi, sčervenaním a teplom.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.To preto, lebo Paclitaxel Accord alebo iný liek nemusia účinkovať tak, ako sa očakáva, alebo môžete byť náchylnejší na vedľajší účinok.

Pod interakciou rozumieme vzájomné ovplyvňovanie jednotlivých liekov. Interakcia sa môže vyskytnúť a Váš lekár musí byť informovaný, keď používate injekciu Paclitaxelu Accord spolu s niektorým z nasledujúcich liekov:

• cisplatina (na liečbu nádoru): Paclitaxel Accord sa musí podať pred cisplatinou. Možno bude potrebné častejšie kontrolovať funkciu Vašich obličiek.

• doxorubicín (na liečbu nádoru): Paclitaxelu Accord sa musí podať 24 hod po doxorubicíne, aby sa predišlo vysokým hladinám doxorubicínu vo Vašom tele.

• efavirenz, nevirapín, ritonavir, nelfinavir alebo iné inhibítory proteázy, ktoré sa používajú na liečbu HIV. Môže byť nutné upraviť dávku Paclitaxelu Accord.

• antibiotikum erytromycín, antidepresívum fluoxetín alebo gemfibrozil, ktorý sa používa na zníženie cholesterolu. Môže byť nutné znížiť dávku Paclitaxel Accord.

• rifampicín – antibiotikum, ktoré sa používa na liečbu tuberkulózy. Môže byť nutné zvýšiť dávku Paclitaxelu Accord.

• karbamazepín, fenytoín alebo fenobarbital, ktoré sa užívajú pri epilepsii.

Používanie Paclitaxelu Accord s jedlom a nápojmi

Jedlo a nápoje nemajú na injekciu Paclitaxelu Accord žiaden účinok.

Tehotenstvo a dojčenie

Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná ešte skôr, ako by Vás začali liečiť Paclitaxelom Accord. Ak je pravdepodobné, že by ste mohli otehotnieť, používajte po celú dobu liečby účinnú a bezpečnú metódu ochrany proti neželanému počatiu. Preto sa počas gravidity nesmie paklitaxel používať, pokiaľ to nie je celkom nevyhnutné.Ženskí a mužskí pacienti v reprodukčnom veku a/alebo ich partneri musia používať ochranu proti neželanému počatiu až po dobu najmenej 6 mesiacov po liečbe paklitaxelom.Vzhľadom na možnosť nezvratnej neplodnosti by sa mali mužskí pacienti ešte pred liečbou paklitaxelom informovať o kryokonzervácii svojich spermií.

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi. Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského materského mlieka.Vzhľadom na možnosť, že by Vaše dieťa mohlo utrpieť zdravotnú ujmu, prestaňte ho dojčiť skôr, ako začnete brať Paclitaxel Accord.Kým Vám to nedovolí Váš lekár, neobnovujte dojčenie.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Paclitaxel Accord môže zapríčiniť vedľajšie účinky, ako únava (veľmi častá) a závraty (časté), ktoré môžu ovplyvniť Vašu schopnosť riadiť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.Pokiaľ pocítite tieto príznaky, neriaďte motorové vozidlo alebo neobsluhujte stroje, kým príznaky celkom neodznejú.Ak dostávate iné lieky ako súčasť Vašej liečby, musíte požiadať lekára o radu, pokiaľ ide o riadenie vozidiel a obsluhu strojov.

Tento liek obsahuje alkohol.Preto je nerozumné riadiť vozidlo bezprostredne po liečebnom cykle.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Paclitaxelu Accord

Paclitaxel Accord obsahuje polyetoxylovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť ťažké alergické reakcie.Ak ste alergickí na ricínový olej, povedzte to lekárovi ešte predtým, ako Vám podajú Paclitaxel Accord.

Paclitaxel Accord obsahuje alkohol– každý mililiter Paclitaxelu Accord obsahuje 0,391 g alkoholu.Dávka 300 mg/50 ml Paclitaxelu Accord obsahuje 20 g alkoholu, čo je ekvivalent 429 ml piva alebo 179 ml vína.

Toto množstvo môže byť škodlivé pre pacientov, ktorí trpia alkoholizmom.Tento fakt je nutné vziať do úvahy aj u dojčiacich žien, u detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Množstvo etanolu v tomto lieku môže meniť účinok iných liekov.

3. AKO VÁM PODAJÚ PACLITAXEL ACCORD

• Na zníženie alergických reakcií dostanete pred podaním Paclitaxelu Accord iné lieky. Tieto lieky Vám môžu podať buď ako tablety alebo infúzie do žily alebo v oboch formách.

• Injekciu Paclitaxelu Accord dostanete ako infúziu do jednej z Vašich žíl (vnútrožilovou infúziou), cez súpravu so zaradeným in-line filtrom. Injekciu Paclitaxelu Accord Vám podá profesionálny pracovník zdravotnej starostlivosti. Pred podaním Vám on alebo ona pripraví infúzny roztok. Dávka, ktorú dostanete, bude tiež závisieť od výsledkov Vašich krvných skúšok. V závislosti od typu a závažnosti nádoru dostanete injekciu Paclitaxelu Accord buď samotnú, alebo v kombinácii s inou protinádorovou látkou.

• Paclitaxel Accord sa musí vždy podať cez niektorú z Vašich žíl v priebehu 3 alebo 24 hodín. Obvykle sa podáva každé 2 alebo 3 týždne, pokiaľ Váš lekár nerozhodne ináč. Váš lekár Vás oboznámi s počtom cyklov injekcií Paclitaxelu Accord, ktoré musíte dostať.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, spýtajte sa svojho lekára.

Ak Vám podajú viac injekcií PaclitaxeluAccord, než by ste mali dostať

Nie je známe antidotum na predávkovanie Paclitaxelom Accord.Budú liečiť Vaše symptómy.

Ak sa vynechala dávka Paclitaxelu Accord

Ak si myslíte, že Vám zabudli podať jednu dávku, povedzte to lekárovi alebo zdravotnej sestre.

Ak sa zabudlo na jednu dávku, nesmiete dostať dvojitú dávku.

Ak prestanete používať Paclitaxel Accord

O ukončení liečby paklitaxelom rozhodne Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Paclitaxel Accord môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Povedzte to ihneď svojmu lekárovi, ak spozorujete akékoľvek príznaky alergických reakcií.To môže zahrnovať jeden alebo viaceré z nasledujúcich príznakov:

• sčervenanie pokožky,

• kožné reakcie,

• svrbenie,

• zvieranie v hrudi,

• dýchavičnosť alebo ťažkosti pri dýchaní.

• opuchy.

Tie všetky môžu byť príznakmi závažných vedľajších účinkov.

Neodkladne informujte svojho lekára:

• ak dostanete horúčku, ťažkú zimnicu, boľavé hrdlo alebo vredy v ústach (znaky zníženej funkcie kostnej drene),

• ak pociťujete tŕpnutie alebo slabosť rúk a nôh (príznaky periférnej neuropatie),

• ak dostanete ťažkú alebo pretrvávajúcu hnačku s horúčkou a bolesťami žalúdka.

Veľmi časté vedľajšie účinky

Možný výskyt u viac ako u 10 zo 100 pacientov.

• mierne alergické reakcie, ako začervenanie, vyrážka, svrbenie

• Infekcie: najmä infekcie horných dýchacích ciest, infekcie močového traktu

• Dýchavičnosť

Boľavé hrdlo alebo vredy v ústach, boľavé a červené ústa, hnačka, nevoľnosť a vracanie

• Vypadávanie vlasov

• Svalová bolesť, kŕče, bolesť v kĺboch

• Horúčka, ťažká zimnica, bolesť hlavy, závrat, vyčerpanosť, bledosť v tvári, krvácanie, ľahšia tvorba podliatin než obvykle

• Tŕpnutie, brnenie alebo slabosť v rukách a nohách (všetko príznaky periférnej neuropatie)

• Testy môžu ukázať: zníženie počtu krvných doštičiek, počtu bielych alebo červených krviniek, nízky krvný tlak

Časté vedľajšie účinky

Možný výskyt u viac ako u 10 zo 100 pacientov.

• Dočasné mierne zmeny nechtov a pokožky, reakcie v miestach podania injekcie (lokalizovaný opuch, bolesť a sčervenanie pokožky)

• Testy môžu ukázať: pomalšiu pulzovú frekvenciu srdca, závažné zvýšenie pečeňových enzýmov (alkalickej fosfatázy a AST – SGOT)

Menej časté účinky

Možnosť výskytu u viac ako u 10 z 1000 pacientov.

• Šok v dôsledku infekcií (známy ako „septický šok“)

• Palpitácie, kardiálne dysfunkcie (AV blok), rýchly tlkot srdca, srdcový záchvat, respiračná úzkosť

• Únava, potenie, mdloba (synkopa), významné alergické reakcie, flebitída (zápal žily), opuchnutie tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla

• Bolesť chrbta, bolesť hrude, bolesť v rukách a nohách, zimnica, bolesti v bruchu

• Testy môžu ukázať: silné zvýšenie bilirubínu (žltačka), vysoký krvný tlak a krvnú zrazeniu.

Zriedkavé vedľajšie účinky

Možný výskyt u viac ako u 10 z 10 000 pacientov.

• Nedostatok bielych krviniek s horúčkou a zvýšeným rizikom infekcie (febrilná neuropénia)

• Postihnutie nervov s pocitom únavy svalov rúk a nôh (motorická neuropatia)

• Dýchavičnosť, pľúcna embólia, fibróza pľúc, intersticiálna pneumónia, dyspnoe, pleurálna efúzia

• Črevná obštrukcia, perforácia čreva, zápal hrubého čreva (ischemická kolitída), zápal pankreasu (pankreatitída)

• Pruritus, vyrážka, sčervenanie kože (erytém)

• Otrava krvi (sepsa), peritonitída

• Pyrexia, dehydratácia, asténia, edém, malátnosť

• Závažné a potenciálne fatálne reakcie z precitlivenosti (anafylaktické reakcie)

• Testy môžu ukázať: zvýšenie krvného kreatinínu, ktoré naznačuje poškodenie obličkových funkcií

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

Možný výskyt u viac ako u 10 z 100 000 pacientov.

• Nepravidelný rýchly srdcový rytmus (predsieňová fibrilácia, supraventrikulárna tachykardia)

• Náhla porucha krvotvorných buniek (akútna myeloidná leukémia, meylodysplastický syndróm)

• Poruchy optického nervu a/alebo videnia (scintilujúce skotómy)

• Strata sluchu alebo jeho zhoršenie (ototoxicita), zvonenie v ušiach (tinnitus), závrat

• Kašeľ

• Krvná zrazenina v krvnom riečišti brucha a čreva (mezenterická trombóza)

• Vážne reakcie z precitlivenosti včítane horúčky, sčervenania pokožky, bolesti v kĺboch a/alebo zápal oka (Stevensov-Johnsonov syndróm), miestne odlupovanie kože (dermálna nekrolýza), sčervenanie s nepravidelnými červenými (mokvajúcimi) škvrnami (multiformný erytém), zápal pokožky s pľuzgiermi a olupovaním (exfoliatívna dermatitída), žihľavka, uvoľnené nechty (pacienti by si mali počas liečenia chrániť ruky a nohy pred slnkom).

• Nechutenstvo (anorexia)

• Závažné a potenciálne fatálne reakcie z precitlivenosti so šokom (anafylaktické reakcie).

• Narušenie pečeňovej funkcie (nekróza pečene, hepatická encefalopatia (obe s hlásenými smrteľnými prípadmi))

• Stav zmätenosti.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ PACLITAXEL ACCORD

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Paclitaxel Accord po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na krabici po EXP.Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci

Pred otvorením

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Zmrazenie nemá na tento liek nežiaduci účinok.

Po otvorení pred zriedením (popis podmienok)

Z mikrobiologického hľadiska raz otvorený liek sa môže uchovávať po maximálnu dobu 28 dní pri 25 °C. Za iné doby a podmienky uchovávania používaného lieku zodpovedá používateľ.

Po nariedení (popis podmienok)

Z mikrobiologického hľadiska by sa nariedený liek mal okamžite použiť.Ak sa nepoužije ihneď a ak sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a vyhodnotených aseptických podmienok, odložte roztok do chladničky (2–8 °C) na dobu kratšiu ako 24 hodín. Viac podrobností o stabilite po zriedení pozri časť pre profesionálnych pracovníkov zdravotnej starostlivosti.

Nepoužite, ak spozorujete zakalenie roztoku alebo nerozpustnú zrazeninu.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.Nepoužitý liek vráťte do lekárne.Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Paclitaxel Accord obsahuje

Liečivo je paklitaxel.

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka obsahuje 5, 16,7 alebo 50 ml (zodpovedajúcich 30, 100 alebo 300 mg paklitaxelu).

Ďalšie zložky sú: polyetoxylovaný ricínový olej (ricínoleoylmakrogol-glycerol) a etanol.

Ako vyzerá Paclitaxel Accord a obsah balenia

Paclitaxel Accord je číry bezfarebný nažltlý roztok.

Je k dispozícii v injekčných liekovkách obsahujúcich 5 ml, 16,7 ml alebo 50 ml injekčného koncentrátu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow,Middlesex,

HA1 4HF,

Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Holandsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
Rakúsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Belgicko	Paclitaxel Accord Healthcare 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/ concentraat voor oplossing voor infusie / Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Bulharsko	Паклитаксел Акорд 6 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
Cyprus	Πακλιταξέλη Ακόρντ 6 mg/ml, συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση
Česká republika	Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrat pro pripravu infuzniho roztoku
Nemecko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Dánsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Estónsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
Španielsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml, concentrado para solución para perfusión EFG
Fínsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten / koncentrat till infusionsvätska, lösning
Francúzsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Maďarsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml, koncentrátum oldatos infúzióhoz
Írsko	Paclitaxel 6 mg/ml, Concentrate for Solution for Infusion
Taliansko	Paclitaxel Accord Healthcare 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Litva	Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
Lotyšsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Nórsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske
Poľsko	Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Portugalsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrado para solução para perfusão
Rumunsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilǎ
Švédsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
Slovinsko	Paclitaxel Accord 6 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Slovenská republika	Paclitaxel Accord 6 mg/ml infúzny koncentrát
Veľká Británia	Paclitaxel 6 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 06/2010.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2108/05525

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Paclitaxel Accord 6 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý mililiter infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

5 ml injekčná liekovka obsahuje 30 mg paklitaxelu.

16,7 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg paklitaxelu.

50 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Pomocné látky:

Polyetoxylovaný ricínový olej (ricínoleoylmakrogol‑glycerol) 527,0 mg/ml a etanol 391 mg/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Paclitaxel 6 mg/ml, infúzny koncentrát je číry bezfarebný až mierne nažltlý roztok s pH v rozpätí od 3,0–5,5 a osmolaritou > 4000 mOsm/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm ovária:Pri prvolíniovej chemoterapii ovariálneho karcinómu je paklitaxel indikovaný u pacientok v pokročilom štádiu karcinómu ovária alebo s rezíduom nádorového tkaniva väčším ako 1 cm po predchádzajúcej laparotómii; v týchto prípadoch sa podáva v kombinácii s cisplatinou alebo karboplatinou.

Pri druholíniovej chemoterapii karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný pri terapii metastázujúceho karcinómu ovária po zlyhaní štandardnej terapie liekmi obsahujúcimi platinu.

Karcinóm prsníka:Paklitaxel je indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientok s karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín po terapii antracyklínom a cyklofosfamidom (AC).Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má považovať za alternatívu rozšírenej AC terapie.

Paklitaxel je indikovaný na iniciálnu liečbu karcinómu prsníka v pokročilom štádiu a metastázujúceho karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínom u pacientok, pre ktoré je antracyklínová terapia vhodná, alebo v kombinácii s trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou receptora HER‑2 (human epidermal growth factor receptor 2 – ľudský epidermálny rastový faktor receptora 2) na úrovni 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia, pre ktoré antracyklín nie je vhodný ( pozri časti 4.4 a 5.1).

Ako samostatný liek sa paklitaxelpoužíva na liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala predchádzajúca štandardná terapia liekmi obsahujúcimi antracyklín, prípadne pre ktoré štandardná terapia antracyklínom nie je vhodná.

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc:Paklitaxel kombinovaný s cisplatinou je vhodný na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (non‑small cell lung carcinoma – NSCLC)u pacientov, u ktorých sa nedá uskutočniť potenciálne liečivý chirurgický zákrok a/alebo liečba ožarovaním.

S aidsom súvisiaci Kaposiho sarkóm:Paklitaxel je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom (KS) súvisiacim s aidsom, u ktorých zlyhala liečba lipozomálnymi antracyklínmi.

Limitované dáta o účinnosti tejto indikácie ju podporujú, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Paklitaxel sa smie podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológia na oddeleniach špecializovaných na podávanie cytotoxických látok (pozri časť 6.6).

Pred začatím liečby infúznym koncentrátom Paclitaxel Accord 6 mg/ml je nutné všetkých pacientov premedikovať glukokortikoidmi, antihistaminikami a H2 antagonistami, napr.

Liek	Dávka	Aplikácia pred podaním paklitaxelu
dexametazón	20 mg perorálne* alebo i. v.	Perorálne podanie: približne 12 a 6 hodín alebo pre i. v. podanie: 30 až 60 min
difenhydramín**	50 mg i. v.	30 až 60 min
cimetidín alebo ranitidín	300 mg i. v. 50 mg i. v.	30 až 60 min

*8–20 mg u pacientov s KS

** alebo ekvivalentný antihistamín, napríklad chlórfeniramín

Pokyny na nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Paklitaxel sa má podávať intravenózne cez in‑line filter s mikropórovou membránou s pórmi o veľkosti ≤ 0,22 μm (pozri časť 6.6).

Prvolíniová chemoterapia ovariálneho karcinómu:Hoci sa skúmajú iné dávkovacie režimy, odporúča sa kombinovaný režim paklitaxelu a cisplatiny.Podľa trvania infúzie sú odporúčané dve dávkovania paklitaxelu:Paklitaxel 175 mg/m² podaný intravenózne v priebehu 3 hodín, nasledovaný cisplatinou v dávke 75 mg/m² každé tri týždne, alebo paklitaxel 135 mg/m²podaný v priebehu 24‑hodinovej infúzie nasledovaný cisplatinou 75 mg/m²s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami (pozri časť 5.1).

Druholíniová chemoterapia ovariálneho karcinómu:Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m²podaná v priebehu 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami.

Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka:Odporúčaná dávka paklitaxelu po AC liečbe je 175 mg/m²podaná v priebehu 3 hodín, v 4 cykloch s 3‑týždňovým intervalom medzi cyklami.

Prvolíniová chemoterapia karcinómu prsníka:Ak sa paklitaxel používa v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²), má sa podať 24 hodín po doxorubicíne.Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m²podaná intravenózne počas troch hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami (pozri časť 4.5 a 5.1).Ak sa paklitaxel používa v kombinácii s trastuzumabom, odporúčaná dávka paklitaxelu 175 mg/m²sa podáva intravenózne v priebehu 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami (pozri časť 5.1).S infúziou paklitaxelu sa môže začať deň po prvej dávke trastuzumabu alebo ihneď po následných dávkach trastuzumabu, ak pacientka dobre znášala predchádzajúcu dávku trastuzumabu (pozri podrobnú informáciu o dávkovaní trastuzumabu v Súhrne charakteristických vlastností Herceptínu^®).

Druholíniová chemoterapia karcinómu prsníka:Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m² podaná v priebehu 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami.

Liečba pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (non‑small‑cell lung carcinoma ‑‑ NSCLC):Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m² podaná v priebehu 3 hodín, po ktorej nasleduje cisplatina 80 mg/m² , s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami.

Liečba Kaposiho sarkómu súvisiaceho s aidsom:Odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m² podaná ako trojhodinová intravenózna infúzia každé dva týždne.

Následné dávky paklitaxelu sa musia aplikovať podľa individuálnej tolerancie pacienta.

Paklitaxel sa nesmie znovu podať, ak nie je počet neutrofilov ≥ 1 500/mm³ (≥ 1 000mm³ u pacientov s KS) a počet krvných doštičiek ≥ 100 000/mm³(≥ 75 000/mm³ u pacientov s KS).U pacientov so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov < 500/mm³ počas ≥ 7 dní) alebo závažnou periférnou neuropatiou sa musí dávka v nasledujúcom liečebnom cykle znížiť o 20 % (o 25 % u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchami pečene:Pre odporúčanie zmien dávkovania u pacientov s miernym až stredným poškodením pečene nie sú k dispozícii postačujúce údaje (pozri časť 4.4 a 5.2).Pacienti so závažnou poruchou pečene sa nemajú liečiť paklitaxelom.

Použitie v pediatrii:Bezpečnosť a účinnosť paklitaxelu sa u detí mladších ako 18 rokov nepotvrdila; preto sa jeho použitie v pediatrii neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

Paklitaxel je kontraindikovaný u pacientov so závažnou precitlivenosťou na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, najmä na ricínoleoylmakrogol‑glycerol (pozri časť 4.4).

Paklitaxel je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.6) a nesmie sa používať u pacientok s východiskovým počtom neutrofilov < 1 500/mm³ (< 1 000/mm³ u pacientov s KS).

V prípade KS je paklitaxel tiež kontraindikovaný u pacientov so súčasne prebiehajúcimi, závažnými, nekontrolovanými infekciami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paklitaxel sa má podávať pod dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s použitím nádorových chemoterapeutických látok.Keďže sa môžu vyskytnúť závažné reakcie precitlivenosti, musí byť k dispozícii vhodné podporné vybavenie.Pacienti musia byť premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a H₂ antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s cisplatinou, musí sa podávať ako prvý (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie precitlivenosti charakterizované dušnosťou a hypotenziou, ktorá si vyžaduje liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou, sa vyskytujú u menej ako u 1 % pacientov, ak podaniu paklitaxelu predchádzala primeraná premedikácia.Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom.V prípade závažnej reakcie precitlivenosti sa musí infúzia paklitaxelu okamžite prerušiť, musí sa nasadiť symptomatická liečba a daný pacient sa nesmie znovu exponovať účinku tohto lieku.

Supresia kostnej drene(primárna neutropénia) je toxicita obmedzujúca dávku.Je nutné zaviesť časté monitorovanie krvného obrazu.Terapia sa nesmie obnoviť, pokiaľ u pacientov nevzrastie počet neutrofilov nad ≥ 1 500/mm³ (≥ 1 000 u pacientov s KS) a počet krvných doštičiek sa nedostane opäť na hodnotu ≥ 100 000 mm³ (≥ 75 000/mm³ u pacientov s KS).V klinickej štúdii KS dostávala väčšina pacientov faktor stimulujúci granulocytové kolónie (G‑CSF).

U pacientov s poškodením pečenemôže byť zvýšenériziko toxicity, najmä myelosupresie III.—IV. stupňa. Nie je žiaden dôkaz o zvýšenej toxicite paklitaxelu podaného v priebehu trojhodinovej infúzie pacientom s miernym poškodením pečene. Ak sa paklitaxel podáva ako dlhšia infúzia, u pacientov so stredným a ťažkým poškodením pečene možno pozorovať zvýšenú myelosupresiu. Vzhľadom na nebezpečenstvo vzniku ťažkej myelosupresie je nutné dôkladné monitorovanie pacientov (pozri časť 4.2). U pacientov s miernym až stredným poškodením pečene sú údaje o zmene odporúčaného dávkovania nedostačujúce (pozri časť 5.2).

Údaje o pacientoch s ťažkou východiskovou cholestázou nie sú k dispozícii. Pacienti s ťažkou poruchou pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

Pri monoterapii paklitaxelom boli zriedkavo zaznamenané závažné poruchy vedenia srdcových vzruchov. Ak sa u pacientov počas podávania paklitaxelu rozvinú závažné poruchy vedenia vzruchov, musí sa nasadiť vhodná liečba a počas ďalšej liečby paklitaxelom sa musí priebežne vykonávať kardiálne monitorovanie pacienta. Počas podávania paklitaxelu bola u pacientov pozorovaná hypotenzia, hypertenzia a bradykardia, pacienti sú však zvyčajne asymptomatickí a nevyžadujú si liečbu. Častá kontrola vitálnych funkcií sa odporúča najmä v priebehu prvej hodiny infúzie paklitaxelu. Závažné kardiovaskulárne príhody boli častejšie pozorované u pacientov s NSCLC ako u pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária. V klinickej štúdii o AIDS‑KS bol v súvislosti s podaním paklitaxelu zaznamenaný jeden prípad srdcového zlyhania.

Ak sa paklitaxel používa v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom na počiatočnú liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka, musí sa venovať zvýšená pozornosť monitorovaniu kardiálnych funkcií. Ak sa u pacientov predpokladá terapia paklitaxelom v týchto kombináciách, musia sa podrobiť vstupnému vyhodnoteniu srdcových funkcií pozostávajúcemu z anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia, EKG, echokardiogramu a/alebo rádionuklidovej ventrikulografie (MUGA scan). Kardiálne funkcie sa musia sledovať aj počas liečby (napr. každé 3 mesiace). Monitorovanie môže napomôcť identifikácii pacientov, u ktorých sa vyvíja kardiálna dysfunkcia, a pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrení komorových funkcií musia ošetrujúci lekári starostlivo zvážiť kumulatívnu dávku (mg/m²) podávaného antracyklínu. Ak testy naznačujú zhoršenie kardiálnych funkcií, dokonca aj asymptomatických, ošetrujúci lekári musia starostlivo zvážiť klinické výhody pokračovania liečby v porovnaní s potenciálnym rizikom kardiálneho poškodenia, ktoré môže byť nevratné. Ak sa v liečbe pokračuje, je nutné zvýšiť frekvenciu kontroly kardiálnych funkcií (napr. po každom 1–2 liečebných cykloch). Pre bližšie informácie pozri Súhrn charakteristických vlastností Herceptínu®alebo doxorubicínu.

Aj keď je výskyt periférnej neuropatie častý, je rozvinutie závažných príznakov zriedkavé. U závažných prípadov sa odporúča vo všetkých následných liečebných cykloch paklitaxelu zníženie dávky o 20 % (25 % u pacientov s KS). U pacientok s NSCLC a ovariálnym karcinómom, ktoré boli v prvolíniovom nastavení liečené podávaním paklitaxelu kombinovaného s cisplatinou vo forme trojhodinovej infúzie, bol výskyt závažnej neuropatie väčší, ako pri podávaní paklitaxelu alebo cyklofosfamidu ako monoterapie, po ktorej bola podaná cisplatina.

Mimoriadnu pozornosť je treba venovať vyhnutiu sa intraarteriálnej aplikácii paklitaxelu, pretože v štúdiách na zvieratách zameraných na testovanie lokálnej tolerancie boli po intraarteriálnej aplikácii pozorované závažné reakcie tkaniva.

Paklitaxel v kombinácii s radiačnou terapiou pľúc, ktorá neberie ohľad na ich vzájomnú chronologickú postupnosť, môže prispieť k rozvoju intersticiálnej pneumonitídy.

Vzhľadom na to, že infúzny koncentrát paklitaxelu obsahuje etanol(391 mg/ml), je potrebné vziať do úvahy jeho možné účinky na CNS a iné účinky.

Infúzny koncentrát paklitaxelu obsahuje polyetoxylovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť ťažké alergické reakcie.

Pseudomembranózna kolitídabola zaznamenaná zriedkavo včítane prípadov u pacientov, ktorí neboli súčasne liečení antibiotikami. Táto reakcia sa musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike prípadov ťažkej alebo pretrvávajúcej hnačky, ktorá sa objaví počas alebo krátko po liečbe paklitaxelom.

U pacientov s KS je ťažkámukozitídazriedkavá. Ak sa táto závažná reakcia vyskytne, je nutné znížiť dávku paklitaxelu o 25 %.

V mnohých experimentálnych systémoch mal paklitaxel teratogénny, embryotoxický a mutagénny účinok.

Preto musia sexuálne aktívne pacientky a pacienti v reprodukčnom veku používať účinné metódy antikoncepcie po celú dobu liečby a až do 6 mesiacov po skončení liečby paklitaxelom (pozri časť 4.6).Hormonálna antikoncepcia je kontraindikovaná u nádorov pozitívnych na hormonálny receptor.

4.5 Liekové a iné interakcie

Odporúčaným režimom prvolíniovej chemoterapie ovariálneho karcinómu paklitaxelom je podávanie paklitaxelu predcisplatinou. Ak sa paklitaxel podáva predcisplatinou, jeho bezpečnostný profil zodpovedá profilu paklitaxelu zaznamenanému pri monoterapii. Ak sa paklitaxel podáva až pocisplatine, dochádza u pacientov k výraznejšej myelosupresii a k zníženiu klírensu paklitaxelu približne o 20 %. Pacienti liečení paklitaxelom súčasne s cisplatinou môžu byť vystavení väčšiemu riziku zlyhania obličiek v porovnaní s liečbou gynekologických karcinómov samotnou cisplatinou.

Vzhľadom na to, že pri podávaní paklitaxelu a doxorubicínu v krátkom časovom slede po sebe sa môže eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov znížiť, musí sa aplikácia paklitaxelu pri úvodnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka posunúť o 24 hodín po podaní doxorubicínu (pozri časť 5.2).

Metabolizmus paklitaxelu čiastočne katalyzujú izoenzýmy CYP2C8 a CYP3A4 cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie preukázali, že hlavná metabolická dráha paklitaxelu u ľudí je metabolizmus paklitaxelu na 6α‑hydroxypaklitaxel sprostredkovaný CYP2C8. Súčasné podávanie ketokonazolu, ktorý je známy ako silný inhibítor CYP3A4, neznižuje u pacientov vylučovanie paklitaxelu, takže sa oba lieky môžu podávať naraz bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje, týkajúce sa vzájomných liekových interakcií medzi paklitaxelom a ostatnými substrátmi/inhibítormi CYP3A4, sú obmedzené. Preto sa musí venovať zvýšená pozornosť pacientom, ktorí súčasne s paklitaxelom užívajú známe inhibítory (ako erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo induktory CYP2C8 alebo CYP3A4 (ako rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín).

Premedikácia cimetidínom neovplyvňuje klírens paklitaxelu.

Štúdie s pacientmi s KS, ktorí súbežne užívali viaceré lieky, naznačujú, že systémový klírens paklitaxelu je významne nižší za prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, no ostáva neovplyvnený indinavirom. Informácie, ktoré sú k dispozícii o interakciách s ďalšími inhibítormi proteázy, sú nepostačujúce. V dôsledku toho sa musí paklitaxel u pacientov, ktorí dostávajú inhibítory proteázy v rámci súbežnej terapie, podávať opatrne.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:

O podávaní paklitaxelu počas gravidity sú k dispozícii veľmi obmedzené dáta. U paklitaxelu je podozrenie, že jeho podávanie počas gravidity zapríčiňuje veľmi závažné genetické poruchy. Embrytoxicita a fetotoxicita paklitaxelu sa preukázala u králikov, u krýs spôsoboval zníženie plodnosti. Tak ako u iných cytotoxických liekov, môže podávanie paklitaxelu gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Preto sa počas gravidity paklitaxel nesmie užívať pokiaľ to nie je celkom nevyhnutné. Ženám v reprodukčnom veku sa nesmie aplikovať paklitaxel bez toho, aby používali účinnú antikoncepciu s výnimkou prípadov, keď si klinický stav matky vyžaduje liečbu paklitaxelom.

Ženy v reprodukčnom veku liečené paklitaxelom musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení.

Mužom liečeným paklitaxelom sa neodporúča splodenie dieťaťa v dobe liečby a až do 6 mesiacov po jej skončení.

Laktácia

Počas laktácie je liečba paklitaxelom kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali transfer paklitaxelu do mlieka (pozri časť 5.3). Po dobu trvania terapie sa dojčenie musí prerušiť.

Fertilita

Paklitaxel vyvoláva u potkaních samcov neplodnosť (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa toto zistenie vzťahuje aj na ľudí. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti by sa mužskí pacienti mali pred liečbou paklitaxelom informovať o kryokonzervácii svojich spermií.

4.7 Ovplyvnenieschopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Narušenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje paklitaxelom sa nepreukázalo. Je nutné však vziať do úvahy, že táto formulácia obsahuje alkohol (pozri časť 4.4 a 6.1).

Schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa môže znížiť v dôsledku obsahu alkoholu v tomto lieku.

4.8 Nežiaduce účinky

Ak to nie je uvedené inak, nasledujúca diskusia sa vzťahuje na databázu všeobecných bezpečnostných údajov 812 pacientov so solídnymi nádormi, ktorí absolvovali monoterapeutickú liečbu paklitaxelom. Vzhľadom na to, že populácia s KS je špecifická, je na konci tejto časti zvláštna kapitola založená na klinickej štúdii so 107 pacientmi s KS.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov, ak to nie je uvedené inak, je u pacientov, ktorí dostávajú paklitaxel na liečbu ovariálneho karcinómu, karcinómu prsníka alebo NSCLC, väčšinou podobná. Žiadna z pozorovaných toxicít nebola jasne ovplyvnená vekom.

Výrazné reakcie precitlivenostis možnými fatálnymi dôsledkami (definované ako hypotenzia vyžadujúca terapiu, angioedém, ťažkosti s dýchaním vyžadujúce bronchodilatačnú liečbu, alebo generalizovaná urtikária) sa vyskytli u dvoch (< 1%) pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo všetkých uskutočnených cyklov) sa vyvinuli menej významné reakcie precitlivenosti. Tieto menšie reakcie, najmä začervenanie a vyrážka si nevyžadovali terapeutickú intervenciu, ani nezabránili pokračovaniu v paklitaxelovej terapii.

Najčastejším významným nežiaducim účinkom bola supresia kostnej drene. Závažná neutropénia (< 500 buniek/mm³) sa objavila u 28 % pacientov, nebola však spojená s febrilnými epizódami. Iba u 1 % pacientov sa vyskytla závažná neutropénia trvajúca 7 alebo viac dní.

Trombocytopéniabola hlásená u 11 % pacientov.U troch percent pacientov bol aspoň raz počas štúdie počet krvných doštičiek nižší ako 50 000/mm³.Anémiasa objavila u 64 % pacientov, no závažná (Hb < 5 mmol/l) bola iba u 6 % z nich.Incidencia a závažnosť anémie sa vzťahovala k počiatočnej hladine hemoglobínu.

Neurotoxicita, najmä periférna neuropatia sa ukazuje byť častejšia a závažnejšia, ak sa Paklitaxel podáva v dávke 175 mg/m²počas trojhodinovej infúzie (u 85 % pacientov sa objaví neurotoxicita, 15 % závažná), oproti dávke 135 mg/m²počas 24‑hodinovej infúzie (u 25 % pacientov sa objaví periférna neuropatia, u 3 % závažná), keď sa paklitaxel podáva s cisplatinou.U pacientov s NSCLC a s ovariálnym karcinómom, ktorí boli liečení paklitaxelom počas trojhodinovej infúzie nasledovanej cisplatinou, bol zaznamenaný zjavný nárast incidencie ťažkej neurotoxicity.Periférna neuropatia sa môže objaviť po prvom cykle chemoterapie a následne zhoršiť ďalším vystavením pôsobeniu paklitaxelu.V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia dôvodom na prerušenie liečby paklitaxelom.Senzorické príznaky sa v priebehu niekoľkých mesiacov po ukončení liečby paklitaxelom zlepšili alebo úplne vyliečili.Už existujúce neuropatie, ktoré vznikli ako dôsledok predchádzajúcich terapií, nie sú kontraindikáciou liečby paklitaxelom.

Artralgie alebo myalgiepostihli 60 % pacientov, u 13 % boli závažné.

Reakcia v mieste podania počas intravenózneho podania môže viesť k lokalizovanému edému, bolesti, erytému a indurácii, extravazácia môže vyústiť do celulitídy.Bolo hlásené olupovanie pokožky vo veľkých a/alebo malých častiach, ktoré niekedy súviselo s extravazáciou.Môžu sa vyskytnúť aj zmeny farby pokožky.Len zriedkavo bolo zaznamenané opakovanie kožnej reakcie v mieste predošlej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom mieste (tzv. „recall“ syndróm). Špecifická liečba extravazácie zatiaľ nie je známa.

Nasledujúca tabuľka uvádza zoznam nežiaducich účinkov súvisiacich s podaním paklitaxelu v priebehu trojhodinovej infúzie ako monoterapia metastázujúcich karcinómov (812 pacientov liečených v rámci klinických štúdií) a ktoré boli nahlásené v rámci postmarketingovému dohľadu*.

Pri klasifikácii nežiaducich účinkov bola použitá nasledovná konvencia:

veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých frekvenčných skupín sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy:	Veľmi časté: infekcie (hlavne močových ciest a horných dýchacích ciest) so zaznamenanými smrteľnými prípadmi Menej časté: septický šok Zriedkavé*: sepsa, peritonitída, pneumónia
Poruchy krvi a lymfatického systému:	Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, leukopénia, krvácanie Zriedkavé*: febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm

Poruchy imunitného systému:	Veľmi časté: mierne alergické reakcie (hlavne začervenanie a vyrážka) Menej časté: významné alergické reakcie vyžadujúce liečbu (napr. hypotenzia, angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, generalizovaná urtikária, zimnica, bolesti chrbta, bolesť na hrudi, tachykardia, abdominálna bolesť, bolesti končatín, diaforéza a hypertenzia) Zriedkavé*: anafylaktická reakcia Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy:	Veľmi zriedkavé*: anorexia
Psychické poruchy:	Veľmi zriedkavé*: stavy zmätenosti
Poruchy nervového systému:	Veľmi časté: neurotoxicita (najmä periférna neuropatia) Zriedkavé*: motorická neuropatia (s následnou malou distálnou slabosťou) Veľmi zriedkavé*: epileptické záchvaty typu grand mal, autonómna neuropatia (s následným paralytickým ileom a ortostatickou hypotenziou), encefalopatia, kŕčovité záchvaty, závraty, ataxia, bolesť hlavy
Poruchy oka:	Veľmi zriedkavé*: poškodenie optického nervu a/alebo poruchy zraku (scintilujúce skotómy), obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú vyššie než odporúčané dávky
Poruchy ucha a labyrintu:	Veľmi zriedkavé*: strata sluchu, ototoxicita, tinitus, vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:	Časté: bradykardia Menej časté: infarkt myokardu, AV blokáda a synkopa, kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, supraventrikulárna tachykardia
Poruchy ciev:	Veľmi časté: hypotenzia Menej časté: trombóza, hypertenzia, tromboflebitída Veľmi zriedkavé*: šok
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:	Zriedkavé*: respiračné zlyhanie, pľúcna embólia, fibróza pľúc, intersticiálna pneumónia, dyspnoe, pleurálna efúzia Veľmi zriedkavé*: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:	Veľmi časté: vracanie, hnačka, nauzea, sliznicový zápal Zriedkavé*: črevná nepriechodnosť, perforácia čreva, ischemická kolitída, pankreatitída Veľmi zriedkavé*: mezenterická žilná trombóza, pseudomembranózna kolitída, neutropenická kolitída, ascites, ezofagitída, zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest:	Veľmi zriedkavé*: nekróza pečene, hepatická encefalopatia (obe s hlásenými smrteľnými prípadmi)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:	Veľmi časté: alopécia Časté: prechodné a mierne zmeny nechtov a pokožky Zriedkavé*: pruritus, vyrážka, erytém Veľmi zriedkavé*: Stevensov‑Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza (počas liečby si pacienti musia nosením vhodného odevu chrániť ruky a nohy pred slnkom)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:	Veľmi časté: artralgia, myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:	Časté: reakcie v mieste podania (zahŕňajúce lokalizovaný edém, bolesť, erytém, induráciu, príležitostne môže extravazácia vyústiť do celulitídy, fibróza pokožky a nekróza pokožky) Zriedkavé*: pyrexia, dehydratácia, asténia, edém, malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:	Časté: závažné zvýšenie hladiny AST (SGOT), závažné zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy Menej časté: závažné zvýšenie hladiny bilirubínu Zriedkavé*: zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi

U pacientov s karcinómom prsníka, ktorí dostávali paklitaxel ako adjuvantnú liečbu po AC terapii, sa neurosenzorická toxicita, alergické reakcie, artralgie/myalgie, anémie, infekcie, horúčky, nauzea/vracanie a hnačka vyskytovala častejšie ako u pacientov, ktorí boli liečení samotnou AC terapiou.Frekvencia týchto nežiaducich účinkov však zodpovedala frekvencii nežiaducich účinkov paklitaxelu pri použití v monoterapii, ako je uvedené vyššie.

Kombinovaná liečba

Nasledujúce údaje sú prevzaté z dvoch rozsiahlych štúdií prvolíniovej chemoterapie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1050 pacientok); dve štúdie fázy III prvolíniovej liečby metastázujúceho karcinómu prsníka:jedna, ktorá skúmala kombináciu s doxorubicínom (paklitaxel + doxorubicín:267 pacientok), iná, ktorá skúmala kombináciu s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab:188 pacientok) a dve skúšania fázy III zamerané na liečenie pokročilého NSCLC (paklitaxel + cisplatina:viac ako 360 pacientok) (pozri časť 5.1).

Keď sa paklitaxel podával počas trojhodinovej infúzie ako prvolíniová liečba ovariálneho karcinómu, neurotoxicita, artralgie/myalgie a alergie boli častejšie a závažnejšie u pacientov liečených paklitaxelom, po ktorom im bola podaná cisplatina, ako u pacientov liečených cyklofosfamidom, po ktorom nasledovala cisplatina.Myelosupresia sa zdala byť menej častá a závažná pri liečbe paklitaxelom podaným v trojhodinovej infúzii, po ktorej nasledovala cisplatina, v porovnaní s cyklofosfamidom, po ktorom nasledovala cisplatina.

Pri prvolíniovej chemoterapii metastázujúceho karcinómu prsníka bola neutropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia, asténia, horúčka a hnačka hlásená častejšie a v závažnejšej forme, ak sa paklitaxel (220 mg/m²) podával v trojhodinovej infúzii 24 hodín po doxorubicíne (50 mg/m²) v porovnaní so štandardnou FAC terapiou (5‑FU 500 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²).Nauzea a vracanie boli menej časté a závažné pri režime paklitaxel (220 mg/m²)/doxorubicín (50 mg/m²) ako pri štandardnom FAC režime.K nižšej frekvencii a závažnosti nauzey a vracania mohlo prispieť použitie kortikosteroidov v ramene paklitaxel/doxorubicín.

Ak sa paklitaxel podával ako trojhodinová infúzia v kombinácii s trastuzumabom pri prvolíniovej liečbe pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka, boli nasledujúce nežiaduce účinky (bez vzťahu k paklitaxelu alebo trastuzumabu) častejšie a závažnejšie, ako pri liečbe paklitaxelom v monoterapii:srdcové zlyhanie (8 % vs. 1 %), infekcie (46 % vs. 27 %), zimnica (42 % vs. 4 %), horúčka (47 % vs. 23 %), kašeľ (42 % vs. 22 %), vyrážka (39 % vs. 18 %), artralgia (37 % vs. 21 %), tachykardia (12 % vs. 4 %), hnačka (45 % vs. 30 %), hypertenzia (11 % vs. 3 %), epistaxia (18 % vs. 4 %), akné (11 % vs. 3 %), herpes simplex (12 % vs. 3 %), náhodné zranenia (13 % vs. 3 %), insomnia (25 % vs. 13 %), rinitída (22 % vs. 5 %), sinusitída (21 % vs. 7 %) a reakcie v mieste podania (7% vs. 1 %).

Niektoré rozdiely medzi týmito frekvenciami môžu byť spôsobené zvýšeným počtom cyklov a dlhším trvaním kombinovanej liečby paklitaxelom a trastuzumabom v porovnaní s monoterapeutickým podávaním paklitaxelu.Závažné príhody s podobnou frekvenciou boli hlásené pri kombinovanej liečbe paklitaxelom a trastuzumabom, ako aj pri monoterapeutickej liečbe paklitaxelom.

Keď sa pri metastázujúcom karcinóme prsníka podával doxorubicín v kombinácii s paklitaxelom, boli u 15 % pacientok zaznamenané anomálie kontraktility srdca(≥ 20 % zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) oproti 10 % pacientok liečených štandardným FAC režimom.₊Kongestívne zlyhanie srdca bolo zaznamenané u <1 % pacientov liečených buď kombináciou doxorubicín/paklitaxel alebo štandardným FAC režimom.Podanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientov, ktorí boli v minulosti liečení antracyklínmi, viedlo k zvýšenej frekvencii a závažnosti porúch funkcie srdca v porovnaní s monoterapeutickým podávaním paklitaxelu (NYHA trieda I/II 10 % vs. 0 %, NYHA trieda III/IV 2 % vs. 1 %) a zriedkavo bolo spojené s úmrtím (pozri Súhrn charakteristických vlastností trastuzumabu).Vo všetkých týchto zriedkavých prípadoch pacienti reagovali na vhodnú liekovú terapiu.

U pacientov, ktorí boli súbežne liečení radiačnou terapiou, bola zaznamenaná radiačná pneumonitída.

Kaposiho sarkóm súvisiaci s aidsom

Okrem hematologických a hepatických nežiaducich účinkov (pozri nižšie), bola frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov u pacientov s KS v porovnaní s pacientmi so solídnymi nádormi liečenými monoterapiou paklitaxelu vo všeobecnosti podobná, čo je podložené klinickou štúdiou zahrnujúcou 107 pacientov.

Poruchy krvi a lymfatického systému:Supresia kostnej drene je najvýznamnejšou toxicitou, ktorá obmedzuje dávku.Neutropénia je najdôležitejšou hematologickou toxicitou.Počas prvého cyklu liečby sa objavila závažná neutropénia (< 500 buniek/mm³) u 20 % pacientov.Počas celého terapeutického obdobia sa vyskytla závažná neutropénia u 39 % pacientov.Neutropénia pretrvávala dlhšie ako 7 dní u 41 % pacientov a 30–35 dní u 8 % pacientov.U všetkých pacientov, ktorí boli sledovaní, sa po 35 dňoch neutropénia upravila.Incidencia neutropénie 4. stupňa, ktorá trvala 7 dní, bola 22 %.

Neutropenická horúčka v spojitosti s paklitaxelom bola hlásená u 14 % pacientov a v 1,3 % liečebných cyklov.Počas liečby paklitaxelom sa vyskytli 3 septické príhody (2,8 %), ktoré mali fatálne vyústenie.

Trombocytopénia sa vyskytla u 50 % pacientov, závažná trombocytopénia (< 50 000 buniek/mm³) u 9 % pacientov.Len u 14 % pacientov sa objavil pokles v počte krvných doštičiek pod 75 000 buniek/mm³ aspoň raz v priebehu liečby.Krvácanie spojené s podaním paklitaxelu bolo hlásené u menej ako 3 % pacientov, no tieto hemoragické príhody boli lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dl) bola pozorovaná u 61 % pacientov, závažná anémia (Hb < 8 g/dl) sa vyskytla u 10 % pacientov.Transfúziu erymasy potrebovalo 21 % pacientov.

Hepatobiliárne poruchy:Medzi pacientmi (>50 % liečených inhibítormi proteázy) s normálnymi východiskovými pečeňovými funkciami, u 28 %, 43 % a 44 % stúpla hladina bilirubínu, alkalickej fosfatázy a AST (SGOT).Závažný vzostup u každého z týchto parametrov bol zaznamenaný u 1 % prípadov.

4.9 Predávkovanie

Na predávkovanie paklitaxelom nie je známe žiadne antidotum.V prípade predávkovania sa musí pacient starostlivo monitorovať.Liečba sa musí zamerať na primárne predpokladané toxicity, ktoré pozostávajú zo supresie kostnej drene, periférnej neurotoxicity a mukozitídy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:antineoplastické látky (taxány), ATC kód:L01C D01.

Paklitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupovanie mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje ich tým, že zabraňuje ich depolymerizácii.Táto stabilita spôsobuje inhibíciu normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárnej siete, ktorá je esenciálna pre vitálnu interfázu a mitotické bunkové funkcie.Paklitaxel navyše indukuje tvorbu abnormálnych zhlukov mikrotubulov počas bunkového cyklu a viacpočetných mikrotubulárnych astier pri mitóze.

Karcinóm ovária

Bezpečnosť a účinnosť paklitaxelu pri prvolíniovej chemoterapii ovariálneho karcinómu bola vyhodnotená v dvoch veľkých, randomizovaných, kontrolovaných (vs. cyklofosfamid 750 mg/m²/cisplatina 75 mg/m²) skúšaniach.V rámci skúšania Intergroup (BMS CA139‑209) dostalo viac ako 650 pacientok s primárnym ovariálnym karcinómom v klinickom štádiu II_b‑c, III alebo IV maximálne 9 liečebných cyklov paklitaxelu (175 mg/m²počas 3 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m²) alebo kontrolného lieku.Druhé veľké klinické skúšanie (GOG‑111/BMS CA139‑022) hodnotilo maximálne 6 cyklov buď paklitaxelu (135 mg/m²počas 24 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m²) alebo kontrolného lieku u viac ako 400 pacientok s primárnym ovariálnym karcinómom v klinickom štádiu III/IV, s reziduálnym nálezom väčším ako 1 cm po laparotómii, alebo so vzdialenými metastázami.Aj keď sa oba režimy podávania paklitaxelu priamo navzájom neporovnávali, v oboch skúšaniach bola u pacientok liečených kombináciou paklitaxelu a cisplatiny vyššia miera úspešnosti, vykazovali dlhší čas do progresie choroby a dlhší čas prežívania v porovnaní so štandardnou terapiou.Zvýšená neurotoxicita, artralgia/myalgia, ale nižšia myelosupresia bola pozorovaná u pacientok s pokročilým ovariálnym karcinómom, ktoré dostávali trojhodinovú infúziu paklitaxelu/cisplatiny v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali cyklofosfamid/cisplatinu.

Karcinóm prsníka

3121 pacientok s karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín bolo liečených adjuvantnou terapiou paklitaxelom, alebo ostali po 4 cykloch doxorubicínu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139‑223) bez akejkoľvek chemoterapie.Medián sledovania bol 69 mesiacov.Celkove došlo u pacientok liečených paklitaxelom k významnému zníženiu rizika návratu ochorenia o 18 % oproti pacientkam, ktoré dostali len AC liečbu (p=0,0014) a k významnému zníženiu rizika úmrtia o 19 % oproti pacientkam, ktoré boli liečené len AC terapiou (p=0,0044).Retrospektívna analýza preukázala výhody u všetkých podskupín pacientok.U pacientok s nádormi s hormonálne negatívnymi receptormi/neznámymi nádormi sa znížilo riziko návratu ochorenia na 28 % (95 % CI: 0,59–0,86). V podskupine pacientok s nádormi s pozitívnymi hormonálnymi receptormi sa znížilo riziko návratu ochorenia na 9 % (95%CI: 0,78–1,07).

Štúdia však neskúmala účinok rozšírenia AC terapie na viac ako 4 cykly. Na základe tejto jedinej štúdie sa nedá vylúčiť, že pozorované rozdiely v účinnosti sú spôsobené rozdielnou dĺžkou trvania chemoterapie medzi obidvomi ramenami (AC 4 cykly, AC a paklitaxel 8 cyklov). Preto sa adjuvantná liečba paklitaxelom musí považovať za alternatívu k rozšírenej AC terapii.

V druhej veľkej klinickej štúdii s podobnou schémou bolo 3060 pacientok s karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín randomizovaných k podaniu alebo nepodaniu paklitaxelu vo vyššej dávke 225 mg/m²po 4 cykloch AC (NSABP B‑28, BMS CA139‑270). Pri mediáne sledovania po dobu 69 mesiacov sa u pacientov liečených paklitaxelom významne znížilo riziko návratu ochorenia o 17 % v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali iba samotný AC (p=0,006); liečba paklitaxelom bola spojená so znížením rizika úmrtia na 7 % (95 % CI: 0,78–1,12). Všetky podskupinové analýzy boli pre paklitaxelové rameno priaznivé. V tejto skupine sa u pacientok s nádormi s pozitívnymi hormonálnymi receptormi znížilo riziko návratu ochorenia o 23 % (95 % CI: 0,6–0,92); v podskupine pacientov s nádormi s negatívnymi hormonálnymi receptormi sa znížilo riziko návratu ochorenia o 10 % (95 % CI: 0,7–1,11).

• Účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu pri prvolíniovej terapii metastázujúceho karcinómu prsníka bola vyhodnotená v dvoch kľúčových, randomizovaných, kontrolovaných, otvorených štúdiách fázy III. V prvej štúdii (BMS CA139‑278) bola porovnaná kombinácia bolusu doxorubicínu (50 mg/m²) a paklitaxelu, ktorý bol podaný po 24 hodinách (220 mg/m² v trojhodinovej infúzii) (AT) so štandardným FAC režimom (5‑FU 500 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²), pričom obe boli podané každé 3 týždne v 8 cykloch. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zahrnutých 267 pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré buď predtým nedostali chemoterapiu alebo dostali iba základnú adjuvantnú neantracyklínovú chemoterapiu. Výsledky ukázali významný rozdiel v priemernom čase do progresie u pacientok liečených AT v porovnaní s pacientkami, ktoré dostali FAC (8,2 vs. 6,2 mesiaca; p=0,029). Medián prežitia bol v prospech paklitaxelu/doxorubicínu v porovnaní s FAC (23,0 vs. 18,3 mesiaca; p=0,004). V liečebných ramenách AT a FAC 44 %, resp. 48 % pacientok dostalo doplnkovú chemoterapiu, ktorá u 7 % resp. 50 % zahrnovala taxány. Celkový pomer odpovedí bol taktiež významne vyšší v ramene AT v porovnaní s ramenom FAC (68 % vs. 55 %). Úplné odpovede boli pozorované u 19 % pacientok ramena paklitaxel/doxorubicín oproti 8 % pacientok ramena FAC. Všetky výsledky boli následne potvrdené zaslepenou nezávislou kontrolou.

• V druhej pivotnej štúdii bola vyhodnotená účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxelu a Herceptínu^® pomocou plánovanej analýzy podskupiny (pacientky s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré už predtým dostali adjuvantné antracyklíny) štúdie HO648g. Účinnosť Herceptinu^® v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nedostali adjuvantné antracyklíny, nebola dokázaná. Kombinácia trastuzumabu (záťažová dávka 4 mg/kg, po ktorej nasledovala týždenná dávka 2 mg/kg) a paklitaxelu (175 mg/m²) v trojhodinovej infúzii každé tri týždne, bola porovnaná s monoterapiou paklitaxelu (175 mg/m²) v trojhodinovej infúzii každé tri týždne u 188 pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka so zvýšenou expresiou receptoru HER2 (2+ alebo 3+ stanovenou imunohistochemicky), ktoré boli už predtým liečené antracyklínmi. Paklitaxel sa podával každé tri týždne aspoň po 6 cykloch, kým trastuzumab sa podával každý týždeň až do progresie choroby. Štúdia ukázala významnú prospešnosť kombinovanej liečby paklitaxelom a trastuzumabom vyjadrenú časom do progresie (6,9 vs. 3,0 mesiace), podielom reakcie (41 % vs. 17 %) a jej trvaním (10,5 vs. 4,5 mesiaca) v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom. Najvýznamnejšia toxicita pozorovaná pri kombinovanej liečbe paklitaxelom a trastuzumabom bola srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc

Liečba pokročilého NSCLC pomocou paklitaxelu 175 mg/m²a po ňom podanej cisplatiny 80 mg/m²bola vyhodnotená v dvoch klinických štúdiách fázy III (367 pacientov liečených režimami obsahujúcimi paklitaxel).Obe skúšania boli randomizované, prvé porovnávalo liečbu s terapiou cisplatinou 100 mg/m², druhé používalo ako komparátor teniposid 100 mg/m²a následne podanú cisplatinu 80 mg/m²(367 pacientov dostávalo komparátor).Výsledky oboch štúdií boli podobné.V prvých výsledkoch mortality neboli nájdené žiadne významné rozdiely medzi režimom obsahujúcim paklitaxel a komparátorom (medián doby prežitia bol 8,1 a 9,5 mesiaca pri liečbe obsahujúcej paklitaxel, 8,6 a 9,9 mesiaca pri liečbe komparátorom).Podobne nebol žiaden významný rozdiel medzi liečebnými režimami pokiaľ išlo o dobu prežitia bez progresie ochorenia.Bol však zistený štatistický významný prospech v zmysle pomeru klinickej odpovede.Hodnotenie kvality života naznačuje prospech, ktorý prinášajú režimy obsahujúce paklitaxel pokiaľ ide o stratu chuti a poskytuje jasný dôkaz inferiority režimov obsahujúcich paklitaxel pokiaľ ide o periférnu neuropatiu (p<0,008).

Kaposiho sarkóm súvisiaci s aidsom

Pokiaľ ide o liečbu KS súvisiaceho s aidsom bola účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu predmetom skúmania samostatnej nekomparatívnej štúdie u pacientok s pokročilým KS, ktoré v minulosti podstúpili systémovú chemoterapiu.Primárnym cieľom bola čo najlepšia odozva tumoru.Zo 107 pacientok bolo 63 rezistentných na liečbu lipozomálnymi antracyklínmi.Táto podskupina sa považuje za jadro populácie pre hodnotenie účinnosti.Celkový pomer úspešnosti (kompletná/čiastočná odpoveď) bol po 15 liečebných cykloch u pacientok rezistentných na lipozomálne antracyklíny 57 % (CI 44 – 70 %).Po prvých troch cykloch bolo zjavných viac ako 50 % odpovedí.Pomer odpovedí u populácie rezistentnej na lipozomálne antracyklíny bol porovnateľný s pomerom odpovedí pacientok, ktoré neboli nikdy liečené inhibítorom proteázy (55,6 %) a pacientok, ktoré ho dostali aspoň dva mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9 %).Medián času do progresie bol u jadra populácie 468 dní (95 % CI 257‑NE).Medián prežitia sa nedal vypočítať, ale spodná hranica 95 % bola u jadra pacientov 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní klesá plazmatická hladina paklitaxelu bifázicky.Farmakokinetika paklitaxelu bola stanovená po podaní 3‑ a 24‑hodinovej infúzie v dávke 135 a 175 mg/m².Stredný biologický polčas sa pohyboval medzi 3,0 až 52,7 hod, a stredná, z kompartmentov neodvodená hodnota celkového telového klírensu sa pohybovala medzi 11,6 a 24,0 l/hod/m²; celkový telový klírens sa znižoval s vyššou plazmatickou koncentráciou paklitaxelu.Stredný rovnovážny distribučný objem bol medzi 198 a 688 l/m², čo naznačuje rozsiahlu extravazálnu distribúciu a/alebo väzbu na tkanivá.Pre trojhodinovú infúziu je charakteristické, že zvyšujúca sa dávka má za následok nelineárnu farmakokinetiku.Pri 30 % zvýšení dávky z 135 mg/m²na 175 mg/m²sa hodnoty C_max a AUC_→∞zvýšili o 75 % a 81 %, v uvedenom poradí.

Po intravenóznom podaní dávky 100 mg/m²v priebehu trojhodinovej infúzie 19 pacientkam s KS bola stredná C_max1 530 ng/ml (761–2 860 ng/ml) a stredná AUC 5 619 ng.hod/ml (2 609–9 428 ng.hod/ml). Klírens bol 20,6 l/hod/m² (rozpätie 11–38) a distribučný objem bol 291 l/m²(rozpätie 121–638). Terminálny polčas eliminácie bol v priemere 23,7 hodiny (rozpätie 12–33).

Variabilita medzi pacientkami bola pri systémovej expozícii paklitaxelu minimálna. Neexistuje dôkaz, že by mnohonásobné liečebné cykly spôsobovali akumulovanie paklitaxelu v tele.

In vitroštúdie o väzbe na ľudské sérové proteíny naznačujú, že je naviazaných 89–98 % lieku. Prítomnosť cimetidínu, ranitidínu, dexametazónu alebo difenylhydramínu neovplyvňuje väzbu paklitaxelu na proteíny.

Likvidácia paklitaxelu u ľudí zatiaľ nebola celkom objasnená. Stredná hodnota kumulatívneho množstva nezmeneného lieku vylúčeného močom sa pohybovala medzi 1,3 a 12,6 % dávky, čo naznačuje, že paklitaxel má významný nerenálny klírens. Metabolizmus pečeňou a biliárny klírens môžu byť hlavným mechanizmom pre likvidáciu paklitaxelu. Zdá sa, že sa paklitaxel primárne metabolizuje enzýmami cytochrómu P450. Po podaní rádioaktívne označeného paklitaxelu sa našlo priemerne 26 %, 2 % a 6 % rádioaktivity v stolici vo forme 6α‑hydroxypaklitaxelu, 3´‑p‑hydroxypaklitaxelu, resp. 6α‑3´‑p‑dihydroxypaklitaxelu. Vytváranie týchto hydroxylovaných metabolitov je katalyzované CYP2C8, CYP3A4, prípadne oboma CYP2C8, resp. CYP3A4. Vplyv porúch pečene a obličiek na vylučovanie paklitaxelu po jeho podaní vo forme trojhodinovej infúzie nebol zatiaľ formálne preskúmaný. Farmakokinetické parametre získané od jedného pacienta, ktorý podstupoval hemodialýzu a dostal trojhodinovú infúziu paklitaxelu 135 mg/m², sa nachádzali v rámci hraníc, ktoré sa zistili u nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách, v ktorých bol paklitaxel podávaný súčasne s doxorubicínom, bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov predĺžená. Celková plazmatická expozícia doxorubicínom bola o 30 % vyššia, keď sa paklitaxel podal okamžite po doxorubicíne, ako keď bol medzi podaním liekov 24‑hodinový interval.

Ak budete aplikovať paklitaxel v kombinácii s inými liekmi, pozrite si, prosím, Súhrn charakteristických vlastností cisplatiny, doxorubicínu alebo trastuzumabu, kde nájdete bližšie informácie o aplikácii týchto liekov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu zatiaľ nebol preštudovaný. No vychádzajúc z publikovanej literatúry je paklitaxel na základe farmakodynamického mechanizmu účinku potenciálne karcinogénna a genotoxická látka. Na testovacích systémoch cicavcov sa preukázalo, že paklitaxel je toxický in vitroaj in vivo.

Preukázalo sa, že paklitaxel má embryotoxický a fetotoxický účinok na králiky a znižuje plodnosť krýs.

U nízkych dávok paklitaxelu boli pozorované nežiaduce účinky na reprodukčné orgány muža, toxické dávky mali za následok poškodenie mužskej a ženskej plodnosti. Embryofetálna toxicita indikovaná vnútromaternicovou mortalitou, zvýšené rezorpcie a zvýšené úmrtia plodu boli pozorované u materských toxických dávok u krýs a králikov. Teratogénne účinky boli pozorované u králikov pri dávkach pod hranicou materskej toxicity. Obmedzené vylučovanie paklitaxelu do mlieka bolo pozorované u laktujúcich krýs. Paklitaxel nebol mutagénny, ale spôsobil chromozomálne aberácie in vitroa in vivo.Karcinogénny potenciál paklitaxelu zatiaľ nebol preštudovaný.Oneskorené neurotoxické účinky boli histopatologicky pozorované po opakovaných dávkach so žiadnym alebo obmedzeným dôkazom o zotavení.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Bezvodný etanol

Polyetoxylovaný ricínový olej (ricínoleoylmakrogol‑glycerol)

6.2 Inkompatibility

Polyetoxylovaný ricínový olej sa môže vylúhovaním z plastových polyvinylchloridových (PVC) obalov zmeniť na DEHP (di‑(2‑etylhexyl)ftalát), ktorého hladiny sa zvyšujú úmerne času a koncentrácii.Preto sa má príprava, uchovávanie a podanie riedeného paklitaxelu vykonávať pomocou zariadenia, ktoré neobsahuje PVC.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka:

18 mesiacov

Po otvorení pred nariedením

Chemická a fyzikálna stabilita lieku, ktorý po otvorení zostáva v injekčnej liekovke, bola po viacnásobných vstupoch ihly a odobratí časti liečiva preukázaná po dobu 28 dní pri 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa môže už otvorený liek uchovávať po maximálnu dobu 28 dní pri 25 °C. Za iné doby a podmienky uchovávania používaného lieku zodpovedá používateľ.

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku pre infúzie bola preukázaná pri teplote 5 °C a 25 °C po dobu 7 dní, ak je liek riedený 5 % roztokom dextrózy, a po dobu 14 dní, ak je riedený 0,9 % roztokom chloridu sodného na injekcie.Z mikrobiologického hľadiska by sa liek mal okamžite použiť.Ak sa liek nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania používaného lieku zodpovedá používateľ a pokiaľ sa riedenie roztoku neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, by uchovávanie roztoku nemalo trvať dlhšie ako 24 hod pri 2–8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte injekčnúliekovku vovonkajšomobale na ochranu pred svetlom.

Zmrazenie nemá nežiaduci účinok na neotvorené injekčné liekovky.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenené injekčné liekovky typu I (uzavreté bromobutylovou a gumenou zátkou, ktorá je potiahnutá omniflexom) s obsahom 30 mg, 100 mg alebo 300 mg paklitaxelu v 5 ml, 16,7 ml alebo 50 ml roztoku.

Injekčné liekovky sú oddelene zabalené v kartónovom obale.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Manipulácia:Tak ako pri zaobchádzaní so všetkými antineoplastickými látkami, aj pri zaobchádzaní s paklitaxelom je nutná zvýšená opatrnosť.Riedenie má vykonávať zaškolený personál za aseptických podmienok na mieste vyhradenom pre tento úkon.Pri manipulácii sa musia používať primerané ochranné rukavice.Zvýšená pozornosť sa má venovať tomu, aby sa zabránilo kontaktu s pokožkou a sliznicami.Po kontakte liečiva s pokožkou sa musí postihnuté miesto umyť mydlom a opláchnuť vodou.Po lokálnom kontakte sa môže objaviť brnenie, pálenie a začervenanie.Pri kontakte so sliznicami sa postihnuté miesto musí dôkladne opláchnuť vodou.Pri vdýchnutí bolo zaznamenané dyspnoe, bolesti na hrudi, pálenie hrdla a nauzea.Ak sa zmrazili neotvorené injekčné liekovky, môže sa vytvoriť zrazenina, ktorá sa rozpustí za slabého alebo žiadneho miešania po dosiahnutí teploty miestnosti.To nemá vplyv na kvalitu lieku.Ak roztok ostane zakalený alebo ak možno vidieť nerozpustnú zrazeninu, musí sa injekčná liekovka zlikvidovať.Po viacnásobných vstupoch ihly a odberoch lieku si injekčné liekovky zachovajú pri 25 °C mikrobiálnu, chemickú a fyzikálnu stabilitu až do 28 dní. Za iné doby a podmienky uchovávania používaného lieku zodpovedá používateľ. Zariadenie Chemo‑Dispensing Pin alebo podobné zariadenia s bodcom sa nesmú používať, nakoľko môžu spôsobiť poškodenie zátky injekčnej liekovky a stratu sterility.

Príprava na intravenózne podanie:Pred infúziou sa musí infúzny koncentrát paklitaxelu zriediť pomocou aseptických techník v 0,9 % roztoku chloridu sodného na injekciu, alebo v 5 % roztoku dextrózy na injekciu, alebo v 5 % roztoku dextrózy a 0,9 % roztoku chloridu sodného na injekciu, alebo v 5 % roztoku dextrózy na Ringerovu injekciu, na konečnú koncentráciu 0,3 až 1,2 mg/ml.

Chemická a fyzikálna stabilita používaného roztoku pripraveného na infúziu bola preukázaná pri teplote 5 °C a 25°C po dobu 7 dní pri rozpustení v 5 % roztoku dextrózy a po dobu 14 dní, ak je liek rozpustený v 0,9 % roztoku chloridu sodného na injekciu. Z mikrobiologického hľadiska by sa liek mal okamžite použiť. Ak sa liek nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania používaného lieku zodpovedá používateľ a pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, by obvykle nemalo trvať dlhšie ako 24 hod pri teplote 2–8 °C.

Po rozpustení je roztok určený len na jednorazové použitie.

Pri príprave sa môže v roztoku objaviť zahmlenie, ktoré je znakom formácie vehikula a filtráciou sa nedá odstrániť. Paclitaxel Accord 6 mg/ml, infúzny koncentrát sa má podávať cez in‑line filter s mikroporéznou membránou s pórmi o veľkosti ≤0,22 μm.Nebol zaznamenaný úbytok účinnosti po simultánnom podaní roztoku cez i. v. hadičku so zaradeným in‑line filtrom.

Zriedkavo bol zaznamenaný vznik zrazeniny počas infúzie paklitaxelu, a to zvyčajne na konci 24‑hodinovej infúzie. Aj keď sa príčina vyzrážania neobjasnila, je pravdepodobne spojená so vznikom presýteného roztoku zo zriedeného. Pre zníženie rizika precipitácie sa musí roztok paklitaxelu použiť čo najskôr po jeho príprave, pričom je nutné vyhnúť sa jeho nadmernému traseniu, vibráciám alebo miešaniu. Infúzny set sa musí pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas infúzie sa musí vzhľad roztoku pravidelne kontrolovať a akonáhle sa objaví zrazenina, musí sa infúzia zastaviť.

Pre minimalizáciu vystavenia pacientov účinkom DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať z plastových polyvinylchloridových infúznych vreciek a súprav alebo iných lekárskych nástrojov, musí sa rozriedený roztok paklitaxelu uchovávať v nepolyvinylchloridových fľašiach (zo skla, polypropylénu) alebo plastových obaloch (z polypropylénu, polyolefínu) a podávať súpravou, ktorá je zvnútra potiahnutá vrstvou polyetylénu. Používanie filtrov (napr. IVEX‑2^®), ktoré majú včlenenú krátku vstupnú a/alebo výstupnú plastovú trubičku z PVC, nemalo za následok významné uvoľňovanie DEHP.

Likvidácia:Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnýmipožiadavkami.

Bezpečnostné pokyny pre prípravu infúzneho roztoku paklitaxelu

1. Je nutné používať ochrannú komoru a nosiť ochranné rukavice a ochranný plášť. Ak nie je k dispozícii ochranná komora, musia sa používať rúška na ústa a ochranné okuliare.

2. S liekom nesmú manipulovať gravidné ženy a ženy, ktoré môžu otehotnieť.

3. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík sa musia považovať za nebezpečný odpad a likvidovať podľa národných predpisov o zaobchádzaní s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

4. V prípade rozliatia dodržujte nasledujúce pokyny: ‑ nosenie ochranného odevu je povinné – rozbité sklo sa musí pozbierať a umiestniť v kontejneri pre NEBEZPEČNÝ ODPAD – kontaminované povrchy sa musia dôkladne opláchnuť výdatným množstvom studenej vody – opláchnuté povrchy sa musia potom dôkladne utrieť a materiál, ktorý sa použije na utieranie, sa musí zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD

5. V prípade, že dôjde ku kontaktu infúzneho koncentrátu paklitaxelu s pokožkou, musí sa táto oblasť opláchnuť výdatným množstvom tečúcej vody a potom umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicami umyte dotknutú oblasť dôkladne vodou. V prípade nevoľnosti spojte sa s lekárom.

6. V prípade kontaktu infúzneho koncentrátu paklitaxelu s očami vypláchnite ich dôkladne výdatným prúdom studenej vody. Ihneď vyhľadajte očného lekára.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0373/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU