PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

infúzny koncentrát

paklitaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:

1. Čo je Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

3. Ako používať Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml A NA ČO SA POUŽÍVA

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml sa používa na liečbu rôznych typov nádorových ochorení:

Rakovina vaječníkov: Na chemoterapiu prvej línie rakoviny vaječníkov, paklitaxel je určený na liečbu pacientok s pokročilým štádiom rakoviny vaječníkov alebo v kombinácii s cisplatinou u pacientok s rezíduom (zvyškom) nádorového tkaniva (> 1 cm) po predchádzajúcej laparotómii.

Pri chemoterapii rakoviny vaječníkov druhej línie je paklitaxel určený na liečbu metastázujúcej rakoviny vaječníkov po zlyhaní štandardnej liečby obsahujúcej platinu.

Rakovinaprsníka:Paklitaxel je v rámci podpornej liečby určený na liečbu pacientok s rakovinou prsníka a pozitívnym nálezom v uzlinách po liečbe antracyklínmi a cyklofosfamidom (AC). Podporná liečba paklitaxelom sa má zvážiť ako alternatíva k rozšírenej AC liečbe.

Paklitaxel je určený na úvodnú liečbu rakoviny prsníka v lokálne pokročilom štádiu alebo metastázujúcej rakoviny prsníka buď v kombinácii s antracyklínmi u pacientok, pre ktoré je liečba antracyklínmi vhodná, alebo v kombinácii s trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou receptora HER-2 na úrovni 3+ na základe imunohistochemického vyšetrenia, a pre ktoré nie je liečba antracyklínmi vhodná.

Ako samostatný liek je paklitaxel určený na liečbu metastázujúcej rakoviny prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná terapia antracyklínmi alebo u pacientok, pre ktoré táto štandardná liečba antracyklínmi nie je vhodná.

Pokročilý nemalobunkový nádor pľúc: Paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu nemalobunkového nádoru pľúc (NSCLC) u pacientov, u ktorých nie je možné vykonať potenciálne liečebný chirurgický zákrok a/alebo rádioterapiu.

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS: Paklitaxel je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom (KS) súvisiacim s AIDS, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi antracyklínmi.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

Nepoužívajte Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

• keď ste alergický (precitlivený) na paklitaxel (liečivo) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml, predovšetkým na ricínooleylmakrogol (ricínooleylmakrogol-glycerol)

• keď dojčíte

• keď je počet bielych krviniek (neutrofilov) vo Vašej krvi príliš nízky. Stanovenie krvného obrazu Vám urobí zdravotnícky personál.

• keď máte Kaposiho sarkómom a súbežne aj vážne nezvládnuteľné infekcie.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml

Pred začiatkom používania Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml sa poraďte s lekárom:

• ak máte ochorenie pečene;

• ak máte akúkoľvek nezvládnuteľnú infekciu;

• ak užívate akékoľvek iné lieky;

• ak sa u Vás vyskytnú reakcie z precitlivenosti (alergie) (t.j. nízky tlak krvi, útlm dýchania, vyrážka);

• ak ste mali neurologické problémy v oblasti rúk alebo nôh (periférna neuropatia);

• ak sa vyskytne závažná alebo pretrvávajúca hnačka v priebehu alebo krátko po ukončení liečby paklitaxelom;

• ak máte ochorenie srdca;

• pretože tento liek obsahuje alkohol a ricínooleylmakrogol (pozri časť Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml);

• ak dôjde k zmenám vo Vašom krvnom obraze;

• ak dostávate Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml v kombinácii s rádioterapiou (ožarovaním) pľúc;

• ak máte Kaposiho sarkómom a rozvinie sa u Vás ťažký zápal sliznice.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím svojmu lekárovi alebo zdravotníckemu personálu.

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml sa má podávať:

• pred podaním cisplatiny, ak sa podávajú v kombinácii.

• 24 hodín po podaní doxorubicínu.

Opatrnosť je potrebná, ak užívate lieky, ktoré majú vplyv na elimináciu paklitaxelu (substráty/inhibítory izoenzýmov CYP2C8/3A4), ako je napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil, rifampicín, karbamazepín, fenytoín, a fenobarbital, efavirenz, nevirapin.

• inhibítory proteáz (lieky na liečbu AIDS).

Používanie Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/mls jedlom a nápojmi

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml možno používať spolu s jedlom a nápojmi. Musíte sa však poradiť so svojim lekárom, či je počas liečby Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml vhodné piť alkohol.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Pokiaľ užívate Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml, mali by ste zabrániť otehotneniu. Ak otehotniete, okamžite informujte svojho lekára.

Tehotenstvo:Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml sa môže používať počas tehotenstva len ak je to jednoznačne nevyhnutné.

Dojčenie:Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml sa nesmie používať počas dojčenia. Ak ste liečená Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml, musíte dojčenie prerušiť. Dojčiť môžete opäť začať až keď Vám lekár povie, že je to bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak je potrebné mať na pamäti, že tento liek obsahuje určité množstvo alkoholu a preto by ste nemali viesť vozidlo ihneď po podaní infúzie. V každom prípade by ste nemali viesť vozidlo, ak cítite závrat alebo točenie hlavy.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml

Tento liek obsahuje 50 % (objemových percent) etanolu (alkohol), čo je až do 20 gramov v každej dávke, čo zodpovedá 520 ml piva na jednu dávku alebo 210 ml vína na jednu dávku. Toto množstvo môže byť nebezpečné pre pacientov, ktorí trpia alkoholizmom.

Tento liek obsahuje aj ricínooleylmakrogol (ricínooleylmakrogol-glycerol), ktorý môže spôsobiť závažné reakcie z precitlivenosti.

3. AKO POUŽÍVAŤ Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml budete dostávať pod dohľadom lekára, ktorý Vám poskytne viac informácií.

Váš lekár rozhodne, koľko dávok budete dostávať a ako často.. Veľkosť dávky závisí od plochy povrchu Vášho tela (m²), ktorá sa vypočíta z Vašej telesnej hmotnosti a výšky.

Dávka bude závisieť aj od typu a stupňa závažnosti rakoviny a Vášho krvného obrazu. Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml sa podáva do žily (intravenózne) kvapkovou infúziou približne 3 hodiny. Liečba sa zvyčajne opakuje každé 3 týždne (2 týždne u pacientov s Kaposiho sarkómom).

Počas podávania lieku musí ihla zostať v žile. Ak sa ihla uvoľní alebo vypadne, ihneď to oznámte ošetrujúcemu lekárovi alebo zdravotnej sestre.

Pred začatím liečby Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml budete preliečený rôznymi inými liekmi kvôli zníženiu rizika závažných reakcií z precitlivenosti.

Skôr ako začnete liečbu Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml

Pred začatím liečby Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml budete preliečený rôznymi inými liekmi kvôli zníženiu rizika závažných reakcií z precitlivenosti.

Ak použijete viac Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml, ako máte

Keďže Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml Vám bude podávať ošetrujúci lekár alebo zdravotná sestra, je nepravdepodobné, že by ste dostali nesprávnu dávku.

Ak zabudnete použiť Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml Vám bude podávať ošetrujúci lekár alebo zdravotná sestra v pravidelných cykloch. Je dôležité postupovať podľa ich pokynov.

Ak prestanete používať Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

Váš ošetrujúci lekár rozhodne kedy ukončiť liečbu Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 pacientov):

infekcie (hlavne infekcie močových ciest a horných dýchacích ciest), zmeny krvného obrazu, ako sú anémia (chudokrvnosť), potlačená tvorba kostnej drene (myelosupresia), nedostatok určitých buniek v krvi (neutropénia), znížená tvorba krvných doštičiek (trombocytopénia), znížený počet bielych krviniek (leukopénia), krvácanie. Ďalej sa môžu vyskytnúť menej závažné reakcie z precitlivenosti (začervenanie, vyrážka), poruchy nervového systému (najmä pocit mravčenia, tŕpnutia alebo bolesti v rukách a nohách (periférna neuropatia)), nízky krvný tlak (hypotenzia), hnačka, vracanie, nutkanie na vracanie, zápal sliznice, vypadávanie vlasov, bolesť svalov a kĺbov.

Časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 zo 100, ale menej ako 1 z 10 pacientov):

spomalený srdcový tep (bradykardia), prechodné a mierne zmeny na nechtoch a na koži, reakcie v mieste podania, ako sú opuch, bolesť, začervenanie, stvrdnutie alebo odumretie kožného tkaniva, zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 1 000, ale menej ako 1 zo 100 pacientov):

septický šok (závažný stav, ktorý vzniká po infekcii a otrave krvi, prejavujúci sa rozšírením žíl a poklesom krvného tlaku), závažné reakcie z precitlivenosti vyžadujúce liečbu (nízky krvný tlak, opuch, ťažkosti s dýchaním, závažná žihľavka, zimnica, bolesť chrbta, bolesť na hrudi, zrýchlená srdcová činnosť, bolesť brucha, bolesť v končatinách, vysoký krvný tlak, potenie), srdcový infarkt, ochorenie srdcového svalu (kardiomyopatia), poruchy srdcového rytmu (asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou, poruchy vedenia vzruchu v srdci (AV blokáda, synkopa), tvorba krvných zrazenín (trombóza), zápal žíl sprevádzaný zrážaním krvi (tromboflebitída), vysoký krvný tlak, závažné zvýšenie hladiny bilirubínu.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 000, ale menej ako 1 z 1 000 pacientov):

otrava krvi (sepsa), zníženie počtu bielych krviniek sprevádzané horúčkou a náchylnosťou na infekcie (febrilná neutropénia), celkové závažné alergické reakcie (anafylaktické reakcie), ochorenie nervov spôsobujúce bolesť svalov ramien a nôh (motorická neuropatia), zlyhanie srdca, zlyhanie dýchania, upchatie žily v pľúcach krvnou zrazeninou (pľúcna embólia), zhrubnutie tkaniva pľúc prejavujúce sa ako skrátenie dychu a kašeľ (pľúcna fibróza), špecifický zápal pľúc (intersticiálna pneumónia), dýchavičnosť, výtok tekutiny z pohrudnice (pleurálny výpotok), obštrukcia čriev, prederavenie čreva, zápal hrubého čreva sprevádzaný silnou hnačkou (ischemická kolitída), zápal podžalúdkovej žľazy (pankreatitída), svrbenie, vyrážka, začervenanie kože, odvodnenie (dehydratácia), dlhotrvajúci horúčkový stav (pyrexia), celková telesná slabosť (asténia), opuch, nevoľnosť, zvýšenie hodnôt kreatinínu v krvi.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 000 pacientov):

náhla porucha tvorby krvi bunkami kostnej drene (myelodysplastický syndróm), závažné reakcie z precitlivenosti vedúce k šoku (anafylaktický šok), nechutenstvo (anorexia), stav zmätenosti, epileptické záchvaty (záchvaty grand mal), ochorenie určitých nervov (autonómna neuropatia), ktorá môže viesť k ochrnutiu svalov čreva (paralytický ileus) alebo závratom pri rýchlom vzpriamení sa zo sediacej alebo ležiacej polohy (ortostatická hypotenzia), ochorenie mozgu (encefalopatia), kŕče, závraty, porucha koordinácie pohybov (ataxia), bolesť hlavy, poruchy zrakového nervu a/alebo zraku, strata sluchu, toxický vplyv na ucho (ototoxicita), hučanie v ušiach (tinnitus), závrat (vertigo, nepravidelný zrýchlený tlkot srdca (fibrilácia predsiení), špecifická porucha srdcového rytmu (supraventrikulárna tachykardia), šok, kašeľ, krvné zrazeniny v tkanive spájajúcom jejunum a ileum, častiach tenkého čreva, k zadnej brušnej stene (mezenterická trombóza), špecifický zápal hrubého čreva spojený s hnačkou (pseudomembranózna kolitída, neutropenická kolitída, hromadenie tekutín v brušnej dutine (ascites), zápal pažeráka, zápcha, poruchy funkcie pečene (nekróza pečene, hepatálna encefalopatia), závažná reakcia z precitlivenosti sprevádzaná horúčkou, červenými škvrnami na koži, bolesťou kĺbov a/alebo zápalom oka (Stevensov-Johnsonov syndróm), lokálnym odumretím kože (epidermálna nekrolýza), vyrážkou a s červenými nepravidelnými škvrnami (multiformný erytém), zápal kože s pľuzgiermi alebo odlupovaním (exfoliatívna dermatitída), žihľavka, strata nechtov (onycholýza). Pacienti si počas liečby majú chrániť pokožku rúk a nôh pred slnkom.

Neznáme (častosť výskytu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov):

syndróm rozpadu nádoru (syndróm lýzy tumoru), poruchy zrakového nervu/zraku (scintilačný skotóm), poruchy videnia – malé častice pred očami spôsobené zhlukom buniek (vitreálny zákal sklovca), zápal žíl (flebitída), nadmerné množstvo kolagénu v koži (sklerodermia), autoimunitné ochorenie postihujúce rôzne orgány (systémový lupus erythematosus).

Väčšina vedľajších účinkov sa prejavuje počas liečby. Ak spozorujte akýkoľvek z týchto účinkov alebo akýkoľvek iný účinok medzi jednotlivými liečebnými cyklami alebo po ukončení liečby, informujte o tom svojho lekára.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

Neotvorené liekovky sa uchovávajú pri teplote 15 ‑ 25 C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke alebo na injekčnej liekovke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml obsahuje

• Liečivo je paklitaxel 6 mg/ml.

• Ďalšie zložky sú bezvodý etanol, ricínooleylmakrogol-glycerol.

Ako vyzerá Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml a obsah balenia

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml je číry svetložltý roztok.

Je dostupný v injekčných liekovkách s veľkosťami balenia:

1 injekčná liekovka 5 ml/30 mg

1 injekčná liekovka 16,7 ml/100 mg

1 injekčná liekovka 25 ml/150 mg

1 injekčná liekovka 50 ml/300 mg

1 injekčná liekovka 100 ml/600 mg

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Rakúsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 08/2011.

< --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- >

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

ANTINEOPLASTICKÁ LÁTKA

Inkompatibility

Ricínooleylmakrogol môže viesť k uvoľňovaniu DEPH [di-(2-etylhexyl)ftalát] z plastového polyvinylchloridového (PVC) obalu v množstvách, ktoré sa zvyšujú s časom a koncentráciou. V dôsledku toho sa má príprava, uchovávanie a podanie zriedeného Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml zabezpečiť s použitím príslušenstva, ktoré neobsahuje PVC.

Návod na použitie a zaobchádzanie s liekom

Manipulácia:

Tak, ako pri všetkých cytostatikách, aj pri manipulácii s paklitaxelom je potrebná opatrnosť.

Gravidné ženy alebo ženy v plodnom veku musia byť upozornené, aby sa vyhli manipulácii s cytotoxickými látkami.

Riedenie má vykonať len vyškolený personál za aseptických podmienok v určenom priestore. Pri manipulácii je nutné používať primerané ochranné rukavice. Je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo priamemu kontaktu s kožou a so sliznicami. V prípade kontaktu lieku s kožou sa má postihnuté miesto umyť mydlom a vodou. Pri lokálnom kontakte sa pozorovalo štípanie, pálenie a začervenanie. V prípade styku so sliznicou sa má postihnuté miesto dôkladne vypláchnuť vodou. Po vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

Pri uchovávaní neotvorených injekčných liekoviek v chladničke sa môže vytvoriť zrazenina, ktorá sa rozpustí po miernom pretrepaní injekčnej liekovky, príp. aj bez pretrepania, a po jej ohriatí na izbovú teplotu. Kvalitu lieku tým nie je ovplyvnená. Ak roztok zostáva i naďalej zakalený alebo ak sa v ňom spozoruje nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku je potrebné zlikvidovať.

Po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku z injekčnej liekovky si injekčná liekovka zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu po dobu 28 dní pri teplote 25 °C. Iný čas a podmienky uchovávania pred použitím sú v zodpovednosti používateľa.

Príprava roztoku na intravenózne podanie:

Pred podaním infúzie sa paklitaxel musí rozriediť za aseptických podmienok na konečnú koncentráciu 0,3‑1,2 mg/ml v jednom z nasledovných roztokov: 0,9 % infúzny roztok chloridu sodného; 5 % infúzny roztok glukózy; infúzny roztok 5 % glukózy a 0,9 % chloridu sodného alebo infúzny roztok 5 % glukózy v Ringerovom roztoku.

Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného roztoku pripraveného na infúziu sa dokázala pri teplote 5 °C a 25 °C po dobu 48 hodín ak sa nariedi 5 % infúznym roztokom glukózy a na 48 hodín ak sa nariedi injekčným roztokom 0,9 % chloridu sodného. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť preberá používateľ pri stanovení času uchovávania a podmienok pred použitím, ktoré zvyčajne nesmú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak došlo k nariedeniu pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Po nariedení je roztok iba na jednorazové použitie.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo je spôsobené vehikulom a nedá sa odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikropórovou membránou ≤ 0,22 μm. Po simulovanom podaní roztoku pomocou infúznej súpravy obsahujúcej in-line filter sa nepozoroval významný pokles účinnosti paklitaxelu.

Počas podávania infúzie paklitaxelu sa zriedkavo zaznamenal vznik zrazeniny, zvyčajne ku koncu 24‑hodinovej infúzie. Hoci príčina vzniku zrazeniny nie je známa, pravdepodobne súvisí s nadmernou saturáciou zriedeného roztoku. Aby sa minimalizovalo riziko vzniku zrazeniny, paklitaxel sa má použiť čo najskôr po nariedení, pričom je potrebné predísť nadmernému pretrepávaniu, chveniu alebo miešaniu roztoku. Infúznu súpravu je potrebné pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas infúzie sa má vzhľad roztoku pravidelne kontrolovať a pri vzniku zrazeniny sa má infúzia ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta voči DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať z plastových PVC infúznych vakov, súprav alebo iných zdravotníckych pomôcok, zriedený roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC materiál (sklo, polypropylén), alebo v plastových vakoch, ktoré neobsahujú PVC (polypropylén, polyolefín), a má sa podávať prostredníctvom infúznych súprav s polyetylénovou vložkou. Použitie filtrov (napr. IVEX-2^®), ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo odvodnú plastovú hadičku z PVC, neviedlo k výraznému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia:

Všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní alebo akejkoľvek inej manipulácii s paklitaxelom majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami na manipuláciu s cytotoxickými látkami.

Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením:

3 roky

Po otvorení pred nariedením

Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení sa dokázala do 28 dní pri teplote do 25 °C po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek po otvorení môže uchovávať maximálne po dobu 28 dní pri teplote 25 °C. Iný čas a podmienky uchovávania pred použitím sú na zodpovednosť používateľa.

Po nariedení

Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného roztoku sa dokázala na 48 hodín pri teplote do 25 °C a 2‑8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť preberá používateľ pri stanovení času uchovávania a podmienok pred použitím, ktoré zvyčajne nesmú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak došlo k nariedeniu pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorené liekovky sa uchovávajú pri teplote 15 ‑ 25 C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 30 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s objemom 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s obsahom 25 ml obsahuje 150 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s obsahom 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s obsahom 100 ml obsahuje 600 mg paklitaxelu.

Pomocné látky (pozri časť 4.4):

ricínooleylmakrogol (ricínooleylmakrogol-glycerol): 522,4 mg/ml

etanol: 401,7 mg/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml je číry svetložltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm ovária:Paklitaxel ako chemoterapia prvej línie karcinómu ovária je indikovaný na liečbu pacientok s pokročilým štádiom karcinómu ovária alebo v kombinácii s cisplatinou u pacientok s reziduálnym tumorom (> 1 cm) po predchádzajúcej laparotómii.

Ako chemoterapia druhej línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na liečbu metastázujúceho karcinómu ovária po zlyhaní štandardnej terapie obsahujúcej platinu.

Karcinóm prsníka:Paklitaxel je v rámci adjuvantnej terapie indikovaný na liečbu pacientok s karcinómom prsníka a pozitívnym nálezom v uzlinách po liečbe antracyklínmi a cyklofosfamidom (AC). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má zvážiť ako alternatíva k rozšírenej AC liečbe.

Paklitaxel je indikovaný na iniciálnu liečbu lokálne pokročilého štádia karcinómu prsníka alebo metastázujúceho karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínmi u pacientok, u ktorých je liečba antracyklínmi vhodná, alebo v kombinácii s trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou receptora ľudského epidermálneho rastového faktora 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER-2) na úrovni 3+ na základe imunohistochemického vyšetrenia a u ktorých liečba antracyklínmi nie je vhodná (pozri časti 4.4 a 5.1).

V monoterapii je paklitaxel indikovaný na liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná terapia antracyklínmi alebo u ktorých táto štandardná liečba antracyklínmi nie je vhodná.

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc: Paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC) u pacientov, u ktorých nie je možné vykonať potenciálne kuratívny chirurgický zákrok a/alebo rádioterapiu.

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS: Paklitaxel je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom (KS) súvisiacim s AIDS, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi antracyklínmi.

K dispozícii sú obmedzené údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto indikácii, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred začatím liečby Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml musia byť všetci pacienti premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a antagonistami H₂receptorov, napr.:

Liečivo	Dávka	Podanie pred liečbou paklitaxelom
dexametazón	20 mg p.o.* alebo i.v.	pri perorálnom podaní: približne 12 a 6 hodín alebo pri intravenóznom podaní: 30 až 60 minút
difenhydramín **	50 mg i.v.	30 až 60 minút
cimetidín alebo ranitidín	300 mg i.v. 50 mg i.v.	30 až 60 minút

* 8‑20 mg u pacientov s KS

** alebo ekvivalentné antihistaminikum, napr. chlórfeniramín

Paklitaxel sa musí podávať cez zaradený (in-line) filter v infúznej súprave s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ≤ 0,22 μm (pozri časť 6.6).

Chemoterapia prvej línie karcinómu ovária:

I keďsa skúšajú iné dávkovacie schémy, odporúča sa podávať paklitaxel v kombinácii s cisplatinou.

V závislosti od dĺžky podávania infúzie sa odporúčajú dva typy dávkovania paklitaxelu: paklitaxel v dávke 175 mg/m²podávaný intravenózne počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m²každé tri týždne, alebo paklitaxel v dávke 135 mg/m²podávaný 24-hodinovou infúziou s následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m²a trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).

Chemoterapia druhej línie karcinómu ovária:odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m²podávaná počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými cyklami.

Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka:odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m²podávaná počas 3 hodín každé tri týždne počas 4 cyklov po predchádzajúcej AC terapii.

Chemoterapia prvej línie karcinómu prsníka: vkombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²) sa má paklitaxel podať 24 hodín po podaní doxorubicínu. Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m²podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časti 4.5 a 5.1).

V kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu 175 mg/m²podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časť 5.1). Infúziu paklitaxelu je možné začať deň po podaní prvej dávky trastuzumabu alebo hneď po podaní ďalších dávok trastuzumabu, pokiaľ bola predchádzajúca dávka trastuzumabu dobre tolerovaná (pre podrobné informácie o dávkovaní trastuzumabu pozri Súhrn charakteristických vlastností príslušného lieku).

Chemoterapia druhej línie karcinómu prsníka: odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m²podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami.

Liečba pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC):odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m²podávaná počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m²a trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami.

Liečba Kaposiho sarkómu súvisiaceho s AIDS:odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m²podávaná ako 3-hodinová intravenózna infúzia každé dva týždne.

Ďalšie dávky paklitaxelu sa majú podať na základe individuálnej znášanlivosti pacienta.

Paklitaxel sa nesmie opätovne podávať, pokiaľ je počet neutrofilov ≥ 1,5 x 10³/l (≥ 1 x 10³/l u pacientov s Kaposiho sarkómom) a počet trombocytov je ≥ 100 x 10³/l(≥ 75 x 10³/l u pacientov s Kaposiho sarkómom). Pacientom, u ktorých došlo k závažnej neutropénii (počet neutrofilov < 0,5 x 10³/l počas ≥ 7 dní) alebo k závažnej periférnej neuropatii, je pri nasledujúcich liečebných cykloch potrebné znížiť dávku o 20 % (25 % u pacientov s Kaposiho sarkómom) (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie pečene:k dispozícii nie sú dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene sa paklitaxelom nesmú liečiť.

4.3 Kontraindikácie

Paklitaxel je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, najmä ricínooleylmakrogol (pozri časť 4.4).

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).

Paklitaxel sa nesmie používať u pacientov s východiskovou hodnotou neutrofilov < 1,5x 10³/l(< 1 x 10³/l u pacientov s Kaposiho sarkómom).

Paklitaxel je tiež kontraindikovaný u pacientov s Kaposiho sarkómom a súbežnými závažnými nezvládnuteľnými infekciami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paklitaxel sa musí podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových chemoterapeutík. Vzhľadom na možný výskyt závažných reakcií z precitlivenosti musí byť k dispozícii primerané vybavenie na podpornú liečbu.

Keďže môže dôjsť k extravazácii, odporúča sa dôkladné sledovanie miesta podania infúzie pre možný výskyt infiltrácie počas podávania lieku.

Pacienti musia byť premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a H₂-antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s cisplatinou, musí sa podať pred cisplatinou (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie z precitlivenostiprejavujúce sa dyspnoe a hypotenziou, ktoré si vyžadujú liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou sa vyskytli u < 1 % pacientov, ktorým sa podával paklitaxel po primeranej premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. Ak sa vyskytnú závažné reakcie z precitlivenosti, okamžite sa musí prerušiť infúzia paklitaxelu a začať symptomatická liečba, a v budúcnosti sa paklitaxel takémuto pacientovi nesmie znovu podať.

Útlm kostnej drene(predovšetkým neutropénia) je toxickým prejavom, ktorý limituje dávkovanie paklitaxelu. Je potrebné časté monitorovanie krvného obrazu. Pacientom sa nesmie podať ďalšia dávka, pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne hodnotu ≥ 1,5 x 10³/l (≥ 1 x 10³/l u pacientov s Kaposiho sarkómom) a počet trombocytov nedosiahne hodnotu ≥ 100 x 10³/l (≥ 75 x 10³/l u pacientov s Kaposiho sarkómom). V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s Kaposiho sarkómom bol väčšine pacientov podávaný faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF).

Pacienti s poškodením funkcie pečenemôžu mať zvýšené riziko toxicity, obzvlášť myelosupresie stupňa III-IV. Nie je známe, že by sa toxicita paklitaxelu zvýšila, ak sa podáva vo forme trojhodinovej infúzie pacientom s miernymi abnormalitami funkcie pečene. Ak sa infúzia paklitaxelu podáva dlhšie, u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene sa môže pozorovať zhoršenie myelosupresie. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní z dôvodu vývoja ťažkej myelosupresie (pozri časť 4.2). U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania (pozri časť 5.2).

U pacientov s ťažkou formou cholestázy nie sú dostupné žiadne údaje. Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

Závažné poruchy srdcového vedenia sa pri podávaní samotného paklitaxelu pozorovali zriedkavo. Ak sa počas podávania paklitaxelu u pacientov objavia závažné poruchy vedenia, je potrebné začať primeranú liečbu a pri ďalšom podávaní paklitaxelu sa má funkcia srdca nepretržite monitorovať. Počas podávania paklitaxelu sa zaznamenala hypotenzia, hypertenzia a bradykardia; pacienti sú zvyčajne asymptomatickí a vo všeobecnosti si nevyžadujú liečbu. Odporúča sa časté monitorovanie životných funkcií, najmä počas prvej hodiny podávania infúzie paklitaxelu. Závažné kardiovaskulárne príhody sa pozorovali častejšie u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ako u pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária. V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s AIDS-Kaposiho sarkómom sa zaznamenal ojedinelý prípad srdcového zlyhania v súvislosti s paklitaxelom.

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom pri iniciálnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka, srdcové funkcie sa musia starostlivo monitorovať. U pacientok, pre ktoré je vhodná liečba paklitaxelom v týchto kombináciách, je potrebné vykonať základné vyšetrenie srdca vrátane anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia, EKG, echokardiogramu a/alebo izotopového vyšetrenia (multiple-gated acquisition sken, MUGA). Funkcie srdca sa musia ďalej monitorovať aj v priebehu liečby (napr. každé 3 mesiace). Monitorovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa rozvíja dysfunkcia srdca, pričom ošetrujúci lekári musia starostlivo posúdiť kumulatívnu dávku (mg/m²) podávaných antracyklínov pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrenia ventrikulárnych funkcií. Ak vyšetrenie naznačuje zhoršenie srdcových funkcií, hoci i asymptomatické, ošetrujúci lekári majú starostlivo zvážiť klinický prínos ďalšej liečby oproti možnému rozvinutiu poškodenia srdca, vrátane potenciálneho ireverzibilného poškodenia. Ak sa v liečbe pokračuje, je potrebné ešte častejšie monitorovanie funkcií srdca (napr. každé 1-2 cykly). Pre podrobnejšie informácie pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku obsahujúceho trastuzumab alebo doxorubicínu.

Hoci je výskyt periférnej neuropatiečastý, závažné symptómy sa rozvinú len zriedkavo. V závažných prípadoch sa odporúča zníženie dávky o 20 % (25 % u pacientov s Kaposiho sarkómom) vo všetkých nasledujúcich liečebných cykloch. U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) a pacientok s karcinómom ovária liečených chemoterapiou prvej línie viedlo podanie paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v kombinácii s cisplatinou k zvýšenej incidencii závažnej neurotoxicity v porovnaní s podaním samotného paklitaxelu a cyklofosfamidu s následným podaním cisplatiny.

Je potrebné venovať zvláštnu pozornosť tomu, aby nedošlo k intraarteriálnemu podaniu paklitaxelu, pretože v štúdiách na kontrolu lokálnej tolerancie u zvierat sa po intraarteriálnom podaní pozorovali závažné tkanivové reakcie.

Paklitaxel v kombinácii s ožarovaním pľúc môže prispieť k rozvoju intersticiálnej pneumonitídybez ohľadu na časovú postupnosť obidvoch liečebných zákrokov.

Keďže paklitaxel obsahuje etanol (401,7 mg/ml), je potrebné zvážiť možný vplyv na CNS a ďalšie možné účinky.

Zriedkavo sa zaznamenala pseudomembranózna kolitídavrátane prípadov u pacientov, ktorí neboli súbežne liečení antibiotikami. Túto reakciu je potrebné zvážiť v diferenciálnej diagnostike prípadov závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky vyskytujúcej sa v priebehu alebo krátko po ukončení liečby paklitaxelom.

U pacientov s Kaposiho sarkómom sa zriedkavo vyskytuje ťažká mukozitída. V prípade výskytu závažných reakcií je potrebné znížiť dávku paklitaxelu o 25 %.

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml môže spôsobiť závažné alergické reakcie, pretože obsahuje ricínooleylmakrogol (ricínooleylmakrogol-glycerol).

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri chemoterapii prvej línie karcinómu ovária sa odporúča podávať paklitaxel predpodaním cisplatiny. Keď sa paklitaxel podáva predcisplatinou, jeho bezpečnostný profil je rovnaký ako pri podaní samotného paklitaxelu. Ak sa však paklitaxel podával pocisplatine, u pacientov sa objavila výraznejšia myelosupresia a pokles klírensu paklitaxelu o približne 20 %. U pacientok s gynekologickými nádormi liečených paklitaxelom a cisplatinou je zvýšené riziko zlyhania obličiek v porovnaní s terapiou samotnou cisplatinou.

Keďže eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov môže byť redukovaná, ak sa paklitaxel a doxorubicín podajú v krátkom časovom slede, pri iniciálnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka je preto potrebné podávať paklitaxel 24 hodín po podaní doxorubicínu (pozri časť 5.2).

Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami CYP2C8 a CYP3A4 cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie preukázali, že hlavnou cestou metabolizácie paklitaxelu u ľudí je metabolizmus paklitaxelu na 6α-hydroxypaklitaxel sprostredkovaný izoenzýmom CYP2C8. Súbežné podanie ketokonazolu, ktorý je známym silným inhibítorom CYP3A4, neinhibuje elimináciu paklitaxelu u pacientov; a teda obe liečivá sa môžu podávať súčasne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o možných liekových interakciách medzi paklitaxelom a inými substrátmi/inhibítormi CYP3A4 sú obmedzené. Z toho dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní paklitaxelu s liekmi, o ktorých je známe, že inhibujú (napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín) CYP2C8 alebo CYP3A4.

Premedikácia cimetidínom neovplyvňuje klírens paklitaxelu.

Štúdie u pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí súbežne užívali viacero liekov, naznačujú, že systémový klírens paklitaxelu bol signifikantne nižší za prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, avšak nebol ovplyvnený za prítomnosti indinaviru. K dispozícii nie sú dostatočné informácie o interakciách s inými inhibítormi proteáz. V dôsledku toho je potrebné podávať paklitaxel s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory proteáz ako súbežnú liečbu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paklitaxelu u gravidných žien. Preukázalo sa, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický u králikov a u potkanov znižuje fertilitu. Tak, ako iné cytotoxické lieky, aj paklitaxel môže spôsobiť poškodenie plodu počas liečby gravidných žien. Paklitaxel sa preto môže podávať počas gravidity len ak je to nevyhnutné. Pacientky vo fertilnom veku liečené paklitaxelom je potrebné poučiť, aby sa vyhli otehotneniu a v prípade otehotnenia majú ihneď informovať svojho ošetrujúceho lekára.

Pacienti ženského aj mužského pohlavia vo fertilnom veku a ich partneri/partnerky majú používať antikoncepčné opatrenia minimálne 6 mesiacov po ukončení liečby paklitaxelom.

Pacienti mužského pohlavia sa majú pred začatím liečby paklitaxelom poradiť o kryokonzervácii spermií kvôli možnej neplodnosti.

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka u ľudí.. Dojčenie sa musí počas liečby paklitaxelom prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml nepreukázal vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak je potrebné zvážiť, že Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml obsahuje alkohol (pozri časti 4.4 a 6.1).

4.8 Nežiaduce účinky

Ak nie je uvedené inak, nasledovné údaje sa odvolávajú na databázu celkovej bezpečnosti, zahŕňajúcu 812 pacientov so solídnymi tumormi liečených samotným paklitaxelom v rámci klinických štúdií. Pretože populácia pacientov s Kaposiho sarkómom je veľmi špecifická, na konci tejto časti je uvedená špeciálna kapitola s údajmi získanými z klinickej štúdie so 107 pacientmi.

Ak nie je uvedené inak, frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobná u pacientov užívajúcich paklitaxel na liečbu ovariálneho karcinómu, karcinómu prsníka alebo nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC). Žiadny z pozorovaných toxických prejavov nebol jednoznačne podmienený vekom.

Závažné reakcie z precitlivenostis možnými fatálnymi následkami (definované ako hypotenzia vyžadujúca liečbu, angioedém, ťažkosti s dýchaním vyžadujúce bronchodilatačnú liečbu alebo generalizovaná urtikária) sa vyskytli u dvoch (< 1 %) pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo všetkých liečebných cyklov) sa pozorovali menej závažné reakcie z precitlivenosti. Tieto reakcie, najmä začervenanie a vyrážka, si nevyžadovali terapeutický zákrok a ani nebránili pokračovaniu liečby paklitaxelom.

Najčastejším závažným nežiaducim účinkom bol útlm kostnej drene. Závažná neutropénia (< 0,5 x 10³/l) sa vyskytla u 28 % pacientov, ale nebola spojená s febrilnými stavmi. Len u 1 % pacientov pretrvávala ťažká neutropénia ≥ 7 dní. Trombocytopénia sa zaznamenala u 11 % pacientov. Tri percentá pacientov mali najnižšiu hodnotu počtu krvných doštičiek < 50 x 10³/l aspoň raz v priebehu štúdie. Anémia sa pozorovala u 64 % pacientov, avšak len u 6 % pacientov bola závažná (Hb < 5 mmol/l). Výskyt a závažnosť anémie súvisí s východiskovými hodnotami hemoglobínu.

Neurotoxicita, predovšetkým periférna neuropatia, sa ukázala byť častejšia a závažnejšia pri podaní dávky 175 mg/m²vo forme 3-hodinovej infúzie (neurotoxicita u 85 %, v 15 % závažná) ako pri podaní dávky 135 mg/m²vo forme 24-hodinovej infúzie (periférna neuropatia u 25 %, v 3 % závažná) pri kombinovanej liečbe paklitaxelu s cisplatinou. U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) a pacientov s ovariálnym karcinómom liečených paklitaxelom po dobu 3 hodín s následným podaním cisplatiny je výskyt závažnej neurotoxicity zreteľne vyšší. Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť už po prvom cykle liečby a môže sa zhoršovať so zvyšujúcou sa expozíciou paklitaxelu. V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia príčinou prerušenia liečby paklitaxelom. Senzorické príznaky sa zvyčajne zmiernili alebo úplne vymizli po niekoľkých mesiacoch od prerušenia liečby paklitaxelom. Pre-existujúca neuropatia v dôsledku predchádzajúcej liečby nie je kontraindikáciou pre liečbu paklitaxelom.

Artralgiaalebo myalgiasa vyskytli u 60 % pacientov, pričom u 13 % pacientov boli závažného charakteru.

Reakcie v mieste podaniapočas intravenózneho podania sa môžu prejaviť ako miestny edém, bolesť, erytém a indurácia; príležitostne ako extravazácia, ktorá môže viesť k celulitíde. Zaznamenalo sa olupovanie kože a/alebo tvorba chrást, v niektorých prípadoch v súvislosti s extravazáciou. Taktiež sa môže vyskytnúť zmena sfarbenia kože. Zriedkavo sa zaznamenala recidíva kožných reakcií v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom mieste, napr. tzv. “recall”. V súčasnosti nie je známa špecifická liečba reakcií v dôsledku extravazácie.

V niektorých prípadoch sa reakcia v mieste podania vyskytla buď počas dlhodobého podávania infúzie alebo sa omeškala o týždeň až 10 dní.

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie bez ohľadu na ich závažnosť, súvisiace s podaním samotného paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie pacientom s metastázujúcimi nádormi (812 pacientov liečených v rámci klinických štúdií) a nežiaduce reakcie z hlásení z post-marketingového sledovania paklitaxelu*.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie sa definuje s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	veľmi časté menej časté zriedkavé	infekcie (najmä infekcie močových ciest a horných dýchacích ciest), pričom sa zaznamenali aj prípady s fatálnymi následkami septický šok sepsa,* peritonitída,* pneumónia*
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi časté zriedkavé veľmi zriedkavé	myelosupresia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, leukopénia, krvácanie febrilná neutropénia* akútna myeloidná leukémia* myelodysplastický syndróm*
Poruchy imunitného systému	veľmi časté menej časté zriedkavé veľmi zriedkavé	menej závažné reakcie z precitlivenosti (prevažne začervenanie a vyrážka) závažné reakcie z precitlivenosti vyžadujúce si liečbu (napr. hypotenzia, angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, generalizovaná urtikária, zimnica, bolesť chrbta, bolesť na hrudi, tachykardia, abdominálna bolesť, bolesť v končatinách, diaforéza a hypertenzia) anafylaktické reakcie* anafylaktický šok*
Poruchy metabolizmu a výživy	veľmi zriedkavé neznáme	anorexia* syndróm lýzy tumoru*
Psychické poruchy	veľmi zriedkavé	stav zmätenosti*
Poruchy nervového systému	veľmi časté zriedkavé veľmi zriedkavé	neurotoxicita (najmä periférna neuropatia) motorická neuropatia (s výslednou menej závažnou distálnou slabosťou)* záchvaty grand mal*, autonómna neuropatia (vedúca k paralytickému ileu a ortostatickej hypotenzii) *, encefalopatia*, kŕče*, závraty*, ataxia*, bolesť hlavy*
Poruchy oka	veľmi zriedkavé neznáme	poruchy zrakového nervu a/alebo zraku (scintilačný skotóm)*, hlavne u pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky edém makuly*, fotopsia*, vitreálny zákal sklovca
Poruchy ucha a labyrintu	veľmi zriedkavé	strata sluchu*, ototoxicita*, tinnitus*, vertigo*
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	časté menej časté zriedkavé veľmi zriedkavé	bradykardia infarkt myokardu, AV blokáda a synkopa, kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou zlyhanie srdca fibrilácia predsiení*, supraventrikulárna tachykardia*
Poruchy ciev	veľmi časté menej časté veľmi zriedkavé neznáme	hypotenzia trombóza, hypertenzia, tromboflebitída šok* flebitída*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	zriedkavé veľmi zriedkavé	zlyhanie dýchania*, pľúcna embólia*, pľúcna fibróza*, intersticiálna pneumónia*, dyspnoe*, pleurálny výpotok* kašeľ*
Poruchy gastrointestinálneho traktu	veľmi časté zriedkavé veľmi zriedkavé	diarea, vracanie, nauzea, zápal sliznice obštrukcia čriev*, perforácia čreva*, ischemická kolitída*, pankreatitída* mezenterická trombóza*, pseudomembranózna kolitída*, neutropenická kolitída*, ascites*, ezofagitída*, zápcha*
Poruchy pečene a žlčových ciest	veľmi zriedkavé	nekróza pečene*, hepatálna encefalopatia* (v obidvoch prípadoch boli zaznamenané prípady s fatálnym následkom)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi časté časté zriedkavé veľmi zriedkavé neznáme	alopécia prechodné a mierne zmeny na nechtoch a na koži pruritus*, vyrážka*, erytém* Stevensov-Johnsonov syndróm*, epidermálna nekrolýza*, multiformný erytém*, exfoliatívna dermatitída*, urtikária*, onycholýza* (pacienti si počas liečby majú chrániť pokožku rúk a nôh pred slnkom) sklerodermia*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	veľmi časté neznáme	artralgia, myalgia systémový lupus erythematosus*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté zriedkavé	reakcie v mieste podanie injekcie (vrátane miestneho edému, bolesti, erytému, indurácie, a príležitostnej extravazácie, ktorá môže viesť k celulitíde, fibróze kože a nekróze kože) pyrexia*, dehydratácia*, asténia*, edém*, nevoľnosť*
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	časté menej časté zriedkavé	závažné zvýšenie hladiny AST, závažné zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy (ALP) závažné zvýšenie hladiny bilirubínu zvýšenie kreatinínu v krvi*

U pacientok s karcinómom prsníka, ktoré užívali paklitaxel v adjuvantnej liečbe po podaní AC, sa zaznamenala neurosenzorická toxicita, reakcie z precitlivenosti, artralgia/myalgia, anémia, infekcie, horúčka, nauzea/vracanie a hnačka vo väčšej miere ako u pacientok, ktoré užívali samotnú AC liečbu. Avšak frekvencia výskytu týchto nežiaducich reakcií bola zhodná ako pri podaní samotného paklitaxelu, ako je uvedené vyššie.

Kombinovaná liečba

Nasledovné údaje sa odvolávajú na dve rozsiahle skúšania chemoterapie prvej línie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1 050 pacientok); na dve skúšania fázy III liečby prvej línie metastázujúceho karcinómu prsníka: v jednom skúšaní sa skúmala kombinácia s doxorubicínom (paklitaxel + doxorubicín: 267 pacientok) a v druhom skúšaní sa skúmala kombinácia s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientok); a na dve skúšania fázy III liečby pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) (paklitaxel + cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

Pri podaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie v chemoterapii prvej línie karcinómu ovária sa výskyt neurotoxicity, artralgie/myalgie a hypersenzitivity zaznamenal častejšie a závažnejšieho charakteru u pacientov liečených paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u pacientov liečených cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny. Výskyt myelosupresie sa ukázal byť menej častý a menej závažnejší pri podaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie s následným podaním cisplatiny v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny.

V rámci chemoterapie prvej línie metastázujúceho karcinómu prsníka sa zaznamenala neutropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia, asténia, horúčka a hnačka častejšie a s väčšou závažnosťou, keď sa paklitaxel (220 mg/m²) podával formou trojhodinovej infúzie 24 hodín po podaní doxorubicínu (50 mg/m²) v porovnaní so štandardnou liečbou FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²). Nauzea a vracanie sa ukázali byť menej časté a menej závažné pri liečebnom režime paklitaxel (220 mg/m²) / doxorubicín (50 mg/m²) v porovnaní so štandardnou liečbou FAC. Podanie kortikosteroidov mohlo prispieť k nižšej frekvencii výskytu a závažnosti nauzey a vracania v skupine pacientov s režimom paklitaxel/doxorubicín.

Pri podávaní paklitaxelu formou trojhodinovej infúzie v kombinácii s trastuzumabom v liečbe prvej línie pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka sa zaznamenali nasledovné reakcie (bez ohľadu na ich súvislosť s liečbou paklitaxelom alebo trastuzumabom) častejšie v porovnaní s liečbou samotným paklitaxelom: zlyhanie srdca (8 % v porovnaní s 1 %), infekcie (46 % v porovnaní s 27 %), zimnica (42 % v porovnaní so 4 %), horúčka (47 % v porovnaní s 23 %), kašeľ (42 % v porovnaní s 22 %), vyrážka (39 % v porovnaní s 18 %), artralgia (37 % v porovnaní s 21 %), tachykardia (12 % v porovnaní so 4 %), hnačka (45 % v porovnaní s 30 %), hypertenzia (11 % v porovnaní s 3 %), epistaxa (18 % v porovnaní so 4 %), akné (11 % v porovnaní s 3 %), herpes simplex (12 % v porovnaní s 3 %), náhodné poranenia (13 % v porovnaní s 3 %), nespavosť (25 % v porovnaní s 13 %), rinitída (22 % v porovnaní s 5 %), sinusitída (21 % v porovnaní so 7 %) a reakcie v mieste podania injekcie (7 % v porovnaní s 1 %). Niektoré z týchto rozdielov vo frekvencii výskytu môžu byť spôsobené vyšším počtom a dlhším trvaním liečby v kombinácii paklitaxel/trastuzumab v porovnaní s liečbou samotným paklitaxelom. Závažné reakcie sa zaznamenali v podobnej miere pri kombinovanej terapii paklitaxel/trastuzumab ako pri terapii samotným paklitaxelom.

Pri podávaní doxorubicínu v kombinácii s paklitaxelom pacientkám s metastázujúcim karcinómom prsníka sa pozorovali abnormality srdcovej kontrakcie(≥ 20 % zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) u 15 % pacientok v porovnaní s 10 % pacientok pri štandardnej liečbe FAC. Kongestívne zlyhanie srdca sa pozorovalo u < 1 % pacientok pri obidvoch liečebných režimoch paklitaxel/doxorubicín a štandardná liečba FAC. Podanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientov už liečených antracyklínmi viedlo k zvýšenej frekvencii výskytu a závažnosti srdcových dysfunkcií v porovnaní s pacientmi liečenými samotným paklitaxelom (10 % pacientov v klasifikácii NYHA I/II v porovnaní s 0 % pacientov; 2 % pacientov v klasifikácii NYHA III/IV v porovnaní s 1 % pacientov), avšak len zriedkavo súviseli s úmrtím pacienta (pozri Súhrn charakteristických vlastností pre trastuzumab). Vo všetkých prípadoch s výnimkou týchto zriedkavých prípadov pacienti reagovali na príslušnú medikamentóznu liečbu.

Radiačná pneumonitída sa zaznamenala u pacientov súbežne liečených rádioterapiou.

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS

Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov je frekvencia výskytu a závažnosť nežiaducich účinkov s výnimkou hematologických a pečeňových nežiaducich účinkov (pozri nižšie) vo všeobecnosti podobná u pacientov s Kaposiho sarkómom a pacientov liečených samotným paklitaxelom pri iných solídnych nádoroch.

Poruchy krvi a lymfatického systému:útlm kostnej drene bol hlavným dávku limitujúcim toxickým prejavom. Neutropénia je najvýznamnejším hematologickým toxickým prejavom lieku.

V priebehu prvého liečebného cyklu sa u 20 % pacientov vyskytla závažná neutropénia (<0,5 x 10³/l). Počas celého obdobia terapie sa závažná neutropénia pozorovala u 39 % pacientov. Neutropénia bola prítomná počas > 7 dní u 41 % pacientov a počas 30‑35 dní u 8 % pacientov. U všetkých sledovaných pacientov ustúpila do 35 dní. Incidencia neutropénie 4. stupňa trvajúcej ≥ 7 dní bola 22 %.

Neutropénická horúčka v súvislosti s paklitaxelom sa zaznamenala u 14 % pacientov a pri 1,3 % liečebných cyklov. V priebehu podávania paklitaxelu sa zaznamenali 3 septické epizódy (2,8 %) v súvislosti s podávaním tohto lieku, ktoré mali fatálny následok.

Trombocytopénia sa pozorovala u 50 % pacientov a u 9 % pacientov bola závažného charakteru (< 50 x 10³/l). Len u 14 % pacientov sa vyskytol pokles počtu trombocytov < 75 x 10³/laspoň raz počas liečby. Krvácavé stavy v súvislosti s liečbou paklitaxelom sa zaznamenali u < 3 % pacientov, avšak tieto hemoragické stavy boli lokalizované.

Anémia (Hb < 7 mmol/l) sa pozorovala u 61 % pacientov, a bola závažného charakteru (Hb < 5 mmol/l) u 10 % pacientov. Transfúzia červených krviniek bola potrebná u 21 % pacientov.

Poruchy pečene a žlčových ciest:u pacientov (> 50 % užívajúcich inhibítory proteáz) s normálnou východiskovou funkciou pečene sa zaznamenalo zvýšenie hladín bilirubínu u 28 %, alkalickej fosfatázy u 43 % a aspartáttransaminázy (AST) u 44 % pacientov. U každého z týchto parametrov bolo zvýšenie závažné v 1 % prípadov.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní paklitaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania musí byť pacient pozorne sledovaný. Liečba sa má zamerať na primárnu očakávanú toxicitu, ktorou je útlm kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída.

Predávkovanie u detí a dospievajúcich môže súvisieť a akútnou otravou etanolom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, taxány, paklitaxel

ATC kód: L01CD01

Paklitaxel je nová antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupenie mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje mikrotubuly tým, že zabraňuje ich depolymerizácii. Táto stabilita vedie k inhibícii normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárneho systému, ktorá je nevyhnutná pre životné funkcie bunky v priebehu interfázy a mitózy. Paklitaxel okrem toho indukuje abnormálne usporiadanie alebo zväzky mikrotubulov počas bunkového cyklu a vznik mnohonásobných hviezdicovitých zoskupení mikrotubulov v priebehu mitózy.

V chemoterapii prvej línie karcinómu ovária bola účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotená v dvoch veľkých randomizovaných kontrolovaných štúdiách (v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom v dávke 750 mg/m²/cisplatinou v dávke 75 mg/m²). V štúdii Intergroup (BMS CA139-209) dostávalo viac ako 650 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu II_b-c, III alebo IV maximálne 9 cyklov liečby paklitaxelom (175 mg/m²počas 3 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m²) alebo kontrolnej liečby. V druhej veľkej štúdii (GOG-111/BMS CA139-022) sa hodnotilo najviac 6 cyklov buď liečby paklitaxelom (135 mg/m²počas 24 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m²) alebo kontrolná liečba u viac ako 400 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu III/IV s reziduálnym nálezom > 1 cm zisteným pomocou diagnostickej laparotómie alebo so vzdialenými metastázami. Napriek tomu, že sa dva rozdielne dávkovacie režimy paklitaxelu navzájom priamo neporovnávali, v oboch štúdiách sa u pacientok liečených paklitaxelom v kombinácii s cisplatinou pozorovala významne vyššia miera odpovede na liečbu, dlhší čas do progresie ochorenia a dlhší čas prežívania v porovnaní so štandardnou liečbou. U pacientok s pokročilým karcinómom ovária, ktorým bola podávaná liečba paklitaxel/cisplatina formou 3‑hodinovej infúzie, sa pozorovala zvýšená neurotoxicita a artralgia/myalgia, ale znížená myelosupresia v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali cyklofosfamid/cisplatinu.

V adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka bolo 3 121 pacientok s karcinómom prsníka a s pozitívnym nálezom v uzlinách liečených adjuvantnou liečbou paklitaxelom alebo bez následnej chemoterapie po 4 cykloch liečby doxorubicínom a cyklofosfamidom (CALBG 9344, BMS CA 139-223). Medián následného sledovania pacienta bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientok dostávajúcich paklitaxel pozorovalo signifikantné zníženie rizika recidívy ochorenia o 18 % (p = 0,0014) a signifikantné zníženie rizika úmrtia o 19 % (p = 0,0044) v pomere k pacientkám liečených samotnou liečbou AC. Retrospektívne analýzy preukazujú prínos liečby paklitaxelom vo všetkých podskupinách pacientok. U pacientok s nádormi s negatívnymi, respektíve neznámymi hormonálnymi receptormi bolo 28 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % interval spoľahlivosti: 0,59‑0,86). V podskupine pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory sa pozorovalo 9 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % interval spoľahlivosti: 0,78‑1,07). Dizajn štúdie však neskúmal vplyv predĺženej liečby AC trvajúcej viac ako 4 cykly. Na základe tejto samotnej štúdie teda nie je možné vylúčiť, že pozorované účinky môžu byť čiastočne dôsledkom rozdielu dĺžky chemoterapie medzi obidvoma liečebnými skupinami (4 cykly liečby AC; 8 cyklov liečby AC + paklitaxel). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má preto zvážiť ako alternatíva k rozšírenej AC liečbe.

V druhej veľkej klinickej štúdii s adjuvantnou liečbou karcinómu prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách s podobným dizajnom sa randomizovalo 3 060 pacientok, ktorým sa podával, resp. nepodával paklitaxel v 4 cykloch vo vyššej dávke (225 mg/m²) následne po 4 cykloch liečby AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Pri mediáne následného sledovania pacientov 64 mesiacov sa u pacientok dostávajúcich paklitaxel pozorovalo signifikantné zníženie rizika recidívy ochorenia o 17 % v pomere k pacientkám užívajúcim samotnú liečbu AC (p = 0,006); liečba paklitaxelom bola spojená so znížením rizika úmrtia o 7 % (95 % interval spoľahlivosti: 0,78‑1,12). Všetky analýzy podskupín boli v prospech liečby paklitaxelom. V tejto štúdii sa u pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory pozorovalo 23 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % interval spoľahlivosti: 0,6‑0,92), kým v podskupine pacientok s nádormi s negatívnymi hormonálnymi receptormi sa pozorovalo zníženie rizika recidívy ochorenia o 10 % (95 % interval spoľahlivosti: 0,7‑1,11).

V liečbe prvej línie metastázujúceho karcinómu prsníka sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch pilotných randomizovaných kontrolovaných otvorených štúdiách fázy III.

V prvej štúdii (BMS CA139-278) sa porovnávala kombinácia bolusového podania doxorubicínu (50 mg/m²) a paklitaxelu (220 mg/m²formou 3-hodinovej infúzie) podaného o 24 hodín neskôr (AT) so štandardným režimom FAC (5-FU v dávke 500 mg/m²; doxorubicín v dávke 50 mg/m²a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m²), pričom obidva režimy boli podávané každé 3 týždne po dobu 8 cyklov. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zaradených 267 pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré predtým buď neužívali žiadnu chemoterapiu alebo užívali iba neantracyklínovú chemoterapiu v rámci adjuvantnej liečby. Výsledky štúdie preukázali signifikantný rozdiel v čase do progresie ochorenia u pacientok dostávajúcich AT v porovnaní s pacientkami užívajúcimi štandardný režim FAC (8,2 mesiaca v porovnaní s 6,2 mesiaca; p = 0,029). Medián prežívania bol v prospech liečebného režimu paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s FAC režimom (23,0 mesiaca v porovnaní s 18,3 mesiaca; p = 0,004). 44 % pacientok v skupine liečebného režimu AT a 48 % pacientok v skupine FAC liečby dostávalo následnú chemoterapiu, ktorá zahŕňala taxány v 7 % resp. v 50 % prípadov. Celková miera odpovede na liečbu bola tiež signifikantne vyššia v skupine liečebného režimu AT ako v skupine s FAC režimom (68 % v porovnaní s 55 %). Úplná odpoveď na liečbu sa pozorovala u 19 % pacientok v skupine s podávaním liečby paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s 8 % pacientok v skupine s podávaním liečby FAC. Všetky výsledky účinnosti sa následne potvrdili zaslepeným nezávislým hodnotením.

V druhej pilotnej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxelu s trastuzumabom v plánovanej analýze podskupiny (pacientky s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré predtým dostávali adjuvantnú liečbu antracyklínmi) štúdie HO648g. Účinnosť podávaniatrastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nedostávali adjuvantnú liečbu antracyklínmi, sa nepreukázala. Kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg a potom 2 mg/kg raz týždenne) a paklitaxelu (175 mg/m²) podávaná v trojhodinovej infúzii každé 3 týždne sa porovnávala s liečbou samotným paklitaxelom (175 mg/m²) podávanou v trojhodinovej infúzii každé 3 týždne u 188 pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER-2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia), ktoré už boli predtým liečené antracyklínmi. Paklitaxel sa podával v trojtýždňových intervaloch aspoň v 6 cykloch, kým trastuzumab sa podával raz týždenne až do progresie ochorenia. Štúdia preukázala signifikantný prínos kombinácie paklitaxel/trastuzumab z hľadiska času do progresie ochorenia (6,9 mesiaca v porovnaní s 3 mesiacmi), miery odpovede na liečbu (41 % v porovnaní so 17 %) a dĺžky odpovede na liečbu (10,5 mesiaca v porovnaní so 4,5 mesiaca) v porovnaní so samotnou liečbou paklitaxelom. Najzávažnejším prejavom toxicity pozorovaným pri kombinácii paklitaxel/trastuzumab bola srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

V rámci liečby pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) sa hodnotil paklitaxel v dávke 175 mg/m²s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m²v dvoch klinických štúdiách fázy III (367 pacientov s liečbou zahŕňajúcou paklitaxel). Obidve štúdie boli randomizované, pričom v jednej sa uvedená liečba porovnávala s liečbou cisplatinou v dávke 100 mg/m²a v druhej sa na porovnanie použil tenipozid v dávke 100 mg/m²s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m²(367 pacientov v porovnávajúcej skupine). Výsledky v obidvoch štúdiách boli podobné. Z hľadiska primárneho výsledku - mortality sa nepozoroval významný rozdiel medzi režimom zahŕňajúcim paklitaxel a porovnávajúcim režimom (medián prežívania bol 8,1 resp. 9,5 mesiaca v režimoch zahŕňajúcich paklitaxel a 8,6 resp. 9,9 mesiaca v skupinách s porovnávajúcim režimom). Významné rozdiely pri jednotlivých terapiách sa nepozorovali ani z hľadiska ukazovateľa prežitia bez progresie ochorenia. Z hľadiska miery klinickej odpovede na liečbu sa zaznamenal signifikantný prínos. Výsledky ukazovateľov kvality života naznačujú prínos režimu zahŕňajúceho paklitaxel z hľadiska straty chuti do jedla a poskytujú jasný dôkaz o zhoršovaní kvality života pri režime zahŕňajúcom paklitaxel z hľadiska výskytu periférnej neuropatie (p < 0,008).

V rámci liečby pacientov s Kaposiho sarkómom súvisiacim s AIDS sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v neporovnávajúcej štúdii u pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom, ktorí sa predtým liečili systémovou chemoterapiou. Primárnym koncovým bodom sledovaným v tejto štúdii bola najlepšia nádorová odpoveď. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentných na lipozomálne antracyklíny. Táto podskupina pacientov je považovaná za základnú populáciu, v ktorej sa hodnotila účinnosť. Celková miera úspešnosti (úplná/čiastočná odpoveď na liečbu) po 15 cykloch liečby u pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola 57 % (interval spoľahlivosti 44‑70 %). Viac ako 50 % odpovedí na liečbu sa pozorovalo po prvých 3 cykloch. U pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola miera odpovede na liečbu porovnateľná ako u pacientov, ktorí nikdy neužívali inhibítory proteáz (55,6 %) a u pacientov, ktorí užívali inhibítor proteáz aspoň 2 mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9 %). Medián času do progresie ochorenia v základnej skupine pacientov bol 468 dní (95 % interval spoľahlivosti 257-NE). Medián prežívania nebolo možné vypočítať, ale nižšia 95 % hranica predstavovala 617 dní v základnej skupine pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní paklitaxelu dochádza k dvojfázovému poklesu jeho plazmatickej koncentrácie.

Farmakokinetické vlastnosti paklitaxelu sa stanovovali po podaní 3-hodinovej a 24-hodinovej infúzie v dávkach 135 mg/m²a 175 mg/m². Priemerná hodnota terminálneho polčasu eliminácie sa pohybovala v rozmedzí 3,0 ‑ 52,7 hodín a priemerná hodnota celkového klírensu (odvodená z častí mimo kompartmentu) sa pohybovala v rozmedzí 11,6 ‑ 24,0 l/h/m², pričom sa ukázalo, že celkový klírens sa znižuje pri vyšších plazmatických koncentráciách paklitaxelu. Priemerná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave sa pohybovala v rozmedzí 198 ‑ 668 l/m², čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii a/alebo o väzbe v tkanivách. Zvyšovanie dávky pri 3-hodinovej infúzii vedie k nelineárnej farmakokinetike. Pri 30 % zvýšení dávky zo 135 mg/m²na 175 mg/m²sa hodnoty maximálnej plazmatickej koncentrácie (C_max) zvýšili o 75 % a hodnoty AUC_0-∞o 81 %.

Po intravenóznom podaní paklitaxelu v dávke 100 mg/m²formou 3-hodinovej infúzie u 19 pacientov s Kaposiho sarkómom bola priemerná hodnota C_max1 530 ng/ml (rozsah: 761‑2 860 ng/ml) a priemerná hodnota AUC bola 5 619 ng.h/ml (rozsah: 2 609‑9 428 ng.h/ml). Hodnota klírensu bola 20,6 l/h/m²(rozsah: 11‑38 l/h/m²) a hodnota distribučného objemu bola 291 l/m²(rozsah: 121‑638 l/m²). Hodnota terminálneho polčasu eliminácie bola v priemere 23,7 hodín (rozsah: 12‑33 hodín).

Intraindividuálna variabilita systémovej expozície voči paklitaxelu bola minimálna. K dispozícii nie sú údaje o kumulácii paklitaxelu pri viacerých liečebných cykloch.

In vitro štúdie skúmajúce väzbu paklitaxelu na proteíny ľudského séra naznačujú, že 89 ‑ 98 % liečiva sa viaže na sérové bielkoviny. Cimetidín, ranitidín, dexametazón, ani difenhydramín neovplyvňujú väzbu paklitaxelu na bielkoviny.

Metabolická eliminácia paklitaxelu u ľudí nie je úplne objasnená. Močom sa priemerne vylúči 1,3 ‑ 12,6 % podanej dávky paklitaxelu v nezmenenej forme, čo naznačuje rozsiahly extrarenálny klírens liečiva. Hlavnými eliminačnými cestami paklitaxelu sú pravdepodobne metabolizácia v pečeni a vylučovanie žlčou. Ukazuje sa, že paklitaxel sa metabolizuje predovšetkým enzymatickým systémom cytochrómu P450. Po podaní izotopom značeného paklitaxelu sa stolicou vylúčilo v priemere 26 % izotopom značenej látky vo forme 6α-hydroxypaklitaxelu, 2 % vo forme 3´‑p‑dihydroxypaklitaxelu a 6 % vo forme 6α-3´-p-dihydroxypaklitaxelu. Vznik týchto hydroxylovaných metabolitov katalyzujú izoenzýmy CYP2C8, CYP3A4, alebo obidva izoenzýmy CYP2C8 a CYP3A4 naraz. Vplyv renálnej alebo hepatálnej dysfunkcie na elimináciu paklitaxelu po 3‑hodinovej infúzii nebol oficiálne preskúmaný. Farmakokinetické parametre získané od jedného pacienta na hemodialýze, ktorý dostával 3-hodinovú infúziu paklitaxelu v dávke 135 mg/m², boli v rozmedzí hodnôt stanovených u nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách, v ktorých sa súbežne podával paklitaxel a doxorubicín, bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov predĺžená. Celková plazmatická expozícia voči doxorubicínu bola o 30 % vyššia, keď sa paklitaxel podával okamžite po doxorubicíne, ako keď medzi podaním oboch liekov bol 24-hodinový interval.

Pri použití paklitaxelu v kombinácii s inými liekmi si, prosím, prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku pre cisplatinu, doxorubicín alebo trastuzumab, kde sú uvedené informácie o použití týchto liekov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti lieku

Karcinogénny potenciál paklitaxelu nebol študovaný. Vzhľadom na farmakodynamický mechanizmus účinku sa však paklitaxel považuje za potenciálne karcinogénnu a genotoxickú látku. V in vitro a in vivo testoch na cicavcoch sa preukázala mutagenita paklitaxelu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

ricínooleylmakrogol-glycerol, bezvodý etanol

6.2 Inkompatibility

Ricínooleylmakrogol môže viesť k uvoľňovaniu DEPH [di-(2-etylhexyl)ftalát] z plastového polyvinylchloridového (PVC) obalu v množstvách, ktoré sa zvyšujú s časom a koncentráciou. V dôsledku toho sa má príprava, uchovávanie a podanie zriedeného Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml zabezpečiť s použitím príslušenstva, ktoré neobsahuje PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením:

3 roky

Po otvorení pred nariedením:

Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení sa dokázala do 28 dní pri teplote do 25 °C po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek po otvorení môže uchovávať maximálne po dobu 28 dní pri teplote 25 °C. Iný čas a podmienky uchovávania pred použitím sú na zodpovednosť používateľa.

Po nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného roztoku sa dokázala na 48 hodín pri teplote do 25 °C a 2‑8 °C.Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť preberá používateľ pri stanovení času uchovávania a podmienok pred použitím, ktoré zvyčajne nesmú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak došlo k nariedeniu pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorené liekovky sa uchovávajú pri teplote 15 ‑ 25 C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Nariedený roztok: pozri časť 6.3.

Injekčná liekovka z bezfarebného skla, Typ I, Ph.Eur., brómbutylová gumová zátka potiahnutá fluórpolymérom, hliníková obruba, plastový kryt. Injekčná liekovka je s/bez priehľadného plastového obalu (ONKO-Safe). Plastový obal ONKO-Safe neprichádza do kontaktu s liečivom.

Veľkosť balenia:

1 injekčná liekovka 5 ml/30 mg

1 injekčná liekovka 16,7 ml/100 mg

1 injekčná liekovka 25 ml/150 mg

1 injekčná liekovka 50 ml/300 mg

1 injekčná liekovka 100 ml/600 mg

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Manipulácia:

Tak, ako pri všetkých cytostatikách, aj pri manipulácii s paklitaxelom je potrebná opatrnosť.

Gravidné ženy alebo ženy v plodnom veku musia byť upozornené, aby sa vyhli manipulácii s cytotoxickými látkami.

Riedenie má vykonať len vyškolený personál za aseptických podmienok v určenom priestore. Pri manipulácii je nutné používať primerané ochranné rukavice. Je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo priamemu kontaktu s kožou a so sliznicami. V prípade kontaktu lieku s kožou sa má postihnuté miesto umyť mydlom a vodou. Pri lokálnom kontakte sa pozorovalo štípanie, pálenie a začervenanie. V prípade styku so sliznicou sa má postihnuté miesto dôkladne vypláchnuť vodou. Po vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

Pri uchovávaní neotvorených injekčných liekoviek v chladničke sa môže vytvoriť zrazenina, ktorá sa rozpustí po miernom pretrepaní injekčnej liekovky, príp. aj bez pretrepania, a po jej ohriatí na izbovú teplotu. Kvalita lieku tým nie je ovplyvnená. Ak roztok zostáva i naďalej zakalený alebo ak sa v ňom spozoruje nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku je potrebné zlikvidovať.

Po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku z injekčnej liekovky si injekčná liekovka zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu po dobu 28 dní pri teplote 25 °C. Iný čas a podmienky uchovávania pred použitím sú v zodpovednosti používateľa.

Príprava roztoku na intravenózne podanie:pred podaním infúzie sa paklitaxel musí rozriediť za aseptických podmienok na konečnú koncentráciu 0,3 ‑ 1,2 mg/ml v jednom z nasledovných roztokov: 0,9 % infúzny roztok chloridu sodného; 5 % infúzny roztok glukózy; infúzny roztok 5 % glukózy a 0,9 % chloridu sodného alebo infúzny roztok 5 % glukózy v Ringerovom roztoku.

Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného roztoku pripraveného na infúziu sa dokázala pri teplote 5 °C a 25 °C po dobu 48 hodín ak sa nariedi 5 % infúznym roztokom glukózy a na 48 hodín ak sa nariedi injekčným roztokom 0,9 % chloridu sodného. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť preberá používateľ pri stanovení času uchovávania a podmienok pred použitím, ktoré zvyčajne nesmú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C až 8 °C, ak došlo k nariedeniu pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Po nariedení je roztok iba na jednorazové použitie.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo je spôsobené vehikulom a nedá sa odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikropórovou membránou ≤ 0,22 μm. Po simulovanom podaní roztoku pomocou infúznej súpravy obsahujúcej in-line filter sa nepozoroval významný pokles účinnosti paklitaxelu.

Počas podávania infúzie paklitaxelu sa zriedkavo zaznamenal vznik zrazeniny, zvyčajne ku koncu 24‑hodinovej infúzie. Hoci príčina vzniku zrazeniny nie je známa, pravdepodobne súvisí s nadmernou saturáciou zriedeného roztoku. Aby sa minimalizovalo riziko vzniku zrazeniny, paklitaxel sa má použiť čo najskôr po nariedení, pričom je potrebné predísť nadmernému pretrepávaniu, chveniu alebo miešaniu roztoku. Infúznu súpravu je potrebné pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas infúzie sa má vzhľad roztoku pravidelne kontrolovať a pri vzniku zrazeniny sa má infúzia ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta voči DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať z plastových PVC infúznych vakov, súprav alebo iných zdravotníckych pomôcok, zriedený roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC materiál (sklo, polypropylén), alebo v plastových vakoch, ktoré neobsahujú PVC (polypropylén, polyolefín), a má sa podávať prostredníctvom infúznych súprav s polyetylénovou vložkou. Použitie filtrov (napr. IVEX-2^®), ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo odvodnú plastovú hadičku z PVC, neviedlo k výraznému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia:

Všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní alebo akejkoľvek inej manipulácii s paklitaxelom majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami na manipuláciu s cytotoxickými látkami.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Rakúsko

8. Registračné číslo

44/0214/03-S

9. Dátum registrácie

16.07.2003

10. Dátumposlednej revízie textu

August 2011