Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/03153-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml

infúzny koncentrát

paklitaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Paclitaxel Kabi a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Paclitaxel Kabi

3. Ako používať Paclitaxel Kabi

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Paclitaxel Kabi

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Paclitaxel Kabi a na čo sa používa

Názov vášho lieku je „Paclitaxel Kabi 6 mg/ml, infúzny koncentrát“, ale v ďalších častiach tejto písomnej informácie ho budeme označovať ako „Paclitaxel Kabi“.

Tento liek patrí do skupiny protirakovinových liekov nazývaných taxány. Tieto látky potláčajú rast rakovinových buniek.

Paclitaxel Kabi sa používa na liečbu:

Rakoviny vaječníkov:

• ako prvolíniová liečba (po úvodnej operácii v kombinácii s liečivom, ktoré obsahuje platinu – cisplatinou).

• ako druholíniová liečba v prípade, že terapia liekmi, ktoré obsahujú platinu, nebola účinná.

Rakovinyprsníka:

• ako prvolíniová liečba pokročilého ochorenia alebo ochorenia, ktoré sa rozšírilo do iných častí tela (metastatické ochorenie). Paclitaxel Kabi sa buď kombinuje s antracyklínom (napr. doxorubicínom) alebo s liekom nazývaným trastuzumab (určeným pre pacientov, pre ktorých antracyklín nie je vhodný a u ktorých nádorové bunky majú na svojom povrchu proteín nazývaný HER 2, pozri písomnú informáciu pre používateľa trastuzumabu).

• po úvodnej operácii nasledujúce liečenie antracyklínom a cyklofosfamidom (AC) ako doplňujúcou liečbou.

• ako druholíniovú liečbu pacientok, ktoré nereagovali na štandardné liečenia používajúce antracyklíny, alebo u ktorých sa takáto liečba nesmie použiť.

Pokročilej nemalobunkovej rakoviny pľúc:

• v kombinácii s cisplatinou u pacientov, u ktorých nie je vhodný liečebný chirurgický zákrok a/alebo rádioterapia.

Kaposiho sarkómu súvisiaceho s AIDS:

• po vyskúšaní inej liečby (napr. lipozomálnymi antracyklínmi), ktorá však nebola účinná.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Paclitaxel Kabi

Nepoužívajte Paclitaxel Kabi

- keď ste alergickýna paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6), predovšetkým na ricínoleoylmakrogol-glycerol

- keďdojčíte

- keď máte príliš nízky počet bielych krviniek (neutrofilov) (východiskový počet neutrofilov<1,5 x 10⁹/l – váš lekár vás na to upozorní). Váš lekár vám odoberie vzorky krvi na zistenie tohto stavu.

- keď máte ťažkú a nekontrolovanú infekciu a podávajú vám paklitaxel na liečenieKaposiho sarkómu.

Ak sa vás týka niektorý z vyššie uvedených faktov, povedzte to svojmu lekárovi ešte pred začiatkom liečby Paclitaxelom Kabi.

Na zmiernenie alergických reakcií dostanete pred podaním Paclitaxelu Kabi iné lieky.

Podávanie Paclitaxelu Kabi deťom(do 18 rokov) sa neodporúča.

Upozornenia a opatrenia

Pred použitím Palitaxelu Kabi sa poraďte s lekárom alebo zdravotnou sestrou.

Ak sa vás niektoré z nasledujúcich príznakov týkajú, ihneď to oznámte svojmu lekárovi:

• ak máte boľavé alebo červené ústa a ste liečení na Kaposiho sarkóm.

Paclitaxel Kabi sa musí vždy podať do žily. Podanie Paclitaxelu Kabi do tepien môže spôsobiť ich zápal a budete trpieť bolesťou, opuchmi, sčervenaním a teplom.

Iné lieky a Paclitaxel Kabi

Ak používate alebo ste v poslednom čase používali, resp. budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi.

Pod interakciou rozumieme vzájomné ovplyvňovanie jednotlivých liekov. Interakcia sa môže vyskytnúť a musíte informovať svojho lekára, keď používate Paclitaxel Kabi spolu s niektorým z nasledujúcich liekov:

• cisplatina (na liečbu nádoru): Paclitaxel Kabi sa musí podať pred cisplatinou. Možno bude potrebné častejšie kontrolovať funkciu vašich obličiek.

• doxorubicín (na liečbu nádoru): Paclitaxel Kabi sa musí podať 24 hod po doxorubicíne, aby sa predišlo vysokým hladinám doxorubicínu vo vašom tele.

• trastuzumab (na liečbu nádoru): ihneď po podaní infúzie transtuzumabu sa môže podať Paclitaxel Kabi, pokiaľ bol transtuzumab tolerovaný. Ak nebol, infúzia Paclitaxelu Kabi sa má podať neskôr.

• efavirenz, nevirapín, ritonavir, nelfinavir alebo iné inhibítory proteázy, ktoré sa používajú na liečbu HIV. Môže byť nutné upraviť dávku Paclitaxelu Kabi.

• antibiotikum erytromycín, antidepresívum fluoxetín alebo gemfibrozil, ktorý sa používa na zníženie cholesterolu. Môže byť nutné znížiť dávku Paclitaxel Kabi.

• antibiotikum rifampicín, ktoré sa používa na liečbu tuberkulózy. Môže byť nutné zvýšiť dávku Paclitaxelu Kabi.

• karbamazepín, fenytoín alebo fenobarbital, ktoré sa používajú pri epilepsii.

Paclitaxel Kabi a jedlo a nápoje a alkohol

Jedlo a nápoje nemajú na Palitaxel Kabi žiadny účinok (pre informácie ohľadom alkoholu pozri časti -Vedenie vozidiel a obsluha strojova Obsah balenia a ďalšie informácie).

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotnáalebo si myslíte, že môžete byť tehotná pred liečbou Paclitaxelom Kabi. Ak je pravdepodobné, že by ste mohli otehotnieť, používajte po celú dobu liečby účinnú a bezpečnú metódu ochrany proti neželanému počatiu.Preto sa počas gravidity nesmie paklitaxel používať, pokiaľ to nie je celkom nevyhnutné.Ženskí a mužskí pacienti v reprodukčnom veku a/alebo ich partneri musia používať ochranu proti neželanému počatiu až po dobu najmenej 6 mesiacov po liečbe paklitaxelom.Vzhľadom na možnosť nezvratnej neplodnosti by sa mali mužskí pacienti ešte pred liečbou paklitaxelom informovať o kryokonzervácii svojich spermií.

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi. Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského materského mlieka.Vzhľadom na možnosť, že by vaše dieťa mohlo utrpieť zdravotnú ujmu, prestaňte ho dojčiť skôr, ako začnete používať Paclitaxel Kabi. Kým vám to nedovolí váš lekár, neobnovujte dojčenie.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nebolo hlásené, že by paklitaxel nejako ovplyvňoval tieto schopnosti. Avšak, keďže liek obsahuje alkohol, vaša schopnosť viesť motorové vozidlo a obsluhovať stroje môže byť znížená.

Paclitaxel Kabi obsahuje ricínový olej (ricínoleoylmakrogol-glycerol) a alkohol

Paclitaxel Kabi obsahujericínový olej, ktorý môže spôsobiť ťažké alergické reakcie.Ak ste alergickí na ricínový olej, povedzte to lekárovi ešte predtým, ako vám podajú Paclitaxel Kabi.

Tento liek obsahuje 49,7 % objemu etanolu(alkoholu), čo je až 23 g na dávku, čo je rovnaké množstvo, aké sa nachádza približne v 600 ml piva alebo 250 ml vína na dávku.

Je to škodlivé pre pacientov trpiacich alkoholizmom.

Musí sa to vziať do úvahy aj u dojčiacich žien, u detí a u vysoko rizikových skupín pacientov, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

3. Ako používať Paclitaxel Kabi

• Na zníženie alergických reakcií dostanete pred podaním Paclitaxelu Kabi lieky ako kortikosteroidy (dexametazón), antihistaminiká (difenhydramín) a H₂ blokátory (cimetidín). Tieto lieky vám môžu podať buď ako tablety alebo infúzie do žily alebo v oboch formách.

• Paklitaxel Kabi vám podajú ako infúziu do jednej zo žíl (vnútrožilovou infúziou), cez súpravu s in-line filtrom. Paclitaxel Kabi vám podá zdravotnícky pracovník. Zdravotnícky pracovník najprv pripraví infúzny roztok, ktorý vám potom podá. Dávka, ktorú dostanete, bude tiež závisieť od výsledkov vašich krvných testov. V závislosti od typu a závažnosti nádoru dostanete Paclitaxel Kabi buď samotný, alebo v kombinácii s inou protinádorovou látkou.

• Paclitaxel Kabi sa vám musí vždy podať do jednej zo žíl v priebehu 3 alebo 24 hodín. Obvykle sa podáva každé 2 alebo 3 týždne, pokiaľ váš lekár nerozhodne inak. Váš lekár vás oboznámi s počtom liečebných cyklov Paclitaxelu Kabi, ktoré musíte dostať.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, spýtajte sa svojho lekára.

Ak použijete viac Paclitexelu Kabi, ako máte

Nie je známe antidotum na predávkovanie Paclitaxelom Kabi.V prípade predávkovania vám budú liečiť symptómy.

Ak zabudnete použiť Paclitaxel Kabi

Ak si myslíte, že vám zabudli podať jednu dávku, povedzte to lekárovi alebo zdravotnej sestre.

Ak sa zabudlo na jednu dávku, nesmiete dostať dvojitú dávku.

Ak prestanete používať Paclitaxel Kabi

O ukončení liečby paklitaxelom rozhodne váš lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Povedzte ihneď svojmu lekárovi, ak spozorujete akékoľvek príznaky alergických reakcií.To môže zahrňovať jeden alebo viaceré z nasledujúcich príznakov:

• sčervenanie pokožky

• kožné reakcie

• svrbenie

• zvieranie na hrudi

• dýchavičnosť alebo ťažkosti pri dýchaní

• opuchy

Tieto všetky môžu byť príznakmi závažných vedľajších účinkov.

Neodkladne informujte svojho lekára, ak sa u vás vyskytne:

• horúčka, ťažká zimnica, boľavé hrdlo alebo vredy v ústach (znaky zníženej funkcie kostnej drene)

• tŕpnutie alebo slabosť rúk a nôh (príznaky periférnej neuropatie)

• ťažká alebo pretrvávajúca hnačka s horúčkou a bolesťami žalúdka

Veľmi časté vedľajšie účinky: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb

• mierne alergické reakcie, ako začervenanie, vyrážka, svrbenie

• infekcie: najmä infekcie horných dýchacích ciest, infekcie močového traktu

• dýchavičnosť

• boľavé hrdlo alebo vredy v ústach, boľavé a červené ústa, hnačka, nevoľnosť a vracanie

• vypadávanie vlasov

• svalová bolesť, kŕče, bolesť v kĺboch

• horúčka, ťažká zimnica, bolesť hlavy, závrat, vyčerpanosť, bledosť v tvári, krvácanie, ľahšia tvorba podliatin než obvykle

• tŕpnutie, brnenie alebo slabosť v rukách a nohách (všetko príznaky periférnej neuropatie)

• testy môžu ukázať: zníženie počtu krvných doštičiek, počtu bielych alebo červených krviniek, nízky krvný tlak

Časté vedľajšie účinky: možu postihovať menej ako 1 z 10 osôb

• dočasné mierne zmeny nechtov a pokožky, reakcie v miestach podania injekcie (lokalizovaný opuch, bolesť a sčervenanie pokožky)

• testy môžu ukázať: pomalšiu pulzovú frekvenciu srdca, závažné zvýšenie pečeňových enzýmov (alkalickej fosfatázy a AST – SGOT)

Menej časté účinky: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb

• šok v dôsledku infekcií (známy ako „septický šok“)

• palpitácie, kardiálne dysfunkcie (AV blok), rýchly tlkot srdca, srdcový záchvat, respiračná úzkosť

• únava, potenie, mdloba (synkopa), významné alergické reakcie, flebitída (zápal žily), opuchnutie tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla

• bolesť chrbta, bolesť hrude, bolesť v rukách a nohách, zimnica, bolesti v bruchu

• testy môžu ukázať: silné zvýšenie bilirubínu (žltačka), vysoký krvný tlak a krvnú zrazeniu

Zriedkavé vedľajšie účinky: môžu postihovať menej ako 1 z 1000 osôb

• nedostatok bielych krviniek s horúčkou a zvýšeným rizikom infekcie (febrilná neuropénia)

• postihnutie nervov s pocitom únavy svalov rúk a nôh (motorická neuropatia)

• srdcové zlyhanie (kardiálne zlyhanie)

• dýchavičnosť, pľúcna embólia, fibróza pľúc, intersticiálna pneumónia, dyspnoe, pleurálna efúzia

• črevná obštrukcia, perforácia čreva, zápal hrubého čreva (ischemická kolitída), zápal pankreasu (pankreatitída)

• svrbenie (pruritus), vyrážka, sčervenanie kože (erytém)

• otrava krvi (sepsa), peritonitída (zápal pobrušnice)

• horúčka (pyrexia), dehydratácia, asténia, edém, malátnosť

• závažné a potenciálne fatálne reakcie z precitlivenosti (anafylaktické reakcie)

• testy môžu ukázať: zvýšenie krvného kreatinínu, ktoré naznačuje poškodenie obličkových funkcií

Veľmi zriedkavévedľajšie účinky: môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb

• nepravidelný rýchly srdcový rytmus (predsieňová fibrilácia, supraventrikulárna tachykardia)

• náhla porucha krvotvorných buniek (akútna myeloidná leukémia, meylodysplastický syndróm)

• poruchy optického nervu a/alebo videnia (scintilujúce skotómy)

• strata sluchu alebo jeho zhoršenie (ototoxicita), zvonenie v ušiach (tinnitus), závrat

• kašeľ

• krvná zrazenina v krvnom riečišti brucha a čreva (mezenterická trombóza), zápal čreva niekedy spojený s ťažkou pretrvávajúcou hnačkou (pseudomembranózna kolitída, neutropenická kolitída), edém (ascites), zápal pažeráka (ezofagitída), zápcha

• vážne reakcie z precitlivenosti včítane horúčky, sčervenania pokožky, bolesti v kĺboch a/alebo zápal oka (Stevensov-Johnsonov syndróm), miestne odlupovanie kože (epidermálna nekrolýza), sčervenanie s nepravidelnými červenými (mokvajúcimi) škvrnami (multiformný erytém), zápal pokožky s pľuzgiermi a olupovaním (exfoliatívna dermatitída), žihľavka, uvoľnené nechty (pacienti by si mali počas liečenia chrániť ruky a nohy pred slnkom)

• nechutenstvo (anorexia)

• závažné a potenciálne fatálne reakcie z precitlivenosti so šokom (anafylaktické reakcie)

• narušenie pečeňovej funkcie (nekróza pečene, hepatická encefalopatia (obe s hlásenými smrteľnými prípadmi))

• stav zmätenosti

Neznáme: častosť výskytu sa nedá odhadnúť z dostupných údajov

• syndróm nádorového rozpadu (Tumor lysis syndrome)

• makulárny opuch, fotopsia, videnie objektov v zornom poli videnia

• flebitída

• sklerodermia

• systemický lupus erythematous

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením nežiaducich účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Paclitaxel Kabi

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote do 25 C.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení obalu a škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete zákal v roztoku alebo nerozpustené zrazeniny.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Paclitaxel Kabi obsahuje

Liečivo je paklitaxel. Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 30 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 25 ml obsahuje 150 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 100 ml obsahuje 600 mg paklitaxelu.

Ďalšie zložky sú bezvodý-etanol, ricínoleoylmakrogol-glycerol a bezvodá kyselina citrónová (na úpravu pH).

Ako vyzerá Paclitaxel Kabi a obsah balenia

Infúzny koncentrát.

Paclitaxel Kabi je číry, svetložltý roztok.

Paclitaxel Kabi je dostupný v sklenených injekčných liekovkách. Sklenené injekčné liekovky sú uzavreté gumovou zátkou pokrytou Teflonom^®.

Veľkosť balenia:

Balenie obsahuje 1 alebo 5 sklenených injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Fresenius Kabi s.r.o., Želetavská 1525/1, 140 00 Praha 4, Česká republika

Výrobca

Fresenius Kabi Deutschland GmbH, 61346 Bad Homburg v.d.H.,Nemecko

Fresenius Kabi Oncology Plc., Lion Court, Farnham Road, Bordon, Hampshire, Veľká Británia

Belgicko	Paclitaxel Fresenius Kabi
Bulharsko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Концентрат за инфузионен разтвор
Česká republika	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
Cyprus	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Dánsko	Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ koncentrat til infusionsvaeske, opløsning
Estónsko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
Fínsko	Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten
Francúzsko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Grécko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Holandsko	Paclitaxel Fresenius Kabi
Írsko	Paclitaxel 6 mg/ml concentrate for solution for infusion
Litva	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
Lotyšsko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Luxembursko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Maďarsko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Nemecko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Nórsko	Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske
Poľsko	Paclitaxel Kabi
Portugalsko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml concentrado para solução para perfusão
Rakúsko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Rumunsko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuza
Slovinsko	Paklitaksel Kabi 6 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Slovenská republika	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml
Španielsko	Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Švédsko	Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
Taliansko	Paclitaxel Kabi 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Veľká Británia	Paclitaxel 6 mg/ml concentrate for solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v decembri 2014.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len zdravotníckych pracovníkov:

Zaobchádzanie s liekom:

Tak ako pri zaobchádzaní so všetkými antineoplastickými látkami, aj pri zaobchádzaní s paklitaxelom je potrebná zvýšená opatrnosť. Riedenie má vykonávať trénovaný personál za aseptických podmienok na určenom mieste. Majú sa nosiť primerané ochranné rukavice. Zvýšená pozornosť sa má venovať tomu, aby sa vyhlo kontaktu s pokožkou a sliznicami. Po kontakte liečiva s pokožkou sa má postihnuté miesto umyť mydlom a opláchnuť vodou. Po lokálnom kontakte sa môže objaviť brnenie, pálenie a začervenanie. Pri kontakte so sliznicami sa má postihnuté miesto dôkladne opláchnuť vodou. Pri inhalácii bolo nahlásené dyspnoe, bolesti na hrudi, pálenie hrdla a nauzea.

Ak sa neotvorené injekčné liekovky uchovávajú v chladničke, môže sa tvoriť precipitát, ktorý sa po ľahkom pretrepaní alebo i bez neho v izbovej teplote opäť rozpustí. Kvalita lieku nie je ovplyvnená. Ak je roztok stále zakalený alebo obsahuje nerozpustný precipitát, injekčná liekovka sa má zlikvidovať.

Mikrobiálna, chemická a fyzikálna stabilita lieku zostávajúceho v injekčnej liekovke po mnohonásobných vstupoch ihly a odobratí časti liečiva bola preukázaná na dobu do 28 dní, ak je uchovávaný pri teplote do 25 °C. Iný čas a podmienky uchovávania sú na zodpovednosti používateľa.

Nemá sa používať zariadenie Chemo-Dispensing Pin^TMalebo podobné zariadenia s bodcom, pretože môžu spôsobiť poškodenie zátky injekčnej liekovky a stratu sterility.

Príprava lieku na intravenózne podanie:

Pred infúziou sa musí roztok rozriediť za sterilných podmienok v 5 % roztoku glukózy, 0,9 % roztoku chloridu sodného, 5 % roztoku glukózy v Ringerovom roztoku a v 5 % roztoku glukózy/0,9 % roztoku chloridu sodného, aby sa získala konečná koncentrácia 0,3 až 1,2 mg/ml.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku pre infúzie bola preukázaná pri teplote do 25 °Cpo dobu 24 hodín, ak je liek riedený v 5 % roztoku glukózy, v 0,9 % roztoku chloridu sodného, v 5 % roztoku glukózy v Ringerovom roztoku a v 5 % roztoku glukózy/0,9 % roztoku chloridu sodného.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek spotrebovať ihneď po zriedení. Ak nie je použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania lieku po zriedení do použitia sú na zodpovednosti používateľa a nemali by byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykonali za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Roztok po zriedení je iba na jednorazové použitie.

Pri príprave sa môže v roztoku objaviť zahmlenie, ktoré je znakom formácie vehikula a nedá sa odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikroporóznou membránou s pórmi ≤ 0,22 μm. Nebola zaznamenaná strata účinnosti, keď sa roztok liečiva simulovane podával cez i.v. kanylu so zaradeným in-line filtrom.

Zriedkavo bol počas infúzie zaznamenaný vznik precipitátu, zvyčajne vznikal na konci 24 hodinovej infuzie. Aj keď sa príčina precipitácie neobjasnila, je pravdepodobne spojená so vznikom nasýteného roztoku zo zriedeného. Aby sa znížilo riziko precipitácie, má sa roztok paklitaxel použiť čo najskôr po príprave a má sa vyhnúť jeho nadmernému traseniu, vibráciám a miešaniu. Infúzny set sa má pred použitím prepláchnuť. Počas infúzie sa má vzhľad roztoku pravidelne kontrolovať a infúzia sa má zastaviť, keď sa objavia precipitáty.

Aby sa minimalizovalo vystavenie pacientov DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať z plastových polyvinylchloridových infúznych obalov a setov alebo iných lekárskych nástrojov, má sa rozriedený roztok paklitaxelu uchovávať v nepolyvinylchloridových fľašiach (sklo, polypropylén) alebo plastových obaloch (polypropylén, polyolefín) a podávať cez set, ktorý je vo vnútri potiahnutý vrstvou polyetylénu. Používanie filtrov (napr. IVEX-2^®), ktoré majú včlenenú krátku vstupnú a/alebo výstupnú plastovú trubičku z PVC, nevyvolalo významné uvoľňovanie DEHP.

Ochranné opatrenia pri príprave infúzneho roztoku paklitaxelu

1. Príprava sa má uskutočniť v chránenej miestnosti a majú sa použiť ochranné rukavice a plášť. V prípade, že nie je k dispozícii chránená miestnosť, ústa sa majú chrániť rúškom a oči ochrannými okuliarmi.

2. Tehotné ženy alebo ženy, ktoré môžu otehotnieť, nemajú manipulovať s týmto liekom.

3. Otvorené balenia ako injekčné liekovky, infúzne fľaše a použité kanyly, striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatika sa majú považovať za nebezpečný odpad a musia sa zlikvidovať podľa miestnych predpisov o zaobchádzaní s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

4. V prípade rozliatia, postupujte podľa nasledujúcich odporúčaní: treba použiť ochranné oblečenie – rozbité sklo sa má pozbierať a vhodiť do kontajnera pre NEBEZPEČNÝ ODPAD, kontaminované plochy sa majú dôkladne opláchnuť veľkým množstvom studenej vody, opláchnuté plochy sa potom majú dôkladne utrieť a materiál, ktorý sa použil na utretie plôch sa má zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

5. V prípade, že paklitaxel príde do kontaktu s pokožkou, postihnuté miesto sa má opláchnuť veľkým množstvom tečúcej vody a potom umyť mydlom. V prípade, že sa dostane do kontaktu so sliznicami, postihnuté miesto sa má dôkladne umyť vodou. Ak máte nejaké ťažkosti, vyhľadajte lekára.

6. V prípade, že sa paklitaxel dostane do očí, dôkladne ich prepláchnite veľkým množstvom vody a ihneď vyhľadajte očného lekára.

Likvidácia:

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/03153-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 30 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 25 ml obsahuje 150 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 100 ml obsahuje 600 mg paklitaxelu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Etanol, bezvodý, 393 mg/ml (49,7% (v/v))

Ricínoleoylmakrogol-glycerol, 530 mg/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, svetložltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ovariálny karcinóm: paklitaxel je indikovaný na liečbu pacientok s pokročilým ovariálnym karcinómom alebo s reziduálnou chorobou ( > 1 cm) po počiatočnej laparotómii, ako chemoterapia prvej línie v kombinácii s cisplatinou alebo karboplatinou.

Ako chemoterapia druhej línie je paklitaxel indikovaný na liečbu metastázujúceho ovariálneho karcinómu po zlyhaní štandardnej, platinu obsahujúcej, liečby.

Karcinóm prsníka: paklitaxel je indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientov s karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín po terapii antracyklínom a cyklofosfamidom (AC). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má považovať za alternatívu rozšírenej AC terapie.

Paklitaxel je indikovaný na počiatočnú liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu prsníka, buď v kombinácii s antracyklínom u pacientok, pre ktoré je liečba antracyklínmi vhodná, alebo v kombinácii s trastuzumabom u pacientok, ktoré majú zvýšenú expresiu receptoru HER-2 (ľudský epidermálny rastový faktor receptora 2) na úroveň 3+ (určená imunohistochemicky) a pre ktoré liečba antracyklínmi nie je vhodná (pozri časť 4.4 a 5.1).

Ako monoterapia je paklitaxel indikovaný na liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka pacientok, u ktorých zlyhala štandardná, antracyklíny obsahujúca, terapia alebo na liečbu pacientok, ktoré nie sú na túto terapiu vhodné.

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc: paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC – non-small cell lung carcinoma) u pacientov, ktorí nie sú kandidátmi na potencionálne liečebnú chirurgickú a/alebo radiačnú terapiu.

S AIDS súvisiaci Kaposiho sarkóm: paklitaxel je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým s AIDS súvisiacim Kaposiho sarkómom (KS), u ktorých zlyhala liečba lipozomálnymi antracyklínmi.

Obmedzené údaje o účinnosti podporujúce túto indikáciu, súhrn náležitých štúdií je v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Paklitaxel sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológia na oddeleniach špecializovaných na podávanie cytotoxických látok (pozri časť 6.6).

Všetci pacienti musia byť pred liečbou paklitaxelom premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a H₂ antagonistami, napr.

* 8 - 20 mg pre pacientov s KS

** alebo ekvivalentný antihistamín, napríklad chlórfeniramín

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml, infúzny koncentrát, sa musí pred podaním zriediť (pozri časť 6.6) a má sa podávať iba intravenózne.

Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikroporóznou membránou s veľkosťou pórov ≤ 0,22 μm (pozri časť 6.6).

Liečba prvej línie ovariálneho karcinómu: aj keď ostatné dávkovacie schémy sú zatiaľ študované, kombinovaná liečebná schéma paklitaxelu a cisplatiny sa odporúča. Podľa trvania infúzie sa odporúčajú dve dávkovania paklitaxelu: paklitaxel 175 mg/m² podávaný intravenózne počas 3 hodín, nasledovaný cisplatinou v dávke 75 mg/m² každé tri týždne alebo paklitaxel 135 mg/m²počas 24 hodinovej infúzie nasledovaný cisplatinou 75 mg/m²s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami (pozri časť 5.1).

Liečba druhej línie ovariálneho karcinómu: odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m²podávaná počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami.

Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka: odporúčaná dávka paklitaxelu po AC liečbe je 175 mg/m²podávaná počas 3 hodín, v 4 cykloch s intervalom 3 týždne medzi cyklami.

Liečba prvej línie karcinómu prsníka: ak sa paklitaxel používa v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²), má sa podávať 24 hodín po doxorubicíne. Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m²podávaná intravenózne počas troch hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami (pozri časť 4.5 a 5.1).

Ak sa paklitaxel používa v kombinácii s trastuzumabom, odporúča sa dávka 175 mg/m²podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami (pozri časť 5.1). S infúziou paklitaxelu sa môže začať deň po prvej dávke trastuzumabu alebo, ak bola prvá dávka trastuzumabu tolerovaná dobre, môžu sa nasledovné dávky podať ihneď po trastuzumabe (Pozri Súhrn charakteristických vlastností Herceptínu^®pre detailnejšie informácie o dávkovaní trastuzumabu).

Liečba druhej línie karcinómu prsníka: odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m² podávaná počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami.

Liečba pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (non-small-cell lung carcinoma-NSCLC): odporúčaná dávka paklitaxeluje 175 mg/m² podávaná počas 3 hodín, nasledovaná cisplatinou 80 mg/m² , s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami.

Liečba s AIDS súvisiaceho Kaposiho sarkómu: odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m² podávaná ako trojhodinová intravenózna infúzia každé dva týždne.

Následné dávky paklitaxelu sa majú podať na základe individuálnej tolerancie pacienta.

Paklitaxel sa nemá opätovne podávať, ak nie je počet neutrofilov ≥ 1500/mm³(≥ 1000/mm³ u pacientov s KS) a počet krvných doštičiek ≥ 100 000/mm³ (≥ 75 000/mm³u pacientov s KS). U pacientov so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov < 500/mm³po dobu týždňa alebo dlhšie) alebo závažnou periférnou neuropatiou sa má v nasledujúcom liečebnom cykle dávka znížíť o 20% (o 25% u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť sa u detí (pod 18 rokov) nepotvrdila. Preto nie je paklitaxel odporúčaný na použitie v pediatrii.

Pacienti s poruchou funkcie pečene:

U pacientov s miernym až stredným poškodením pečene sú údaje o zmene odporúčaného dávkovania nedostačujúce (pozri časť 4.4 a 5.2). Pacienti so závažnou poruchou pečene sa nemajú paklitaxelom liečiť.

Porucha funkcie obličiek:

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek a nie sú dostačujúce údaje na stanovenie odporúčaného dávkovania (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Postup na zriedenie lieku pred podaním je uvedený v časti 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Paklitaxel je kontraindikovaný u pacientov so závažnou precitlivenosťou na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, najmä na ricínoleoylmakrogol‑glycerol (pozri časť 6.1).

Paklitaxel sa nesmie používať u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov < 1500/mm³ (< 1000/mm³ u pacientov s KS).

U pacientov s KS je paklitaxel taktiež kontraindikovaný počas prebiehajúcich, závažných a nekontrolovaných infekcií.

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paklitaxel sa má podávať pod dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s použitím chemoterapie. Keďže sa môžu vyskytnúť závažné reakcie precitlivenosti, musí byť dostupné vhodné podporné vybavenie. Pacienti musia byť premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a H₂ antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii, má sa podávať pred cisplatinou (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie precitlivenosti charakterizované dušnosťou a hypotenziou, ktorá vyžaduje liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou sa vyskytujú u menej ako 1% pacientov dostávajúcich paklitaxel po vhodnej premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. V prípade závažnej reakcie precitlivenosti sa má infúzia s paklitaxelom okamžite zastaviť, má sa začať symptomatická liečba a pacientovi sa liek nemá opakovane podávať.

Supresia kostnej drene(primárna neutropénia) je toxicita, ktorá obmedzuje dávkovanie. Je nutné zaviesť časté monitorovanie krvného obrazu. Pacienti sa nemajú znovu liečiť, pokiaľ sa počet neutrofilov neobnoví nad ≥ 1500/mm³(≥ 1000/mm³u pacientov s KS) a počet krvných doštičiek nad ≥ 100 000/mm³(≥75 000/mm³u pacientov s KS). V klinickej štúdii s KS dostávala väčšina pacientov granulocytové kolónie stimulujúci faktor (G-CSF).

Závažné poruchy vedenia srdcového vzruchuboli hlásené zriedkavo pri monoterapii paklitaxelom. Ak sa u pacientov počas podávania paklitaxelu rozvinie závažná porucha vo vedení vzruchu, má sa nasadiť vhodná liečba a počas nasledujúceho cyklu paclitaxelom sa má vykonávať kontinuálne monitorovanie srdcových funkcií. Počas podávania paklitaxelu bola u pacientov pozorovaná hypotenzia, hypertenzia a bradykardia, pacienti sú však zvyčajne asymptomatickí a nevyžadujú liečbu. Častá kontrola vitálnych funkcií je odporúčaná najmä počas prvej hodiny infúzie paklitaxelu.Závažné kardiovaskulárne poruchy boli častejšie pozorované u pacientov s NSCLC ako u pacientov s karcinómom prsníka či ovariálnym karcinómom. V klinickej štúdii o AIDS-KS bol v súvislosti s podaním paklitaxelu zaznamenaný jeden prípad srdcového zlyhania.

Ak sa paklitaxel používa v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom na počiatočnú liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka, má sa venovať zvýšená pozornosť monitorovaniu srdcových funkcií. Ak sa u pacientov predpokladá terapia paklitaxelom v týchto kombináciách, majú podstúpiť základné vyšetrenie srdcových funkcií, pozostávajúce z anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia, EKG, echokardiogramu a/alebo rádionuklidovej ventrikulografie (MUGA scan). Srdcovéfunkcie sa majú ďalej sledovať počas liečby (napr. každé 3 mesiace). Monitorovanie môže pomôcť rozpoznať pacientov, u ktorých sa rozvíja srdcové zlyhanie, a ošetrujúci lekár má starostlivo zhodnotiť kumulatívnu dávku (mg/m²) podávaného antracyklínu, keď sa rozhoduje o frekvencii vyšetrení srdcových funkcií. Ak testy naznačujú zhoršenie srdcových funkcií, dokonca aj asymptomatických, ošetrujúci lekár má starostlivo zhodnotiť klinické výhody pokračovania liečby oproti potenciálnemu riziku poškodenia srdca, ktoré môže byť nezvratné. Ak sa v liečbe pokračuje, pravidelné kontroly srdcových funkcií majú byť častejšie (napr. po 1-2 liečebných cykloch). Pre bližšie informácie pozri Súhrn charakteristických vlastností Herceptínu®alebo doxorubicínu.

Aj keď je výskyt periférnej neuropatie častý, rozvoj závažných príznakov je zriedkavý. U závažných prípadov sa odporúča redukcia dávky o 20% (25% u pacientov s KS) vo všetkých následných liečebných cykloch paklitaxelu. U pacientov s NSCLC a ovariálnym karcinómom, liečených paklitaxelom ako liečbou prvej línie, spôsobuje podanie trojhodinovej infúzie paklitaxelu v kombinácii s cisplatinou vyšší výskyt závažnej neuropatie ako podanie paklitaxelu ako monoterapie alebo podanie cyklofosfamidu nasledované cisplatinou.

Mimoriadnu pozornosť je treba venovať vyhnutiu sa intraarteriálnej aplikácii paklitaxelu, pretože v štúdiách na zvieratách zameraných na testovanie lokálnej tolerancie boli po intraarteriálnej aplikácii pozorované závažné reakcie tkaniva.

Paklitaxel v kombinácii s radiačnou terapiou pľúc, ktorá neberie ohľad na ich vzájomnú chronologickú postupnosť, môže prispieť k rozvoju intersticiálnej pneumonitídy.

Pacienti s poškodením pečenemajú vyššie riziko toxicity, najmä myelosupresie stupňa 3-4. Neexistuje dôkaz, že toxicita paklitaxelu podávaného počas trojhodinovej infúzie je u pacientov s miernym poškodením pečene vyššia. Ak sa paklitaxel podáva ako dlhšia infúzia, je u pacientov so stredným a ťažkým poškodením pečene zvýšená myelosupresia. Vzhľadom na nebezpečenstvo vzniku ťažkej myelosupresie je nutné dôkladné monitorovanie pacientov (pozri časť 4.2). U pacientov s miernym až stredným poškodením pečene sú údaje o zmene odporúčaného dávkovania nedostačujúce (pozri časť 5.2).

Nie sú dostupné údaje o pacientoch so závažnou cholestázou. Pacienti so závažným poškodením pečene sa nemajú liečiť paklitaxelom.

Pseudomembranózna kolitída bola zaznamenaná zriedkavo, zahŕňajúc prípady u pacientov, ktorí neboli súčasne liečení antibiotikami. Táto reakcia sa má brať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike ťažkej alebo pretrvávajúcej hnačky, ktorá sa objaví počas alebo krátko po liečbe paklitaxelom.

V mnohých experimentálnych systémoch mal paklitaxel teratogénny, embryotoxický a mutagénny účinok.

Preto majú sexuálne aktívne ženy a muži vo fertilnom veku a/alebo ich partneri používať antikoncepciu počas minimálne 6 mesiacov po liečbe paklitaxelom (pozri časť 4.6).Hormonálna antikoncepcia je kontraindikovaná u nádorov pozitívnych na hormonálny receptor.

U pacientov s KS je závažná mukozitídazriedkavá. Ak sa táto závažná reakcia vyskytne, má sa dávka paklitaxelu znížiť o 25%.

Tento liek obsahuje 49,7% objemu etanolu (alkohol), čo môže byť škodlivé pre pacientov trpiacich alkoholizmom. Tento fakt je nutné vziať do úvahy aj u tehotných alebo dojčiacich žien, u detí a u vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Vzhľadom na to, že paklitaxel obsahuje etanol (393 mg/ml), je potrebné vziať do úvahy jeho možné účinky na CNS a ďalšie účinky.

Tento liek obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolať závažné alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri odporúčanej schéme liečby prvej línie u ovariálneho karcinómu sa má paklitaxel podávať predcisplatinou. Ak sa paklitaxel podáva predcisplatinou, zodpovedá jeho bezpečnostný profil paklitaxelu podávanému v monoterapii. Ak sa paklitaxel podáva až pocisplatine, dochádza u pacientov k výraznejšej myelosupresii a ku zníženiu klírensu paklitaxelu približne o 20%. Pacienti liečení paklitaxelom súčasne s cisplatinou majú vyššie riziko zlyhania obličiek v porovnaní s liečbou gynekologických karcinómov samotnou cisplatinou.

Vzhľadom na to, že eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov sa môže znížiť, ak sa paklitaxel a doxorubicín podávajú v krátkom časovom intervale, má sa paklitaxel pri počiatočnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka podávať 24 hodín po doxorubicíne (pozri časť 5.2).

Paklitaxel je čiastočne metabolizovaný cytochrómom P450, izoenzýmami CYP2C8 a 3A4 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie preukázali, že hlavná metabolická dráha paklitaxelu u ľudí jemetabolizmus paklitaxelu na6α-hydroxypaklitaxel sprostredkovaný CYP2C8. Súčasné podanie ketokonazolu, známeho silného CYP3A4 inhibítoru, neznižuje u pacientov vylučovanie paklitaxelu, takže sa môžu oba lieky podávať súbežne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje, týkajúce sa vzájomných liekových interakcií medzi paklitaxelom a ostatnými substrátmi/inhibítormi CYP3A4, sú obmedzené. Preto sa má venovať zvýšená pozornosť pacientom, ktorí súčasne s paklitaxelom užívajú známe inhibítory (napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín) CYP2C8 alebo 3A4.

Klírens paklitaxelu nie je ovplyvnený premedikáciou cimetidínom.

Štúdie u pacientov s KS, ktorí užívajú mnohočetnú súbežnú medikáciu, naznačujú, že systémový klírens paklitaxelu je významne znížený v prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, nie je však ovplyvnený indinavirom. Ďalšie údaje o interakcii s inhibítormi proteáz sú nedostatočné, preto sa má pacientom, ktorí sú súčasne liečení inhibítormi proteáz, venovať zvýšená pozornosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

V mnohých experimentálnych systémoch mal paklitaxel teratogénny, embryotoxický a mutagénny účinok. Paklitaxel mal embryotoxický a fetotoxický účinok u králikov a u potkanov spôsoboval zníženie plodnosti.

O podávaní paklitaxelu počas gravidity sú k dispozícii veľmi obmedzené dáta. U paklitaxelu je podozrenie, že jeho podávanie počas gravidity zapríčiňuje veľmi závažné genetické poruchy. Embryotoxicita a fetotoxicita paklitaxelu sa preukázala u králikov, u potkanov spôsoboval zníženie plodnosti. Tak ako u iných cytotoxických liekov, môže podávanie paklitaxelu gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Preto sa počas gravidity paklitaxel nemá užívať pokiaľ to nie je celkom nevyhnutné. Ženám v reprodukčnom veku sa nemá aplikovať paklitaxel bez toho, aby používali účinnú antikoncepciu s výnimkou prípadov, keď si klinický stav matky vyžaduje liečbu paklitaxelom.

Ženy v reprodukčnom veku liečené paklitaxelom majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 6 mesiacov po jej ukončení.

Laktácia

Počas laktácie je liečba paklitaxelom kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali transfer paklitaxelu do mlieka (pozri časť 5.3). Po dobu trvania terapie sa dojčenie musí prerušiť.

Fertilita

Paklitaxel vyvoláva u potkaních samcov neplodnosť (pozri časť 5.3) Nie je známe, či sa toto zistenie vzťahuje aj na ľudí.

Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti by sa mužskí pacienti mali pred liečbou paklitaxelom informovať o kryokonzervácii svojich spermií.

Mužom liečeným paklitaxelom sa neodporúča, aby splodili dieťa počas liečby a aspoň 6 mesiacov po jej ukončení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Narušenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje paklitaxelom sa nepreukázalo. Je nutné však vziať do úvahy, že tento liek obsahuje alkohol (pozri časť 4.4 a 6.1).

Schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa môže znížiť v dôsledku obsahu alkoholu v tomto lieku.

4.8 Nežiaduce účinky

Ak to nie je uvedené inak, nasledujúca diskusia sa vzťahuje na databázu všeobecných bezpečnostných údajov 812 pacientov so solídnymi nádormi, ktorí absolvovali monoterapeutickú liečbu paklitaxelom. Vzhľadom na to, že populácia s KS je špecifická, je na konci tejto časti zvláštna kapitola založená na klinickej štúdii so 107 pacientmi s KS.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov, ak to nie je uvedené inak, je u pacientov, ktorí dostávajú paklitaxel na liečbu ovariálneho karcinómu, karcinómu prsníka alebo NSCLC, väčšinou podobná. Žiadna z pozorovaných toxicít nebola jasne ovplyvnená vekom.

Výrazné reakcie precitlivenostis možnými fatálnymi dôsledkami (definované ako hypotenzia vyžadujúca terapiu, angioedém, ťažkosti s dýchaním vyžadujúce bronchodilatačnú liečbu, alebo generalizovaná urtikária) sa vyskytli u dvoch (< 1%) pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo všetkých uskutočnených cyklov) sa vyvinuli menej významné reakcie precitlivenosti. Tieto menšie reakcie, najmä začervenanie a vyrážka si nevyžadovali terapeutickú intervenciu, ani nezabránili pokračovaniu v terapii paklitaxelom.

Najčastejším významným nežiaducim účinkom bola supresia kostnej drene. Závažná neutropénia (< 500 buniek/mm³) sa objavila u 28 % pacientov, nebola však spojená s febrilnými epizódami. Iba u 1 % pacientov sa vyskytla závažná neutropénia trvajúca ≥ 7 dní.

Trombocytopéniabola hlásená u 11 % pacientov.U 3% pacientov bol aspoň raz počas štúdie počet krvných doštičiek nižší ako 50 000/mm³.Anémiasa objavila u 64 % pacientov, no závažná (Hb < 5 mmol/l) bola iba u 6 % z nich.Incidencia a závažnosť anémie sa vzťahovala k počiatočnej hladine hemoglobínu.

Neurotoxicita, najmä periférna neuropatia sa ukazuje byť častejšia a závažnejšia, ak sa paklitaxel podáva v dávke 175 mg/m²počas trojhodinovej infúzie (u 85 % pacientov sa objaví neurotoxicita, 15 % závažná), oproti dávke 135 mg/m²počas 24‑hodinovej infúzie (u 25 % pacientov sa objaví periférna neuropatia, u 3 % závažná), keď sa paklitaxel podáva s cisplatinou.U pacientov s NSCLC a s ovariálnym karcinómom, ktorí boli liečení paklitaxelom počas trojhodinovej infúzie nasledovanej cisplatinou, bol zaznamenaný zjavný nárast incidencie ťažkej neurotoxicity.Periférna neuropatia sa môže objaviť po prvom cykle chemoterapie a následne zhoršiť ďalším vystavením pôsobeniu paklitaxelu.V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia dôvodom na prerušenie liečby paklitaxelom.Senzorické príznaky sa v priebehu niekoľkých mesiacov po ukončení liečby paklitaxelom zlepšili alebo úplne vyliečili.Už existujúce neuropatie, ktoré vznikli ako dôsledok predchádzajúcich terapií, nie sú kontraindikáciou liečby paklitaxelom.

Artralgie alebo myalgiepostihli 60 % pacientov, u 13 % boli závažné.

Reakcia v mieste podania počas intravenózneho podania môže viesť k lokalizovanému edému, bolesti, erytému a indurácii, extravazácia môže vyústiť do celulitídy.Bolo hlásené opadávanie a/alebo olupovanie pokožky, ktoré niekedy súviselo s extravazáciou.Môžu sa vyskytnúť aj zmeny farby pokožky.Len zriedkavo bolo zaznamenané opakovanie kožnej reakcie v mieste predošlej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom mieste (tzv. „recall“ syndróm). Špecifická liečba extravazácie zatiaľ nie je známa.

V niektorých prípadoch k prepuknutiu reakcie v mieste podania došlo buď počas predĺženého podávania infúzie alebo až po 7 až 10 dňoch.

Nasledujúca tabuľka uvádza zoznam nežiaducich účinkov súvisiacich s podaním paklitaxelu v priebehu trojhodinovej infúzie ako monoterapia metastázujúcich karcinómov (812 pacientov liečených v rámci klinických štúdií), a ktoré boli nahlásené v rámci postmarketingového dohľadu*.

Pri klasifikácii nežiaducich účinkov bola použitá nasledovná konvencia:

veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých frekvenčných skupín sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy:	Veľmi časté: infekcie (hlavne močových ciest a horných dýchacích ciest) so zaznamenanými smrteľnými prípadmi Menej časté: septický šok Zriedkavé*: sepsa, peritonitída, pneumónia
Poruchy krvi a lymfatického systému:	Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, leukopénia, krvácanie Zriedkavé*: febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm
Poruchy imunitného systému:	Veľmi časté: mierne alergické reakcie (hlavne začervenanie a vyrážka) Menej časté: významné alergické reakcie vyžadujúce liečbu (napr. hypotenzia, angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, generalizovaná urtikária, zimnica, bolesti chrbta, bolesť na hrudi, tachykardia, abdominálna bolesť, bolesti končatín, diaforéza a hypertenzia) Zriedkavé*: anafylaktická reakcia Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy:	Veľmi zriedkavé*: anorexia Neznáme: syndróm nádorového rozpadu* (tumor lysis syndrome)
Psychické poruchy:	Veľmi zriedkavé*: stavy zmätenosti
Poruchy nervového systému:	Veľmi časté: neurotoxicita (najmä periférna neuropatia) Zriedkavé*: motorická neuropatia (s následnou malou distálnou slabosťou) Veľmi zriedkavé*: epileptické záchvaty typu grand mal, autonómna neuropatia (s následným paralytickým ileom a ortostatickou hypotenziou), encefalopatia, kŕčovité záchvaty, závraty, ataxia, bolesť hlavy
Poruchy oka:	Veľmi zriedkavé*: poškodenie optického nervu a/alebo poruchy zraku (scintilujúce skotómy), obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú vyššie než odporúčané dávky Neznáme: makulárny opuch*, fotopsia*, videnie objektov v zornom poli videnia*
Poruchy ucha a labyrintu:	Veľmi zriedkavé*: strata sluchu, ototoxicita, tinitus, vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:	Časté: bradykardia Menej časté: infarkt myokardu, AV blokáda a synkopa, kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, supraventrikulárna tachykardia Zriedkavé: zlyhanie srdca
Poruchy ciev:	Veľmi časté: hypotenzia Menej časté: trombóza, hypertenzia, tromboflebitída Veľmi zriedkavé*: šok Neznáme: flebitída*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:	Zriedkavé*: respiračné zlyhanie, pľúcna embólia, fibróza pľúc, intersticiálna pneumónia, dyspnoe, pleurálna efúzia Veľmi zriedkavé*: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:	Veľmi časté: vracanie, hnačka, nauzea, sliznicový zápal Zriedkavé*: črevná nepriechodnosť, perforácia čreva, ischemická kolitída, pankreatitída Veľmi zriedkavé*: mezenterická žilná trombóza, pseudomembranózna kolitída, neutropenická kolitída, ascites, ezofagitída, zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest:	Veľmi zriedkavé*: nekróza pečene, hepatická encefalopatia (obe s hlásenými smrteľnými prípadmi)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:	Veľmi časté: alopécia Časté: prechodné a mierne zmeny nechtov a pokožky Zriedkavé*: pruritus, vyrážka, erytém Veľmi zriedkavé*: Stevensov‑Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza (počas liečby si pacienti musia nosením vhodného odevu chrániť ruky a nohy pred slnkom) Neznáme: sklerodermia*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:	Veľmi časté: artralgia, myalgia Neznáme: systemický lupus erythematosus*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:	Časté: reakcie v mieste podania (zahŕňajúce lokalizovaný edém, bolesť, erytém, induráciu, príležitostne môže extravazácia vyústiť do celulitídy, fibróza pokožky a nekróza pokožky) Zriedkavé*: pyrexia, dehydratácia, asténia, edém, malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:	Časté: závažné zvýšenie hladiny AST (SGOT), závažné zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy Menej časté: závažné zvýšenie hladiny bilirubínu Zriedkavé*: zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi

U pacientov s karcinómom prsníka, ktorí dostávali paklitaxel ako adjuvantnú liečbu po AC terapii, sa neurosenzorická toxicita, alergické reakcie, artralgie/myalgie, anémie, infekcie, horúčky, nauzea/vracanie a hnačka vyskytovala častejšie ako u pacientov, ktorí boli liečení samotnou AC terapiou.Frekvencia týchto nežiaducich účinkov však zodpovedala frekvencii nežiaducich účinkov paklitaxelu pri použití v monoterapii, ako je uvedené vyššie.

Kombinovaná liečba

Nasledujúce údaje sú prevzaté z dvoch rozsiahlych štúdií prvolíniovej chemoterapie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1050 pacientok); dve štúdie fázy III prvolíniovej liečby metastázujúceho karcinómu prsníka:jedna, ktorá skúmala kombináciu s doxorubicínom (paklitaxel + doxorubicín:267 pacientok); ďalšia skúmala kombináciu s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab:188 pacientok) a dve skúšania fázy III zamerané na liečenie pokročilého NSCLC (paklitaxel + cisplatina:viac ako 360 pacientok) (pozri časť 5.1).

Keď sa paklitaxel podával počas trojhodinovej infúzie ako prvolíniová liečba ovariálneho karcinómu, neurotoxicita, artralgie/myalgie a alergie boli častejšie a závažnejšie u pacientov liečených paklitaxelom, po ktorom im bola podaná cisplatina, ako u pacientov liečených cyklofosfamidom, po ktorom nasledovala cisplatina.Myelosupresia sa zdala byť menej častá a závažná pri liečbe paklitaxelom podaným v trojhodinovej infúzii, po ktorej nasledovala cisplatina, v porovnaní s cyklofosfamidom, po ktorom nasledovala cisplatina.

Pri prvolíniovej chemoterapii metastázujúceho karcinómu prsníka bola neutropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia, asténia, horúčka a hnačka hlásená častejšie a v závažnejšej forme, ak sa paklitaxel (220 mg/m²) podával v trojhodinovej infúzii 24 hodín po doxorubicíne (50 mg/m²) v porovnaní so štandardnou FAC terapiou (5‑FU 500 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²).Nauzea a vracanie boli menej časté a závažné pri režime paklitaxel (220 mg/m²)/doxorubicín (50 mg/m²) ako pri štandardnom FAC režime.K nižšej frekvencii a závažnosti nauzey a vracania mohlo prispieť použitie kortikosteroidov v režime paklitaxel/doxorubicín.

Ak sa paklitaxel podával ako trojhodinová infúzia v kombinácii s trastuzumabom pri prvolíniovej liečbe pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka, boli nasledujúce nežiaduce účinky (bez vzťahu k paklitaxelu alebo trastuzumabu) častejšie a závažnejšie, ako pri liečbe paklitaxelom v monoterapii:srdcové zlyhanie (8 % vs. 1 %), infekcie (46 % vs. 27 %), zimnica (42 % vs. 4 %), horúčka (47 % vs. 23 %), kašeľ (42 % vs. 22 %), vyrážka (39 % vs. 18 %), artralgia (37 % vs. 21 %), tachykardia (12 % vs. 4 %), hnačka (45 % vs. 30 %), hypertenzia (11 % vs. 3 %), epistaxia (18 % vs. 4 %), akné (11 % vs. 3 %), herpes simplex (12 % vs. 3 %), náhodné zranenia (13 % vs. 3 %), insomnia (25 % vs. 13 %), rinitída (22 % vs. 5 %), sinusitída (21 % vs. 7 %) a reakcie v mieste podania (7% vs. 1 %).

Niektoré rozdiely medzi týmito frekvenciami môžu byť spôsobené zvýšeným počtom cyklov a dlhším trvaním kombinovanej liečby paklitaxelom a trastuzumabom v porovnaní s monoterapeutickým podávaním paklitaxelu.Závažné príhody s podobnou frekvenciou boli hlásené pri kombinovanej liečbe paklitaxelom a trastuzumabom, ako aj pri monoterapeutickej liečbe paklitaxelom.

Keď sa pri metastázujúcom karcinóme prsníka podával doxorubicín v kombinácii s paklitaxelom, boli u 15 % pacientok zaznamenané anomálie kontraktility srdca(≥ 20 % zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) oproti 10 % pacientok liečených štandardným FAC režimom.₊Kongestívne zlyhanie srdca bolo zaznamenané u <1 % pacientov liečených buď kombináciou doxorubicín/paklitaxel alebo štandardným FAC režimom.Podanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientov, ktorí boli v minulosti liečení antracyklínmi, viedlo k zvýšenej frekvencii a závažnosti porúch funkcie srdca v porovnaní s monoterapeutickým podávaním paklitaxelu (NYHA trieda I/II 10 % vs. 0 %, NYHA trieda III/IV 2 % vs. 1 %) a zriedkavo bolo spojené s úmrtím (pozri Súhrn charakteristických vlastností trastuzumabu).Vo všetkých týchto zriedkavých prípadoch pacienti reagovali na vhodnú liekovú terapiu.

U pacientov, ktorí boli súbežne liečení radiačnou terapiou, bola zaznamenaná radiačná pneumonitída.

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS

Okrem hematologických a hepatických nežiaducich účinkov (pozri nižšie), bola frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov u pacientov s KS v porovnaní s pacientmi so solídnymi nádormi liečenými monoterapiou paklitaxelu vo všeobecnosti podobná, čo je podložené klinickou štúdiou zahŕňajúcou 107 pacientov.

Poruchy krvi a lymfatického systému:supresia kostnej drene je najvýznamnejšou toxicitou, ktorá obmedzuje dávku.Neutropénia je najdôležitejšou hematologickou toxicitou.Počas prvého cyklu liečby sa objavila závažná neutropénia (< 500 buniek/mm³) u 20 % pacientov.Počas celého terapeutického obdobia sa vyskytla závažná neutropénia u 39 % pacientov.Neutropénia pretrvávala dlhšie ako 7 dní u 41 % pacientov a 30–35 dní u 8 % pacientov.U všetkých pacientov, ktorí boli sledovaní, sa po 35 dňoch neutropénia upravila.Incidencia neutropénie 4. stupňa, ktorá trvala ≥7 dní, bola 22 %.

Neutropenická horúčka v spojitosti s paklitaxelom bola hlásená u 14 % pacientov a v 1,3 % liečebných cyklov.Počas liečby paklitaxelom sa vyskytli 3 septické príhody (2,8 %), ktoré mali fatálne vyústenie.

Trombocytopénia sa vyskytla u 50 % pacientov, závažná trombocytopénia (< 50 000 buniek/mm³) u 9 % pacientov.Len u 14 % pacientov sa objavil pokles v počte krvných doštičiek pod 75 000 buniek/mm³ aspoň raz v priebehu liečby.Krvácanie spojené s podaním paklitaxelu bolo hlásené u menej ako 3 % pacientov, no tieto hemoragické príhody boli lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dl) bola pozorovaná u 61 % pacientov, závažná anémia (Hb < 8 g/dl) sa vyskytla u 10 % pacientov.Transfúziu erymasy potrebovalo 21 % pacientov.

Hepatobiliárne poruchy:Medzi pacientmi (> 50 % liečených inhibítormi proteázy) s normálnymi východiskovými pečeňovými funkciami, u 28 %, 43 % a 44 % stúpla hladina bilirubínu, alkalickej fosfatázy a AST (SGOT).Závažný vzostup u každého z týchto parametrov bol zaznamenaný u 1 % prípadov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Na predávkovanie paklitaxelom nie je známe žiadne antidotum.V prípade predávkovania sa musí pacient starostlivo monitorovať.Liečba sa musí zamerať na primárne predpokladané toxicity, ktoré pozostávajú zo supresie kostnej drene, periférnej neurotoxicity a mukozitídy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Rastlinné alkaloidy a iné prírodné látky, taxány.

ATC kód: L01C D01.

Paklitaxel je antimikrotubulárny liek, ktorý podporuje zoskupovanie mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje ich zabránením ich depolymerizácie. Táto stabilita spôsobuje inhibíciu normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárnej siete, ktorá je základom pre vitálnu interfázu a mitotické bunkové funkcie. Paklitaxel naviac indukuje tvorbu abnormálnych zhlukov mikrotubulov počas bunkového cyklu a viacpočetných mikrotubulárnych asterov počas mitózy.

Karcinóm ovária

Bezpečnosť a účinnosť paklitaxelu pri chemoterapii prvej línie ovariálneho karcinómu bola vyhodnotená v dvoch veľkých, randomizovaných, kontrolovaných (vs. cyklofosfamid 750 mg/m²/cisplatina 75 mg/m²) štúdiách. V medziskupinovej štúdii (BMS CA139-209) dostalo viac ako 650 pacientok s primárnym ovariálnym karcinómom v klinickom štádiu II_b-c, III alebo IV maximálne 9 liečebných cyklov paklitaxelu (175 mg/m²počas 3 hodín) a nasledovne cisplatinu (75 mg/m²) alebo kontrolu. Druhá veľká štúdia (GOG-111/BMS CA139-022) hodnotila maximálne 6 cyklov buď paklitaxelu (135 mg/m²počas 24 hodín) nasledovaného cisplatinou (75 mg/m²) alebo kontrolou u viac ako 400 pacientok s primárnym ovariálnym karcinómom v klinickom štádiu III/IV, s reziduálnou chorobou väčšou ako 1 cm po počiatočnej laparotómii, alebo so vzdialenými metastázami. Aj keď sa priamo neporovnávali dva rozlišné spôsoby podávania paklitaxelu, v oboch štúdiach bola u pacientov liečených kombináciou paklitaxelu a cisplatiny vyššia miera úspešnosti, dlhší čas k progresii choroby, dlhší čas prežívania v porovnaní so štandardnou liečbou. Vyššia neurotoxicita, artralgie/myalgie, ale nižšia myelosupresia bola pozorovaná u pacientok s pokročilým ovariálnym karcinómom, ktoré dostávali trojhodinovú infúziu paklitaxelu/cisplatiny v porovaní s pacientkami, ktoré boli liečené cyklofosfamidom/cisplatinou.

Karcinóm prsníka

3121 pacientov s karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín sa liečilo adjuvantne paklitaxelom, alebo boli bez ďalšej terapie po 4 cykloch doxorubicínu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medián sledovania bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientov, ktorí sa liečili paklitaxelom, významne relatívne znížilo riziko návratu ochorenia o 18% v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali len AC liečbu (p=0,0014) a významne relatívne sa znížilo riziko úmrtia o 19% v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení AC terapiou (p=0,0044). Retrospektívna analýza ukázala prospech vo všetkých podskupinách pacientov. U pacientov s nádormi s negatívnymi/neznámymi hormonálnymi receptormi sa znížilo riziko návratu ochorenia na 28% (95%CI: 0,59-0,86). V podskupine pacientov s nádormi s pozitívnymi hormonálnymi receptormi sa znížilo riziko návratu ochorenia na 9% (95%CI: 0,78-1,07).

Štúdia však neskúmala účinok rozšírenia AC terapie na viac ako 4 cykly. Na základe tejto jednej štúdie sa nedá vylúčiť, že pozorované rozdiely v účinnosti sú spôsobené rozlišnou dĺžkou trvania chemoterapie jednotlivých režimov (AC 4 cykly, AC a paklitaxel 8 cyklov). Preto sa má adjuvantná liečba paklitaxelom považovať za alternatívu ku rozšírenej AC terapii.

V druhej veľkej klinickej štúdii s podobnou schémou dostalo alebo nedostalo 3060 pacientov s karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín paklitaxel vo vyššej dávke 225 mg/m²po 4 cykloch AC terapie (NSABP B-28, BMS CA139-270). Pri mediáne sledovania 69 mesiacov, sa u pacientov liečených paklitaxelom relatívne znížilo riziko návratu ochorenia na 17% v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali iba AC terapiu (p=0,006). Liečba paklitaxelom bola spojená so znížením rizika úmrtia na 7% (95%CI: 0,78-1,12). Všetky podskupinové analýzy zvýhodňovali paklitaxelový režim. V tejto skupine sa u pacientov s nádormi s pozitívnymi hormonálnymi receptormi znížilo riziko návratu ochorenia na 23% (95%CI: 0,6-0,92), v podskupine pacientov s nádormi s negatívnymi hormonálnymi receptormi sa znížilo riziko návratu ochorenia na 10% (95%CI: 0,7-1,11).

• Účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu pri liečbe prvej línie u metastázujúceho karcinómu prsníka bola vyhodnotená v dvoch úvodných, randomizovaných, kontrolovaných, otvorených štúdiach vo fáze III.

• V prvej štúdii (BMS CA139-278) bola porovnaná kombinácia bolusu doxorubicínu (50 mg/m²) a paklitaxelu, ktorý bol podaný po 24 hodinách (220 mg/m² v trojhodinovej infúzii) (AT) so štandardným FAC režimom (5-FU 500 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²), oba podané vo 8 cykloch každé 3 týždne. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zahrnutých 267 pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktorí buď predtým nedostali chemoterapiu alebo dostali iba základnú adjuvantnú neantracyklínovú chemoterapiu. Výsledky ukázali významný rozdiel v priemernom čase do progresie u pacientov liečených AT liečbou v porovnaní s tými, ktorí dostali FAC terapiu (8,2 vs. 6,2 mesiaca; p=0,029). Medián prežitia bol vyšší pri liečbe paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s FAC terapiou (23,0 vs. 18,3 mesiaca; p=0,004). Po režime AT a FAC nasledovala v 44% a 48%, v uvedenom poradí, ďalšia chemoterapia obsahujúca taxány v 7% a 50%, v uvedenom poradí. Celkový pomer odpovedí bol taktiež významne vyšší pri liečbe AT v porovnaní s FAC režimom (68% vs. 55%). Úplná odpoveď bola u 19% pacientov liečených režimom paklitaxel a doxorubicín v porovnaní s úplnou odpoveďou u 8% pacientov liečených FAC režimom. Všetky výsledky boli následne potvrdené zaslepenou nezávislou revíziou.

• V druhej pilotnej štúdii sa skúmala účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxelu s Herceptínom^®, v plánovanej analyzovanej podskupine (pacienti s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktorí už boli adjuvantne liečení antracyklínmi) štúdie HO648g. Účinnosť Herceptínu^® v kombinácii s paklitaxelom u pacientov, ktorí neboli adjuvantne liečení antracyklínmni, nebola skúšaná. Kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg nasledovaná dávkou 2 mg/kg každý týždeň) a paklitaxelu (175 mg/m²) v trojhodinovej infúzii každé tri týždne bola porovnaná s monoterapiou paklitaxelu (175 mg/m²) v trojhodinovej infúzii každé tri týždne u 188 pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka so zvýšenou expresiou receptoru HER2 (2+ alebo 3+ určené imunohistochemicky), ktorí už boli liečení antracyklínmi. Paklitaxel sa podával každé tri týždne aspoň 6 cyklov, kým trastuzumab sa podával každý týžden, až kým choroba neprestala postupovať. Štúdia ukázala významný prospech kombinovanej liečby paklitaxelom a trastuzumabom v zmysle času do progresie (6,9 vs. 3,0 mesiace), pomeru odpovedí (41% vs. 17%) a trvania odpovede (10,5 vs. 4,5 mesiaca) v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom. Najvýznamnejšia toxicita pozorovaná pri kombinovanej liečbe paklitaxelom a trastuzumabom bola srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc

Liečba pokročilého NSCLC, pomocou paklitaxelu 175 mg/m²a po ňom podanej cisplatiny 80 mg/m², bola vyhodnotená v dvoch klinických štúdiách vo fáze III (367 pacientov liečených režimami obsahujúcimi paklitaxel). Obe štúdie boli randomizované, prvá porovnávala liečbu s terapiou cisplatinou 100 mg/m², druhá používala ako porovnávač teniposid 100 mg/m²a následne podanú cisplatinu 80 mg/m²(367 pacientov používalo porovnávač). Výsledky oboch štúdií boli podobné. V prvých výsledkoch neboli nájdené významné rozdiely medzi mortalitou pacientov na paklitaxel obsahujúcom režime a mortalitou pacientov užívajúcich porovnávače (medián prežitia bol 8,1 a 9,5 mesiaca pri liečbe obsahujúcej paklitaxel, 8,6 a 9,9 mesiaca pri liečbe porovnávačmi). Medzi režimami nebol taktiež rozdiel v období bez progresie choroby. Našiel sa však prospech v zmysle pomeru klinickej odpovede. Hodnotenie kvality života naznačuje prospech z paklitaxel obsahujúcich režimov v zmysle straty chuti, ale taktiež ukazuje podriadenosť režimov obsahujúcich paklitaxel kvôli periférnej neuropatii (p<0,008).

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS

Účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu bola predmetom skúmania v samostatnej nekomparatívnej štúdii s pacientami s pokročilým s AIDS súvisiacim KS, ktorí v minulosti podstúpili systémovú chemoterapiu. Primárnym cieľom bolo čo najviac zlepšiť odozvu tumoru na liečbu. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentých na liečbu lipozomálnymi antracyklínmi. Táto podskupina predstavovala základnú populáciu, u ktorej bola hodnotená účinnosť. Celkový pomer úspešnosti (kompletná/čiastočná odpoveď) bol po 15 cykloch u pacientov rezistentých na lipozomálne antracyklíny 57% (CI 44 – 70%). Viac ako 50% odpovedí bolo zrejmých po prvých troch cykloch. Pomer odpovedí u populácie rezistentnej na lipozomálne antracyklíny bol porovnateľný s pomerom odpovedí pacientov, ktorí neboli nikdy liečení inhibítorom proteáz (55,6%) a s pacientmi, ktorí ho dostali aspoň dva mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9%). Medián času do progresie bol v základnej populácii 468 dní (95% CI 257-NE). Medián prežitia sa nedal vypočítať, ale spodná hranica 95% bolo v základnej populácii 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní klesá plazmatická hladina paklitaxelu bifázicky.

Farmakokinetika paklitaxelu bola stanovená po podaní 3 a 24 hodinovej infúzie v dávke 135 a 175 mg/m². Stredný biologický polčas sa pohyboval medzi 3,0 a 52,7 hodinami, a stredná, na kompártmentoch nezávislá, hodnota celkového telového klírensu sa pohybovala medzi 11,6 a 24,0 l/hod/m²a celkový telový klírens sa znižoval s vyššou plazmatickou koncentráciou paklitaxelu. Stredný rovnovážny distribučný objem bol medzi 198 a 688 l/m², čo naznačuje rozsiahlu extravazálnu distribúciu a/alebo väzbu na tkanivá. Pre trojhodinovú infúziu je charakteristické, že zvyšujúca sa dávka má za následok nelineárnu farmakokinetiku. Pri 30% zvýšení dávky, z 135 mg/m²na 175 mg/m², sa hodnoty C_max a AUC_-∞zvýšili o 75% a 81%, v uvedenom poradí.

Po intravenóznom podaní dávky 100 mg/m²počas trojhodinovej infúzie 19 pacientom s KS bola stredná C_max1 530 ng/ml (761 až 2 860 ng/ml) a stredná AUC 5 619 ng.hod/ml (2 609 až 9 428 ng.hod/ml). Klírens bol 20,6 l/hod/m² (11 až 38) a distribučný objem bol 291 l/m²(121 až 638). Terminálny polčas eliminácie bol v priemere 23,7 hodiny (12 až 33).

Variabilita medzi pacientami bola pri systémovom podaní minimálna. Neexistuje dôkaz, že sa paklitaxel v tele akumuluje pri mnohonásobných liečebných cykloch.

In vitroštúdie o väzbe na ľudské sérové proteíny naznačujú, že 89-98% lieku je v plazme naviazaného. Prítomnosť cimetidínu, ranitidínu, dexametazónu alebo difenylhydramínu neovplyvňuje väzbu paklitaxelu na proteíny.

Odbúravanie paklitaxelu u ľudí zatiaľ nebolo úplne objasnené. Stredná hodnota kumulatívneho množstva nezmeneného lieku vylúčeného močom sa pohybovala medzi 1,3 a 12,6% dávky, čo naznačuje, že paklitaxel má významný nerenálny klírens. Metabolizmus pečeňou a biliárny klírens môžu byť hlavným mechanizmom vylučovania. Zdá sa, že sa paklitaxel primárne metabolizuje enzýmami cytochrómu P450. Po podaní rádioaktívneoznačeného paklitaxelu, sa našlo priemerne 26%, 2% a 6% rádioaktivity v stolici vo forme 6α-hydroxypaklitaxelu, 3´-p-hydroxypaklitaxelu a 6α-3´-p-dihydroxypaklitaxelu, v uvedenom poradí. Formovanie týchto hydroxylovaných metabolitov je katalyzované CYP2C8, -3A4, prípadne oboma -2C8 a -3A4, v uvedenom poradí. Vplyv porúch pečene a obličiek na vylučovanie paklitaxelu po jeho podaní počas trojhodinovej infúzie nebol zatiaľ formálne skúmaný. Farmakokinetické parametre získané od jedného pacienta, ktorý podstupoval hemodialýzu a dostal trojhodinovú infúziu paklitaxelu 135 mg/m², boli v rámci hraníc, ktoré boli charakterizované u nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách, kde bol paklitaxel podávaný súčasne s doxorubicínom, bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov predĺžená. Celková plazmatická expozícia doxorubicínom bola o 30% vyššia, keď sa paklitaxel podal okamžite po doxorubicíne, ako keď bol interval medzi podaním liekov 24 hodín.

Ak budete používať paklitaxel v kombinácii s inými liekmi, prosím, pozrite si Súhrn charakteristických vlastností cisplatiny, doxorubicínu alebo trastuzumabu pre bližšie informácie o použití týchto liekov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu nebol zatiaľ študovaný. Vychádzajúc však z publikovanej literatúry je paklitaxel pri klinických dávkach na základe farmakodynamického mechanizmu účinku potenciálne karcinogénny a genotoxický liek. Paklitaxel sa ukázal byť toxický in vitroaj in vivona cicavčích testovacích systémoch.

Paklitaxel tiež preukázal embrytoxicitu a fetotoxicitu u králikov a zníženú plodnosť u krýs.

U nízkych dávok paklitaxelu boli pozorované nežiaduce účinky na reprodukčné orgány muža, toxické dávky mali za následok poškodenie mužskej a ženskej plodnosti. Embryofetálna toxicita indikovaná vnútromaternicovou mortalitou, zvýšené resorpcie a zvýšené úmrtia plodu boli pozorované u materských toxických dávok u krýs a králikov. Teratogénne účinky boli pozorované u králikov pri dávkach pod hranicou materskej toxicity. Obmedzené vylučovanie paklitaxelu do mlieka bolo pozorované u laktujúcich krýs. Paklitaxel nebol mutagénny, ale spôsobil chromozomálne aberácie in vitroa in vivo.Karcinogénny potenciál paklitaxelu zatiaľ nebol preštudovaný.Oneskorené neurotoxické účinky boli histopatologicky pozorované po opakovaných dávkach so žiadnym alebo obmedzeným dôkazom o zotavení.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Etanol, bezvodý

Ricínoleoylmakrogol-glycerol

Kyselina citrónová, bezvodá (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Makrogolglycerol ricinoleát sa môže zmeniť vylúhovaním z plastových polyvinylchloridových (PVC) obalov na DEHP (di-(2-etylhexyl)ftalát), v množstve, ktoré sa zvyšuje úmerne času expozície a koncentrácii. Preto sa má príprava, uchovávanie a podanie riedeného paklitaxelu vykonávať so zariadením, ktoré neobsahuje PVC.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením

2 roky

Injekčná liekovka po otvorení pred riedením

Chemická a fyzikálna stabilita lieku zostávajúceho v injekčnej liekovke po mnohonásobných vstupoch ihly a odobratí časti liečiva bola preukázaná na dobu do 28 dní, ak je uchovávaný pri teplote do 25°C. Iný čas a podmienky uchovávania sú na zodpovednosti používateľa.

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku pre infúzie bola preukázaná pri teplote do 25°C na dobu 24 hodín, ak je liek riedený v 5% roztoku glukózy, v 0,9% roztoku chloridu sodného, v 5% roztoku glukózy v Ringerovom roztoku a v 5% roztoku glukózy/0,9% roztoku chloridu sodného.

Z mikrobiologického hľadiska má byť zriedený liek ihneď po zriedení spotrebovaný. Ak nie je použitý okamžite, čas a uchovávanie lieku po zriedení do použitia sú v zodpovednosti používateľa a nemali by byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8°C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykonali za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Po zriedení je roztok určený na jednorazové použitie.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 C.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenené injekčné liekovky typu I (Teflonom^®pokrytá chlórbutylová gumová zátka) obsahujú 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg alebo 600 mgpaklitaxelu v 5 ml, 16,7 ml 25 ml, 50 ml alebo 100 mlroztoku, v tomto poradí.

Balenie obsahuje 1 alebo 5 sklenených injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Zaobchádzanie s liekom:

Tak ako pri zaobchádzaní so všetkými antineoplastickými látkami, aj pri zaobchádzaní s paklitaxelom je potrebná zvýšená opatrnosť. Riedenie má vykonávať trénovaný personál za aseptických podmienok na určenom mieste. Majú sa nosiť primerané ochranné rukavice. Zvýšená pozornosť sa má venovať tomu, aby sa vyhlo kontaktu s pokožkou a sliznicami. Po kontakte liečiva s pokožkou sa má postihnuté miesto umyť mydlom a opláchnuť vodou. Po lokálnom kontakte sa môže objaviť brnenie, pálenie a začervenanie. Pri kontakte so sliznicami sa má postihnuté miesto dôkladne opláchnuť vodou. Pri inhalácii bolo nahlásené dyspnoe, bolesti na hrudi, pálenie hrdla a nauzea.

Ak sa neotvorené injekčné liekovky uchovávajú v chladničke, môže sa tvoriť precipitát, ktorý sa po ľahkom pretrepaní alebo i bez neho v izbovej teplote opäť rozpustí. Kvalita lieku nie je ovplyvnená. Ak je roztok stále zakalený alebo obsahuje nerozpustný precipitát, injekčná liekovka sa má zlikvidovať.

Mikrobiálna, chemická a fyzikálna stabilita lieku zostávajúceho v injekčnej liekovke po mnohonásobných vstupoch ihly a odobratí časti liečiva bola preukázaná na dobu do 28 dní, ak je uchovávaný pri teplote do 25°C. Iný čas a podmienky uchovávania sú na zodpovednosti používateľa.

Nemá sa používať zariadenie Chemo-Dispensing Pin alebo podobné zariadenia s bodcom, pretože môžu spôsobiť poškodenie zátky injekčnej liekovky a stratu sterility.

Príprava na intravenózne podanie:

Pred infúziou sa musí roztok rozriediť za sterilných podmienok v 5% roztoku glukózy, 0,9% roztoku chloridu sodného, 5% roztoku glukózy v Ringerovom roztoku a v 5% roztoku glukózy/0,9% roztoku chloridu sodného, aby sa získala konečná koncentrácia 0,3 až 1,2 mg/ml.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku pre infúzie bola preukázaná pri teplote do 25°Cpo dobu 24 hodín, ak je liek riedený v 5% roztoku glukózy, v 0,9% roztoku chloridu sodného, v 5% roztoku glukózy v Ringerovom roztoku a v 5% roztoku glukózy/0,9% roztoku chloridu sodného.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek ihneď po zriedení spotrebovať. Ak nie je použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania lieku po zriedení do použitia sú v zodpovednosti používateľa a nemali by byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8°C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykonali za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Roztok po zriedení je iba na jednorazové použitie.

Pri príprave sa môže v roztoku objaviť zahmlenie, ktoré je znakom formácie vehikula a nedá sa odstrániť filtráciou. Paclitaxel Kabi sa ma podávať cez in-line filter s mikroporóznou membránou s pórmi ≤0,22 μm. Nebola zaznamenaná strata účinnosti, keď sa roztok liečiva simulovane podával cez i.v. kanylu so zaradeným in-line filtrom.

Zriedkavo bol počas infúzie zaznamenaný vznik precipitátu, zvyčajne vznikal na konci 24 hodinovej infuzie. Aj keď sa príčina precipitácie neobjasnila, je pravdepodobne spojená so vznikom nasýteného roztoku zo zriedeného. Aby sa znížilo riziko precipitácie, má sa roztok Paclitaxelu Kabi použiť čo najskôr po príprave a má sa vyhnúť jeho nadmernému traseniu, vibráciám, miešaniu. Infúzny set sa má pred použitím prepláchnuť. Počas infúzie sa má jej vzhľad pravidelne kontrolovať a infúzia sa má zastaviť, keď sa objavia precipitáty.

Aby sa minimalizovalo vystavenie pacientov DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať z plastových polyvinylchloridových infúznych obalov a setov alebo iných lekárskych nástrojov, má sa rozriedený roztok Paclitaxelu Kabi uchovávať v nepolyvinylchloridových fľašiach (sklo, polypropylén) alebo plastových obaloch (polypropylén, polyolefín) a podávať cez set, ktorý je vo vnútri potiahnutý vrstvou polyetylénu. Používanie filtrov (napr. IVEX-2^®), ktoré majú včlenenú krátku vstupnú a/alebo výstupnú plastovú trubičku z PVC, nevyvolalo významné uvoľňovanie DEHP.

Ochranné opatrenia pri príprave infúzneho roztoku paklitaxelu

1. Príprava sa má uskutočniť v chránenej miestnosti a majú sa použiť ochranné rukavice a plášť. V prípade, že nie je k dispozícii chránená miestnosť, ústa sa majú chrániť rúškom a oči ochrannými okuliarmi.

2. Tehotné ženy alebo ženy, ktoré môžu otehotnieť, nemajú manipulovať s týmto liekom.

3. Otvorené balenia ako injekčné liekovky, infúzne fľaše a použité kanyly, striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatika sa majú považovať za nebezpečný odpad a musia sa zlikvidovať podľa miestnych predpisov o zaobchádzaní s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

4. V prípade rozliatia postupujte podľa nasledujúcich odporúčaní: treba použiť ochranné oblečenie – rozbité sklo sa má pozbierať a vhodiť do kontajnera pre NEBEZPEČNÝ ODPAD, kontaminované plochy sa majú dôkladne opláchnuť veľkým množstvom studenej vody, opláchnuté plochy sa potom majú dôkladne utrieť a materiál, ktorý sa použil na utretie plôch sa má zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

5. V prípade, že paklitaxel príde do kontaktu s pokožkou, postihnuté miesto sa má opláchnuť pod veľkým množstvom tečúcej vody a potom umyť mydlom. V prípade, že sa dostane do kontaktu so sliznicami, postihnuté miesto sa má dôkladne umyť vodou. Ak máte nejaké ťažkosti, vyhľadajte lekára.

6. V prípade, že sa paklitaxel dostane do očí, dôkladne ich prepláchnite veľkým množstvom vody a ihneď vyhľadajte očného lekára.

Likvidácia:

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má byť zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o., Želetavská 1525/1, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0287/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17.jún 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2014