PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml

infúzny koncentrát

paklitaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Paclitaxel Mylan a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Paclitaxel Mylan

3. Ako používať Paclitaxel Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Paclitaxel Mylan

6. Ďalšie informácie

Paclitaxel Mylan, infúzny koncentrát, podáva len zdravotnícky personál, ktorý Vám môže odpovedať na akékoľvek otázky, ktoré môžete mať po prečítaní tejto písomnej informácie.

1. ČO JE Paclitaxel Mylan A NA ČO SA POUŽÍVA

Paclitaxel Mylan zabraňuje rastu určitých rakovinových buniek, obzvlášť pri určitých typoch rakoviny vaječníkov, prsníka a pľúc a pri Kaposiho sarkóme.

Paclitaxel Mylan sa používa na liečbu nasledovných ochorení:

Rakovina vaječníkov

Buď ako úvodná liečba v kombinácii s liečivom obsahujúcim platinu – cisplatinou, alebo ako liečba druhej voľby v prípade, ak iná liečba s obsahom platiny nie je účinná.

Rakovina prsníka

Ako pomocná liečba nasledujúca po liečbe antracyklínom a cyklofosfamidom (AC).

Ako úvodná liečba buď v kombinácii s liekom, ktorý patrí do skupiny označovanej ako antracyklíny, u pacientov, pre ktorých je liečba antracyklínmi vhodná, alebo v kombinácii s liekom, ktorý ako liečivo obsahuje trastuzumab.

Ako samostatný liek u pacientov, ktorí nereagovali na štandardnú liečbu antracyklínmi alebo u pacientov, u ktorých sa takáto liečba nemá použiť.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V kombinácii s cisplatinou u pacientov, u ktorých nie je možné vykonať potenciálne liečebný chirurgický zákrok a/alebo rádioterapiu (ožarovanie).

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS

V prípade, keď iná liečba, napr. lipozomálnymi antracyklínmi, nebola účinná.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE Paclitaxel Mylan

Nepoužívajte Paclitaxel Mylan

• keď ste alergický (precitlivený) na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Paclitaxelu Mylan, predovšetkým na ricínoleoylmakrogol-glycerol

• keď dojčíte

• keď ste tehotná, pokiaľ liečba nie je výslovne nevyhnutná

• ak je počet bielych krviniek (neutrofilov) vo Vašej krvi príliš nízky. Krvný obraz Vám vyšetrí zdravotnícky personál.

• ak trpíte Kaposiho sarkómom a súbežne aj závažnými nezvládnuteľnými infekciami.

Buďte zvlášť opatrný pripoužívaníPaclitaxelu Mylan

• ak sa u Vás vyskytnú reakcie z precitlivenosti (alergie)

• ak trpíte ochorením srdca alebo máte poškodenú funkciu pečene

• pretože tento liek obsahuje alkohol a ricínoleoylmakrogol-glycerol (pozri časť „Dôležité informácie o niektorých zložkách Paclitaxelu Mylan”)

• ak ste mali neurologické problémy v oblasti rúk alebo nôh (periférna neuropatia)

• ak dôjde k zmenám vo Vašom krvnom obraze

• ak dostávate Paclitaxel Mylan v kombinácii s rádioterapiou pľúc

• ak sa vyskytne hnačka v priebehu alebo krátko po ukončení liečby paklitaxelom

• ak trpíte Kaposiho sarkómom a rozvinie sa u Vás závažný zápal sliznice.

Použitie u detí

Paclitaxel Mylan sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím,svojmu lekárovi alebo zdravotníckemu personálu.

Paclitaxel Mylan sa má podávať:

• pred podaním cisplatiny, ak sa podávajú v kombinácii.

• 24 hodín po podaní doxorubicínu.

Opatrnosť je potrebná, ak užívate:

• lieky, ktoré majú vplyv na metabolizmus paklitaxelu (substráty/inhibítory izoenzýmov CYP 2C8/CYP 3A4), ako napr. erytromycín, karbamazepín, fenytoín, fluoxetín, gemfibrozil a fenobarbital

• inhibítory proteáz (lieky na liečbu AIDS).

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvekliek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Paclitaxel Mylan sa nesmie používať, ak ste tehotná, pokiaľ to nebolo dohodnuté s Vaším lekárom, ani ak dojčíte.

Ak sa liečite Paclitaxelom Mylan, musíte prerušiť dojčenie.

Pokiaľ Vám podávajú Paclitaxel Mylan, vyhnite sa otehotneniu. Ak otehotniete, okamžite informujte svojho lekára.

Plodnosť

Muži aj ženy majú počas liečby paklitaxelom a 6 mesiacov po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu (na zabránenie počatia).

Paklitaxel má negatívny účinok na plodnosť. Preto sa mužom liečeným paklitaxelom odporúča nesplodiť dieťa počas liečby ani 6 mesiacov po liečbe a pred liečbou sa poradiť o uchovávaní spermií.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nie je dôvod, prečo by ste medzi jednotlivými liečebnými cyklami Paclitaxelom Mylan nemohli viesť vozidlo, avšak je potrebné mať na pamäti, že tento liek obsahuje určité množstvo alkoholu a preto nie je rozumné viesť vozidlo ihneď po podaní infúzie. Tak, ako vo všetkých prípadoch, vozidlo nemáte viesť, ak pocítite závrat alebo mdloby.

Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára, zdravotnej sestry alebo lekárnika.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Paclitaxelu Mylan

Tento liek obsahuje 50 % (objemu) etanolu (alkohol), čo je až do 20 gramov v každej dávke, čo zodpovedá 520 ml piva na jednu dávku alebo 210 ml vína na jednu dávku. Toto množstvo môže byť nebezpečné u pacientov, ktorí trpia alkoholizmom. Tento fakt je potrebné vziať do úvahy aj u vysoko rizikových pacientov, rovnako aj u tých, ktorí trpia poruchou pečene alebo epilepsiou.

Množstvo etanolu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Tento liek obsahuje aj ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobiť závažné reakcie z precitlivenosti (alergie).

3. AKO POUŽÍVAŤ Paclitaxel Mylan

Paklitaxel sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa na oddeleniach špecializovaných na podávanie cytostatík.

Váš lekár rozhodne, akú dávku a koľko dávok budete dostávať. Paclitaxel Mylan budete dostávať pod dohľadom lekára, ktorý Vám môže poskytnúť viac informácií.

Vaša dávka bude závisieť od typu a stupňa závažnosti rakoviny a od Vašej výšky a telesnej hmotnosti, na základe ktorej lekár vypočíta plochu Vášho telesného povrchu. Paclitaxel Mylan sa podáva do žily (intravenózne použitie) intravenóznou kvapkovou infúziou počas 3 hodín. Paclitaxel Mylan sa zvyčajne podáva každé 3 týždne (2 týždne u pacientov s Kaposiho sarkómom).

Pred každou liečbou Paclitaxelom Mylan Vám podajú niekoľko rozdielnych liekov (dexametazón a difenhydramín, alebo chlórfenamín a cimetidín alebo ranitidín). Je to potrebné na zníženie rizika závažných reakcií z precitlivenosti (pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky” – „Menej časté”).

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Paclitaxel Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Najčastejšie vedľajšie účinky sú vypadávanie vlasov a poruchy krvi (znížený počet krviniek). Po ukončení liečby paklitaxelom Vám vlasy opätovne narastú a krvný obraz sa vráti do normálu.

Veľmi časté (výskyt u viac ako 1 z 10 pacientov):útlm kostnej drene, ktorý môže viesť k poklesu počtu krviniek, a často má za následok rozvinutie infekcií (s hlásenými prípadmi so smrteľným následkom) a anémia (nízky počet červených krviniek); krvácanie; mierne reakcie z precitlivenosti, ako začervenanie a vyrážka; postihnutie nervov rúk alebo nôh (periférna neuropatia), ktoré je charakterizované klamnými pocitmi vnímania dotykov, znecitlivením a/alebo bolesťou; nízky krvný tlak; pocit nevoľnosti (nauzea), vracanie, hnačka; vypadávanie vlasov; bolesť svalov a kĺbov; bolestivosť slizníc.

Časté (výskyt u viac ako 1 zo 100 pacientov):pomalý tlkot srdca (tep); prechodné mierne zmeny na nechtoch a na koži; reakcie v mieste podania injekcie – miestny opuch, bolesť, začervenanie kože, stvrdnutie tkaniva, niekedy celulitída (zápal kože a podkožného väziva), fibróza kože (zhrubnutie kože a vznik jazvy) a nekróza kože (odumretie kožných buniek); zvýšená hladina pečeňových enzýmov.

Menej časté (výskyt u menej ako 1 zo 100 pacientov):šokový stav v dôsledku otravy krvi; ťažké reakcie z precitlivenosti vyžadujúce si liečbu – zahŕňajú pokles krvného tlaku, opuch tváre, ťažkosti s dýchaním, žihľavku, zimnicu, bolesť chrbta, bolesť na hrudníku, rýchly tlkot srdca, bolesť v oblasti tráviaceho traktu, bolesť končatín, potenie a zvýšený krvný tlak; závažné problémy so srdcom, ako degenerácia (zoslabenie funkcie) srdcového svalu, rýchly tlkot srdca alebo zastavenie vedenia impulzov v srdci medzi predsieňou a komorou; závrat; srdcový záchvat; zvýšený tlak krvi; krvné zrazeniny (embólia); zápal žíl v súvislosti s tvorbou krvných zrazenín (embólia); zvýšená hladina bilirubínu v krvi (produkt odbúravania žlče).

Zriedkavé (výskyt u menej ako 1 z 1 000 pacientov):zápal brušnej dutiny; znížený počet bielych krviniek a horúčka; závažná alergická reakcia (anafylaktická reakcia); ovplyvnenie nervov, ktoré podporujú činnosť svalov, čo vedie k svalovej slabosti v rukách a nohách; dýchavičnosť, hromadenie tekutiny v pľúcach; upchatie čreva, prederavenie čreva, zápal hrubého čreva alebo pankreasu; svrbenie, vyrážka/začervenanie kože; slabosť, horúčka, dehydratácia, opuch v dôsledku nahromadenia tekutiny v telesných tkanivách (edém), celkový pocit nepohody; zápal pľúc alebo iné poruchy funkcie pľúc, zlyhávanie dýchania, otrava krvi, zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi, zlyhanie srdca.

Veľmi zriedkavé (výskyt u menej ako 1 z 10 000 pacientov):akútna leukémia (rakovina krvi) alebo podobný stav (myelodysplastický syndróm); život ohrozujúca alergická reakcia (anafylaktický šok); strata chuti do jedla; zmätenosť; ovplyvnenie tzv. autonómneho nervového systému (s ochrnutím čriev a poklesom krvného tlaku pri zmene polohy tela), epileptické záchvaty, kŕče, vplyv na funkciu mozgu, závrat, bolesť hlavy, sťažená koordinácia pohybov; ovplyvnenie zrakového nervu a/alebo poruchy zraku u pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky; vplyv na sluch a/alebo rovnováhu, hučanie/zvonenie v ušiach (tinitus); zmeny srdcového rytmu (tzv. flutter, t. j. rýchle kmitanie srdca), rýchly tlkot srdca; šokový stav v dôsledku zníženého tlaku krvi; kašeľ; mezenterická trombóza (krvná zrazenina v črevách); zápal pažeráka, zápal hrubého čreva, zápcha; nahromadenie tekutiny v bruchu; nekróza pečene (odumretie pečeňových buniek), ovplyvnenie mozgu v dôsledku poruchy funkcie pečene (pri obidvoch hlásené prípady so smrteľným následkom); závažné kožné zápalové reakcie, ako Stevensov-Johnsonov syndróm alebo epidermálna nekrolýza, zápal kože s olupovaním kože, žihľavka, narušenie celistvosti nechtov (počas liečby sa odporúča chrániť si ruky a nohy pred slnečným žiarením).

Neznáme vedľajšie účinky (z dostupných údajov) sú: syndróm z rozpadu nádoru (metabolická komplikácia, ktorá môže nastať po liečbe nádoru), opuch sietnice, fotopsia (vnímanie zábleskov svetla), zákal sklovca (zákal v rôsolovitej hmote vypĺňajúcej oko), zápal žíl, sklerodermia a systémový lupus erythematosus (autoimúnne ochorenia).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Paclitaxel Mylan

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale (škatuli) na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Liek nepoužite, ak spozorujete zakalenie roztoku alebo nerozpustnú zrazeninu.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Paclitaxel Mylan obsahuje

• Liečivo je paklitaxel.

• Ďalšie zložky sú bezvodý etanol, ricínoleoylmakrogol-glycerol a bezvodá kyselina citrónová.

Ako vyzerá Paclitaxel Mylan a obsah balenia

Paclitaxel Mylan je číry, bezfarebný až slabožltý viskózny roztok.

Je dostupný v injekčných liekovkách s obsahom 5 ml, 16,7 ml a 50 ml infúzneho koncentrátu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Výrobca

Oncotec Pharma Produktion GmbH

Am Pharmapark, 06861 Dessau-Roßlau, Nemecko

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Mylan S.p.A.

Viale dell’ Innovazione, 3, 20126 Milano (MI), Taliansko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie

Česká republika: Paclitaxel Mylan 6 mg/ml

Dánsko: Paclitaxel Mylan

Fínsko: Paclitaxel Mylan

Francúzsko: Paclitaxel Mylan Pharma 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Grécko: Paclitaxel / Generics

Holansko: Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 30 mg, 100 mg en 300 mg

Maďarsko: Paclitaxel Mylan

Nórsko: Paclitaxel Mylan

Portugalsko: Paclitaxel Mylan

Rakúsko: Paclitaxel Arcana 6 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Slovenská republika: Paclitaxel Mylan 6 mg/ml

Slovinsko: Paklitaksel Mylan 6 mg/ml, koncentrat za raztopino za infundiranje

Španielsko: Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, concentrado para solución para perfusión EFG

Švédsko: Paclitaxel Mylan

Taliansko: Paclitaxel Mylan Generics

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v auguste 2014.

< --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- >

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny na použitie

CYTOSTATIKUM

Zaobchádzanie s Paclitaxelom Mylan

Tak ako pri všetkých cytostatikách, aj pri zaobchádzaní s Paclitaxelom Mylan je potrebná opatrnosť. Riedenie má vykonať vyškolený personál v aseptických podmienkach v priestore vyhradenom na tento účel. Je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo kontaktu s kožou a sliznicami. Po lokálnej expozícii lieku sa pozorovalo štípanie, pálenie a začervenanie. Po vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku Paclitaxelu Mylan

1. Na prípravu roztoku sa má použiť ochranná komora a ochranné rukavice, rovnako ako aj ochranný odev. Ak nie je k dispozícii ochranná komora, je potrebné použiť rúška na ústa a ochranné okuliare.

2. Otvorené obaly, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík sa majú považovať za nebezpečný odpad a majú sa zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami na zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia roztoku sa riaďte nasledovnými pokynmi:

• je potrebné nosiť ochranný odev

• úlomky skla sa majú pozbierať a umiestniť do nádoby pre NEBEZPEČNÝ ODPAD

• kontaminované povrchy je potrebné dôkladne opláchnuť výdatným množstvom studenej vody

• opláchnuté povrchy sa potom majú dôkladne utrieť a materiál, ktorý sa použil na utretie sa má zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD

4. V prípade kontaktu Paclitaxelu Mylan s kožou sa má postihnuté miesto opláchnuť výdatným množstvom tečúcej vody a následne umyť s mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicou dôkladne vypláchnite postihnuté miesto vodou. Ak máte akékoľvek ťažkosti, kontaktujte svojho lekára.

5. V prípade kontaktu Paclitaxelu Mylan s očami ich dôkladne vymyte výdatným množstvom studenej vody. Okamžite kontaktujte očného lekára.

Príprava infúzneho roztoku:

Takzvané „uzavreté systémy“, napr. pomôcka „Chemo-Dispensing Pin”alebo podobné pomôcky sa nemajú používať na odber dávok z injekčnej liekovky, pretože môžu spôsobiť spľasnutie uzáveru injekčnej liekovky, čím by sa narušila sterilita roztoku.

Pred podaním infúzie sa Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, infúzny koncentrát, musí zriediť použitím aseptických techník. Na zriedenie na konečnú koncentráciu 0,3 – 1,2 mg/ml sa môžu použiť nasledovné infúzne roztoky: 0,9 % infúzny roztok chloridu sodného alebo 5 % infúzny roztok glukózy alebo infúzny roztok 5 % glukózy a 0,9 % chloridu sodného alebo infúzny roztok 5 % glukózy v Ringerovom roztoku.

Zriedený roztok je nadmerne saturovaný paklitaxelom (zaznamenali sa zriedkavé hlásenia vzniku zrazeniny v súvislosti s 24-hodinovou infúziou), preto je potrebné predísť nadmernému pretrepávaniu, alebo miešaniu roztoku.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo je spôsobené pomocnou látkou a nedá sa odstrániť filtráciou. Aby sa minimalizovalo riziko vzniku zrazeniny, zriedený infúzny roztok Paclitaxelu Mylan sa má použiť čo najskôr po zriedení.

Infúzna technika:

Infúzny roztok Paclitaxelu Mylan sa má podávať vo forme intravenóznej infúzie.

Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ≤ 0,22 μm.(Po simulovanom podaní roztoku cez intravenóznu infúznu súpravu s in-line filtrom sa nepozoroval signifikantný pokles účinnosti paklitaxelu.)

Infúznu súpravu je potrebné pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas infúzie sa má vzhľad roztoku pravidelne kontrolovať a pri vzniku zrazeniny sa má infúzia ukončiť.

Stabilita a podmienky uchovávania:

Neotvorené injekčné liekovky Paclitaxelu Mylan sa majú uchovávať pri teplote 25°C. Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku si injekčná liekovka zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní pri teplote 25°C. Mikrobiologická stabilita Paclitaxelu Mylan po otvorení liekovky je 28 dní pri teplote 25°C. Za iný čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Pri uchovávaní neotvorených injekčných liekoviek v chladničke sa môže vytvoriť zrazenina, ktorá sa po miernom pretrepaní injekčnej liekovky, príp. aj bez pretrepania a po ohriatí na izbovú teplotu rozpustí.Kvalitu lieku to neovplyvňuje. Ak roztok zostáva i naďalej zakalený alebo ak sa v ňom spozoruje nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku je potrebné zlikvidovať.

Zriedené infúzne roztoky sú chemicky a fyzikálne stabilné počas 72 hodín pri teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť okamžite, pokiaľ metóda riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ. Zriedené roztoky sa nemajú uchovávať v chladničke. Po zriedení je roztok určený len na jedno použitie.

Inkompatibility:

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalát], ktorý sa môže uvoľňovať z plastových PVC infúznych vakov, súprav alebo iných zdravotníckych pomôcok, zriedený roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC (sklo, polypropylén), alebo v plastových vakoch, ktoré neobsahujú PVC (polypropylén, polyolefín), a má sa podávať infúznymi súpravami s polyetylénovou vložkou. Použitie filtrov (napr. IVEX-2^®), ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo odvodnú plastovú hadičku z PVC, neviedlo k výraznému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia:

Všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní, alebo ktoré iným spôsobom prichádzajú do kontaktu s paklitaxelom, majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytostatikami.

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2011/05309-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s obsahom 5 ml obsahuje 30 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s obsahom 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s obsahom 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, infúzny koncentrát, obsahuje nasledovné pomocné látky: ricínoleoylmakrogol-glycerol (Cremophor EL) a etanol (395 mg/ml).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Paclitaxel Mylan je číry, bezfarebný až slabožltý viskózny roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm ovária:

Pri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na liečbu pacientok s pokročilým karcinómom ovária alebo v kombinácii s cisplatinou u pacientok s rezíduom nádorového tkaniva (> 1 cm) po predchádzajúcej laparotómii.

Pri chemoterapii 2. línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na liečbu metastatického karcinómu ovária po zlyhaní štandardnej liečby obsahujúcej platinu.

Karcinóm prsníka:

Paklitaxel je v rámci adjuvantnej terapie indikovaný na liečbu pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách po liečbe antracyklínom a cyklofosfamidom (AC). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má považovať za alternatívu k predĺženej liečbe AC.

Paklitaxel je indikovaný na iniciálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínom u pacientok, pre ktoré je liečba antracyklínmi vhodná, alebo v kombinácii s trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou receptora HER-2 na úrovni 3+ stanoveného imunohistochemickým vyšetrením a pre ktoré nie je liečba antracyklínom vhodná (pozri časti 4.4 a 5.1).

V monoterapii je paklitaxel indikovaný na liečbu metastatického karcinómu prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná liečba antracyklínom alebo u pacientok, pre ktoré táto štandardná liečba antracyklínom nie je vhodná.

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc:

Paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (non‑small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacientov, u ktorých nie je vhodné vykonať potenciálne liečebný chirurgický zákrok a/alebo rádioterapiu.

K dispozícii sú limitované údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto indikácii, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

Kaposiho sarkóm (KS) súvisiaci s AIDS:

Paklitaxel je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom súvisiacim s AIDS, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi antracyklínmi.

K dispozícii sú limitované údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto indikácii, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Paklitaxel sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológia na oddeleniach špecializovaných na podávanie cytostatík (pozri časť 6.6).

Pred začatím liečby paklitaxelom musia byť všetci pacienti premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a antagonistami H₂-receptorov, napr.:

Liečivo	Dávka	Podanie pred paklitaxelom
dexametazón	20 mg p. o.* alebo i. v.	pri perorálnom podaní: približne 12 a 6 hodín alebo pri intravenóznom podaní: 30 až 60 minút
difenhydramín **	50 mg i. v.	30 až 60 minút
cimetidín alebo ranitidín	300 mg i. v. 50 mg i. v.	30 až 60 minút

* 8 – 20 mg u pacientov s KS

** alebo ekvivalentné antihistaminikum, napr. chlórfeniramín

Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ≤ 0,22 μm (pozri časť 6.6).

Chemoterapia 1. línie karcinómu ovária: hoci sa skúšajú aj iné dávkovacie schémy, odporúča sa podávať paklitaxel v kombinácii s cisplatinou. V závislosti od dĺžky podávania infúzie sa odporúčajú dve dávky paklitaxelu: paklitaxel v dávke 175 mg/m²podávaný intravenózne počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m²každé tri týždne alebo paklitaxel v dávke 135 mg/m²podávaný 24-hodinovou infúziou s následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg /m²a trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).

Chemoterapia 2. línie karcinómu ovária: odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m²podávaná počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami.

Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka: odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m²podávaná počas 3 hodín každé tri týždne počas 4 cyklov po predchádzajúcej terapii AC.

Chemoterapia 1. línie karcinómu prsníka: pri kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²) sa má paklitaxel podať 24 hodín po podaní doxorubicínu. Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m²podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časť 4.5 a 5.1).

Pri kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu 175 mg/m²podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami(pozri časť 5.1). Infúziu paklitaxelu je možné začať deň po podaní prvej dávky trastuzumabu alebo hneď po podaní ďalších dávok trastuzumabu, pokiaľ bola predchádzajúca dávku trastuzumabu dobre tolerovaná (podrobné informácie o dávkovaní trastuzumabu, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Herceptin^®).

Chemoterapia 2. línie karcinómu prsníka: odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m²podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami.

Liečba pokročilého NSCLC:odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m²podávaná počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m²a trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami.

Liečba KS súvisiaceho s AIDS: odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m²podávaná 3-hodinovou intravenóznou infúziou každé dva týždne.

Ďalšie dávky paklitaxelu sa majú podať na základe individuálnej znášanlivosti pacienta.

Paklitaxel sa nemá opätovne podať, pokiaľ počet neutrofilov nie je ≥ 1 500/mm³(≥ 1 000/mm³u pacientov s KS) a počet trombocytov ≥ 100 000/mm³(≥ 75 000/mm³u pacientov s KS). Pacientom, u ktorých došlo k závažnej neutropénii (počet neutrofilov < 500/mm³počas ≥ 7 dní) alebo k závažnej periférnej neuropatii, je pri nasledujúcich liečebných cykloch potrebné znížiť dávku o 20 % (25 % u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: k dispozícii nie sú dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene sa nemajú liečiť paklitaxelom.

Použitie u detí a dospievajúcich:paklitaxel sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov z dôvodu chýbajúcich údajov o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, najmä ricínoleoylmakrogol-glycerol(pozri časť 4.4).

Paklitaxel sa nemá podávať pacientom s východiskovou hodnotou neutrofilov < 1 500/mm³(< 1 000/mm³u pacientov s KS).

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).

Paklitaxel je tiež kontraindikovaný u pacientov s KS, ktorí súbežne trpia závažnými nezvládnuteľnými infekciami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paklitaxel sa má podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním cytostatík. Vzhľadom na možný výskyt závažných reakcií z precitlivenosti má byť k dispozícii primerané vybavenie na podpornú liečbu.

Vzhľadom na možnosť extravazácie sa odporúča dôkladne sledovať miesto infúzie, kvôli možnej infiltrácii počas podávania lieku.

Pacienti musia byť premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a H₂-antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s cisplatinou, má sa podať pred cisplatinou (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie z precitlivenosticharakterizované dyspnoe a hypotenziou, ktoré si vyžadujú liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou sa vyskytli u < 1 % pacientov, ktorým sa podával paklitaxel po primeranej premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. Ak sa vyskytnú závažné reakcie z precitlivenosti, okamžite sa má prerušiť infúzia paklitaxelu a začať symptomatická liečba, a v budúcnosti sa liek takémuto pacientovi nemá znovu podať.

Útlm kostnej drene(predovšetkým neutropénia) je toxickým prejavom, ktorý limituje dávku. Je potrebné časté monitorovanie krvného obrazu. Pacientom sa nemá podať ďalšia dávka, pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne hodnotu ≥ 1 500/mm³(≥ 1 000/mm³u pacientov s KS) a počet trombocytov nedosiahne hodnotu ≥ 100 000/mm³(≥ 75 000/mm³u pacientov s KS). V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s KS sa väčšine pacientov podával faktor stimulujúci kolónie granulocytov (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF).

Pacienti s poškodením funkcie pečenemôžu mať zvýšené riziko toxicity, obzvlášť myelosupresie 3. – 4. stupňa. Nie je dôkaz o tom, že by sa toxicita paklitaxelu zvýšila pri podaní 3-hodinovej infúzie pacientom s mierne abnormálnou funkciou pečene. Ak sa infúzia paklitaxelu podáva dlhšie, zvýšenú myelosupresiu možno pozorovať u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene. Pacientov je potrebné starostlivo monitorovať z dôvodu vývoja závažnej myelosupresie (pozri časť 4.2). K dispozícii nie sú dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

K dispozícii nie sú žiadne údaje pre pacientov zo závažnou východiskovou cholestázou. Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

Závažné abnormality konduktivity srdcasa pri podávaní samotného paklitaxelu pozorovali zriedkavo. Ak sa počas podávania paklitaxelu u pacientov objavia závažné abnormality konduktivity srdca, je potrebné podať primeranú liečbu a počas ďalšieho podávania paklitaxelu sa má srdce nepretržite monitorovať. Počas podávania paklitaxelu sa zaznamenala hypotenzia, hypertenzia a bradykardia; pacienti sú zvyčajne asymptomatickí a zvyčajne si nevyžadujú liečbu. Odporúča sa časté monitorovanie životných funkcií, obzvlášť počas prvej hodiny infúzie paklitaxelu. Závažné kardiovaskulárne príhody sa častejšie pozorovali u pacientov s NSCLC ako u pacientok s karcinómom prsníka alebo ovária. V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s AIDS – KS sa zaznamenal jeden prípad srdcového zlyhávania v súvislosti s paklitaxelom.

Ak sa pri iniciálnej liečbe metastatického karcinómu prsníka podáva paklitaxel v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom, treba venovať pozornosť monitorovaniu funkcie srdca. U pacientok, pre ktoré je vhodná liečba paklitaxelom v týchto kombináciách, je potrebné vykonať základné vyšetrenie srdca, vrátane anamnézy, lekárskej prehliadky, EKG, echokardiogramu a/alebo MUGA skenu. Funkcia srdca sa má monitorovať aj v priebehu liečby (napr. každé 3 mesiace). Monitorovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa rozvíja dysfunkcia srdca a ošetrujúci lekári majú pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrenia ventrikulárnej funkcie starostlivo posúdiť kumulatívnu dávku (mg/m²) podávaného antracyklínu. Ak vyšetrenie naznačuje zhoršenie funkcie srdca, hoci i asymptomatické, ošetrujúci lekári majú starostlivo zvážiť klinický prínos ďalšej liečby oproti možnému rozvinutiu poškodenia srdca, vrátane potenciálne ireverzibilného poškodenia. Ak sa v liečbe pokračuje, je potrebné častejšie monitorovanie funkcie srdca (napr. každé 1 – 2 cykly). Podrobnejšie informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Herceptin alebo doxorubicínu.

Hoci je výskyt periférnej neuropatiečastý, závažné symptómy sa rozvinú len zriedkavo. V závažných prípadoch sa odporúča zníženie dávky paklitaxelu o 20 % (25 % u pacientov s KS) vo všetkých nasledujúcich liečebných cykloch. U pacientov s NSCLC a pacientok s karcinómom ovária liečených chemoterapiou 1. línie viedlo podanie paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v kombinácii s cisplatinou k zvýšenej incidencii závažnej neurotoxicity v porovnaní s podaním samotného paklitaxelu a cyklofosfamidu s následným podaním cisplatiny.

Keďže Paclitaxel Mylan obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol,môže spôsobiť závažné alergické reakcie.

Je potrebné venovať osobitnú pozornosť tomu, aby sa zabránilo intraarteriálnemu podaniu paklitaxelu, pretože v štúdiách lokálnej tolerancie u zvierat sa po intraarteriálnom podaní pozorovali závažné tkanivové reakcie.

Paklitaxel v kombinácii s ožarovaním pľúc môže prispieť k rozvoju intersticiálnej pneumonitídybez ohľadu na časovú postupnosť obidvoch liečebných zákrokov.

Keďže Paclitaxel Mylan obsahuje etanol(395 mg/ml), je potrebné zvážiť možný vplyv na CNS a ďalšie možné účinky.

Zriedkavo sa zaznamenala pseudomembranózna kolitída,vrátane prípadov pacientov, ktorí neboli súbežne liečení antibiotikami. Túto reakciu je potrebné zvážiť v diferenciálnej diagnostike prípadov závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky vyskytujúcej sa v priebehu alebo krátko po ukončení liečby paklitaxelom.

U pacientov s KS sa ťažká mukozitída vyskytuje zriedkavo. V prípade výskytu závažných reakcií je potrebné znížiť dávku paklitaxelu o 25 %.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária sa odporúča podávať paklitaxel predcisplatinou. Keď sa paklitaxel podáva predcisplatinou, jeho bezpečnostný profil je rovnaký ako pri podaní samotného paklitaxelu. Ak sa však paklitaxel podával pocisplatine, u pacientov sa objavila výraznejšia myelosupresia a približne 20 % pokles klírensu paklitaxelu. U pacientok s gynekologickými karcinómami liečených paklitaxelom a cisplatinou sa môže vyskytnúť zvýšené riziko zlyhávania obličiek v porovnaní s terapiou samotnou cisplatinou.

Keďže eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov môže byť znížená, ak sa paklitaxel a doxorubicín podajú v krátkom časovom slede, pri iniciálnej liečbe metastatického karcinómu prsníka je preto potrebné podávať paklitaxel 24 hodín po doxorubicíne (pozri časť 5.2).

Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami cytochrómu P450 – CYP 2C8 a CYP 3A4 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie preukázali, že hlavná metabolická dráha paklitaxelu u ľudí je metabolizmus paklitaxelu na 6α-hydroxypaklitaxel sprostredkovaný izoenzýmom CYP 2C8. Súbežné podanie ketokonazolu, ktorý je známym silným inhibítorom CYP 3A4, neinhibuje elimináciu paklitaxelu u pacientov, a teda obe liečivá sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o možných liekových interakciách medzi paklitaxelom a inými substrátmi/inhibítormi CYP 3A4 sú obmedzené. Z toho dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní paklitaxelu s liekmi, o ktorých je známe, že inhibujú (napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín) CYP 2C8 alebo CYP 3A4.

Premedikácia cimetidínom neovplyvňuje klírens paklitaxelu.

Štúdie u pacientov s KS, ktorí súbežne užívali viacero liekov, naznačujú, že systémový klírens paklitaxelu bol signifikantne nižší v prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, avšak nebol ovplyvnený v prítomnosti indinaviru. K dispozícii nie sú dostatočné informácie o interakciách s inými inhibítormi proteáz. V dôsledku toho je potrebné podávať paklitaxel s opatrnosťou u pacientov, ktorí sa súbežne liečia inhibítormi proteáz.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paklitaxelu u gravidných žien. Bolo dokázané, že paklitaxel pôsobí embryotoxicky a fetotoxicky u králikov a znižuje fertilitu u potkanov. Tak, ako iné cytostatiká, aj paklitaxel môže spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidným ženám. Preto sa paklitaxel nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je výslovne nevyhnutné. Ženám vo fertilnom veku užívajúcim paklitaxel sa má odporučiť vyhnúť sa otehotneniu a v prípade gravidity okamžite informovať ošetrujúceho lekára. Pacienti ženského a mužského pohlavia vo fertilnom veku majú používať antikoncepciu až do 6 mesiacov po liečbe paklitaxelom. Pacienti mužského pohlavia majú pred liečbou paklitaxelom vyhľadať poradenstvo ohľadom kryokonzervácie spermií z dôvodu možnej neplodnosti.

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paklitaxel nepreukázal vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak je potrebné vziať na vedomie, že Paclitaxel Mylan obsahuje alkohol (pozri časti 4.4 a 6.1).

4.8 Nežiaduce účinky

Ak nie je uvedené inak, nasledujúce údaje sa odvolávajú na databázu celkovej bezpečnosti, zahŕňajúcu 812 pacientov so solídnymi nádormi liečených samotným paklitaxelom v rámci klinických štúdií. Pretože populácia pacientov s KS je veľmi špecifická, na konci tejto časti je uvedená špeciálna kapitola s údajmi získanými z klinickej štúdie so 107 pacientmi.

Ak nie je uvedené inak, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov je vo všeobecnosti podobná u pacientov, ktorým sa paklitaxel podáva na liečbu karcinómu ovária, karcinómu prsníka alebo NSCLC. Žiadny z pozorovaných toxických prejavov nebol jednoznačne podmienený vekom.

Závažná reakcia z precitlivenostis možným smrteľným následkom (definovaná ako hypotenzia vyžadujúca liečbu, angioedém, ťažkosti s dýchaním vyžadujúce bronchodilatačnú liečbu alebo generalizovaná urtikária) sa vyskytla u dvoch (< 1 %) pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo všetkých liečebných cyklov) sa pozorovali menej závažné reakcie z precitlivenosti. Tieto menej závažné reakcie, najmä začervenanie a vyrážka, si nevyžadovali terapeutický zákrok a ani nebránili pokračovaniu liečby paklitaxelom.

Najčastejším závažným nežiaducim účinkom bol útlm kostnej drene. Závažná neutropénia (< 500 buniek/mm³) sa vyskytla u 28 % pacientov, ale nebola spojená s febrilnými stavmi. Len u 1 % pacientov pretrvávala závažná neutropénia ≥ 7 dní. Trombocytopénia sa zaznamenala u 11 % pacientov. U 3 % pacientov sa zaznamenala najnižšia hodnota počtu trombocytov < 50 000/mm³aspoň raz v priebehu štúdie. Anémia sa pozorovala u 64 % pacientov, avšak len u 6 % pacientov bola závažná (Hb < 5 mmol/l). Výskyt a závažnosť anémie súvisí s východiskovými hodnotami hemoglobínu.

Neurotoxicita, predovšetkým periférna neuropatia, sa pri kombinovanej liečbe paklitaxelu s cisplatinou ukázala byť častejšia a závažnejšia pri podaní dávky 175 mg/m²vo forme 3-hodinovej infúzie (neurotoxicita u 85 %, u 15 % závažná) ako pri podaní dávky 135 mg/m²vo forme 24‑hodinovej infúzie (periférna neuropatia u 25 %, u 3% závažná). U pacientov s NSCLC a pacientok s karcinómom ovária liečených paklitaxelom počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny je výskyt závažnej neurotoxicity zreteľne vyšší. Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť už po prvom cykle liečby a môže sa zhoršovať so zvyšujúcou sa expozíciou paklitaxelu. V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia príčinou prerušenia liečby paklitaxelom. Senzorické príznaky sa zvyčajne zmiernili alebo úplne vymizli po niekoľkých mesiacoch od prerušenia liečby paklitaxelom. Preexistujúca neuropatia v dôsledku predchádzajúcej liečby nie je kontraindikáciou pre liečbu paklitaxelom.

Artralgiaalebo myalgiasa vyskytli u 60 % pacientov, pričom u 13 % pacientov boli závažného charakteru.

Reakcie v mieste podaniapočas intravenózneho podania sa môžu prejaviť ako miestny edém, bolesť, erytém a indurácia; extravazácia môže občas viesť k celulitíde. Zaznamenalo sa olupovanie kože a/alebo tvorba chrást, v niektorých prípadoch v súvislosti s extravazáciou. Taktiež sa môže vyskytnúť zmena sfarbenia kože. Zriedkavo sa zaznamenala recidíva kožných reakcií v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom mieste, t. j. tzv. „recall”. V súčasnosti nie je známa špecifická liečba reakcií v dôsledku extravazácie.

V niektorých prípadoch prišlo k nástupu reakcie v mieste podania buď počas predĺženej infúzie alebo s oneskorením týždeň až 10 dní.

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce účinky bez ohľadu na ich závažnosť, súvisiace s podaním samotného paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie pacientom s metastatickými nádormi (812 pacientov liečených v rámci klinických štúdií) a nežiaduce účinky z hlásení po uvedení paklitaxelu* na trh.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie sa definuje s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Frekvenica	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy:	Veľmi časté	infekcie (zväčša infekcie močových ciest a horných dýchacích ciest), pričom sa zaznamenali aj prípady so smrteľným následkom
	Menej časté	septický šok
	Zriedkavé	sepsa*, peritonitída*, pneumónia*, ,
Poruchy krvi a lymfatického systému:	Veľmi časté	myelosupresia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, leukopénia, krvácanie
	Zriedkavé	febrilná neutropénia*
	Veľmi zriedkavé	akútna myeloidná leukémia*, myelodysplastický syndróm*
Poruchy imunitného systému:	Veľmi časté	menej závažné reakcie z precitlivenosti (zväčša začervenanie a vyrážka)
	Menej časté	významné reakcie z precitlivenosti vyžadujúce liečbu (napr. hypotenzia, angioneurotický edém, respiračný distres, generalizovaná urtikária, zimnica, bolesť chrbta, bolesť na hrudníku, tachykardia, abdominálna bolesť, bolesť v končatinách, diaforéza a hypertenzia)
	Zriedkavé	anafylaktické reakcie*
	Veľmi zriedkavé	anafylaktický šok*
Poruchy metabolizmu a výživy:	Veľmi zriedkavé	anorexia*
	Neznáme	syndróm z rozpadu nádoru*
Psychické poruchy:	Veľmi zriedkavé	stav zmätenosti*
Poruchy nervového systému:	Veľmi časté	neurotoxicita (zväčša periférna neuropatia)
	Zriedkavé	motorická neuropatia (s výslednou menej závažnou distálnou slabosťou*)
	Veľmi zriedkavé	záchvaty grand mal*, autonómna neuropatia (vedúca k paralytickému ileu a ortostatickej hypotenzii*), encefalopatia*, kŕče*, závrat*, ataxia*, bolesť hlavy*
Poruchy oka:	Veľmi zriedkavé	poruchy zrakového nervu a/alebo zraku (scintilačný skotóm*), najmä u pacientov, ktorým sa podali vyššie ako odporúčané dávky
	Neznáme	makulárny edém*, fotopsia*, zákaly sklovca*
Poruchy ucha a labyrintu:	Veľmi zriedkavé	strata sluchu*, ototoxicita*, tinitus*, vertigo*
Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti:	Časté:	bradykardia
	Menej časté	infarkt myokardu, AV blokáda a synkopa, kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou,
	Zriedkavé	srdcové zlyhanie
	Veľmi zriedkavé	fibrilácia predsiení*, supraventrikulárna tachykardia*
Poruchy ciev:	Veľmi časté	hypotenzia
	Menej časté	trombóza, hypertenzia, tromboflebitída
	Veľmi zriedkavé	šok*
	Neznáme	flebitída*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:	Zriedkavé	zlyhávanie dýchania*, pľúcna embólia*, pľúcna fibróza*, intersticiálna pneumónia*, dyspnoe*, pleurálny výpotok*,
	Veľmi zriedkavé	kašeľ*
Poruchy gastrointestinálneho traktu:	Veľmi časté	hnačka, vracanie, nauzea, zápal sliznice
	Zriedkavé	obštrukcia čriev*, perforácia čreva*, ischemická kolitída*, pankreatitída*
	Veľmi zriedkavé	mezenterická trombóza*, pseudomembranózna kolitída*, , neutropénická kolitída*, ascites*, ezofagitída*, zápcha*
Poruchy pečene a žlčových ciest:	Veľmi zriedkavé	nekróza pečene*, hepatická encefalopatia* (v obidvoch prípadoch sa zaznamenali prípady so smrteľným následkom)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:	Veľmi časté	alopécia
	Časté	prechodné a mierne zmeny na nechtoch a na koži
	Zriedkavé	pruritus*, žihľavka*, erytém*
	Veľmi zriedkavé	Stevensov-Johnsonov syndróm*, epidermálna nekrolýza*, multiformný erytém*, exfoliatívna dermatitída*, urtikária*, onycholýza (pacienti si počas liečby majú chrániť pokožku rúk a nôh pred slnkom*)
	Neznáme	sklerodermia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:	Veľmi časté	artralgia, myalgia
	Neznáme	systémový lupus erythematosus*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:	Časté	reakcie v mieste podanie injekcie (vrátane miestneho edému, bolesti, erytému, indurácie a občas extravazácie, ktorá môže viesť k celulitíde, fibróze kože a nekróze kože)
	Zriedkavé	pyrexia*, dehydratácia*, asténia*, edém*, nevoľnosť*
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:	Časté	závažné zvýšenie hladiny AST, závažné zvýšenie hladiny ALP
	Menej časté	závažné zvýšenie hladiny bilirubínu
	Zriedkavé	zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi*

U pacientok s karcinómom prsníka, ktorým sa podával paklitaxel v rámci adjuvantnej liečby po podaní AC, sa zaznamenala neurosenzorická toxicita, reakcie z precitlivenosti, artralgia/myalgia, anémia, infekcie, horúčka, nauzea/vracanie a hnačka vo väčšej miere ako u pacientok, ktorým sa podávali iba AC. Avšak frekvencia výskytu týchto udalostí bola v zhode s podaním samotného paklitaxelu, ako je uvedené vyššie.

Kombinovaná liečba

Nasledujúce údaje sa odvolávajú na dve rozsiahle štúdie chemoterapie 1. línie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1 050 pacientok); na dve štúdie fázy III liečby 1. línie metastatického karcinómu prsníka: v jednej štúdii sa skúmala kombinácia s doxorubicínom (paklitaxel + doxorubicín: 267 pacientok) a v druhej štúdii sa skúmala kombinácia s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientok); a na dve štúdie fázy III liečby pokročilého NSCLC (paklitaxel + cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

Pri podaní paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v rámci chemoterapie 1. línie karcinómu ovária sa výskyt neurotoxicity, artralgie/myalgie a precitlivenosti zaznamenal častejšie a bol závažnejšieho charakteru u pacientov liečených paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u pacientov liečených cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny. Výskyt myelosupresie sa ukázal byť menej častý a menej závažný pri podaní paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie s následným podaním cisplatiny v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny.

V rámci chemoterapie 1. línie metastatického karcinómu prsníka sa zaznamenala neutropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia, asténia, horúčka a hnačka častejšie a s väčšou závažnosťou, keď sa paklitaxel (220 mg/m²) podával formou 3-hodinovej infúzie 24 hodín po podaní doxorubicínu (50 mg/m²) v porovnaní so štandardnou liečbou FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²). Nauzea a vracanie sa v porovnaní so štandardnou liečbou FAC ukázali byť menej časté a menej závažné pri liečebnom režime paklitaxel (220 mg/m²)/doxorubicín (50 mg/m²). Použitie kortikosteroidov mohlo prispieť k nižšej frekvencii výskytu a menšej závažnosti nauzey a vracania v skupine pacientov s režimom paklitaxel/doxorubicín.

Pri podávaní paklitaxelu formou 3-hodinovej infúzie v kombinácii s trastuzumabom vrámci liečby 1. línie pacientok s metastatickým karcinómom prsníka sa zaznamenali nasledovné reakcie (bez ohľadu na ich súvislosť s paklitaxelom alebo trastuzumabom) častejšie v porovnaní s liečbou samotným paklitaxelom: zlyhávanie srdca (8 % v porovnaní s 1 %), infekcie (46 % v porovnaní s 27 %), zimnica (42 % v porovnaní so 4 %), horúčka (47 % v porovnaní s 23 %), kašeľ (42 % v porovnaní s 22 %), vyrážka (39 % v porovnaní s 18 %), artralgia (37 % v porovnaní s 21 %), tachykardia (12 % v porovnaní so 4 %), hnačka (45 % v porovnaní s 30 %), hypertenzia (11 % v porovnaní s 3%), epistaxa (18 % v porovnaní so 4 %), akné (11 % v porovnaní s 3 %), herpes simplex (12 % v porovnaní s 3 %), náhodné poranenia (13 % v porovnaní s 3 %), nespavosť (25 % v porovnaní s 13 %), rinitída (22 % v porovnaní s 5 %), sinusitída (21 % v porovnaní so 7 %) a reakcie v mieste podania injekcie (7 % v porovnaní s 1 %). Niektoré z týchto rozdielov vo frekvencii výskytu môžu byť spôsobené vyšším počtom a dlhším trvaním liečby kombináciou paklitaxel/trastuzumab v porovnaní s liečbou samotným paklitaxelom. Závažné reakcie sa zaznamenali v podobnej miere pri kombinácii paklitaxel/trastuzumab ako pri terapii samotným paklitaxelom.

Pri podávaní doxorubicínu v kombinácii s paklitaxelom pacientkam s metastatickým karcinómom prsníka sa pozorovali abnormality srdcovej kontrakcie(≥ 20 % zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) u 15 % pacientok v porovnaní s 10 % pacientok pri štandardnej liečbe FAC. Kongestívne zlyhávanie srdcasa pozorovalo u < 1 % pacientok v oboch skupinách – paklitaxel/doxorubicín a štandardná liečba FAC. Podanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientov už liečených antracyklínmi viedlo k zvýšenej frekvencii výskytu a závažnosti srdcových dysfunkciív porovnaní s pacientmi liečenými samotným paklitaxelom (NYHA I/II: 10 % v porovnaní s 0 %; NYHA III/IV: 2 % v porovnaní s 1 %), avšak len zriedkavo súviseli s úmrtím pacienta (pozri súhrn charakteristických vlastností trastuzumabu). Vo všetkých týchto zriedkavých prípadoch pacienti reagovali na príslušnú medikamentóznu liečbu.

Radiačná pneumonitídasa zaznamenala u pacientov súbežne liečených rádioterapiou.

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS

Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov je frekvencia výskytu a závažnosť nežiaducich účinkov s výnimkou hematologických a pečeňových nežiaducich účinkov (pozri nižšie) vo všeobecnosti podobná u pacientov s KS a pacientov liečených samotným paklitaxelom pri iných solídnych nádoroch.

Poruchy krvi a lymfatického systému: útlm kostnej drene bol hlavným toxickým prejavom limitujúcim dávku. Neutropénia je najvýznamnejším prejavom hematologickej toxicity lieku.Počas prvého liečebného cyklu sa u 20 % pacientov vyskytla závažná neutropénia (< 500 buniek/mm³). Počas celej liečby sa závažná neutropénia pozorovala u 39 % pacientov. Neutropénia bola prítomná > 7 dní u 41 % pacientov a 30 – 35 dní u 8 % pacientov. U všetkých sledovaných pacientov ustúpila do 35 dní. Incidencia neutropénie 4. stupňa trvajúcej ≥ 7 dní bola 22 %.

Neutropenická horúčka v súvislosti s paklitaxelom sa zaznamenala u 14 % pacientov a v 1,3 % liečebných cyklov. Počas podávania paklitaxelu sa zaznamenali 3 septické epizódy (2,8 %) v súvislosti s podávaním tohto lieku, ktoré mali smrteľný následok.

Trombocytopénia sa pozorovala u 50 % pacientov a u 9 % pacientov bola závažná (< 50 000 buniek/mm³). Len u 14 % pacientov sa vyskytol pokles počtu trombocytov < 75 000 buniek/mm³aspoň raz počas liečby. Krvácavé stavy v súvislosti s paklitaxelom sa zaznamenali u < 3 % pacientov, avšak tieto hemoragické stavy boli lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dl) sa pozorovala u 61% pacientov a bola závažná (Hb < 8 g/dl) u 10 % pacientov. Transfúzie červených krviniek boli potrebné u 21 % pacientov.

Poruchy pečene a žlčových ciest:u pacientov (> 50 % liečených inhibítormi proteáz) s normálnou východiskovou funkciou pečene sa zaznamenalo zvýšenie hladín bilirubínu u 28 %, ALP u 43 % a AST u 44 % pacientov. U každého z týchto parametrov bolo zvýšenie závažné v 1 % prípadov.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní paklitaxelom nie je k dispozícii žiadne známe antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient starostlivo sledovať. Liečba má byť smerovaná na primárne predpokladané toxicity, medzi ktoré patrí útlm kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Predávkovanie u detí a dospievajúcich môže byť spojené s akútnou toxicitou etanolu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, ATC kód: L01CD01.

Paklitaxel je nová antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje tvorbu mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje mikrotubuly tým, že zabraňuje ich depolymerizácii. Táto stabilita vedie k inhibícii normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárneho systému, ktorá je nevyhnutná pre životné funkcie bunky v priebehu interfázy a mitózy. Paklitaxel okrem toho indukuje abnormálne zoskupenie alebo vznik zväzkov mikrotubulov počas bunkového cyklu a vznik mnohonásobných hviezdicovitých zoskupení mikrotubulov v priebehu mitózy.

Pri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch veľkých randomizovaných kontrolovaných štúdiách (v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom v dávke 750 mg/m²/cisplatinou v dávke 75 mg/m²). V štúdii Intergroup (BMS CA139-209) viac ako 650 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu II_b-c, III alebo IV podstúpilo maximálne 9 cyklov liečby paklitaxelom (175 mg/m²počas 3 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m²) alebo kontrolnej liečby. V druhej veľkej štúdii (GOG-111/BMS CA139-022) sa u viac ako 400 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu III/IV s rezíduom nádorového tkaniva > 1 cm zisteným pomocou diagnostickej laparotómie alebo so vzdialenými metastázami hodnotilo maximálne 6 cyklov buď liečby paklitaxelom (135 mg/m²počas 24 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m²) alebo kontrolnej liečby. Hoci sa tieto dva rozdielne dávkovacie režimy paklitaxelu navzájom priamo neporovnávali, v oboch štúdiách sa u pacientok liečených paklitaxelom v kombinácii s cisplatinou v porovnaní so štandardnou liečbou pozorovala významne vyššia miera odpovede na liečbu, dlhší čas do progresie ochorenia a dlhší čas prežívania. U pacientok s pokročilým karcinómom ovária, ktorým sa podával paklitaxel/cisplatina formou 3-hodinovej infúzie, sa v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával cyklofosfamid/cisplatina pozorovala zvýšená neurotoxicita a artralgia/myalgia, ale znížená myelosupresia

V rámci adjuvantnej liečby karcinómu prsníka sa 3 121 pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečilo adjuvantnou liečbou paklitaxelom alebo po 4 cykloch liečby doxorubicínom a cyklofosfamidom boli bez chemoterapie (CALBG 9344, BMS CA 139-223). Medián sledovania bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientok, ktorým sa podával paklitaxel, pozorovalo v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával samotný AC, signifikantné zníženie rizika recidívy ochorenia o 18 % (p = 0,0014) a signifikantné zníženie rizika úmrtia o 19 % (p = 0,0044). Retrospektívne analýzy ukazujú prínos pre všetky podskupiny pacientok. U pacientok s nádormi negatívnymi na hormonálne receptory, respektíve s neznámym stavom hormonálnych receptorov, sa pozorovalo 28 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % interval spoľahlivosti, IS: 0,59 – 0,86). V podskupine pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory sa pozorovalo 9 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95% IS: 0,78 – 1,07). Avšak dizajn štúdie neskúmal vplyv predĺženej liečby AC trvajúcej viac ako 4 cykly. Na základe tejto samotnej štúdie teda nie je možné vylúčiť, že pozorované účinky môžu byť čiastočne dôsledkom rozdielu dĺžky chemoterapie medzi obidvoma liečebnými skupinami (4 cykly liečby AC; 8 cyklov liečby AC + paklitaxel). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má preto považovať za alternatívu k predĺženej liečbe AC.

V druhej veľkej klinickej štúdii s podobným dizajnom sa pri adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami randomizovalo 3 060 pacientok, ktorým sa po 4 cykloch liečby AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) podával alebo nepodával paklitaxel v 4 cykloch vo vyššej dávke (225 mg/m²) . Sledovaním s mediánom 64 mesiacov sa u pacientok, ktorým sa podával paklitaxel, zistilo signifikantné zníženie rizika recidívy ochorenia o 17 % v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával samotný AC (p = 0,006); liečba paklitaxelom bola spojená so znížením rizika úmrtia o 7 % (95 % IS: 0,78 – 1,12). Všetky analýzy podskupín boli v prospech skupiny paklitaxelom. V tejto štúdii sa u pacientok s nádorom pozitívnym na hormonálne receptory pozorovalo 23 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % IS: 0,6 – 0,92), kým v podskupine pacientok s nádorom negatívnym na hormonálne receptory sa pozorovalo zníženie rizika recidívy ochorenia o 10 % (95 % IS: 0,7 – 1,11).

Pri liečbe 1. línie metastatického karcinómu prsníka sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch pivotných randomizovaných kontrolovaných otvorených štúdiách fázy III.

V prvej štúdii (BMS CA139-278) sa porovnávala kombinácia bolusového podania doxorubicínu (50 mg/m²) a paklitaxelu (220 mg/m²formou 3-hodinovej infúzie) podaného o 24 hodín neskôr (AT) so štandardným režimom FAC (5-FU v dávke 500 mg/m², doxorubicín v dávke 50 mg/m²a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m²), pričom obidva režimy sa podávali každé 3 týždne v 8 cykloch. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zaradených 267 pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré predtým buď nepodstúpili chemoterapiu alebo podstúpili iba neantracyklínovú chemoterapiu v rámci adjuvantnej liečby. Výsledky štúdie preukázali signifikantný rozdiel v čase do progresie ochorenia u pacientok liečených AT v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (8,2 mesiaca v porovnaní s 6,2 mesiaca; p = 0,029). Medián prežívania bol v prospech režimu paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s FAC (23,0 mesiaca v porovnaní s 18,3 mesiaca; p = 0,004). 44 % pacientok v skupine s AT a 48 % pacientok v skupine s FAC následne podstúpilo chemoterapiu, ktorá v 7 % resp. 50 % obsahovala taxány. Celková miera odpovede na liečbu bola tiež signifikantne vyššia v skupine s AT ako v skupine s FAC (68 % v porovnaní s 55 %). Úplná odpoveď na liečbu sa pozorovala u 19 % pacientok v skupine paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s 8 % pacientok v skupine s FAC. Všetky výsledky účinnosti sa následne potvrdili zaslepeným nezávislým hodnotením.

V druhej pivotnej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxelu s liekom Herceptin^®v plánovanej analýze podskupiny (pacientky s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi) štúdie HO648g. Účinnosť lieku Herceptin^®v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nepodstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi, sa nepreukázala. U 188 pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia), ktoré sa už predtým liečili antracyklínmi, sa porovnávala kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg a potom 2 mg/kg raz týždenne) a paklitaxelu (175 mg/m²) podávaná vo forme 3-hodinovej infúzie každé 3 týždne s liečbou samotným paklitaxelom (175 mg/m²) podávanou vo forme 3-hodinovej infúzii každé 3 týždne. Paklitaxel sa podával každé 3 týždne minimálne v 6 cykloch, kým trastuzumab sa podával raz za týždeň až do progresie ochorenia. Štúdia preukázala signifikantný prínos kombinácie paklitaxel/trastuzumab v porovnaní so samotnou liečbou paklitaxelom, a to z hľadiska času do progresie ochorenia (6,9 mesiaca v porovnaní s 3 mesiacmi), miery odpovede na liečbu (41 % v porovnaní so 17 %) a dĺžky odpovede na liečbu (10,5 mesiaca v porovnaní so 4,5 mesiaca). Najzávažnejším prejavom toxicity pozorovaným pri kombinácii paklitaxel/trastuzumab bola srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

V rámci liečby pokročilého NSCLC sa hodnotil paklitaxel v dávke 175 mg/m²s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m²v dvoch klinických štúdiách fázy III (367 pacientov s liečbou zahŕňajúcou paklitaxel). Obidve štúdie boli randomizované, pričom v jednej sa uvedená liečba porovnávala s liečbou cisplatinou v dávke 100 mg/m²a v druhej sa ako komparátor použil tenipozid v dávke 100 mg/m²s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m²(367 pacientov s liečbou komparátorom). Výsledky v obidvoch štúdiách boli podobné. Z hľadiska primárneho výsledku, mortality, sa nepozoroval signifikantný rozdiel medzi režimom zahŕňajúcim paklitaxel a komparátorom (medián prežívania bol 8,1 a 9,5 mesiaca pri režime zahŕňajúcich paklitaxel a 8,6 a 9,9 mesiaca v skupinách s komparátorom). Podobne sa signifikantné rozdiely medzi rôznymi liečbami nepozorovali ani z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia. Z hľadiska miery klinickej odpovede na liečbu sa zaznamenal signifikantný prínos. Výsledky ukazovateľov kvality života naznačujú prínos režimu zahŕňajúceho paklitaxel z hľadiska straty chuti do jedla a poskytujú jasný dôkaz o zhoršovaní kvality života pri režime zahŕňajúcom paklitaxel z hľadiska výskytu periférnej neuropatie (p < 0,008).

V rámci liečby pacientov s KS súvisiacim s AIDS sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v neporovnávajúcej štúdii u pacientov s pokročilým KS, ktorí sa predtým liečili systémovou chemoterapiou. Primárnym koncovým ukazovateľom bola najlepšia odpoveď nádoru. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentných na lipozomálne antracyklíny. Táto podskupina pacientov sa považuje za základnú populáciu, v ktorej sa hodnotila účinnosť. Celková miera úspešnosti (úplná/čiastočná odpoveď na liečbu) po 15 cykloch liečby u pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola 57 % (IS: 44 – 70 %). Viac ako 50 % odpovedí na liečbu sa pozorovalo po prvých 3 cykloch. U pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola miera odpovede na liečbu porovnateľná s pacientmi, ktorí sa nikdy neliečili inhibítorom proteáz (55,6 %) a tými, ktorí sa liečili inhibítorom proteáz aspoň 2 mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9 %). Medián času do progresie ochorenia v základnej skupine pacientov bol 468 dní (95 % IS: 257 – NE). Medián prežívania nebolo možné vypočítať, ale nižšia 95 % hranica predstavovala 617 dní v základnej skupine pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní paklitaxelu dochádza k dvojfázovému poklesu jeho plazmatickej koncentrácie.

Farmakokinetické vlastnosti paklitaxelu sa stanovovali po podaní 3-hodinovej a 24-hodinovej infúzie v dávkach 135 mg/m²a 175 mg/m². Priemerný terminálny polčas eliminácie sa odhadoval v rozmedzí 3,0 – 52,7 h a priemerný celkový klírens (stanovený nekompartmentovou metódou) sa pohyboval v rozmedzí 11,6 – 24,0 l/h/m². Celkový klírens sa javil tak, že sa pri vyšších plazmatických koncentráciách paklitaxelu znižuje. Priemerná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave sa pohybovala v rozmedzí 198 – 668 l/m², čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii a/alebo o väzbe v tkanivách. Zvyšovanie dávky pri 3-hodinovej infúzii vedie k nelineárnej farmakokinetike. Pri 30 % zvýšení dávky zo 135 mg/m²na 175 mg/m²sa c_maxzvýšila o 75 % a AUC_0→∞o 81 %.

Po intravenóznom podaní paklitaxelu v dávke 100 mg/m²formou 3-hodinovej infúzie 19 pacientom s KS bola priemerná c_max1 530 ng/ml (rozmedzie: 761 – 2 860 ng/ml) a AUC 5 619 ng.h/ml (rozmedzie: 2 609 – 9 428 ng.h/ml). Klírens bol 20,6 l/h/m²(rozmedzie: 11 – 38 l/h/m²) a distribučný objem 291 l/m²(rozmedzie: 121 – 638 l/m²). Priemerný terminálny polčas eliminácie bol 23,7 h (rozmedzie: 12 – 33 h).

Intraindividuálna variabilita systémovej expozície paklitaxelu bola minimálna. K dispozícii nie sú údaje o kumulácii paklitaxelu pri viacerých liečebných cykloch.

Štúdie in vitroskúmajúce väzbu paklitaxelu na proteíny ľudského séra naznačujú, že 89 – 98 % liečiva sa viaže na sérové proteíny. Cimetidín, ranitidín, dexametazón, ani difenhydramín neovplyvňujú väzbu paklitaxelu na proteíny.

Metabolická eliminácia paklitaxelu u ľudí nie je úplne objasnená. Močom sa priemerne vylúči 1,3 – 12,6 % podanej dávky paklitaxelu v nezmenenej forme, čo naznačuje rozsiahly extrarenálny klírens liečiva. Hlavnými eliminačnými cestami paklitaxelu sú pravdepodobne metabolizmus pečeňou a vylučovanie žlčou. Zdá sa, že paklitaxel sa metabolizuje predovšetkým enzymatickým systémom cytochrómu P450. Po podaní rádioaktívne označeného paklitaxelu sa stolicou vylúčilo v priemere 26 % rádioaktivity vo forme 6α-hydroxypaklitaxelu, 2 % vo forme 3´-p-dihydroxypaklitaxelu a 6 % vo forme 6α-3´-p-dihydroxypaklitaxelu. Vznik týchto hydroxylovaných metabolitov katalyzujú izoenzýmy CYP2C8, CYP3A4, alebo obidva izoenzýmy CYP2C8 a CYP3A4 naraz. Vplyv renálnej alebo hepatálnej dysfunkcie na elimináciu paklitaxelu po 3-hodinovej infúzii sa oficiálne nepreskúmal. Farmakokinetické parametre získané od jedného pacienta na hemodialýze, ktorému sa podávala 3‑hodinová infúziu paklitaxelu v dávke 135 mg/m², boli v rozmedzí hodnôt stanovených u nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách, v ktorých sa súbežne podával paklitaxel a doxorubicín, bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov predĺžená. Celková plazmatická expozícia doxorubicínu bola o 30 % vyššia, keď sa paklitaxel podával okamžite po doxorubicíne, ako keď medzi podaním oboch liekov bol 24-hodinový interval.

Pri použití paklitaxelu v kombinácii s inými liekmi si, prosím, prečítajte súhrn charakteristických vlastností cisplatiny, doxorubicíu alebo trastuzumabu, kde sú uvedené informácie o použití týchto liekov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu sa neskúmal. Avšak vzhľadom na farmakodynamický mechanizmus účinku sa paklitaxel považuje za potenciálne karcinogénnu a genotoxickú látku. Vtestoch na cicavcoch in vitro a in vivosa preukázala mutagenita paklitaxelu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Ricínoleoylmakrogol-glycerol, bezvodá kyselina citrónová, bezvodý etanol (395 mg/ml).

6.2 Inkompatibility

Ricínoleoylmakrogol-glycerol môže viesť k uvoľňovaniu DEPH [di-(2-etylhexyl)ftalát] z plastového polyvinylchloridového (PVC) obalu v množstvách, ktoré sa zvyšujú s časom a koncentráciou. V dôsledku toho sa má príprava, uchovávanie a podanie zriedeného paklitaxelu vykonať použitím príslušenstva, ktoré neobsahuje PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením:

3 roky

Po otvorení:

Z mikrobiologického hľadiska sa liek po otvorení môže uchovávať maximálne počas 28 dní pri teplote 25 °C. Za iný čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Po zriedení:

Zriedené infúzne roztoky sú chemicky a fyzikálne stabilné počas 72 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť okamžite.

Zriedené roztoky sa nemajú uchovávať v chladničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I (uzavretá s brómbutylovou zátkou) s objemom 8 ml, 20 ml alebo 50 ml a obsahom 30 mg paklitaxelu v 5 ml roztoku, 100 mg paklitaxelu v 16,7 ml roztoku alebo 300 mg paklitaxelu v 50 ml roztoku.

Injekčné liekovky sú balené jednotlivo v škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie:tak, ako pri všetkých cytostatikách, aj pri zaobchádzaní s paklitaxelom je potrebná opatrnosť. Riedenie má vykonať vyškolený personál v aseptických podmienkach v priestore vyhradenom na tento účel. Je potrebné používať primerané ochranné rukavice. Je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo kontaktu s kožou a sliznicami. V prípade kontaktu lieku s kožou sa má postihnuté miesto umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii lieku sa pozorovalo štípanie, pálenie a začervenanie. V prípade kontaktu so sliznicou sa má postihnuté miesto dôkladne vypláchnuť vodou. Po vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

Pri uchovávaní neotvorených injekčných liekoviek v chladničke sa môže vytvoriť zrazenina, ktorá sa po miernom pretrepaní injekčnej liekovky, príp. aj bez pretrepania, a po ohriatí na izbovú teplotu rozpustí. Kvalitu lieku to neovplyvňuje. Ak roztok zostáva i naďalej zakalený alebo ak sa v ňom spozoruje nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku je potrebné zlikvidovať.

Po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku si injekčná liekovka zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní pri teplote 25 °C. Za iný čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Pomôcka „Chemo-Dispensing Pin” alebo podobné pomôcky s hrotom sa nemajú používať, pretože môžu spôsobiť spľasnutie uzáveru injekčnej liekovky, čím by sa narušila sterilita roztoku.

Príprava roztoku na intravenózne podanie:pred podaním infúzie sa paklitaxel musí zriediť použitím aseptických techník na konečnú koncentráciu 0,3 – 1,2 mg/ml v jednom z nasledujúcich roztokov: 0,9 % infúzny roztok chloridu sodného, 5 % infúzny roztok glukózy, infúzny roztok 5 % glukózy a 0,9 % chloridu sodného alebo infúzny roztok 5 % glukózy v Ringerovom roztoku.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku pripraveného na infúziu sa dokázala pri teplote 5 °C a 25 °C počas 72 hodín. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo je spôsobené vehikulom a nedá sa odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ≤ 0,22 μm. Po simulovanom podaní roztoku cez intravenóznu infúznu súpravu s in-line filtrom sa nepozoroval signifikantný pokles účinnosti paklitaxelu.

Počas podávania infúzií paklitaxelu sa zriedkavo zaznamenal vznik zrazeniny, zvyčajne ku koncu 24‑hodinovej infúzie. Hoci príčina vzniku zrazeniny nie je známa, pravdepodobne súvisí s nadmernou saturáciou zriedeného roztoku. Aby sa znížilo riziko vzniku zrazeniny, paklitaxel sa má použiť čo najskôr po zriedení, pričom je potrebné predísť nadmernému pretrepávaniu, chveniu alebo miešaniu roztoku. Infúznu súpravu je potrebné pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas infúzie sa má vzhľad roztoku pravidelne kontrolovať a pri vzniku zrazeniny sa má infúzia ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať z plastových PVC infúznych vakov, súprav alebo iných zdravotníckych pomôcok, zriedený roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC (sklo, polypropylén), alebo v plastových vakoch, ktoré neobsahujú PVC (polypropylén, polyolefín), a má sa podávať infúznymi súpravami s polyetylénovou vložkou. Použitie filtrov (napr. IVEX-2^®), ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo odvodnú plastovú hadičku z PVC, neviedlo k výraznému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia:všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní, alebo ktoré iným spôsobom prichádzajú do kontaktu s paklitaxelom, majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytostatikami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0071/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

22.02.2007 / 20.07.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2012