Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/02150

Písomná informácia pre používateľa

Pamifos

3 mg/ml, infúzny koncentrát

Dinátriumpamidronát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako Vám bude podaný tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebolekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Pamifos a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, akoVám bude podaný Pamifos

3. Ako používať Pamifos

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Pamifos

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Pamifos a na čo sa používa

Pamifos je liek, ktorý ovplyvňuje tvorbu a odbúravanie kosti, vo forme roztoku, ktorý sa môže podávať formou pomalej injekcie cez infúziu.

Pamifos sa používa tromi spôsobmi:

• Znižuje vysoké hladiny vápnika v krvi, ktoré sú spôsobené nádormi.

• Potláča odbúravanie kostí u pacientov s rakovinou prsníka, ktorá sa rozšírila do kostí.

• Používa sa u pacientov s pokročilým mnohopočetným myelómom (nádor buniek kostnej drene).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, akoVám bude podaný Pamifos

Nepoužívajte Pamifos

• ak ste alergický na dinátriumpamidronát, iné bisfosfonáty (lieky používajúce sa na liečbu a prevenciu ochorení kostí).alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako Vám bude podaný Pamifos, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika

• keď ste tehotná.

• keď ste na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

• keď máte nízke hladiny krvných buniek (červených krviniek, bielych krviniek alebo krvných doštičiek).

• keď ste sa podrobili operácii štítnej žľazy.

• keď máte problémy so srdcom.

• keď máte problémy s pečeňou.

• keď trpíte ochorením obličiek.

• keď užívate iné lieky, ktoré môžu ovplyvňovať funkciu obličiek.

• keď užívate iné podobné lieky, ktoré znižujú hladinu vápnika v krvi.

• keď podstupujete stomatologický (zubný) chirurgický zákrok.

Váš lekár Vám bude po začatí liečby Pamifosom sledovať hladinu elektrolytov, vápnika a fosfátov v sére a zabezpečí, aby ste boli dostatočne hydratovaný.

Poškodenie čeľustnej kosti (osteonekróza) bolo hlásené prevažne u onkologických pacientov liečených bisfosfonátmi, vrátane Pamifosu. Mnohí z týchto pacientov tiež dostávali chemoterapiu alebo kortikosteroidy (lieky s obsahom steroidných hormónov používajúce sa pri liečbe rozličných ochorení). Väčšina hlásených prípadov sa udiala v súvislosti so stomatologickou liečbou, ako je napr. extrakcia (vytiahnutie) zubu. Mnohí z týchto pacientov mali príznaky miestnej infekcie, vrátane zápalu kostnej drene (osteomyelitídy).

Mali by ste zvážiť návštevu svojho zubného lekára a poradiť sa s ním o preventívnych opatreniach pred začatím liečby Pamifosom, ak ste chorý na rakovinu, dostávate chemoterapiu, užívate kortikosteroidy, alebo ak neudržiavate dostatočnú hygienu zubov.

Mali by ste sa vyhnúť invazívnym stomatologickým výkonom, ako sú napr. chirurgické zákroky, počas liečby Pamifosom. Ak došlo k poškodeniu čeľustnej kosti (osteonekróze) počas liečby Pamifosom, chirurgický zákrok môže tento stav zhoršiť.

Keďže liečba Pamifosom môže ovplyvniť čeľustnú kosť (osteonekróza, vážne poškodenie kosti), pred zubným ošetrením alebo zákrokom musí byť Váš zubný lekár informovaný, že používate Pamifos. Zubný lekár sa má vyhnúť invazívnym stomatologickým výkonom počas liečby Pamifosom.

Po celý čas liečby Pamifosom dbajte na zubnú hygienu a pravidelne navštevujte zubného lekára.

Oznámte svojmu lekárovi alebo zubnému lekárovi, ak cítite bolesť alebo opuch ďasien a/alebo čeľuste, necitlivosť čeľuste, ak cítite, že čeľusť je príliš ťažká alebo ak Vám vypadol zub, keďže toto sú príznaky osteonekrózy čeľuste.

Pamindronát by Vám nemal byť predpísaný, ak ste tehotná, pokiaľ to nie je absolútne nevyhnutné.

Iné lieky a Pamifos

Ak teraz užívatealebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu ovplyvňovať Vašu liečbu. Informujte Vášho lekára alebo lekárnika, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• Iné lieky na vysoké hladiny vápnika, ako je kalcitonín.

• Iné bisfosfonáty

• Iné lieky, ktoré môžu mať vplyv na obličky (Váš lekár alebo lekárnik bude vedieť, ktoré sú to lieky).

• Talidomid (používaný na liečbu niektorých druhov rakoviny)

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Ak ste tehotná alebo by ste mohli otehotnieť, pred použitím dinátriumpamidronátu by ste mali informovať svojho lekára.

Dojčenie

Ak dojčíte, nesmiete používať dinátriumpamidronát.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje

• keď pociťujete po podaní infúzie Pamifosu ospalosť alebo závraty.

• keď sa u Vás objaví akýkoľvek účinok, ktorý môže narušiť Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

3. Ako používať Pamifos

Spôsob a cesty podania

Pamifos je roztok, ktorý sa musí zriediť a potom Vám bude podaný formou pomalej injekcie cez infúziu.

Pamifos Vám budú podávať v pripravenom roztoku veľmi pomaly do žily cez infúziu (intravenózna infúzia). Váš lekár bude používať iba čerstvo pripravené a číre roztoky a nepoužije roztok, ak sú v ňom častice.

Dinátriumpamidronát je určený na podanie iba dospelým vo veku 18 rokov a starším pod dohľadom lekára s vybavením na sledovanie účinkov lieku.

Dávkovanie

Dávka lieku, ktorú Vám podajú, bude závisieť od Vášho zdravotného stavu, od hladín vápnika vo Vašej krvi a od toho, ako fungujú Vaše obličky. Zvyčajná dávka na liečebný cyklus je medzi 15 mg a 90 mg. Váš lekár rozhodne, koľko infúzií potrebujete, ako často Vám ich budú podávať a ako dlho bude liečba trvať.

Počas liečby Vám urobia krvné testy a môžu Vás požiadať o vzorky moču.

Ak ste dostali viac Pamifosu, ako ste mali

Keďže tento liek Vám budú podávať počas Vášho pobytu v nemocnici, je nepravdepodobné, že by ste ho dostali príliš málo alebo príliš veľa.

Ak sa u Vás počas liečby Pamifosom vyskytne parestézia (mravčenie), tetánia (svalový kŕč predovšetkým čeľusti alebo končatín) a hypotenzia (pocit závratu), mali by ste o tom informovať zdravotnícky personál, ktorý Vám podá do žily vápnik na zvrátenie príznakov. Je však nepravdepodobné, že by sa tieto príznaky vyskytli počas infúzie.

Ak ste aj napriek tomu dostali vyššie dávky, ako sú odporúčané dávky, Váš lekár Vás bude starostlivo sledovať.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.Mnohé z nasledujúcich vedľajších účinkov môžu súvisieť s Vaším prebiehajúcim ochorením.

• Veľmi časté (môžu sa vyskytnúť u viac ako 1 z 10 osôb) vedľajšie účinky sú príznaky podobné chrípkea mierna horúčka(zvýšenie telesnej teploty o 1 – 2 °C), ktoré sa prejavujú v priebehu prvých 48 hodín a zvyčajne netrvajú dlhšie ako 24 hodín. Akútne reakcie „podobné chrípke“ sa zvyčajne prejavia iba po podaní prvej infúzie .

Ak sa u Vás prejavia tieto účinky, zvyčajne ustúpia chvíľu po podaní Pamifosu, takže budete môcť pokračovať v liečbe. Oznámte svojmu lekárovi, ak Vám akýkoľvek účinok spôsobuje problémy alebo trvá dlhší čas.

Prípady poškodenia kosti (osteonekrózy) – hlavne čeľustnej– boli hlásené ako menej časté prevažne u onkologických pacientov liečených bisfosfonátmi, vrátane Pamifosu. Mnohí z týchto pacientov mali príznaky miestnej infekcie, vrátane zápalu kostnej drene (osteomyelitídy) a väčšina hlásení sa týka onkologických pacientov po extrakciách (vytiahnutí) zubov alebo iných stomatochirurgických zákrokoch (rozsiahlejších zákrokoch vykonaných zubárom). Osteonekróza čeľuste má viacero dobre zdokumentovaných rizikových faktorov, ktoré zahrňujú diagnózu rakoviny, súbežnú liečbu (napr. chemoterapiu, rádioterapiu (liečbu ožarovaním), kortikosteroidy (lieky s obsahom steroidných hormónov používajúce sa pri liečbe rozličných ochorení)) a pridružené ochorenia (napr. anémiu - nízku hladinu červených krviniek, poruchy zrážania krvi (koagulopatie), infekcie, existujúce ochorenia ústnej dutiny). Mali by ste sa vyhýbať stomatochirurgickým zákrokom počas liečby Pamifosom. Ak sa u Vás vyvinula osteonekróza čeľuste, stomatochirurgický zákrok ju môže zhoršiť. Nie je známe, či prerušenie liečby bisfosfonátmi znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú stomatologický výkon.

Ak sa u vás vyvinú príznaky, ako je náhla svrbivá vyrážka, opuchrúk, chodidiel, členkov, tváre, pier, úst alebo hrdla, problémy s prehĺtaním alebo dýchaním, môže to byť závažná alergická reakcia. Ak sa vyskytne ktorýkoľvek z uvedených príznakov, okamžite to oznámte svojmu lekárovi.

Dinátriumpamidronát môže ovplyvniť Vašu krv. Váš lekár ju preto bude sledovať v krvných testoch.

U pacientov liečených pamidronátom bol pozorovaný nepravidelný srdcový rytmus (predsieňová fibrilácia). V súčasnosti nie je jasné, či pamidronát spôsobuje tento nepravidelný srdcový rytmus. Ak sa u Vás vyskytne nepravidelný srdcový rytmus počas liečby pamidronátom, mali by ste to oznámiť svojmu lekárovi.

Zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u Vás objaví bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

Veľmi časté(môžu sa vyskytnúť u viac ako 1 z 10 osôb):

• Znížená hladina vápnika a fosfátov v krvi

• Horúčka a príznaky podobné chrípke, niekedy spojené s vyčerpaním, triaškou, únavou a sčervenaním

Časté(môžu sa vyskytnúť až u 1 z 10 osôb):

• Nízka hladina červených krviniek (anémia).

• Nízka hladina krvných doštičiek v krvi (trombocytopénia).

• Znížená hladina lymfocytov (typ bielych krviniek) v krvi.

• Nízka hladina draslíka v krvi.

• Znížená hladina horčíka v krvi.

• Príznaky nízkych hladín vápnika v krvi (mravčenie, svalové kŕče alebo svalové spazmy).

• Bolesti hlavy.

• Nespavosť (insomnia).

• Ospalosť (somnolencia).

• Konjuktivitída („krvavé oči“).

• Vysoký krvný tlak (hypertenzia).

• Gastrointestinálne reakcie, ako je nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla (anorexia), bolesť brucha, hnačka, zápcha a zápal žalúdka (gastritída).

• Vyrážky.

• Bolesti kostí, kĺbov alebo svalov.

• Bolesť, vyrážka a opuch v mieste vpichu, zápal alebo trombóza ramennej žily, celkové bolesti tela.

• Vysoké hladiny kreatinínu v sére.

Menej časté (môžu sa vyskytnúť až u 1 zo 100 osôb):

• Precitlivenosť vrátane pískania (bronchospazmu), problémov s dýchaním (dyspnoe), náhleho opuchu očných viečok, pier a jazyka (angioneurotického edému).

• Kŕče.

• Nepokoj (agitácia).

• Závrat.

• Apatia (letargia).

• Zápal očnej dúhovky (uveitída).

• Nízky krvný tlak (hypotenzia).

• Poruchy trávenia.

• Svrbenie kože.

• Svalové kŕče.

• Závažné poškodenie kostí (osteonekróza) postihujúce predovšetkým čeľusti.

• Zníženie množstva vytvoreného moču (zlyhanie obličiek).

• Neprimerané pečeňové a obličkové krvné testy

Zriedkavé (môžu sa vyskytnúť až u 1 z 1 000 osôb):

• Nezvyčajná zlomenina stehennej kosti.

• Zmena funkcie obličiek známa ako glomeruloskleróza, možné príznaky tohto ochorenia sú zadržiavanie tekutín, nevoľnosť a únava.

• Vylučovanie bielkovín do moču spojené s opuchom nôh a brucha (nefrotický syndróm).

Veľmi zriedkavé (môžu sa vyskytnúť až u 1 z 10 000 osôb):

• Ďalšie epizódy nedávnej infekcie s oparmi alebo pásovým oparom (herpes zoster).

• Znížený počet bielych krviniek v krvi (leukopénia).

• Anafylaktický šok (život ohrozujúca alergia s náhlym nepokojom, točením hlavy alebo mdlobou, dýchavičnosťou, poklesom krvného tlaku alebo svrbením).

• Zvýšená hladina draslíka v krvi.

• Zvýšená hladina sodíka v krvi (hypernatriémia).

• Zmätenosť (dezorientácia) z dôvodu vysokých hladín sodíka v krvi.

• Zmätenosť a zrakové halucinácie (videnie vecí, ktoré neexistujú).

• Podráždenie/zápal episkléry (jemná väzivová vrstva na očnom bielku) oka, spôsobujúce bolesť a začervenanie (episkleritída).

• Zápal skléry (očného bielka) oka, spôsobujúci bolesť a začervenanie (skleritída).

• Neprimerané videnie, pri ktorom sa všetko zdá byť žlté (xantopsia).

• Zhoršenie srdcového zlyhania s problémovým dýchaním.

• Závažné pľúcne ochorenie (syndróm akútnej respiračnej tiesne).

• Zápal pľúc (intersticiálne pľúcne ochorenie).

• Zhoršenie existujúceho ochorenia obličiek.

• Krv v moči.

• Zápal obličiek.

Neznáme(výskyt nemožno odhadnúť z dostupných údajov):

• Nepravidelný srdcový rytmus (predsieňová fibrilácia).

• Zápal vnútorných štruktúr očnice (orbitálny zápal).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Pamifos

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na etikete injekčnej liekovky a na škatuľke po “EXP”.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Čas použiteľnosti po nariedení v 5 % roztoku glukózy alebo v 0,9 % roztoku chloridu sodného:

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 96 hodín pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska by sa mal liek použiť okamžite po nariedení. Ak sa nepoužije okamžite, čas uchovávania a podmienky pred použitím a pri používaní sú zodpovednosťou používateľa a pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, obyčajne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 °C.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Pamifos obsahuje:

• Liečivo je dinátriumpamidronát (zo skupiny bisfosfonátov).

• Ďalšie zložky sú: hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a voda na injekciu.

Ako vyzerá Pamifos a obsah balenia

Pamifos sa dodáva v sklenených obaloch nazývaných injekčné liekovky.

Každý mililiter (ml) roztoku obsahuje 3 miligramy (mg) dinátriumpamidronátu ako kyselinu pamidronovú 2,527 mg.

5 ml injekčná liekovka (dostupná v baleniach po 1, 4 alebo 10) obsahuje 15 mg dinátriumpamidronátu.

10 ml injekčná liekovka (dostupná v baleniach po 1, 4 alebo 10) obsahuje 30 mg dinátriumpamidronátu.

20 ml injekčná liekovka (dostupná v baleniach po 1, 4 alebo 10) obsahuje 60 mg dinátriumpamidronátu.

30 ml injekčná liekovka (dostupná v baleniach po 1, 4 alebo 10) obsahuje 90 mg dinátriumpamidronátu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko

Výrobca:

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Pamidronate medac 3 mg/ml, koncentrát pro infúzní roztok

Dánsko Pamifos 3 mg/ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Fínsko Pamifos 3 mg/ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Francúzsko Pamidronate de sodium MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Holandsko Pamipro 3 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie

Maďarsko Pamifos 3 mg/ml, koncentrátum oldatos infúzióhoz

Nemecko Pamifos 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Poľsko Pamidronat medac 3 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Rakúsko Ebedronat 3 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Slovenská republika Pamifos

Švédsko Pamifos 3 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning

Veľká Británia Medac Disodium Pamidronate 3 mg/ml, sterile concentrate

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v12/2013.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Spôsob podávania

Pamifos je infúzny koncentrát, a preto sa vždy pred použitím musí zriediť infúznym roztokom, ktorý neobsahuje vápnik (0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy). Výsledný roztok sa musí podávať pomalou infúziou.

Hyperkalciémia vyvolaná nádorom

Pacienti musia byť primerane rehydratovaní 0,9 % roztokom chloridu sodného pred podaním a/alebo počas podania dinátriumpamidronátu.

Celková dávka dinátriumpamidronátu, ktorá sa má použiť v jednom liečebnom cykle, závisí od začiatočných hladín vápnika v sére pacienta. Nasledujúca tabuľka vychádza z klinických údajov pri nekorigovaných hladinách vápnika. Dávky v uvedených rozmedziach však platia aj pre hodnoty vápnika korigované na sérové bielkoviny alebo albumín u rehydratovaných pacientov.

Tabuľka 1

Začiatočná hladina vápnika v plazme		Odporúčaná celková dávka dinátriumpamidronátu	Koncentrácia infúzneho roztoku	Maximálna rýchlosť infúzie
(mmol/l)	(mg %) (mg/100 ml)	(mg)	mg/ml	mg/h
< 3,0	< 12,0	15-30	30/125	22,5
3,0-3,5	12,0-14,0	30-60	30/125 60/250	22,5
3,5-4,0	14,0-16,0	60-90	60/250 90/500	22,5
> 4,0	> 16,0	90	90/500	22,5

Celkovú dávku dinátriumpamidronátu možno podať buď ako jednorazovú infúziu alebo ako viacero infúzií počas 2 až 4 po sebe nasledujúcich dní. Maximálna dávka v jednom liečebnom cykle je 90 mg, čo platí pre začiatočný liečebný cyklus a tiež aj pre opakované liečebné cykly. Vyššie dávky nezlepšujú klinickú odpoveď.

Významný pokles vápnika v sére sa spravidla pozoruje 24 až 48 hodín po podaní dinátriumpamidronátu a normalizácia sa zvyčajne dosahuje v priebehu 3 až 7 dní. Ak sa normokalciémia nedosiahne v tomto čase, možno podať ďalšiu dávku. Trvanie odpovede sa môže líšiť u každého pacienta a liečbu možno zopakovať pri každom novom výskyte hyperkalciémie. Doterajšie klinické skúsenosti naznačujú, že so zvyšujúcim sa počtom liečebných cyklov môže klesať účinnosť dinátriumpamidronátu.

Osteolytické lézie pri mnohopočetnom myelóme

Odporúčaná dávka je 90 mg každé 4 týždne.

Osteolytické lézie u kostných metastáz spojených s rakovinou prsníka

Odporúčaná dávka je 90 mg každé 4 týždne. Ak treba, túto dávku možno tiež podať v trojtýždňových intervaloch, aby sa jej načasovanie zhodovalo s načasovaním chemoterapie.

V liečbe treba pokračovať, až kým sa neprejaví podstatný pokles celkového výkonnostného stavu pacienta.

Indikácia	Liečebný režim	Infúzny roztok (mg/ml)	Rýchlosť infúzie (mg/h)
Kostné metastázy Mnohopočetný myelóm	90 mg/2 h každé 4 týždne 90 mg/4 h každé 4 týždne	90/ 250 90/ 500	45 22,5

Porucha funkcie obličiek

Pamifos sa nemá podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), okrem prípadu život ohrozujúcej hyperkalciémie vyvolanej nádorom, kde prínos preváži možné riziko.

Tak ako u iných bisfosfonátov podávaných intravenózne, odporúča sa sledovanie funkcie obličiek, napríklad meranie kreatinínu v sére pred každou dávkou dinátriumpamidronátu. U pacientov liečených dinátriumpamidronátom na kostné metastázy alebo mnohopočetný myelóm, ktorí vykazujú znaky zhoršenia funkcie obličiek, sa liečba dinátriumpamidronátom má pozastaviť, kým sa funkcia obličiek nevráti aspoň na hodnotu v rozmedzí 10 % od východiskovej hodnoty. Toto odporúčanie vychádza z klinickej štúdie, v ktorej bolo zhoršenie funkcie obličiek definované nasledovne:

• U pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu, nárast o 0,5 mg/dl.

• U pacientov s neprimeranou východiskovou hodnotou kreatinínu, nárast o 1,0 mg/dl.

Farmakokinetická štúdia vykonaná na onkologických pacientoch s normálnou funkciou alebo poruchou funkcie obličiek ukázala, že úprava dávkovania nie je potrebná pri miernej (klírens kreatinínu 61 – 90 ml/min) až stredne závažnej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min). U týchto pacientov rýchlosť infúzie nemá presiahnuť 90 mg/4 h (približne 20 – 22 mg/h).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetická štúdia ukazuje, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou neprimeranou funkciou pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Dinátriumpamidronát sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. U týchto pacientov preto nemožno poskytnúť nijaké špecifické odporúčania ohľadom dinátriumpamidronátu

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť dinátriumpamidronátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené.

Rýchlosť infúzie by nemala nikdy presiahnuť 60 mg/hodinu (1 mg/min) a koncentrácia dinátriumpamidronátu v infúznom roztoku nemá byť vyššia ako 90 mg/250 ml. Dávka 90 mg sa musí zvyčajne podať ako 2-hodinová infúzia v 250 ml infúzneho roztoku. U pacientov s mnohopočetným myelómom a pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom sa odporúča, aby rýchlosť infúzie nepresiahla 90 mg v 500 ml počas 4 hodín. Aby sa minimalizovala možnosť vzniku reakcie v mieste infúzie, kanylu treba opatrne zaviesť do pomerne veľkej žily.

Dinátriumpamidronát sa má podávať pod dohľadom lekára, ktorý má k dispozícii zariadenia na sledovanie klinických a biochemických účinkov.

Používajte iba čerstvo pripravené a číre roztoky!

Inkompatibility

Pamidronát vytvára komplexy s dvojmocnými katiónmi a nemá sa pridávať do intravenóznych roztokov obsahujúcich vápnik.

Roztoky dinátriumpamidronátu nie sú rozpustné v lipofilných výživových roztokoch, napr. v oleji zo sójových bôbov.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie.

Pred podaním sa musí zriediť s 5 % roztokom glukózy alebo s 0,9 % roztokom chloridu sodného.

Koncentrácia dinátriumpamidronátu v infúznom roztoku nemá presiahnuť 90 mg/250 ml.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Roztok nepoužite, ak sú v ňom prítomné častice.

Akákoľvek časť obsahu zostávajúca po použití sa má zlikvidovať.

Pamifos, infúzny koncentrát, je určený na jednorazové použitie.

Zriedený infúzny roztok sa má vizuálne skontrolovať a majú sa použiť len číre roztoky prakticky bez častíc.

Čas použiteľnosti a osobitné opatrenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka: 4 roky

Čas použiteľnosti po nariedení v 5 % roztoku glukózy alebo v 0,9 % roztoku chloridu sodného:

chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 96 hodín pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska, liek by sa mal použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, čas uchovávania a podmienky pred použitím a pri používaní sú zodpovednosťou používateľa a, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, obyčajne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 °C.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/02150

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Pamifos

3 mg/ml, infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 3 mg dinátriumpamidronátu ako kyselinu pamidronovú 2,527 mg.

1 injekčná liekovka s 5 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 15 mg dinátriumpamidronátu.

1 injekčná liekovka s 10 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 30 mg dinátriumpamidronátu.

1 injekčná liekovka s 20 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 60 mg dinátriumpamidronátu.

1 injekčná liekovka s 30 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 90 mg dinátriumpamidronátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry a bezfarebný roztok bez viditeľných častíc.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Pamifos je indikovaný na liečbu ochorení spojených so zvýšenou aktivitou osteoklastov:

• Hyperkalciémia vyvolaná nádorom

• Osteolytické lézie u pacientov s kostnými metastázami spojené s rakovinou prsníka

• Mnohopočetný myelóm III. stupňa

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Hyperkalciémia vyvolaná nádorom

Pacienti musia byť primerane rehydratovaní 0,9% roztokom chloridu sodného pred podaním a/alebo počas podania dinátriumpamidronátu(pozri časť 4.4).

Celková dávka dinátriumpamidronátu, ktorá sa má použiť v jednom liečebnom cykle, závisí od začiatočných hladín vápnika v sére pacienta. Nasledujúca tabuľka vychádza z klinických údajov pri nekorigovaných hladinách vápnika. Dávky v uvedených rozmedziach však platia aj pre hodnoty vápnika korigované na sérové bielkoviny alebo albumín u rehydratovaných pacientov.

Tabuľka 1

Začiatočná hladina vápnika v plazme		Odporúčaná celková dávka dinátriumpamidronátu	Koncentrácia infúzneho roztoku	Maximálna rýchlosť infúzie
(mmol/l)	(mg %) (mg/100 ml)	(mg)	mg/ml	mg/h
< 3,0	< 12,0	15-30	30/125	22,5
3,0-3,5	12,0-14,0	30-60	30/125 60/250	22,5
3,5-4,0	14,0-16,0	60-90	60/250 90/500	22,5
> 4,0	>16,0	90	90/500	22,5

Celkovú dávku dinátriumpamidronátu možno podať buď ako jednorazovú infúziu alebo ako viacero infúzií počas 2 až 4 po sebe nasledujúcich dní. Maximálna dávka v jednom liečebnom cykle je 90 mg v úvodnom aj v opakovaných liečebných cykloch. Vyššie dávky nezlepšujú klinickú odpoveď.

Významný pokles vápnika v sére sa spravidla pozoroval 24 až 48 hodín po podaní dinátriumpamidronátu a normalizácia sa zvyčajne dosiahla v priebehu 3 až 7 dní. Ak sa normokalciémia nedosiahne v tomto čase, možno podať ďalšiu dávku. Trvanie odpovede sa môže líšiť u každého pacienta a liečbu možno zopakovať vždy, keď sa opäť objaví hyperkalciémia. Doterajšie klinické skúsenosti naznačujú, že so zvyšujúcim sa počtom liečebných cyklov dinátriumpamidronát môže byť menej účinný.

Osteolytické lézie pri mnohopočetnom myelóme

Odporúčaná dávka je 90 mg každé 4 týždne.

Osteolytické lézie u pacientov s kostnými metastázami spojené s rakovinou prsníka

Odporúčaná dávka je 90 mg každé 4 týždne. Túto dávku možno tiež podať v trojtýždňových intervaloch, aby sa jej čas zhodoval s chemoterapiou, ak je to požadované.

Liečba má pokračovať, až kým sa neprejaví podstatný pokles celkového výkonnostného stavu pacienta.

Indikácia	Rozvrh liečby	Infúzny roztok (mg/ml)	Rýchlosť infúzie (mg/h)
Kostné metastázy Mnohopočetný myelóm	90 mg/2 h každé 4 týždne 90 mg/4 h každé 4 týždne	90/ 250 90/ 500	45 22,5

Porucha funkcie obličiek

Pamifos sa nemá podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) okrem prípadu život ohrozujúcej hyperkalciémie vyvolanej nádorom, kde prínos preváži možné riziko (pozri tiež časť 4.4 a 5.2).

Tak ako u iných bisfosfonátov podávaných intravenózne, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie,

napríklad meranie kreatinínu v sére pred každou dávkou dinátriumpamidronátu. U pacientov liečených

na kostné metastázy alebo na mnohopočetný myelóm dinátriumpamidronátom, ktorí vykazujú znaky zhoršenia renálnej funkcie, sa liečba dinátriumpamidronátom má pozastaviť, kým sa renálna funkcia nevráti na hodnotu v rozmedzí 10 % od východiskovej hodnoty. Toto odporúčanie vychádza z klinickej štúdie, v ktorej bolo zhoršenie funkcie obličiek definované nasledovne:

• U pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu, nárast o 0,5 mg/dl.

• U pacientov s neprimeranou východiskovou hodnotou kreatinínu, nárast o 1,0 mg/dl.

Farmakokinetická štúdia vykonaná na onkologických pacientoch s normálnou funkciou obličiek alebo s poruchou funkcie obličiek ukázala, že úprava dávkovania nie je potrebná pri miernej (klírens kreatinínu 61 – 90 ml/min) až stredne závažnej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min). U týchto pacientov rýchlosť infúzie nemá presiahnuť 90 mg/4 h (približne 20 – 22 mg/h).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetická štúdia ukazuje, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou neprimeranou funkciou pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Dinátriumpamidronát sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. U týchto pacientov preto nemožno dať nijaké špecifické odporúčania ohľadne dinátriumpamidronátu (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť dinátriumpamidronátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené(pozri časť 4.4).

Spôsobpodávania

Pamifos je infúzny koncentrát, a preto sa vždy pred použitím musí zriediť infúznym roztokom, ktorý neobsahuje vápnik (0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy). Výsledný roztok sa musí podávať pomalou infúziou (pozri tiež časť 4.4).

Informácie ohľadom kompatibility s infúznymi roztokmi, pozri časť 6.6.

Rýchlosť infúzie by nemala nikdy presiahnuť 60 mg/hod (1 mg/min) a koncentrácia dinátriumpamidronátu v infúznom roztoku nemá byť vyššia ako 90 mg/250 ml. Dávka 90 mg sa musí zvyčajne podať ako 2-hodinová infúzia v 250 ml infúzneho roztoku. U pacientov s mnohopočetným myelómom a pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom sa odporúča, aby rýchlosť infúzie nepresiahla 90 mg v 500 ml počas 4 hodín. Aby sa minimalizovala možnosť vzniku reakcie v mieste infúzie, kanylu treba opatrne zaviesť do pomerne veľkej žily.

Dinátriumpamidronát sa má podávať pod dohľadom lekára, ktorý má k dispozícii zariadenia na sledovanie klinických a biochemických účinkov.

Používajte iba čerstvo pripravené a číre roztoky!

4.3 Kontraindikácie

Pamifos je kontraindikovaný v prípade

• precitlivenosti na liečivo alebo na iné bisfosfonáty, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• laktácie

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pamifos sa nikdy nesmie podávať ako bolusová injekcia. Vždy sa musí zriediť a podať vo forme pomalej intravenóznej infúzie (pozri časť 4.2).

Pred podaním Pamifosu je nutné pacientov vyšetriť a overiť, či sú dostatočne hydratovaní. Toto je zvlášť dôležité u pacientov, ktorí dostávajú diuretickú liečbu.

Po začatí liečby Pamifosom sa musia sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika a fosfátu v sére. Pacienti, ktorí sa podrobili operácii štítnej žľazy, môžu mať predovšetkým sklon k vývinu hypokalciémie spôsobený relatívnym hypoparatyreoidizmom.

U niektorých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom sa objavili kŕče spôsobené zmenami elektrolytov spojenými s týmto stavom a jeho účinnou liečbou.

U pacientov s ochorením srdca, najmä u starších pacientov, môže dodatočné preťaženie chloridom sodným vyvolať zlyhanie srdca (zlyhanie ľavej komory alebo kongestívne zlyhanie srdca). Horúčka (príznaky podobné chrípke) môže tiež prispieť k tomuto zhoršeniu.

Pacienti s anémiou, leukopéniou alebo trombocytopéniou majú mať pravidelné hematologické vyšetrenia.

Bezpečnosť a účinnosť dinátriumpamidronátu u detí a mladistvých (< 18 rokov) sa nezisťovala.

Liek obsahuje 0,65 mmol sodíka na maximálnu dávku (90 mg). Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Renálna insuficiencia

Bisfosfonáty, vrátane Pamifosu, sa spájali s renálnou toxicitou, ktorá sa prejavovala zhoršením funkcie obličiek a potenciálne zlyhaním obličiek. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke Pamifosu. Po dlhodobej liečbe Pamifosom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa hlásilo zhoršenie renálnej funkcie (vrátane zlyhania obličiek).

Pamifos sa vylučuje bez zmeny predovšetkým obličkami (pozri časť 5.2). Riziko renálnych nežiaducich účinkov tak môže byť vyššie u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Vzhľadom na riziko klinicky významného zhoršenia funkcie obličiek, ktoré môže viesť až k zlyhaniu obličiek, jednorazové dávky Pamifosu by nemali presiahnuť 90 mg a musí byť dodržaná odporúčaná doba infúzie (pozri časť 4.2).

Rovnako ako u ostatných intravenózne podávaných bisfosfonátov sa odporúča monitorovanie obličiek, napríklad meranie sérového kreatinínu pred každou dávkou Pamifosu.

U pacientov liečených dlhodobo častými infúziami Pamifosu, najmä u pacientov už trpiacich ochorením obličiek alebo s predispozíciou na poruchu funkcie obličiek (napr. pacienti s mnohopočetným myelómom a/alebo hyperkalciémiou vyvolanou nádorom), by sa pred každou dávkou Pamifosu mali hodnotiť bežné laboratórne a klinické renálne funkčné parametre.

U pacientov liečených na kostné metastázy alebo mnohopočetný myelóm je potrebné vysadiť dávku Pamifosu pri zhoršení renálnej funkcie (pozri časť 4.2).

Pamifos sa nemá používať s inými bisfosfonátmi, pretože ich kombinované účinky neboli skúmané.

Hepatálna insuficiencia

Keďže nie sú dostupné žiadne klinické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.2).

Suplementácia vápnika a vitamínu D

Ak nedošlo k hyperkalciémii, je potrebné pacientom s prevažne lytickými kostnými metastázami alebo mnohopočetným myelómom, ktorým hrozí nedostatok vápnika alebo vitamínu D, a pacientom s Pagetovou chorobou kosti perorálne podávať suplementáciu vápnika a vitamínu D, aby sa minimalizovalo riziko hypokalciémie.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONJ) bola zaznamenaná predovšetkým u onkologických pacientov liečených bisfosfonátmi vrátane Pamifosu. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu alebo kortikosteroidy. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

Skúsenosti získané po uvedení lieku na trh a údaje z literatúry naznačujú vyššiu frekvenciu výskytu ONJ podľa druhu nádoru (pokročilý karcinóm prsníka, mnohopočetný myelóm) a stavu zubov (vytrhnutie zuba, periodontálne ochorenia, lokálna trauma vrátane zle nasadenej zubnej protézy).

Pacienti s nádorovým ochorením by mali dôsledne dodržiavať ústnu hygienu a pred začatím liečby bisfosfonátmi by mali absolvovať stomatologickú prehliadku a preventívne ošetrenie zubov.

Počas liečby sa títo pacienti, pokiaľ je to možné, majú vyhnúť invazívnym stomatologickým výkonom. Stomatochirurgický zásah môže zhoršiť stav u pacientov, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula osteonekróza čeľuste. Neexistujú žiadne dostupné údaje pre pacientov vyžadujúcich si dentálne zákroky, ktoré by naznačovali, či prerušenie liečby bisfosfonátmi znižuje riziko osteonekrózy čeľuste. Plán liečby každého pacienta by sa mal riadiť klinickým posúdením individuálneho zhodnotenia prínosov a rizík pre pacienta ošetrujúcim lekárom.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzálne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Muskuloskeletálna bolesť

Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, niekedy až znemožňujúca pohyblivosť u pacientov používajúcich bisfosfonáty. Takéto hlásenia však neboli časté. Do tejto kategórie liekov patrí aj Pamifos (dinátriumpamidronát na infúziu). Čas do začatia týchto príznakov kolísal od jedného dňa do niekoľko mesiacov po začatí liečby týmto liekom. U väčšiny pacientov tieto príznaky ustúpili po ukončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov po opätovnom podaní rovnakého lieku alebo iného bisfosfonátu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Dinátriumpamidronát sa podával súbežne s bežne používanými protinádorovými liekmi bez významných interakcií.

Pamifos sa nemá používať súbežne s inými bisfosfonátmi (pozri tiež časť 4.4).

Súbežné používanie iných bisfosfonátov, iných látok znižujúcich zvýšenú hladinu vápnika v krvi a kalcitonínu môže viesť k hypokalciémii s pridruženými klinickými príznakmi (parestézia, tetánia, hypotenzia).

Dinátriumpamidronát bol použitý v kombinácii s kalcitonínom u pacientov s ťažkou hyperkalciémiou, keď priniesol synergický efekt v podobe rýchlejšieho poklesu sérového kalcia.

Opatrnosť je nutná, keď sa dinátriumpamidronát používa s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri podaní dinátriumpamidronátu v kombinácii s talidomidom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje z použitia pamidronátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytli jednoznačný dôkaz o teratogenite. Pamidronát môže predstavovať riziko pre plod/novorodenca kvôli jeho farmakologickému pôsobeniu na homeostázu vápnika. Keď sa podáva zvieratám počas celého obdobia gravidity, pamidronát môže spôsobiť poruchu mineralizácie kostí, najmä dlhých kostí, čo má za následok deformáciu zakrivenia.

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Pamidronát sa preto nemá podávať gravidným ženám, okrem prípadov život ohrozujúcej hyperkalciémie.

Laktácia

Veľmi obmedzené skúsenosti poukazujú na hladiny pamidronátu v materskom mlieku pod hranicou detekcie. Perorálna biologická dostupnosť je nízka, takže úplná absorpcia pamidronátu dojčaťom nie je pravdepodobná. Vzhľadom na veľmi obmedzené skúsenosti a potenciál pamidronátu významne ovplyvňovať mineralizáciu kostí sa však dojčenie počas liečby neodporúča.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov je potrebné upozorniť, že po infúzii Pamifosu sa môže objaviť ospalosť alebo závrat. V týchto prípadoch by nemali viesť vozidlá, obsluhovať potenciálne nebezpečné stroje ani zúčastňovať sa na iných aktivitách, ktoré môžu byť riskantné z dôvodu zníženej ostražitosti.

Nežiaduce reakcie na dinátriumpamidronát sú zvyčajne mierne a prechodné. Najčastejšie nežiaduce účinky sú asymptomatická hypokalciémia a horúčka (zvýšenie telesnej teploty o 1 – 2 °C), ktoré sa spravidla vyskytujú počas prvých 48 hodín po infúzii. Horúčka spravidla spontánne odznie a nevyžaduje si liečbu.

Akútne reakcie „podobné chrípke“ sa zvyčajne objavia iba po prvej infúzii pamidronátu. Lokálne zápaly mäkkého tkaniva sa v mieste podania infúzie objavujú často (≥ 1/100 až < 1/10), najmä pri najvyššej dávke.

Osteonekróza čeľuste:

Prípady osteonekrózy (prevažne čeľustnej kosti) boli hlásené prevažne u onkologických pacientov liečených bisfosfonátmi, vrátane Pamifosu. Mnohí z týchto pacientov mali príznaky miestnej infekcie, vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásených prípadov udáva onkologických pacientov po extrakcii zubov alebo iných stomatochirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viacero dobre zdokumentovaných rizikových faktorov, ktoré zahrňujú diagnózu rakoviny, súbežnú liečbu (napr. chemoterapiu, rádioterapiu, kortikosteroidy) a pridružené ochorenia (napr. anémiu, poruchy zrážania krvi (koagulopatie), infekcie, existujúce ochorenia ústnej dutiny). Hoci príčinná súvislosť nebola stanovená, je rozumné vyhýbať sastomatochirurgickým zákrokom , pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4. 4). Údaje naznačujú vyššiu frekvenciu hlásení osteonekrózy čeľuste v závislosti od typu nádoru (pokročilá rakovina prsníka, mnohopočetný myelóm).

Atriálna fibrilácia:

Keď sa porovnávali účinky zoledronátu (4 mg) a pamidronátu (90 mg) v jednej klinickej štúdii, počet atriálnych fibrilácií ‑ nežiaducich udalostí ‑ bol vyšší v pamidronátovej skupine (12/556, 2,2 %) ako v zoledronátovej skupine (3/563, 0,5 %). V minulosti sa v klinickej štúdii, ktorá skúmala pacientky s postmenopauzálnou osteoporózou, zistilo, že u pacientok liečených kyselinou zoledrónovou (5 mg) bol zvýšený výskyt atriálnych fibrilácií – závažných nežiaducich udalostí – v porovnaní s placebom (1,3 % v porovnaní s 0,6 %). Mechanizmus zvýšeného výskytu atriálnej fibrilácie v súvislosti s liečbou kyselinou zoledrónovou a pamidronátom nie je známy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia: zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Nežiaduce účinky (Tabuľka 2) sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie sa vyskytujúce najprv, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), s neznámou frekvenciou výskytu (z dostupných údajov nie je možné určiť frekvenciu).

Tabuľka 2

Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé:	Reaktivácia herpes simplex, reaktivácia herpes zoster
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	Anémia, trombocytopénia, lymfocytopénia
Veľmi zriedkavé:	Leukopénia
Poruchy imunitného systému
Menej časté:	Alergické reakcie vrátane anafylaktoidných reakcií, bronchospazmus/dyspnoe, Quinckeho (angioneurotický) edém
Veľmi zriedkavé:	Anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Hypokalciémia, hypofosfatémia
Časté:	Hypokaliémia, hypomagneziémia
Veľmi zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypernatriémia
Poruchy nervového systému
Časté:	Symptomatická hypokalciémia (parestézia, tetánia), bolesti hlavy, nespavosť, spavosť
Menej časté:	Záchvaty, nepokoj, závraty, letargia
Veľmi zriedkavé:	Zmätenosť, zrakové halucinácie
Poruchy oka
Časté:	Konjunktivitída
Menej časté:	Uveitída (iritída, iridocyklitída)
Veľmi zriedkavé:	Skleritída, episkleritída, xantopsia
Neznáme	Orbitálny zápal
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé:	Zlyhanie ľavej komory (dyspnoe, pulmonálny edém), kongestívne zlyhanie srdca (edém) spôsobené preťažením tekutinou
Neznáme	Atriálna fibrilácia
Poruchy ciev
Časté:	Hypertenzia
Menej časté:	Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé:	Akútny syndróm respiračnej tiesne, intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté:	Nauzea, vracanie, anorexia, bolesť brucha, hnačka, zápcha, gastritída
Menej časté:	Dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	Vyrážky.
Menej časté:	Pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	Prechodná bolesť kostí, bolesť kĺbov a svalov
Menej časté:	Svalové kŕče, osteonekróza (postihujúca predovšetkým čeľusti)
Zriedkavé:	Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:	Akútne renálne zlyhanie
Zriedkavé:	Fokálna segmentálna glomeruloskleróza zahŕňajúca kolapsujúci variant, nefrotický syndróm
Veľmi zriedkavé:	Zhoršenie už existujúceho renálneho ochorenia, hematúria, porucha renálnych kanálikov, tubulointersticiálna nefritída, glomerulonefropatia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Horúčka a symptómy podobné chrípke sprevádzané nevoľnosťou, zimnicou, únavou a návalmi horúčavy
Časté:	Reakcie v mieste podania infúzie (bolesť, začervenanie, opuch, stvrdnutie, zápal žíl, tromboflebitída), celková bolesť tela
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	Zvýšenie kreatinínu v sére
Menej časté:	Neprimerané hodnoty funkčných testov pečene, zvýšenie močoviny v sére

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pacienti, ktorí dostali vyššie dávky ako sú odporúčané, majú byť starostlivo sledovaní. V prípade klinicky významnej hypokalciémie s parestéziou, tetániou a hypotenziou možno dosiahnuť zvrat infúziou glukónanu vápenatého. Pri pamidronáte sa neočakáva akútna hypokalciémia, keďže plazmatické hladiny vápnika klesajú postupne počas niekoľkých dní po liečbe.

Nie sú k dispozícii informácie o predávkovaní dinátriumpamidronátom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, Bisfosfonáty, ATC kód: M05BA03

Mechanizmus účinku

Dinátriumpamidronát, liečivo Pamifosu, je silný inhibítor osteoklastickej resorpcie kostí. Pevne sa viaže na kryštály hydroxyapatitu a inhibuje tvorbu a rozpúšťanie týchto kryštálov in vitro. Inhibícia osteoklastickej resorpcie kostí in vivo môže byť aspoň čiastočne spôsobená väzbou lieku na minerálnu zložku kosti.

Pamidronát bráni prístupu prekurzorov osteoklastov ku kosti a ich následnej premene na zrelé, absorbujúce osteoklasty. Zdá sa však, že miestny a priamy antiresorpčný účinok bisfosfonátu viazaného na kosť je prevažujúcou zložkou mechanizmu účinku in vitro a in vivo.

Experimentálne štúdie ukázali, že pamidronát inhibuje osteolýzu vyvolanú nádorom, ak sa podá pred alebo v čase inokulácie alebo transplantácie nádorových buniek. Biochemické zmeny, ktoré sú odrazom inhibičného účinku dinátriumpamidronátu na hyperkalciémiu vyvolanú nádorom, charakterizuje pokles vápnika a fosfátu v sére a sekundárne zníženie vylučovania vápnika, fosfátu a hydroxyprolínu močom. Dávkou 90 mg sa dosiahne normokalciémia u viac ako 90 % pacientov.

Normalizácia plazmatických hladín vápnika môže tiež znormalizovať plazmatické hladiny hormónu prištítnej žľazy u adekvátne rehydratovaných pacientov.

Sérové hladiny proteínu súvisiaceho s hormónom prištítnej žľazy (PTHrP) nepriamo úmerne korelujú s odpoveďou na pamidronát. Lieky, ktoré inhibujú tubulárnu reabsorpciu vápnika alebo vylučovanie PTHrP, môžu pomôcť pacientom, ktorí nereagujú na pamidronát.

Hyperkalciémia môže viesť k poklesu objemu extracelulárnej tekutiny a zníženiu rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR). Kontrolou hyperkalciémie dinátriumpamidronát zlepšuje GFR a znižuje zvýšené hladiny kreatinínu v sére väčšiny pacientov.

Keď sa používa doplnkovo k systematickej antineoplastickej liečbe, pamidronát zmenšuje skeletálne komplikácie nevertebrálnych fraktúr, komplikácie rádioterapie / chirurgických výkonov na kosti a predlžuje čas prvej skeletálnej udalosti.

Pamidronát môže tiež znížiť bolesť kosti asi u 50 % žien s pokročilým karcinómom prsníka a klinicky dokázanými kostnými metastázami. U žien s neprimeranými snímkami kostí, ale normálnymi jednoduchými röntgenovými snímkami, má byť bolesť primárnym cieľom liečby.

Pamidronát vykázal zníženie bolesti, zníženie počtu patologických fraktúr a potreby rádioterapie, upravil hyperkalciémiu a zlepšil kvalitu života u pacientov s pokročilým mnohopočetným myelómom.

Meta-analýza bisfosfonátov u > 1 100 pacientov s mnohopočetným myelómom ukázala, že NNT (počet pacientov s potrebou liečby) na prevenciu vertebrálnej fraktúry bol 10 a NNT na prevenciu jedného pacienta pociťujúceho bolesť bol 11 s najlepšími účinkami pozorovanými s pamidronátom a klodronátom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pamidronát má silnú afinitu ku kalcifikovaným tkanivám a úplná eliminácia pamidronátu z organizmu sa nepozoruje v časovom horizonte experimentálnych štúdií. Kalcifikované tkanivá sa preto považujú za miesto „zdanlivej eliminácie“.

Absorpcia

Dinátriumpamidronát sa podáva intravenóznou infúziou. Absorpcia je podľa definície kompletná na konci infúzie.

Distribúcia

Koncentrácie pamidronátu v plazme rýchlo stúpnu po začatí infúzie a rýchlo klesnú, keď sa infúzia zastaví. Zdanlivý distribučný polčas v plazme je asi 0,8 hodiny. Zdanlivé rovnovážne koncentrácie sa preto dosiahnu infúziami, ktoré trvajú viac ako 2 – 3 hodiny. Maximálne plazmatické koncentrácie pamidronátu, asi 10 nmol/ml, sa dosiahnu po podaní 60 mg intravenóznou infúziou trvajúcou dlhšie ako 1 hodinu.

Podobný podiel (asi 50 %) dávky sa uchováva v organizme po podaní rôznych dávok (30 – 90 mg) dinátriumpamidronátu nezávisle od trvania infúzie (4 alebo 24 hodín). Akumulácia pamidronátu v kostiach teda nie je obmedzená kapacitou a závisí jedine od podanej celkovej kumulatívnej dávky. Podiel cirkulujúceho pamidronátu viazaného na bielkoviny plazmy je relatívne nízky (menej ako 50 %) a zvyšuje sa, keď sú koncentrácie vápnika patologicky zvýšené.

Eliminácia

Pamidronát zjavne nie je eliminovaný biotransformáciou. Po intravenóznej infúzii sa asi 20 – 55 % dávky vylúči do moču v priebehu 72 hodín ako nezmenený pamidronát. V časovom horizonte experimentálnych štúdií sa zvyšný podiel dávky zadrží v organizme. Z urinálnej eliminácie pamidronátu možno pozorovať dve fázy rozpadu so zdanlivými polčasmi asi 1,6 a 27 hodín. Celkový plazmatický a renálny klírens bol opísaný ako 88 – 254 ml/min, resp. 38 – 60 ml/min. Zdanlivý plazmatický klírens je asi 180 ml/min. Zdanlivý renálny klírens je asi 54 ml/min a renálny klírens má tendenciu korelovať s klírensom kreatinínu.

Charakteristiky u pacientov

Hepatálny a metabolický klírens pamidronátu nie je významný. Preto sa neočakáva, že by porucha funkcie pečene vplývala na farmakokinetiku dinátriumpamidronátu.Keďže nie sú dostupné žiadne klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, pre túto skupinu pacientov nemožno dať žiadne špecifické odporúčania. Pamifos vykazuje malý potenciál interakcie s inými liečivami na metabolickej úrovni i na úrovni väzby na bielkoviny (pozri časť 5.2 vyššie).

Farmakokinetická štúdia vykonaná s pacientmi s karcinómom nevykázala žiadne rozdiely v AUC pamidronátu v plazme medzi pacientmi s normálnou renálnou funkciou a pacientmi s miernou až stredne závažnýou poruchou funkcie obličiek. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bola AUC pamidronátu asi 3-krát vyššia než u pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 90 ml/min).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U gravidných potkanov sa dokázal prechod pamidronátu placentou a akumuláciu v kostiach plodu spôsobom podobným tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých zvierat. Dinátriumpamidronát vykázal predĺženie trvania gravidity a pôrodu u potkanov s následnou zvýšenou mortalitou mláďat, keď sa podával perorálne v denných dávkach 60 mg/kg (približne zodpovedá 1,2 mg/kg intravenózne) a vyšších (0,7-krát vyšších ako je najvyššia odporúčaná dávka pre ľudí na jednorazovú intravenóznu infúziu).

Štúdie s intravenóznym podaním dinátriumpamidronátu gravidným potkanom neposkytli jednoznačný dôkaz o teratogenite, hoci vysoké dávky (12 a 15 mg/kg/deň) sa spájali s materskou toxicitou a abnormalitami fetálneho vývinu (fetálny edém a skrátenie kostí) a dávky 6 mg/kg a vyššie so zníženou osifikáciou. Nižšie intravenózne dávky dinátriumpamidronátu (1 – 6 mg/kg/deň) interferovali (predpôrodné ťažkosti a fetotoxicita) s normálnym pôrodom u potkanov. Tieto účinky: abnormality fetálneho vývinu, predĺžený pôrod a znížená miera prežívania mláďat boli pravdepodobne spôsobené znížením materských hladín vápnika v sére.

U gravidných králikov sa skúmali iba nízke intravenózne dávky z dôvodu materskej toxicity, no najvyššia použitá dávka (1,5 mg/kg/deň) sa spájala so zvýšenou mierou absorpcie a zníženou osifikáciou. Neexistuje však dôkaz o teratogenite.

Toxicita pamidronátu je charakterizovaná priamymi (cytotoxickými) účinkami na orgány, ktoré sú výdatne zásobované krvou, ako sú žalúdok, pľúca a obličky. V štúdiách na zvieratách s intravenóznym podaním boli najvýznamnejšími a konzistentne nečakanými účinkami liečby lézie renálnych kanálikov.

Karcinogenita a mutagenita:

Dinátriumpamidronát pri dennom perorálnom podávaní nebol karcinogénny v 80‑týždňovej alebo 104‑týždňovej štúdii na myšiach.

Dinátriumpamidronát nevykázal genotoxickú aktivitu v štandardnej batérii skúšok na génové mutácie a poškodenie chromozómov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Pamidronát tvorí komplexy s dvojmocnými katiónmi a nemá sa pridávať do intravenóznych roztokov obsahujúcich vápnik.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Roztoky dinátriumpamidronátu nie sú rozpustné v lipofilných výživových roztokoch, napr. v oleji zo sójových bôbov.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 4 roky

Čas použiteľnosti po zriedení s 5 % roztokom glukózy alebo s 0,9 % roztokom chloridu sodného:

chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa dokázala počas 96 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, dĺžka uchovávania a podmienky uchovávania pred použitím sú zodpovednosťou používateľa a za normálnych okolností by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

Injekčné liekovky z bezfarebného skla 5 ml/10 ml/20 ml/30 ml (Ph. Eur., typ 1) a brómbutylové gumové zátky (Ph. Eur., typ 1).

Veľkosti balenia:

1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek obsahujúcich 5 ml infúzneho koncentrátu.

1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek obsahujúcich 10 ml infúzneho koncentrátu.

1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek obsahujúcich 20 ml infúzneho koncentrátu.

1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek obsahujúcich 30 ml infúzneho koncentrátu.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním sa musí zriediť s 5 % roztokom glukózy alebo s 0,9 % roztokom chloridu sodného.

Koncentrácia dinátriumpamidronátu v infúznom roztoku nemá presiahnuť 90 mg/250 ml.

Nepoužívajte roztok, keď sú prítomné častice.

Akákoľvek časť obsahu zostávajúca po použití sa má zlikvidovať.

Pamifos infúzny koncentrát je len na jednorazové použitie.

Nariedený infúzny roztok sa má vizuálne prezrieť a majú sa použiť iba číre roztoky bez častíc.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0199/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. mája 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2013