Písomná informácia pre používateľa

Pamitor 15 mg/ml

infúzny koncentrát

dinátriumpamidronát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

To sa týka aj akýkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Pamitor a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Pamitor

3. Ako používať Pamitor

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Pamitor

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Pamitor a na čo sa používa

Pamitor je infúzny koncentrát.

Pamitor sa používa

• na liečbu zvýšeného množstva vápnika v krvi (hyperkalciémia) pri nádorových ochoreniach

• pri kostných metastázach na zabránenie rozkladu, rednutiu kostí

• na liečbu Pagetovej choroby kostí.

Pamitor patrí do skupiny liekov nazývaných bisfosfonáty, ktoré sa silne viažu na kosti a tým spomaľujú ich zmeny. Tiež sa používajú na zníženie množstva vápnika v krvi u niektorých pacientov, ktorí majú príliš veľa vápnika v krvnom obehu. Pamitor sa tiež používa aj pri iných stavoch súvisiacich so zmenou kostí alebo bolesťou kostí.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Pamitor

Nepoužívajte Pamitor:

- ak ste alergický na liečivo alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozorenia a opatrenia

Predtým ako začnete používať Pamitor, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Pamitoru:

- ak máte ťažké poškodenie pečene

- ak máte ťažké poškodenie obličiek

- ak máte alebo ste mali problémy so srdcom

- ak máte nedostatok vápnika alebo vitamínu D (napr. dôsledkom diéty alebo tráviacich problémov)

- ak máte alebo ste mali bolestivú, opuchnutú alebo necitlivú sánku alebo „pocit ťažkej sánky“ alebo vytrhnutie zubov.

Ak sa u vás vykonáva akákoľvek dentálna liečba alebo plánujete dentálny zákrok, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že sa liečite Pamitorom.

Potrebné je, aby ste pred každou infúziou vypili dostatočné množstvo tekutín podľa pokynov lekára, aby sa tak zabránilo odvodneniu.

Vaša liečba si bude vyžadovať doplnky s obsahom vápnika a vitamínu D.

Váš lekár bude pravidelne kontrolovať vašu odpoveď na liečbu. Keďže bisfosfonáty (skupina liekov, do ktorej patrí Pamitor) môžu spôsobiť poškodenie obličiek, váš lekár vám bude opakovane robiť krvné testy, predovšetkým na začiatku liečbu Pamitorom.

Informujte svojho lekára, ak spozorujete akúkoľvek zmenu na vašom zdravotnom stave.

Deti a dospievajúci

Deti sa neliečili Pamitorom.

Iné lieky a Pamitor

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi.

Zvlášť je dôležité, aby váš lekár vedel, či ste už boli liečený inými bisfosfonátmi, kalcitonínom alebo talidomidom.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete požívať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pamitor môže spôsobiť ospalosť alebo závraty, predovšetkým krátky čas po infúzii.

Ak sa tak stane, nemali by ste viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo vykonávať úlohy, ktoré si vyžadujú úplnú pozornosť.

3. Ako používať Pamitor

Vždy používajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár.

Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pamitor vám môže byť podávaný iba pomalou infúziou do žily (intravenózne). O veľkosti dávky rozhodne lekár. Maximálna dávka pre pacientov so zvýšenou hladinou vápnika v krvi je 90 mg. Pacientom s Pagetovou chorobou sa obvykle podáva dávka v rozmedzí 30 – 60 mg v jednej infúzii. Infúzia môže trvať niekoľko hodín, závisí to od veľkosti dávky a stavu vašich obličiek. Váš lekár určí, koľko infúzií dostanete, ako často vám budú podávané a či budete potrebovať rehydratačné roztoky.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné a budú si vyžadovať okamžitú pozornosť lekára.

Časté (vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 pacientov)

• spontánne krvácanie a pomliaždeniny ako výsledok malého počtu krvných doštičiek

• nízka hladina lymfocytov, špecifického druhu bielych krviniek s dôležitou funkciou pre imunitný systém

• strnulosť alebo znecitlivenie, svalový kŕč a šklbanie, príznaky nízkej hladiny vápnika.

Menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 až 100 a viac ako 1 z 1000 pacientov)

• závažné alergické reakcie (anafylaxia), ktoré môžu spôsobiť ťažkosti s dýchaním, zdurené pery a jazyk

• záchvaty kašľa

• závažné poškodenie obličiek

• menej často sa môže u niektorých pacientov vyskytnúť poškodenie kostí sánky (osteonekróza). Príznaky tohto ochorenia sú: bolesť v ústach, bolesť sánky a/alebo zubov, opuchnutý alebo bolestivý jazyk, znecitlivenie sánky alebo „pocit ťažkej sánky“. Ak ste spozorovali akýkoľvek z týchto príznakov, okamžite to oznámte svojmu onkológovi a zubnému lekárovi.

Zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

Veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako u 1 z 10 000 pacientov)

• malý počet bielych krviniek

• ochorenie srdca charakterizované dýchavičnosťou a retenciou telových tekutín.

Ak ste spozorovali niektorý z týchto uvedených vedľajších účinkov, okamžite to oznámte svojmu lekárovi.

Ďalšie vedľajšie účinky

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 pacientov)

• krátko trvajúca horúčka a príznaky podobné chrípke s prechladnutím, niekedy spojené s pocitom únavy a celkového nepohodlia organizmu.

• nízka hladina fosforu v krvi.

Časté (vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 pacientov)

• nízka hladiny červených krviniek

• bolesť srdca

• poruchy spánku

• podráždené oko

• vysoký krvný tlak

• vracanie

• strata chuti do jedla

• bolesť brucha

• hnačka

• zápcha

• bolesť žalúdka

• pocit choroby

• kožná výražka

• krátko trvajúca bolesť kostí, svalov alebo kĺbov

• bolesť

• sčervenanie a opuch v mieste vpichu infúzie

• zmeny výsledkov krvných testov.

Menej časté(vyskytujú sa u menej ako u 1 zo 100 ale viac ako u 1 z 1000 pacientov)

• zrýchlené pohyby

• závraty

• únava, nedostatok energie

• svalové kŕče

• bolestivé sčervenanie oka

• nízky krvný tlak

• nepohodlie v žalúdku po jedle

• svrbenie

• abnormálne testy pečeňových funkcií.

Veľmi zriedkavé(vyskytujú sa u menej ako u 1 zo 10 000)

- obnovenie herpesových infekcií.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Pamitor

Uchovávajte pri teplote do 25° C.

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Pamitor obsahuje

Liečivo je dinátriumpamidronát. Každý militer obsahuje 15 mg dinátriumpamidronátu, čo zodpovedá 12,6 mg kyseline pamidrónovej.

Ďalšie zložky sú chlorid sodný, hydroxid sodný a voda na injekciu.

Ako vyzerá Pamitor a obsah balenia

Pamitor je dostupný v ampulkách z bezfarebného skla typu I alebo PE ampulkách v týchto veľkostiach balenia:

1 x 1ml/ 15 mg, 4 x 1ml/ 15 mg

1 x 2ml/ 30 mg, 4 x 2ml/ 30 mg

1 x 4ml/ 60 mg, 4 x 4ml/ 60 mg

1 x 6ml/ 90 mg, 4 x 6ml/ 90 mg

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Chiesi Pharmaceuticals GmbH,Gonzagagasse 16/16, Viedeň,Rakúsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júli 2014.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

Pamitor 15 mg/ml

infúzny koncentrát

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Liečivo je dinátriumpamidronát.

Každý militer obsahuje 15 mg dinátriumpamidronátu, čo zodpovedá 12,6 mg kyseliny pamidrónovej.

Objem ampulky / obsah dinátriumpamidronátu:

1 ml/15 mg, 2 ml/30 mg, 4 ml/60 mg, 6 ml/90 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Infúzny koncentrát

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba stavov spojených so zvýšenou aktivitou osteoklastov:

• nádormi spôsobená hyperkalciémia.

• osteolýza pri kostných metastázach solídnych tumorov a pri mnohopočetnom myelóme.

• Pagetova choroba kostí.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Nádormi spôsobená hyperkalciémia

Pred začiatkom liečby sa odporúča intravenózna rehydratácia pomocou fyziologického roztoku.

Odporúčaná celková dávka je závislá od hladiny kalcia v sére pred začiatkom liečby.

Nasledovné odporúčania sú odvodené z klinických údajov s nekorigovanými hodnotami kalcia. Rovnako sú dávky v tomto rozpätí použiteľné aj u rehydratovaných pacientov, ktorí majú hodnoty kalcia korigované na hodnoty sérových proteínov alebo albumínu.

Počiatočná hodnota sérového kalcia		Celková dávka	Koncentrácia infúzneho roztoku	Odporúčaná rýchlosť infúzie
mmol/l	mg% (mg/100ml)	mg	mg/ml	mg/h
do 3,0	do 12,0	30	30/125	22,5
3,0–3,5	12,0-14,0	30 alebo 60	30/125 60/250	22,5
3,5-4,0	14,0-16,0	60 alebo 90	60/250 90/500	22,5
 4,0	 16,0	90	90/500	22,5

Obvykle k signifikatnému poklesu sérovej hladiny kalcia dôjde v priebehu 24 - 48 hodín po liečbe. Najvýraznejší pokles (normalizácia hodnôt) sa dosiahne medzi tretím a siedmym dňom. V prípade opakovania sa hyperkalciémie alebo v prípade, keď v priebehu dvoch dní nedôjde v poklesu sérovej hladiny kalcia, môže byť liečba v súlade s dávkovacími odporúčaniami opakovaná až po dostavenie sa požadovaného účinku. Doterajšie klinické skúsenosti predpokladajú, že účinok Pamitoru sa s počtom liečebných cyklov znižuje.

Celková dávka sa môže podať vo forme jednorazovej infúzie alebo vo viacerých infúziách v priebehu 2 - 4 po sebe nasledujúcich dní. Maximálna dávka liečebného cyklu je 90 mg pre počiatočné ako aj opakované liečebné cykly. Podľa dostupných údajov vyššie dávky nespôsobili lepší klinický účinok.

Pacienti s pokročilou renálnou insuficienciou

Pamitor sa nemá podávať pacientom s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30 ml/min) okrem prípadov život ohrozujúcej hyperkalciémie vyvolanej nádorom. Podobne ako pri iných bisfosfonátoch, odporúča sa monitorovať funkciu obličiek, napr. stanovením kreatinínu v sére pred každou dávkou Pamitoru.

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek, ktorým sa Pamitor podával pre metastázy v kostiach alebo mnohopočetného myelómu, sa má liečba Pamitorom prerušiť, pokiaľ sa funkcia obličiek nevráti do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou kreatinínu.

Toto odporúčanie je založené na klinickom skúšaní, v ktorom sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo nasledovne:

- zvýšenie o 0,5 mg/100 ml u pacientov s normálnou hodnotou kreatinínu na začiatku liečby

- zvýšenie o 1,0 mg/100 ml u pacientov so zvýšenou hodnotou kreatinínu na začiatku liečby

Farmakokinetická štúdia vykonaná u pacientov s malignitou a normálnou alebo zhoršenou funkciou obličiek ukazuje, že úprava dávky nie je potrebná pri ľahkom (klírens kratinínu 61 – 90 ml/min) až stredne ťažkom (klírens kratinínu 30 – 60 ml/min) poškodení obličiek. U týchto pacientov nemá byť rýchlosť infúzie vyššia ako 90 mg/4 hod (približne 20 -22 mg/hod).

Kostné metastázy a mnohopočetný myelóm

Odporučená dávka pri liečbe kostných metastáz a mnohopočetného myelómu je jednorazové podanie (infúzia) 90 mg Pamitoru každé 4 týždne.

U pacientov s metastázami do kostí, ktorí súbežne dostávajú chemoterapiu v trojtýždňových intervaloch sa môže Pamitor tiež podávať v trojtýždňových intervaloch.

Indikácia	Dávkovacia schéma	Infúzny roztok (mg/ml)	Rýchlosť infúzie (mg/h)
Kostné metastázy	90 mg/2 h každé 4 týždne	90/250	45
Mnohopočetný myelóm	90 mg/4 h každé 4 týždne	90/500	22,5

Pagetova choroba kostí

Odporúčaná celková dávka jedného cyklu liečby s Pamitorom je 180 - 210 mg. Môže sa podať buď ako 6 čiastočných dávok po 30 mg jedenkrát týždenne (celková dávka 180 mg) alebo ako 3 čiastočné dávky po 60 mg každé 2 týždne. Pri podávaní dávok 60 mg sa odporúča začať úvodnou dávkou 30 mg (celková dávka je potom 210 mg), pretože pri prvej infúzii sa relatívne často môžu vyskytnúť príznaky podobné chrípke. Táto dávkovacia schéma (bez úvodnej dávky) sa môže opakovať s odstupom 6 mesiacov až do nástupu remisie ochorenia alebo v prípade, že dôjde k recidíve.

Dávkovacia schéma	Dávkovanie	Infúzny roztok (mg/ml)	Rýchlosť infúzie (mg/h)
Celková dávka 180 mg	6 -krát 30 mg, jedenkrát týždenne počas 6 týždňov	30/  250 – 500	15
Celková dávka 210 mg	Úvodná dávka 30 mg, následne 3 -krát 60 mg v dvojtýždňových intervaloch	30 alebo 60/  250 – 500	15
Opakovane každých 6 mesiacov celková dávka 180 mg	3 -krát 60 mg v dvojtýždňových intervaloch	60/500	15

Hepatálna insuficiencia

Z farmakokinetickej štúdie sa dokázalo, že u pacientov s miernou až stredne závažnou hepatálnou insuficienciou nie je potrebné dávku prispôsobovať (pozri časť 5.2).

Spôsob a dĺžka podávania

Podávať v pomalej intravenóznej infúzii, riediť fyziologickým roztokom alebo 5 % roztokom glukózy.

Pamitor sa nesmie podávať ako bolusová injekcia.

Rýchlosť infúzie nemá prekročiť 60 mg/h (1 mg/min). Koncentrácia Pamitoru v infúznom roztoku nemá byť väčšia ako 90 mg/250 ml. Dávka 90 mg sa má za normálnych okolností podávať ako dvojhodinová infúzia.

U pacientov s mnohopočetným myelómom a u pacientov s nádormi spôsobenou hyperkalciémiou sa odporúča podávať 90 mg v maximálnej koncentrácii 90 mg/500 ml so štvorhodinovým trvaním infúzie, čo zodpovedá rýchlosti infúzie 22,5 mg/hod.

Z dôvodu minimalizácii lokálnej reakcie v mieste podania infúzie sa má kanyla opatrne zaviesť do relatívne veľkej žily.

Nie sú dostupné žiadne skúsenosti s použitím u detí.

Pokiaľ nie sú dostupné ďalšie skúsenosti, Pamitor sa odporúča výhradne na liečbu dospelých pacientov.

Pamitor sa nesmie pridávať do infúznych roztokov obsahujúcich kalcium.

Používajte vždy čerstvo pripravené a číre roztoky!

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na dinátriumpamidronát alebo iné bisfosfonáty, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Opatrnosť u pacientov s pokročilou renálnou insuficienciou (hladina sérového kreatinínu vyššia ako dvojnásobok normálnej hodnoty (pozri časť. 4.2).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Po začatí liečby Pamitorom sa majú sledovať sérové hodnoty elektrolytov, kalcia a fosforu.

Pacienti, ktorí dostávajú Pamitor, obzvlášť však pacienti s hyperkalciémiou alebo pacienti s už prítomným ochorením obličiek, majú mať pravidelné laboratórne a klinické kontroly obličkových funkcií.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek podzdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Zlyhanie obličiek

Bisfosfonáty vrátane Pamitoru sa spájali s toxickým účinkom na obličky, ktorý sa prejavoval ako zhoršenie funkcie obličiek a potenciálne zlyhanie obličiek. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýza boli hlásené u pacientov po úvodnej dávke alebo po jednorazovej dávke Pamitoru. Zhoršenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) sa zaznamenalo aj po dlhodobej liečbe Pamitorom u pacientov s mnohopočetným myelómom.

Vzhľadom na riziko klinicky významného zhoršenia funkcie obličiek, ktoré môže viesť k zlyhaniu obličiek, nemajú byť jednorazové dávky Pamitoru vyššie ako 90 mg a má sa dodržať odporúčané trvanie infúzie (pozri časť 4.2).

Tak ako pri iných i.v. bisfosfonátoch, odporúča sa monitorovať funkciu obličiek, napr. stanovením kreatinínu v sére a klinických parametrov funkcie obličiek.

Pacientom liečeným Pamitorom pre metastázy v kostiach alebo mnohopočetný myelóm sa nemá podať ďalšia dávka, ak sa zhoršila funkcia ich obličiek (pozri časť 4.2).

Pamitor sa netestoval u pacientov s ťažkým poškodením obličiek.

Primárne sa Pamitor vylučuje v nezmenej forme obličkami (pozri časť 5.2), preto môže byť riziko nežiaducich účinkov na obličky väčšie u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek.

Vzhľadom k tomu, že nie sú dostupné žiadne klinické údaje, pre pacientov so závažnou insuficienciou pečene neexistujú žiadne špeciálne odporúčania.

U pacientov s ochoreniami srdca, obzvlášť u starších pacientov, môže dodatočné zaťaženie fyziologickým roztokom viesť ku kardiálnej insuficiencii (ľavostranné zlyhanie srdca alebo dekompenzácia kardiálnej insuficiencie). Zvýšená telesná teplota (chrípke podobné príznaky) môže tiež prispieť k takémuto zhoršeniu.

Pacienti s Pagetovou chorobou kostí, ktorí sú vystavení riziku nedostatku kalcia a vitamínu D majú dostávať kalcium a vitamín D na minimalizáciu rizika hypokalciémie.

Osteonekróza čeľuste bola hlásená u pacientov s rakovinou, ktorí dostávali režimy liečby zahŕňajúce bisfosfonáty. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie zahŕňajúcej osteomyelitídu.

Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má zvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi (napr. rakovinou, chemoterapiou, kortikosteroidmi, nedostatočnou hygienou ústnej dutiny).

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyhnúť invazívnym dentálnym zákrokom. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby bisfosfonátmi vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by prehlasovali, že prerušenie liečby bisfosfonátmi znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, u ktorých sú nutné dentálne zákroky. Klinické posúdenie ošetrujúceho lekára založené na zhodnotení individuálneho pomeru prínosu a rizika má byť určujúce pri plánovaní liečby každého pacienta.

V dôsledku elektrolytového posunu v súvislosti s hyperglykemickým procesom a jeho liečbou sa môžu vyskytnúť kŕčové stavy.

Pamitor sa nesmie podávať ako bolusová injekcia, pretože príliš vysoká koncentrácia môže viesť k závažným lokálnym reakciám a tromboflebitíde.

Pamitor sa preto musí vždy podávať zriedený, formou pomalej intravenóznej infúzie (pozri časť 4.2). Pamitor sa nesmie pridávať do infúznych roztokov obsahujúcich kalcium.

Nie je určený na intraarteriálne podávanie.

Pri všetkých manipuláciách je potrebné zohľadniť nebezpečenstvo mikrobiálnej kontaminácie.

4.5. Liekové a iné interakcie

Pamitor bol podávaný súbežne s onkologickými liekmi bez dokázateľných interakcií.

Pamitor sa podával v kombinácii s kalcitonínom u pacientov so závažnou hyperkalciémiou, pri ktorej sa pozoroval synergický účinok a rýchly pokles sérového kalcia.

Pamitor sa nemá podávať súbežne s inými bisfosfonátmi, pretože ich vzájomné účinky neboli preskúmané.

Použitie Pamitoru s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi si vyžaduje opatrnosť.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa riziko poruchy funkcie obličiek môže zvýšiť, keď sa Pamitor používa v kombinácii s talidomidom.

Gravidita

V pokusoch na zvieratách nemal dinátriumpamidronát žiadne negatívne účinky na embryo a/alebo fétus a neovplyvňoval ani celkovú reprodukčnú schopnosť alebo fertilitu. U potkanov pozorovaný protrahovaný pôrod a znížený podiel prežívajúcich mláďat bol pravdepodobne podmienený zníženou hladinou sérového kalcia u matky. U gravidných potkaních samíc sa preukázalo, že Pamitor prechádza placentárnou bariérou a akumuluje sa v kostiach plodu rovnako ako u dospelých zvierat.

Existujú len extrémne obmedzené (jeden prípad) klinické skúsenosti s použitím Pamitoru u gravidných žien. Z tohto dôvodu sa použitie počas gravidity neodporúča s výnimkou prípadov život ohrozujúcej hyperkalciémie.

Laktácia

Nie sú klinické skúsenosti s použitím Pamitoru počas laktácie. Avšak štúdia s dojčenými potkanmi preukázala, že Pamitor sa vylučuje do materského mlieka, preto sa neodporúča počas liečby Pamitorom dojčiť.

V zriedkavých prípadoch sa môže po infúzii Pamitoru vyskytnúť ospalosť a/alebo závraty. V týchto prípadoch pacient nemá viesť motorové vozidlá, obsluhovať potencionálne nebezpečné stroje alebo vykonávať iné činnosti, ktoré môžu byť nebezpečné pre zníženú pozornosť.

Nežiaduce účinky sú zvyčajne mierne a prechodné. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú asymptomatická hypokalciémia a zvýšená teplota (vzostup telesnej teploty o viac ako 1 ˚C, ktorý sa vyskytne najmä po prvom podaní a pretrváva maximálne 48 hodín). Zvýšenie telesnej teploty si liečbu nevyžaduje.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je nasledovná:

veľmi časté (1/10), časté (1/100 až 1/10), menej časté (1/1 000 až 1/100), zriedkavé (1/10 000 až 1/1 000), veľmi zriedkavé (1/10 000).

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia: zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Nasledovné nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov a v poradí klesajúcej závažnosti:

Infekcie a nákazy

Veľmi zriedkavé: reaktivácia Herpes simplex a Herpes zoster

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: anémia, trombocytopénia, lymfocytopénia

Veľmi zriedkavé: leukopénia

Poruchy imunitného systému

Menej časté: alergické reakcie vrátane anafylaxie

Veľmi zriedkavé: anafylaktický šok

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: hypokalciémia, hypofosfatémia

Časté: hypokaliémia, hypomagneziémia, symptomatická hypokalciémia (tetánia), anorexia

Veľmi zriedkavé: hyperkaliémia, hypernatriémia

Psychické poruchy

Časté: nespavosť

Menej časté: agitácia

Veľmi zriedkavé: dezorientácia, zrakové halucinácie

Poruchy nerového systému

Časté: symptomatická hypokalciémia (parestézia), bolesť hlavy, nespavosť,

somnolencia.

Menej časté: závraty, letargia

Poruchy oka

Časté: konjuktivitída

Menej časté: uveitída (iritída, iridocyklitída)

Veľmi zriedkavé: skleritída, episkleritída a xantopsia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi zriedkavé: zlyhanie ľavej komory (dyspnoe, pľúcny edém), kongestívne zlyhanie srdca (edém) ako následok preťaženia tekutinou

Poruchy ciev

Veľmi časté: návaly horúčavy

Časté: hypertenzia

Menej časté: hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: bronchiálny spazmus/dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, diarea, konstipácia, gastritída

Menej časté: dyspepsia (indigescia)

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: abnormálne hodnoty pečeňových funkcií

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: exantém

Menej časté: pruritus, „Quincke“ (angioneurotický) edém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: prechodná bolesť kostí, artralgia, myalgia, generalizovaná bolesť.

Menej časté: svalové kŕče/spazmus

Poruchy obličiek a močovej sústavy

Menej časté: akútne zlyhanie obličiek

Zriedkavé: fokálna segmentálna glomeruloskleróza vrátane kolapsového typu, nefrotický syndróm

Veľmi zriedkavé: zhoršenie prítomného ochorenia obličiek, hematúria.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: zvýšená teplota a chrípke podobné príznaky niekedy s pocitom nevoľnosti, triaškou, únavou.

Časté: reakcie v mieste infúzie (bolesť, začervenanie, opuch, stvrdnutie, flebitída, tromboflebitída)

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšený kreatinín v sére

Menej časté: zvýšená hladina močoviny v sére

Pre mnohé z týchto nežiaducich účinkov nebola zistená priama kauzálna súvislosť

s podávaním Pamitoru. Uvedené nežiaduce účinky môžu súvisieť so základným ochorením.

V postmarketingovom pozorovaní boli u pacientov liečených bisfosfonátmi hlásené jednotlivé prípady osteonekrózy (hlavne dolnej čeľuste).

Mnohí z nich mali príznaky lokálnej infekcie zahŕňajúcej osteomyelitídu. Väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo po iných chirurgických zákrokoch v ústnej dutine. Existujú viaceré rizikové faktory pre osteoporózu čeľuste zahŕňajúce diagnózu rakoviny, súbežne podávanú liečbu (napr. chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy) a sprievodné ochorenia (napr. anémia, koagulopatia, infekcie a už existujúce ochorenia ústnej dutiny). Aj keď priamy vzťah nie je dokázaný, je potrebné vyhnúť sa invazívnym dentálnym zákrokom, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavovania (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Pacienti, ktorí dostali vyššie dávky ako sú odporúčané, majú byť starostlivo sledovaní. V prípade klinicky prítomnej hypokalciémie s parestéziami, tetániou a hypotenziou sa môže zlepšenie stavu dosiahnuť infúziou kalciumglukonátu.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, bifosfonáty,

ATC kód: M05BA03

Dinátriumpamidronát je silným inhibítorom osteoklastickej resorpcie kostí. In vitro sa pevne viaže na povrch kryštálov hydroxyapatitu a bráni ich tvorbe a rozpúšťaniu. Predpokladá sa, že aspoň parciálne inhibícia osteoklastickej kostnej rezorpciein vivo spočíva vo väzbe na minerálnu zložku kostného tkaniva.

Pamitor blokuje migráciu prekurzorov osteoklastov k povrchu kostného tkaniva a tým indukovanú transformáciu na zrelé, resorbujúce osteoklasty. Zdá sa, že dominantným mechanizmom účinku in vitro a in vivo je lokálny a priamy antiresorpčný účinok bifosfonátu viazaného na kosť.

Experimentálne štúdie ukázali, že dinátriumpamidronát inhibuje nádorom spôsobenú osteolýzu, ak sa podá pred alebo súbežne v čase inokulácie alebo transplantácie nádorových buniek.

Zníženie sérovej hladiny kalcia a zníženie vylučovania kalcia, fosfátu a hydroxyprolínu močom sú biochemické indikátory inhibičného účinku na neoplastickú osteolýzu a obzvlášť na hyperkalciémiu vyvolanú nádorom.

Normalizácia plazmatickej hladiny kalcia môže viesť u dostatočne rehydratovaného pacienta k normalizácii plazmatickej hladiny parathormónu (PTH), ktorá je vplyvom hyperkalciémie znížená.

V klinickým štúdiách sa u množstva pacientov s kostnými metastázami po liečbe Pamitorom podarilo trvalo znížiť bolesti kostí s následnou redukciou podávania analgetík. Podávanie Pamitoru v kombinácii so štandardnou protinádorovou liečbou vedie k spomaleniu progresie kostných metastáz. Navyše, u 11 – 17 % osteolytické kostné metastázy, ktoré boli rezistentné na cytotoxickú a hormonálnu liečbu vykázali pri rádiologickom vyšetrení overené známky stabilizácie alebo sklerotizácie.

Pagetov syndróm, charakterizovaný lokálnymi oblasťami zvýšenej kostnej resorpcie a osifikácii s kvalitatívnymi zmenami kostnej stavby, reaguje dobre na liečbu Pamitorom. Klinické a biochemické zlepšenie sa potvrdilo scintigrafickým vyšetrením kostí, znížením vylučovania hydroxyprolínu močom a aktivity alkalickej fosfatázy v sére a symtomatickým zlepšením.

Podobne ako u iných bisfosfonátoch, účinnosť Pamitoru sa zistila pri metabolických kostných ochoreniach ako je napr. osteoporóza. Avšak iba v otvorených klinických štúdiách alebo štúdiách s malým počtom pacientov.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti

Dinátriumpamidronát má silnú afinitu ku kalciovému tkanivu. Kompletná eliminácia dinátriumpamidronátu z tela sa v časovom rámci experimentálnych štúdií nepozorovala. Kalciové tkanivá sa preto pokladajú za miesto „zdanlivej eliminácie“.

Absorpcia

Dinátriumpamidronát sa podáva vo forme intravenóznej infúzie. Ako je definované, úplná absorpcia sa dosiahne s ukončením infúzie.

Distribúcia

Po začiatku infúzie plazmatická koncentrácia dinátriumpamidronátu prudko stúpa a rovnako rýchlo po jej ukončení klesá. Zdanlivý polčas v plazme je približne 0,8 hodiny. Zdanlivé koncentrácie v rovnovážnom stave sa preto pri infúziách dosiahnu po viac ako 2-3 hodinách. Maximálna koncentrácia okolo 10 nmol/ml dinátriumpamidronátu v plazme sa po intravenóznej infúzii 60 mg dosiahne v priebehu 1 hodiny. Zdanlivá hodnota plazmatického klírensu je približne 180 ml/ min.

U zvierat aj u ľudí ostáva po každom podaní dinátriumpamidronátu v organizme rovnaký percentuálny podiel. Akumulácia dinátriumpamidronátu v kostiach nie je kapacitne obmedzená a je iba závislá od podanej celkovej kumulatívnej dávky.

Podiel cirkulujúceho dinátriumpamidronátu viazaného na plazmatické proteíny je relatívne nízky (cca 54 %) a stúpa s patologicky zvýšenou koncentráciou kalcia.

Eliminácia

Štúdie na zvieratách ukázali, že hepatálna a metabolická eliminácia dinátriumpamidronátu sú bezvýznamné a že sa takmer výhradne vylučuje obličkami. Po intravenóznej infúzii sa približne 20-55 % dávky v priebehu 72 hodín vylúči vo forme nezmenného dinátriumpamidronátu močom. V časovom horizonte experimentálnych štúdií sa ostávajúci podiel dávky zadrží v organizme. Percentuálny podiel v tele zadržaného dinátriumpamidronátu je závislý od dávky (rozpätie 15 – 180 mg) ako aj od rýchlosti infúzie (rozpätie 1,25 – 60 mg/h). Pri vylučovaní dinátriumpamidronátu obličkami sa dajú pozorovať dve vylučovacie fázy, so zdanlivými polčasmi okolo 1,6 až 72 hodín. Zdanlivý renálny klírens je okolo 54 ml/min a má tendenciu korelovať s renálnym klírensom kreatinínu.

Hepatálna a metabolická eliminácia dinátriumpamidronátu sú bezvýznamné. Z toho vyplýva nízky interakčný potenciál dinátriumpamidronátu s inými liekmi, čo sa týka nielen metabolickej oblasti ale aj väzby na plazmatické proteíny.

Hepatálna influciencia
Farmakokinetika dinátriumpamidronátu sa skúmala u mužských pacientov s rakovinou, s rizikom kostných metastáz, s normálnou (n=6) a miernou až stredne zníženou (n=9) funkciou pečene. Každý pacient dostal jednorazovú dávku 90 mg dinátriumpamidronátu v infúzii počas 4 hodín. Napriek štatistickému rozdielu farmakokinetiky u pacientov s normálnou a obmedzenou funkciou pečene, nebol tento rozdiel považovaný za klinicky významný. Pacienti s hepatálnou insuficienciou mali vyššie stredné hodnoty plochy pod krivkou AUC (39,7 %) a Cmax (28,6 %), plazmatický klírens (26,7 %) bol znížený. Napriek tomu sa dinátriumpamidronát rýchlo eliminoval z plazmy. Hladina liečiva sa u pacientov nedala zistiť až 12-36 hodín po infúzii lieku. Neočakáva sa kumulácia liečiva, ak sa Pamitor podáva v mesačných cykloch. U pacientov s mierne až stredne zníženou funkciou pečene sa žiadna úprava dávkovacej schémy neodporúča (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).

Zlyhanie obličiek

Farmakokinetická štúdia vykonaná s pacientmi s malignitami neukázala rozdiely v AUC pamidronátu v plazme medzi pacientmi s normálnou funkciou obličiek a pacientmi s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bola hodnota AUC pamidronátu približne 3-krát vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu >90 ml/min).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita Pamitoru sa vyznačuje priamym (cytotoxickým) účinkom na orgány, ktoré sú bohato zásobené krvou, predovšetkým na obličky po intravenóznom podaní. Látka nie je mutagénna a zdá sa, že nemá karcinogénny potenciál.

6. Farmaceutické informácie

6.1. Pomocné látky

Chlorid sodný, hydroxid sodný, voda na injekciu.

6.2. Inkompability

Pamitor sa z dôvodu tvorby komplexov nesmie pridávať do intravenóznych infúzií obsahujúcich vápnik.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky

Účinnosť čerstvo pripraveného roztoku lieku zriedeného fyziologickým roztokom alebo 5 % roztokom glukózy ostáva zachovaná počas 24 hodín pri teplote 2-8 ˚C. Z mikrobiologického hľadiska sa však liek má podávať bezprostredne po nariedení.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ˚C.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Ampulky z bezfarebného skla, typu 1.

PE ampulky.

1 x 1ml/ 15 mg, 4 x 1ml/ 15 mg

1 x 2ml/ 30 mg, 4 x 2ml/ 30 mg

1 x 4ml/ 60 mg, 4 x 4ml/ 60 mg

1 x 6ml/ 90 mg, 4 x 6ml/ 90 mg

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Viedeň, Rakúsko

8. Registračné číslo

44/0147/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 06.06.2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30.9.2010

10. Dátum poslednej revízie textu

Júl 2014