Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01549-ZME

Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/03330-Z1B

Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/03330-Z1B

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04533-Z1A

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04797-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Paricalcitol Teva 1 mikrogram mäkké kapsuly

Paricalcitol Teva 2 mikrogramy mäkké kapsuly

parikalcitol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4..

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Paricalcitol Teva a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete Paricalcitol Teva

3. Ako užívať Paricalcitol Teva

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Paricalcitol Teva

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Paricalcitol Teva a na čo sa používa

Paricalcitol Teva je syntetická forma aktívneho vitamínu D.

Aktívny vitamín D je potrebný pre normálnu funkciu mnohých tkanív v tele, vrátane prištítnych teliesok a kostí. U ľudí s normálnou funkciou obličiek sa táto aktívna forma vitamínu D prirodzene tvorí v obličkách, ale pri zlyhaní obličiek je tvorba aktívneho vitamínu D výrazne znížená. Paricalcitol Teva preto slúži ako zdroj aktívneho vitamínu D, keď sa v tele nedokáže tvoriť v dostatočnom množstve a pomáha predchádzať následkom nízkych hladín aktívneho vitamínu D u pacientov s ochorením obličiek (3., 4. a 5. štádia), a to najmä vysokým hladinám hormónu prištítnych teliesok (parathormónu), ktoré môžu spôsobovať problémy s kosťami.

2. Čo potrebuje vedieť predtým, ako užijete Paricalcitol Teva

Neužívajte Paricalcitol Teva

 ak ste alergický na parikalcitol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

 ak máte veľmi vysoké hladiny vápnika alebo vitamínu D v krvi.

Váš lekár vám bude vedieť povedať, či sa vás uvedené stavy týkajú.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Paricalcitol Teva, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

 Pred začiatkom liečby je dôležité obmedziť množstvo fosforu prijímané v strave.

 Na reguláciu hladín fosforu môžu byť potrebné lieky viažuce fosfáty. Ak užívate kalciové viazače fosfátov, možno budete potrebovať, aby vám lekár upravil ich dávku.

 Bude nutné, aby vám váš lekár robil krvné vyšetrenia kvôli sledovaniu vašej liečby.

• U niektorých pacientov s chronickým ochorením obličiek 3. a 4. štádia bol pozorovaný nárast

krvných hladín látky nazývanej kreatinín. Ibaže toto zvýšenie nepreukazuje zníženú funkciu obličiek.

Deti

Nie sú k dispozícii informácie o užívaní Paricalcitolu Teva u detí maldších ako 5 rokov a obmedzené skúsenosti u detí starších ako 5 rokov.

Iné lieky a Paricalcitol Teva

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzteto svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu ovplyvniť účinok Paricalcitolu Teva alebo môžu zvýšiť pravdepodobnosť výskytu vedľajších účinkov. Je zvlášť dôležité, aby ste svojho lekára informovali, ak užívate ketokonazol (používa sa na liečbu plesňových infekcií, akou je kandidóza alebo múčnatka), cholestyramín (používa sa na znižovanie hladín cholesterolu), lieky na srdce alebo na krvný tlak (napr. digoxín a diuretiká alebo odvodňovacie tablety) alebo lieky s vysokým obsahom vápnika. Takisto je dôležité, aby ste svojho lekára upovedomili, ak užívate lieky, ktoré obsahujú horčík alebo hliník, napr. niektoré typy liekov proti poruchám trávenia (antacidá) a viazače fosfátov.

Predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

ParicalcitolTeva a jedlo, Paricalcitol Teva a nápoje

Paricalcitol Teva sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikompredtým, ako začnete užívať tento liek.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití parikalcitolu u tehotných žien. Nie je známe možné riziko pre ľudí, preto sa má parikalcitol používať iba v nevyhnutných prípadoch.

Nie je známe, či parikalcitol prechádza do ľudského materského mlieka. O dojčení počas liečby Paricalcitolom Teva sa vopred poraďte so svojím lekárom.

Predtým,ako začnete užívať akýkoľvek liek, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Vedenie vozidiel a a obsluha strojov

Paricalcitol Teva by nemal ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Paricalcitol Teva obsahuje etanol

Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkoholu), menej ako 100 mg v jednej kapsule.

2. Ako užívať Paricalcitol Teva

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Chronické ochorenie obličiek 3. a 4. štádia

Zvyčajná dávka je jedna kapsula užívaná každý deň, alebo jedna kapsula užívaná každý druhý deň, až trikrát týždenne. Váš lekár stanoví správnu dávku pre vás podľa výsledkov vašich laboratórnych vyšetrení. Po istom čase od začatia liečby Paricalcitolom Teva pravdepodobne bude nutné upraviť dávku v závislosti od toho, ako budete reagovať na liečbu. Váš lekár určí správnu dávku Paricalcitolu Teva pre vás.

Chronické ochorenie obličiek 5. štádia

Zvyčajná dávka je jedna kapsula užívaná každý druhý deň, až trikrát týždenne. Váš lekár stanoví správnu dávku pre vás podľa výsledkov vašich laboratórnych vyšetrení. Po istom čase od začatia liečby Paricalcitolom Teva pravdepodobne bude nutné upraviť dávku v závislosti od toho, ako budete reagovať na liečbu. Váš lekár určí správnu dávku Paricalcitolu Teva pre vás.

Ochorenie pečene

Ak máte mierne až stredne závažné ochorenie pečene, nebude kvôli tomu nutné vašu dávku upraviť. U pacientov so závažným ochorením pečene však nie sú skúsenosti s použitím tohto lieku.

Použítie u detí

Nie sú k dispozícii informácie o použití Paricalcitolu Teva u detí mladších ako 5 rokov a skúsenosti s jeho použitím u detí starších ako 5 rokov sú obmedzené.

Starší ľudia

K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s použitím parikalcitolu u pacientov vo veku 65 a viac rokov. Vo všeobecnosti sa nezistili žiadne celkové rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti medzi pacientmi vo veku 65 a viac rokov a mladšími pacientmi.

Ak užijete viac Paricalcitolu Teva, ako máte

Užitie nadmerného množstva Paricalcitolu Teva môže spôsobiť nezvyčajne vysoké hladiny vápnika v krvi, čo môže byť škodlivé. Príznaky, ktoré sa môžu objaviť v krátkom čase po užití nadmerného množstva Paricalcitolu Teva môžu zahŕňať pocit slabosti a/alebo ospalosti, bolesť hlavy, nauzeu (napínanie na vracanie) alebo vracanie, suchosť v ústach, zápchu, bolesť svalov alebo kostí a kovovú chuť v ústach.

Príznaky, ktoré sa môžu prejaviť po dlhšej dobe od užitia nadmerného množstva Paricalcitolu Teva zahŕňajú nechutenstvo, ospalosť, úbytok telesnej hmotnosti, boľavé oči, nádchu, svrbivú pokožku, pocit tepla a horúčavy, stratu pohlavnej túžby a silnú bolesť brucha (spôsobenú zápalom podžalúdkovej žľazy) a obličkové kamene. Môže dôjsť k ovplyvneniu vášho krvného tlaku a k nepravidelnostiam tepu srdca (búšenie srdca). Výsledky krvných vyšetrení a vyšetrení moču môžu ukázať vysokú hladinu cholesterolu, močoviny, dusíka a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov. Paricalcitol Teva môže zriedkavo spôsobiť zmeny duševného stavu, vrátane zmätenosti, ospalosti, nespavosti alebo nervozity.

Ak užijete nadmerné množstvo Paricalcitolu Teva, alebo ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z uvedených príznakov, bezodkladne vyhľadajte lekársku pomoc.

Ak zabudnete užiťParicalcitol Teva

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si na to spomeniete. Avšak ak je takmer čas na užitie vašej ďalšej dávky, neužívajte zabudnutú dávku; jednoducho pokračujte v užívaní Paricalcitolu Teva podľa predošlých pokynov (týkajúcich sa dávky a času užívania) vášho lekára.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívaťParicalcitol Teva

Pokiaľ vám váš lekár nepovie, aby ste liečbu ukončili, je dôležité, aby ste Paricalcitol Teva naďalej užívali tak, ako vám to nariadil váš lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Na opísanie častosti výskytu hlásených vedľajších účinkov sú použité nasledujúce výrazy:

Veľmi časté:môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb
Časté:	môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb
Menej časté:	môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb
Zriedkavé:	môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb
Veľmi zriedkavé:	môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb
Neznáme:	častosť výskytu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov

Ak spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, bezodkladne to oznámte svojmu lekárovi:

U pacientov s chronickým ochorením obličiek 3. a 4. štádia

Časté:

 Vyrážka

 Žalúdočné ťažkosti.

Menej časté:

 Alergické reakcie (ako napríklad namáhavé dýchanie, pískavé dýchanie, vyrážka, svrbenie alebo opuch tváre a pier)

 Svrbivá pokožka, žihľavka

 Zápcha, suchosť v ústach

 Svalové kŕče

 Závraty, nezvyčajná chuť v ústach

 Zmeny hodnôt funkčných vyšetrení pečene

• Zvýšenie hladiny látky, nazývanej kreatinín v krvi (u pacientov, ktorí podstúpili hemodialýzu v minulosti). Pozri časť „Upozornenia a opatrenia“.

Ak sa u Vás objaví alergická reakcia, bezodkladne sa, prosím, obráťte na svojho lekára.

U pacientov s chronickým ochorením obličiek 5. štádia

Časté:

 Hnačka, pálenie záhy (reflux, t.j. návrat kyslého obsahu žalúdka do pažeráka, alebo porucha trávenia)

 Znížená chuť do jedla, hladiny vápnika v krvi mimo normy

 Závraty

 Bolesť prsníkov

 Akné.

Ďalšie vedľajšie účinky zistené u pacientov počas používania injekčnej formy parikalcitolu sú nasledovné:

Časté:

 Bolesť hlavy, nezvyčajná chuť v ústach

 Svrbenie

 Znížené hladiny parathormónu

 Zvýšené hladiny vápnika, zvýšené hladiny fosforu.

Menej časté:

 Nepravidelný tep srdca, predĺžený čas krvácania, hodnoty funkčných vyšetrení pečene mimo normy, úbytok telesnej hmotnosti

 Zastavenie srdca, veľmi rýchly tep srdca

 Nízky počet bielych krviniek, nízky počet červených krviniek, opuchnuté žľazy

 Náhla cievna mozgová príhoda (mŕtvica), mini‑mŕtvica, kóma, mdloba, závraty, zášklby, pocit mravčenia, necitlivosť

 Zvýšený tlak v očiach, zápal očných spojoviek, začervenané oči

 Bolesť ucha

 Voda v pľúcach, krvácanie z nosa, namáhavé dýchanie, pískavé dýchanie, kašeľ

 Znížený prietok krvi črevami, krvácanie z konečníka, žalúdočná nevoľnosť, ťažkosti s prehĺtaním, syndróm dráždivého čreva, hnačka, zápcha, pálenie záhy, vracanie, napínanie na vracanie, suchosť v ústach, bolesti brucha a dyskomfort

 Svrbivá vyrážka, vyrážka, pľuzgiere, vypadávanie vlasov, nadmerný rast ochlpenia, nočné potenie, nadmierne potenie, bolesť v mieste vpichu, pocit pálenia pokožky

 Bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta, stuhnutosť kĺbov, svalové zášklby

 Vysoká hladina parathormónu

 Nechutenstvo, znížená chuť do jedla

 Infekcia krvi, zápal pľúc, chrípka, nádcha, bolesť hrdla, infekcia pošvy

 Rakovina prsníka

 Nízky krvný tlak, vysoký krvný tlak

 Bolesť na hrudníku, narušená chôdza, opuch nôh, opuch, pocit nepohody v oblasti hrudníka, horúčka, slabosť, bolesť, únava, pocit choroby, smäd, cítiť sa nesvoj

 Alergia

 Bolesť prsníkov, ťažkosti s erekciou

 Porucha vedomia, zmätenosť, úzkosť, nespavosť, nervozita, nepokoj.

Neznáme:

• Opuch tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním; svrbivá pokožka (žihľavka). Krvácanie do žalúdka. Okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.

Nemusíte byť schopný povedať, či ste dostali niektorý z horeuvedených vedľajšich účinkov ak vám to nepovie váš lekár.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Paricalcitol Teva

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšej škatuľke a na blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Užite do 30 dní po prvom otvorení fľaštičky.

Uchovávajte pri teplote do 25C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Paricalcitol Teva obsahuje

 Liečivo je parikalcitol.

1 mikrogramová mäkká kapsula: Každá mäkká kapsula obsahuje 1 mikrogram parikalcitolu.

2 mikrogramová mäkká kapsula: Každá mäkká kapsula obsahuje 2 mikrogramy parikalcitolu.

 Ďalšie zložky sú: stredne nasýtené triacylglyceroly, bezvodý etanol, butylhydroxytoluén (E321).

 Obal kapsuly obsahuje:

1 mikrogramová kapsula: želatína, glycerol, čistená voda, oxid titaničitý (E171), čierny oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172).

2 mikrogramová kapsula:želatína, glycerol, čistená voda, oxid titaničitý (E171), čierny oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Paricalcitol Teva a obsah balenia

Paricalcitol Teva 1 mikrogram mäkké kapsuly sú veľkosti 3, podlhovasté, šedobiele až svetlošedé, nepriehľadné, naplnené čírym roztokom.

Paricalcitol Teva 2 mikrogramy mäkké kapsuly sú veľkosti 3, oválne, svetlooranžové, nepriehľadné, naplnené čírym roztokom.

Paricalcitol Teva je dostupný vo fľaškách z HDPE s polypropylénovým uzáverom so závitom a vloženým vysúšadlom obsahujúcich 28 alebo 30 mäkkých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Teslova 26

821 02 Bratislava, Slovensko

Výrobca

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi utca 13

4042 Debrecen, Maďarsko

TEVA UK Ltd.

Brampton Road, Hampden Park,

East Sussex BN22 9AG, Veľká Britania

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem, Holandsko

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305

74770 Opava- Komárov, Česká republika

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3

89143 Blaubeuren, Nemecko

Teva Operations Poland Sp. z.o.o.

ul. Mogilska 80. 31-546

Krakow 31-546, Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko	TevaPariVit
Česká republika	Paricalcitol Teva
Nemecko	Paricalcitol-ratiopharm
Grécko	Paricalcitol Teva
Španielsko	Paricalcitol Teva
Maďarsko	Paricalcitol Teva
Taliansko	Paracalcitolo Teva
Poľsko	Paricalcitol Teva
Rumunsko	Paricalcitol Teva
Slovinsko	Parikalcitol Teva
Slovenská republika	Paricalcitol Teva

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v decembri 2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01549-ZME

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/03330-Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/03330-Z1B

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Paricalcitol Teva 1 mikrogram mäkké kapsuly

Paricalcitol Teva 2 mikrogramy mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá mäkká kapsula obsahuje 1 mikrogram parikalcitolu.

Každá mäkká kapsula obsahuje 2 mikrogramy parikalcitolu.

Pomocné látky so známym účinkom: každá mäkká kapsula obsahuje 1,42 mg etanolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

1 mikrogram: Veľkosť 3, podlhovastá, šedobiela až svetlošedá, nepriehľadná mäkká kapsula naplnená čírym roztokom.

2 mikrogramy: Veľkosť 3, oválna, svetlooranžová, nepriehľadná mäkká kapsula naplnená čírym roztokom.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Paricalcitol Teva je indikovaný na prevenciu a liečbu sekundárnej hyperparatyreózy, ktorá je sprievodným ochorením u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou (chronické ochorenie obličiek 3. a 4. štádia) a u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek (chronické ochorenie obličiek 5. štádia) podstupujúcich hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu.

Dávkovanie

Chronické ochorenie obličiek (CHOO) 3. a 4. štádia

Paricalcitol Teva sa má podávať jedenkrát denne, a to buď každý deň, alebo trikrát týždenne každý druhý deň.

Úvodná dávka

Úvodná dávka sa určí podľa východiskovej hladiny intaktného parathormónu (iPTH).

Tabuľka 1. Úvodná dávka
Východisková hladina iPTH	Denná dávka	Dávka podávaná trikrát týždenne*
≤ 500 pg/ml (56 pmol/l)	1 mikrogram	2 mikrogramy
> 500 pg/ml (56 pmol/l)	2 mikrogramy	4 mikrogramy
* Nemá sa podávať častejšie ako každý druhý deň

Titrácia dávky

Dávkovanie sa musí určiť individuálne podľa hladiny iPTH v sére alebo plazme a za súčasného sledovania hladín vápnika a fosforu v sére. V tabuľke 2 je uvedený navrhovaný postup na titráciu dávky.

Tabuľka 2. Titrácia dávky
Hladina iPTH oproti východiskovej hladine	Úprava dávky v 2‑ až 4‑týždňových intervaloch
	Denná dávka	Dávka podávaná trikrát týždenne1
Rovnaká alebo zvýšená	Zvýšenie o 1 mikrogram	Zvýšenie o 2 mikrogramy
Znížená o < 30 %
Znížená o ≥ 30 %, ≤ 60 %	Bez zmeny	Bez zmeny
Znížená o > 60 %	Zníženie2 o 1 mikrogram	Zníženie2 o 2 mikrogramy
iPTH < 60 pg/ml (7 pmol/l)
1 Nemá sa podávať častejšie ako každý druhý deň. 2 Ak pacient užíva najnižšiu dávku v schéme s dávkou podávanou jedenkrát denne alebo trikrát týždenne, a je potrebné zníženie dávky, môže sa znížiť frekvencia podávania dávky.

Po začatí liečby a počas obdobia titrácie dávky treba pozorne sledovať hladiny vápnika v sére. Ak sa zistí hyperkalciémia alebo pretrvávajúce zvýšenie hodnoty kalcium fosfátového súčinu (Ca x P) nad 55 mg²/dl²(4,4 mmol²/l²), dávka kalciových viazačov fosfátov sa má znížiť alebo sa má ich podávanie ukončiť.

Alternatívne je možné znížiť dávku Paricalcitolu Teva alebo dočasne prerušiť jeho podávanie. Ak sa jeho podávanie preruší, má sa znovu začať podávať v nižšej dávke, keď budú hladiny vápnika v sére a hodnota kalcium fosfátového súčinu v cieľovom rozmedzí.

Chronické ochorenie obličiek (CHOO) 5. štádia

Paricalcitol Teva sa má podávať trikrát týždenne každý druhý deň.

Úvodná dávka

Úvodná dávka Paricalcitolu Teva v mikrogramoch sa určí podľa východiskovej hladiny iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7], pričom maximálna úvodná dávka je 32 mikrogramov.

Titrácia dávky

Následné dávkovanie sa má určiť individuálne podľa hladiny iPTH a hladín vápnika a fosforu v sére. Odporúčaná titrácia dávky kapsúl parikalcitolu vychádza z nasledujúceho vzorca:

Titračná dávka (mikrogramy) = posledná stanovená hladina iPTH (pg/ml)

60

alebo

Titračná dávka (mikrogramy) = posledná stanovená hladina iPTH (pmol/l)

7

Po začatí liečby, počas obdobia titrácie dávky a pri súbežnom podávaní silných inhibítorov P450 3A treba pozorne sledovať hladiny vápnika a fosforu v sére. Ak sa zistí zvýšená hladina vápnika v sére alebo zvýšená hodnota súčinu Ca x P a pacientovi sa podáva kalciový viazač fosfátov, dávka viazača sa môže znížiť alebo sa môže jeho podávanie ukončiť, alebo sa pacientovi môže namiesto neho začať podávať nekalciový viazač fosfátov.

Ak je hladina vápnika v sére > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) alebo hodnota súčinu Ca x P > 70 mg²/dl²(5,6 mmol²/l²) alebo hladina iPTH ≤ 150 pg/ml, dávka kapsúl parikalcitolu sa má znížiť o 2 až 4 mikrogramy oproti dávke vypočítanej podľa poslednej stanovenej hladiny iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Ak je potrebná ďalšia úprava, dávka kapsúl parikalcitolu sa má znížiť alebo sa má jeho podávanie prerušiť až do normalizácie týchto parametrov.

Keď sa hladina iPTH priblíži k cieľovému rozmedziu (150 ‑ 300 pg/ml), na dosiahnutie stabilnej hladiny iPTH môžu byť nutné malé, individuálne prispôsobené úpravy dávky. V situáciách, keď sú hladiny iPTH, vápnika a fosforu sledované menej často než jedenkrát týždenne, sa môže použiť miernejší pomer medzi úvodnou a titračnou dávkou.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene:

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť mäkkých kapsúl parikalcitolu u detí a dospievajúcich neboli stanovené (pozri časť 5.1).

Starší ľudia:

Nezistili sa žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti a účinnosti medzi staršími pacientmi (vo veku 65 ‑ 75 rokov) a mladšími pacientmi, ale u niektorých starších osôb nie je možné vylúčiť vyššiu vnímavosť na liek.

Spôsob podávania

Užívať perorálne. Paricalcitol Teva sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Parikalcitol sa nesmie podávať pacientom s preukázanou toxicitou vitamínu D, hyperkalciémiou, alebo s precitlivenosťou na účinnú látku alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku, uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nadmerná supresia parathormónu môže mať za následok zvýšenie hladín vápnika v sére a môže viesť k nízkemu kostnému obratu. Na dosiahnutie príslušných fyziologických cieľových hodnôt je potrebné pacienta sledovať a individuálne titrovať dávku.

Ak vznikne klinicky významná hyperkalciémia a pacientovi sa podáva kalciový viazač fosfátov, dávka kalciového viazača fosfátov sa má znížiť alebo sa má jeho podávanie prerušiť.

Chronická hyperkalciémia môže súvisieť s generalizovanou vaskulárnou kalcifikáciou a kalcifikáciou iných mäkkých tkanív.

Toxicita srdcových glykozidov je potenciovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, a preto je pri súbežnom predpísaní srdcových glykozidov a parikalcitolu potrebná obozretnosť (pozri časť 4.5).

U pacientov, ktorí podstúpili hemodialýzu v minulosti, parikalcitol, rovnako ako ostatní aktivátory receptora vitamínu D, môže zvýšiť kreatinín v sére (a teda znížiť odhadovanú glomerulárnu filtráciu [EGFR]) bez zmeny skutočnej hodnoty glomerulárnej filtrácie (GFR).

Pri súbežnom podávaní parikalcitolu a ketokonazolu je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.5).

Upozornenie týkajúce sa pomocných látok:

Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkoholu), menej ako 100 mg v 1 µg a 2 µg kapsule.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ketokonazol: je známe, že ketokonazol je nešpecifický inhibítor niekoľkých enzýmov cytochrómu P450.

Dostupné údaje získané in vivo a in vitro poukazujú na to, že ketokonazol môže interagovať s enzýmami, ktoré sú zodpovedné za metabolizmus parikalcitolu a iných analógov vitamínu D. Pri podávaní parikalcitolu a ketokonazolu je potrebná obozretnosť. U zdravých jedincov sa sledoval vplyv opakovaného podávania ketokonazolu v dávke 200 mg dvakrát denne (BID) počas 5 dní na farmakokinetiku kapsuly parikalcitolu. Hodnota C_maxparikalcitolu bola ovplyvnená minimálne, ale hodnota AUC_0-∞bola v prítomnosti ketokonazolu približne dvojnásobná. Priemerný polčas parikalcitolu bol v prítomnosti ketokonazolu 17,0 hodín v porovnaní s 9,8 hodiny pri podávaní samotného parikalcitolu (pozri časť 4.4). Výsledky tejto štúdie naznačujú, že po perorálnom alebo intravenóznom podaní parikalcitolu nebude maximálne zvýšenie hodnoty AUC_INFparikalcitolu následkom liekovej interakcie s ketokonazolom pravdepodobne vyššie než asi dvojnásobné.

Neuskutočnili sa špecifické interakčné štúdie. Toxicita srdcových glykozidov je potenciovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, a preto je pri súbežnom predpísaní srdcových glykozidov a parikalcitolu potrebná obozretnosť.

Lieky s obsahom fosfátov alebo vitamínu D sa nemajú užívať súbežne s parikalcitolom kvôli zvýšenému riziku hyperkalciémie a zvýšenia hodnoty súčinu Ca x P.

Vysoké dávky lieku s obsahom vápnika alebo tiazidových diuretík môžu zvýšiť riziko hyperkalciémie.

Lieky s obsahom horčíka (napr. antacidá) sa nemajú užívať súbežne s liekmi s obsahom vitamínu D, pretože môže dôjsť k vzniku hypermagneziémie.

Lieky s obsahom hliníka (napr. antacidá, viazače fosfátov) sa nemajú dlhodobo podávať s liekmi s obsahom vitamínu D, pretože môže dôjsť k zvýšeniu hladín hliníka v krvi a k toxickým účinkom hliníka na kosti.

Lieky, ktoré zhoršujú absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch, akým je cholestyramín, môžu narušiť absorpciu kapsúl parikalcitolu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Tehotenstvo

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití parikalcitolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí, preto sa má parikalcitol používať iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Nie je známe, či sa parikalcitol vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali, že parikalcitol alebo jeho metabolity sa v malom množstve vylučujú do materského mlieka.Rozhodnutie, či pokračovať v dojčení alebo či ho ukončiť, alebo či pokračovať v liečbe Paricalcitolom Teva alebo či ju ukončiť, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Paricalcitolom Teva pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, avšak predpokladá sa, že parikalcitol má zanedbateľný účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Chronické ochorenie obličiek 3. a 4. štádia

Bezpečnosť kapsúl parikalcitolu bola hodnotená v troch 24‑týždňových, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických klinických štúdiách zahŕňajúcich 220 pacientov s CHOO 3. a 4. štádia. Medzi pacientmi liečenými parikalcitolom a pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely vo výskyte hyperkalciémie pri podávaní parikalcitolu (2/106, 2 %) oproti placebu (0/111, 0 %), ani vo výskyte zvýšenej hodnoty kalcium fosfátového súčinu pri podávaní parikalcitolu (13/106, 12 %) oproti placebu (7/111, 6 %).

Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia u pacientov liečených parikalcitolom bola vyrážka, ktorá sa vyskytla u 2 % pacientov.

Všetky nežiaduce príhody, ako klinické tak aj laboratórne, ktoré mali aspoň možnú súvislosť s podávaním parikalcitolu, sú uvedené v tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov MedDRA, preferovaného názvu a podľa frekvencie. Použité sú nasledujúce kategórie frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách s pacientmi s CHOO 3. a 4. štádia

Trieda orgánových systémov	Preferovaný názov		Frekvencia
Poruchy imunného systému	Precitlivenosť		Menej časté
Poruchy nervového systému	Závraty Dysgeúzia		Menej časté Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Žalúdočné ťažkosti Zápcha Suchosť v ústach		Časté Menej časté Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka Pruritus Urtikária		Časté Menej časté Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Svalové kŕče		Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Abnormálne hladiny pečeňových enzýmov		Menej časté

Chronické ochorenie obličiek 5. štádia

Bezpečnosť kapsúl parikalcitolu bola hodnotená v jednej 12‑týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii zahŕňajúcej 88 pacientov s CHOO 5. štádia. Medzi pacientmi liečenými parikalcitolom a pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely vo výskyte hyperkalciémie pri podávaní parikalcitolu (1/61, 2 %) oproti placebu (0/26, 0,0 %), ani vo výskyte zvýšenej hodnoty kalcium fosfátového súčinu pri podávaní parikalcitolu (6/61, 10 %) oproti placebu (1/26, 4 %).

Všetky nežiaduce príhody, ako klinické tak aj laboratórne, ktoré mali aspoň možnú súvislosť s podávaním parikalcitolu, sú uvedené v tabuľke 4 podľa triedy orgánových systémov MedDRA, preferovaného názvu a podľa frekvencie. Použité sú nasledujúce kategórie frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie hlásené v pivotnej štúdii fázy III s pacientmi s CHOO 5. štádia

Trieda orgánových systémov	Preferovaný názov		Frekvencia
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperkalciémia Hypokalciémia Znížená chuť do jedla		Časté Časté Časté
Poruchy nervového systému	Závraty		Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka Gastroezofágová refluxná choroba		Časté Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Akné		Časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Bolestivosť prsníkov		Časté

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a v období po uvedení lieku na trh pri podávaní injekčnej formy parikalcitolu

Trieda orgánových systémov	Preferovaný názov	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Sepsa Pneumónia Chrípka Faringitída Vaginálna infekcia Infekcia	Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (vrátane cýst a polypov)	Karcinóm prsníka	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia Anémia Lymfadenopatia	Menej časté Menej časté Menej časté
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť Opuch hrtana Angioedém Urtikária	Menej časté Neznáme Neznáme Neznáme
Poruchy endokrinného systému	Hypoparatyreóza Hyperparatyreóza	Časté Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperfosfatémia Hyperkalciémia Hypokalciémia Anorexia Hyperkaliémia	Časté Časté Menej časté Menej časté Menej časté
Psychické poruchy	Delírium Stav zmätenosti Agitovanosť Insomnia Nervozita Depersonalizácia	Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy Dysgeúzia Cerebrovaskulárna príhoda Tranzitórny ischemický atak Kóma Synkopa Závraty Myoklónia Parestézia Hypoestézia	Časté Časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté
Poruchy oka	Glaukóm Konjunktivitída	Menej časté Menej časté
Poruchy ucha a labyrintu	Poruchy ucha	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zastavenie srdca Predsieňový flutter Arytmia	Menej časté Menej časté Menej časté
Poruchy ciev	Hypotenzia Hypertenzia	Menej časté Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Pľúcny edém Epistaxa Dyspnoe Kašeľ Astma	Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Krvácanie z rekta Gastritída Dysfágia Hnačka Zápcha Dyspepsia Vracanie Nauzea Suchosť v ústach Kolitída Bolesť brucha Gastrointestinálne poruchy Krvácanie do tráviaceho traktu	Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Pruritus Bulózna dermatitída Vyrážka Alopécia Hirzutizmus Hyperhidróza	Časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia Myalgia Bolesť chrbta Stuhnutosť kĺbov Svalové zášklby	Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Bolesť prsníkov Erektilná dysfunkcia	Menej časté Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Bolesť na hrudníku Porucha chôdze Edém Periférny edém Pyrexia Asténia Bolesť Malátnosť Smäd Bolesť v mieste vpichu Zhoršenie stavu	Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Predĺžený čas krvácania Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Zníženie telesnej hmotnosti Abnormálne laboratórne testy Zvýšenie kreatinínu v krvi*	Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté

*Táto nežiaduca reakcia sa pozorovala v štúdiách u predialyzovaných pacientov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Podanie nadmernej dávky kapsúl Paricalcitolu Teva môže spôsobiť hyperkalciémiu, hyperkalciúriu, hyperfosfatémiu a nadmernú supresiu parathormónu. Vysoký príjem vápnika a fosfátov pri súbežnom užívaní kapsúl Paricalcitolu Teva môže viesť k podobným abnormalitám.

Liečba pacientov s klinicky významnou hyperkalciémiou pozostáva z okamžitého zníženia dávky alebo prerušenia liečby parikalcitolom a zahŕňa diétu s nízkym obsahom vápnika, prerušenie podávania doplnkov vápnika, mobilizáciu pacienta, úpravu nerovnováhy tekutín a elektrolytov, hodnotenie elektrokardiografických abnormalít (je veľmi dôležité u pacientov užívajúcich srdcové glykozidy) a v prípade potreby hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu s použitím dialyzačného roztoku bez obsahu vápnika.

Medzi prejavy a príznaky intoxikácie vitamínom D súvisiace s hyperkalciémiou patria:

Skoré: slabosť, bolesť hlavy, somnolencia, nauzea, vracanie, suchosť v ústach, zápcha, svalová bolesť, bolesť kostí a kovová chuť.

Neskoré: anorexia, úbytok telesnej hmotnosti, konjunktivitída (s tvorbou kalcifikátov), pankreatitída, fotofóbia, rinorea, pruritus, hypertermia, znížené libido, zvýšená hladina dusíka močoviny v krvi, hypercholesterolémia, zvýšená hladina AST a ALT, ektopická kalcifikácia, hypertenzia, srdcové arytmie, somnolencia, smrť a zriedkavo aj zjavná psychóza.

Hladiny vápnika v sére treba často kontrolovať, až pokým nedôjde k normokalciémii.

Parikalcitol sa nedá významne odstrániť dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antiparatyreoidálne látky ‑ ATC kód: H05BX02.

Spôsob účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktívny analóg vitamínu D (kalcitriolu) s modifikáciami na postrannom reťazci (D₂) a kruhu A (19-nor). Na rozdiel od kalcitriolu, parikalcitol aktivuje selektívneho receptora pre vitamín D (VDR). Parikalcitol selektívne zvyšuje citlivosť VDR v prištítnych telieskach bez zvýšenia citlivosti VDR v čreve a má nižší účinok na kostnú absorpciu. Parikalcitol taktiež zvyšuje citlivosť receptora citlivého na vápnik v prištítnych telieskach. V dôsledku toho parikalcitol inhibíciou proliferácie buniek prištítnych teliesok a znížením syntézy a sekrécie parathormónu (PTH) znižuje hladiny PTH, a to s minimálnym vplyvom na hladiny vápnika a fosforu, a môže pôsobiť priamo na kostné bunky s cieľom zachovať objem kostnej hmoty a zlepšiť mineralizačné povrchy. Úpravou abnormálnych hladín PTH, spolu s normalizáciou homeostázy vápnika a fosforu, je možné predísť vzniku metabolického ochorenia kostí súvisiaceho s chronickým ochorením obličiek alebo ho liečiť.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Chronické ochorenie obličiek 3. ‑ 4. štádia

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti definovaný ako minimálne dve po sebe nasledujúce zníženia hladiny iPTH o ≥ 30 % oproti východiskovej hladine iPTH sa dosiahol u 91 % pacientov liečených kapsulami parikalcitolu a u 13 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo (p < 0,001).

U pacientov liečených kapsulami parikalcitolu došlo v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, k významnému zníženiu hladiny špecifickej kostnej alkalickej fosfatázy v sére a hladiny osteokalcínu v sére (p < 0,001), ktoré súviselo s úpravou vysokého kostného obratu spôsobeného sekundárnou hyperparatyreózou. U pacientov liečených kapsulami parikalcitolu sa v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, nezistilo zhoršenie parametrov funkcie obličiek, ktorými boli odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (pomocou vzorca MDRD) a hladina kreatinínu v sére. U významne vyššieho počtu pacientov liečených kapsulami parikalcitolu došlo v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, k zníženiu množstva bielkoviny v moči, ktorý sa analyzoval semikvantitatívne pomocou diagnostického prúžku.

Chronické ochorenie obličiek 5. štádia

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti definovaný ako minimálne dve po sebe nasledujúce zníženia hladiny iPTH o ≥ 30 % oproti východiskovej hladine iPTH sa dosiahol u 88 % pacientov liečených kapsulami parikalcitolu a u 13 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo (p < 0,001).

Pediatrická populácia

Pediatrické klinické údaje získané pri injekčnej (i.v.) forme parikalcitolu

Bezpečnosť a účinnosť i.v. parikalcitolu boli skúmané v 12‑týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 29 pediatrickými pacientmi vo veku 5 ‑ 19 rokov, v konečnom štádiu ochorenia obličiek, ktorí podstupovali hemodialýzu. Šesť najmladších pacientov liečených i.v. parikalcitolom v tejto štúdii bolo vo veku 5 ‑ 12 rokov. Úvodná dávka i.v. parikalcitolu bola 0,04 µg/kg 3‑krát týždenne pri východiskovej hladine iPTH nižšej ako 500 pg/ml, alebo 0,08 µg/kg 3‑krát týždenne pri východiskovej hladine iPTH ≥ 500 pg/ml. Dávka i.v. parikalcitolu sa upravovala zvyšovaním o 0,04 µg/kg, a to v závislosti od hladiny iPTH v sére, hladiny vápnika v sére a hodnoty súčinu Ca x P. Štúdiu dokončilo 67 % pacientov liečených i.v. parikalcitolom a 14 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. U 60 % jedincov v skupine s i.v. parikalcitolom došlo k dvom po sebe nasledujúcim 30 % zníženiam hladiny iPTH oproti východiskovej hladine iPTH, v porovnaní s 21 % pacientov v skupine s placebom. 71 % pacientov, ktorým bol podávané placebo, predčasne ukončilo účasť v štúdii kvôli nadmerným zvýšeniam hladiny iPTH. Hyperkalciémia sa nevyskytla ani u jedincov v skupine s i.v. parikalcitolom, ani u jedincov v skupine s placebom. Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa pacientov mladších ako 5 rokov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Parikalcitol sa dobre absorbuje. U zdravých jedincov bola priemerná absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní parikalcitolu v dávke 0,24 mikrogramu/kg približne 72 %; maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) bola 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) po 3 hodinách a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC_0-∞) bola 5,25 ng•h/ml (12,60 pmol•h/ml). Priemerná absolútna biologická dostupnosť je u pacientov podstupujúcich hemodialýzu (HD) 79 % a u pacientov podstupujúcich peritoneálnu dialýzu (PD) 86 %, pričom horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti je 93 % pri HD a 112 % pri PD. Štúdia zameraná na interakciu s jedlom vykonaná so zdravými jedincami preukázala, že hodnoty C_maxa AUC_0-∞sa nezmenili, keď bol parikalcitol podaný s jedlom s vysokým obsahom tuku v porovnaní s podaním nalačno. Preto sa kapsuly parikalcitolu môžu užívať bez ohľadu na jedlo.

U zdravých jedincov sa hodnoty C_max a AUC_0-∞parikalcitolu zvyšovali úmerne dávke v rozmedzí 0,06 až 0,48 mikrogramu/kg. U zdravých jedincov sa po opakovanom podávaní dávky jedenkrát denne alebo trikrát týždenne dosiahol rovnovážny stav do siedmich dní.

Distribúcia

Parikalcitol sa v rozsiahlej miere viaže na plazmatické bielkoviny (z > 99 %). Pomer koncentrácie parikalcitolu v krvi a koncentrácie parikalcitolu v plazme bol v priemere 0,54 pri koncentrácii v rozmedzí 0,01 až 10 ng/ml (0,024 až 24 pmol/ml), čo svedčí o tom, že veľmi malé množstvo liečiva sa viaže na krvné bunky. U zdravých jedincov bol priemerný zdanlivý distribučný objem po podaní parikalcitolu v dávke 0,24 mikrogramu/kg 34 litrov.

Biotransformácia

Po perorálnom podaní ³H-parikalcitolu v dávke 0,48 mikrogramu/kg sa pôvodná zlúčenina v rozsiahlej miere metabolizovala, pričom iba asi 2 % dávky sa vylúčili v nezmenenej forme stolicou a v moči sa pôvodná zlúčenina nezistila. Približne 70 % izotopom značenej látky sa vylúčilo stolicou a 18 % sa vylúčilo močom. Väčšina systémovej expozície pochádzala z pôvodnej zlúčeniny. V ľudskej plazme sa zistili dva vedľajšie metabolity súvisiace s parikalcitolom. Jeden metabolit bol identifikovaný ako 24(R)‑hydroxyparikalcitol, kým druhý metabolit nebol identifikovaný. 24(R)‑hydroxyparikalcitol je menej účinný ako parikalcitol v modeli in vivo supresie PTH u potkana.

Údaje získané in vitro poukazujú na to, že parikalcitol je metabolizovaný viacerými pečeňovými a nepečeňovými enzýmami, vrátane mitochondriálneho CYP24, ako aj CYP3A4 a UGT1A4. Identifikované metabolity zahŕňajú produkt 24(R)‑hydroxylácie, ako aj 24,26- a 24,28‑dihydroxylácie a priamej glukuronidácie.

Eliminácia

U zdravých jedincov je priemerný eliminačný polčas parikalcitolu päť až sedem hodín po podaní dávky v sledovanom rozmedzí 0,06 až 0,48 mikrogramu/kg. Stupeň kumulácie bol v zhode s polčasom a s frekvenciou dávkovania. Hemodialýza v podstate nemá žiaden vplyv na elimináciu parikalcitolu.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Farmakokinetika parikalcitolu nebola skúmaná u pacientov starších ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika parikalcitolu nebola skúmaná u pacientov mladších ako 18 rokov.

Pohlavie

Farmakokinetika parikalcitolu po podaní jednorazovej dávky v rozmedzí 0,06 až 0,48 mikrogramu/kg nezávisela od pohlavia.

Porucha funkcie pečene

V štúdii vykonanej s intravenóznym parikalcitolom sa vylučovanie parikalcitolu (0,24 mikrogramu/kg) porovnalo u pacientov s miernou (n = 5) a stredne ťažkou (n = 5) poruchou funkcie pečene (podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) a jedincov s normálnou funkciou pečene (n = 10). Farmakokinetika neviazaného parikalcitolu bola podobná pri všetkých stupňoch funkcie pečene hodnotených v tejto štúdii. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Vplyv ťažkej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku parikalcitolu sa nehodnotil.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika parikalcitolu po podaní jednorazovej dávky bola charakterizovaná u pacientov s CHOO 3. štádia alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 15, GFR = 36,9 až 59,1 ml/min/1,73 m²), u pacientov s CHOO 4. štádia alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 14, GFR = 13,1 až 29,4 ml/min/1,73 m²) a u pacientov s CHOO 5. štádia alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek [n = 14 pacientov podstupovalo hemodialýzu (HD) a n = 8 pacientov podstupovalo peritoneálnu dialýzu (PD)]. Podobne ako je tomu pri endogénnom 1,25 (OH)₂ D₃, aj farmakokinetika parikalcitolu po perorálnom podaní bola významne ovplyvnená poruchou funkcie obličiek, ako je znázornené v tabuľke 5. V porovnaní s výsledkami získanými u zdravých jedincov sa u pacientov s chronických ochorením obličiek 3., 4. a 5. štádia zistila znížená hodnota CL/F (pomeru klírensu a frakcie vstrebaného liečiva) a predĺžený polčas.

Tabuľka 5. Porovnanie priemerných ± SD farmakokinetických parametrov pri rôznych štádiách poruchy funkcie obličiek oproti zdravým jedincom

Farmakokinetický parameter	Zdraví jedinci	CHOO 3. štádia	CHOO 4. štádia	CHOO 5. štádia
				HD	PD
n	25	15	14	14	8
Dávka (mikrogramy/kg)	0,240	0,047	0,036	0,240	0,240
CL/F (l/h)	3,6 ± 1,0	1,8 ± 0,5	1,5 ± 0,4	1,8 ± 0,8	1,8 ± 0,8
t½(h)	5,9 ± 2,8	16,8 ± 2,6	19,7 ± 7,2	13,9 ± 5,1	17,7 ± 9,6
fu* (%)	0,06 ± 0,01	0,06 ± 0,01	0,07 ± 0,02	0,09 ± 0,04	0,13 ± 0,08
* hodnotené pri koncentrácii parikalcitolu 15 nM.

Po perorálnom podaní kapsúl parikalcitolu bol farmakokinetický profil parikalcitolu pri chronickom ochorení obličiek 3. až 5. štádia porovnateľný. Preto nie sú potrebné žiadne osobitné úpravy dávkovania okrem tých, ktoré sa odporúčajú (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Charakteristické nálezy v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní vykonaných na hlodavcoch a psoch sa všeobecne prisudzovali kalciemickému účinku parikalcitolu. Účinky, ktoré jednoznačne nesúviseli s hyperkalciémiou, zahŕňali znížený počet bielych krviniek a atrofiu týmusu u psov a zmenené hodnoty APTT (zvýšené u psov, znížené u potkanov). Zmeny počtu bielych krviniek sa v klinických štúdiách s parikalcitolom nepozorovali.

Parikalcitol neovplyvnil fertilitu u potkanov a nepreukázal sa teratogénny účinok u potkanov ani králikov. Vysoké dávky iných liekov s obsahom vitamínu D podávané počas gravidity viedli u zvierat k teratogenéze. Parikalcitol preukázateľne ovplyvnil životaschopnosť plodov a taktiež prispieval k významnému zvýšeniu perinatálnej a postnatálnej mortality u novorodených potkanov, keď bol podávaný v dávkach toxických pre matku.

V súbore in vitro a in vivo testov genotoxicity nevykazoval parikalcitol žiaden genotoxický potenciál.

Štúdie karcinogenity na hlodavcoch nepreukázali žiadne osobitné riziká pre použitie u ľudí.

Podané dávky a/alebo systémová expozícia parikalcitolu boli mierne vyššie ako terapeutické dávky/systémová expozícia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Náplň kapsuly:

Stredne nasýtené triacylglyceroly

Etanol, bezvodý

Butylhydroxytoluén (E321)

Obal kapsuly:

1 mikrogramová kapsula

Želatína

Glycerol

Čistená voda

Oxid titaničitý (E171)

Čierny oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172)

2 mikrogramová kapsula

Želatína

Glycerol

Čistená voda

Oxid titaničitý (E171)

Žltý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Užite do 30 dní po prvom otvorení fľaštičky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľašky z HDPE s polypropylénovým uzáverom so závitom a vloženým vysúšadlom obsahujúce 28 alebo 30 mäkkých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Teslova 26

821 02 Bratislava

Slovensko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Paricalcitol Teva 1 mikrogram mäkké kapsuly: 87/0196/12-S

Paricalcitol Teva 2 mikrogramy mäkké kapsuly: 87/0197/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11.04.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2014