Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2010/00704-REG

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg

Filmom obalené tablety

perindopril arginín a indapamid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg

3. Ako užívať Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Perimyl Arginin Combi

6. Ďalšie informácie

1. Čo je Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg a na čo sa používa

Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg je kombinácia dvoch liečiv, perindoprilu a indapamidu. Je to antihypertenzívum a používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie).

Perindopril patrí do skupiny liečiv nazývaných ACE inhibítory (inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu), ktoré rozširujú krvné cievy, čo uľahčí Vášmu srdcu pumpovať cez ne krv.

Indapamid je diuretikum, čo je typ lieku, ktorý zvyšuje množstvo moču vytvoreného obličkami.

Obidve tieto liečivá znižujú krvný tlak a spolu zabezpečujú kontrolu Vášho krvného tlaku.

2. Skôr ako užijete Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg

Neužívajte Perimyl Arginin Combi

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Perimylu Arginin Combi

Ak sa Vás týka niektorý z nasledujúcich stavov, pred užitím Perimylu Arginin Combi sa, prosím, porozprávajte so svojím lekárom:

• ak máte aortálnu stenózu (zúženie hlavnej krvnej cievy vedúcej zo srdca) alebo hypertrofickú kardiomyopatiu (ochorenie srdcového svalu) alebo stenózu renálnej artérie (zúženie tepny zásobujúcej obličku krvou),

• ak máte akékoľvek iné problémy so srdcom alebo s Vašimi obličkami,

• ak máte problémy s pečeňou,

• ak trpíte kolagénovým ochorením (kožným ochorením), ako je systémový lupus erythematosus alebo sklerodermia,

• ak máte aterosklerózu (tvrdnutie tepien),

• ak trpíte hyperparatyreoidizmom (nadmernou funkciou prištítnych teliesok),

• ak trpíte dnou,

• ak máte cukrovku (diabetes),

• ak ste na diéte s obmedzeným príjmom soli alebo používate náhrady soli obsahujúce draslík,

• ak užívate lítium alebo draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén), pretože ich použitiu s Perimylom Arginin Combi sa treba vyhnúť (pozri časť „Užívanie iných liekov“).

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi. Perimyl Arginin Combi sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva, a ak ste tehotná viac ako 3 mesiace nesmiete ho užívať vôbec, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie Vášho dieťaťa, ak sa užíva v tomto štádiu tehotenstva (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak užívate Perimyl Arginin Combi, tiež by ste mali informovať svojho lekára alebo zdravotnícky personál:

• ak máte podstúpiť anestéziu a/alebo chirurgický zákrok,

• ak ste nedávno trpeli hnačkou alebo vracaním, alebo ste dehydrovaný,

• ak máte podstúpiť dialýzu alebo LDL aferézu (čo je odstránenie cholesterolu z Vašej krvi pomocou prístroja),

• ak máte podstúpiť desenzibilizačnú liečbu na zníženie alergických prejavov na včelie alebo osie žihadlo,

• ak máte podstúpiť lekárske vyšetrenie vyžadujúce podanie injekcie jódovanej kontrastnej látky (látka, ktorá spôsobí, že orgány ako obličky alebo žalúdok sa stanú na röntgene viditeľné).

Športovci si musia uvedomiť, že Perimyl Arginin Combi obsahuje liečivo (indapamid), ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu v dopingových testoch.

Perimyl Arginin Combi sa nemá podávať deťom.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Neužívajte Perimyl Arginin Combi, ak už užívate niektorý z nasledovných liekov:

• lítium (na liečbu depresie),

• draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón alebo triamterén), alebo soli draslíka.

Liečba Perimylom Arginin Combi môže byť ovplyvnená inými liekmi. Určite Vášmu lekárovi povedzte, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, pretože v takom prípade môže byť potrebná zvláštna opatrnosť:

• iné lieky na liečbu vysokého tlaku krvi,

• prokaínamid (na liečbu nepravidelného srdcového tepu),

• alopurinol (na liečbu dny),

• terfenadín alebo astemizol (antihistaminiká na sennú nádchu alebo alergie),

• kortikosteroidy používané na liečbu rôznych stavov vrátane závažnej astmy a reumatoidnej artritídy,

• imunosupresíva používané na liečbu autoimunitných ochorení alebo po transplantácii na prevenciu odmietnutia tkaniva (napr. cyklosporín),

• lieky na liečbu rakoviny,

• erytromycín podaný injekčne (antibiotikum),

• halofantrín (používaný na liečbu niektorých typov malárie),

• pentamidín (používaný na liečbu zápalu pľúc - pneumónie),

• zlato vo forme injekcie (používané na liečbu reumatoidnej polyartritídy),

• vinkamín (používaný na liečbu symptomatických kognitívnych porúch u starších pacientov vrátane straty pamäte),

• bepridil (používaný na liečbu angíny pektoris),

• sultoprid (na liečbu psychóz),

• lieky používané pri problémoch so srdcovým rytmom (napr. chinidín, hydrochinidín, disopyramid, amiodarón, sotalol),

• digoxín alebo iné srdcové glykozidy (na liečbu problémov so srdcom),

• baklofén (na liečbu stuhnutosti svalov vyskytujúcej sa pri ochoreniach ako skleróza multiplex),

• lieky na liečbu cukrovky ako inzulín alebo metformín,

• vápnik vrátane doplnkov s obsahom vápnika,

• stimulačné laxatíva (napr. kasia),

• nesteroidné protizápalové lieky (napr. ibuprofén) alebo vysoké dávky salicylátov (napr. kyselina acetylsalicylová),

• amfotericín B podaný injekčne (na liečbu závažného plesňového ochorenia),

• lieky na liečbu duševných porúch ako depresia, úzkosť, schizofrénia (napr. tricyklické antidepresíva alebo neuroleptiká),

• tetrakosaktid (na liečbu Crohnovej choroby).

Užívanie Perimylu Arginin Combi s jedlom a nápojmi

Odporúča sa užívať Perimyl Arginin Combi pred jedlom.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi.

Zvyčajne Vám Váš lekár odporučí, aby ste ukončili užívanie Perimylu Arginin Combipred tým, ako otehotniete alebo len čo zistíte, že ste tehotná, a odporučí Vám užívať iný liek namiesto Perimylu Arginin Combi. Perimyl Arginin Combi sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie Vášho dieťaťa, ak sa používa po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Ak dojčíte, nesmiete užívať Perimyl Arginin Combi. Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť, ihneď to oznámte svojmu lekárovi.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Perimyl Arginin Combi obvykle neovplyvňuje bdelosť, avšak u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť rôzne reakcie súvisiace s poklesom tlaku krvi, ako sú závraty alebo slabosť. V takomto prípade môže byť Vaša schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje znížená.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Perimylu Arginin Combi

Tento liek obsahuje sójový olej. Ak ste alergický na arašidy alebo sóju, neužívajte tento liek.

Tento liek obsahuje aj laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, ako je laktóza, pred užitím tohto lieku kontaktujte svojho lekára.

2. Ako užívať Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg

Vždy užívajte Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebolekárnika. Zvyčajná dávka je jedna tableta raz denne. Váš lekár sa môže rozhodnúť zmeniť dávkovací režim, ak trpíte poškodením obličiek. Užívajte Vašu tabletu prednostne ráno a pred jedlom. Tabletu zapite pohárom vody.

Ak užijete viac Perimylu Arginin Combi, ako máte

Ak užijete príliš veľa tabliet, kontaktujte ihneďsvojho lekára alebo pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice. Najpravdepodobnejším prejavom v prípade predávkovania je nízky tlak krvi. Ak dôjde k výrazne nízkemu tlaku krvi (symptómy ako závraty alebo upadanie do mdlôb), môže pomôcť, ak si ľahnete a nohy zdvihnete nahor.

Ak zabudnete užiť Perimyl Arginin Combi

Ďalšiu dávku užite vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Perimyl Arginin Combi

Keďže liečba vysokého krvného tlaku je zvyčajne celoživotná, predtým ako tento liek prestanete užívať, poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Perimyl Arginin Combi môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u Vás vyskytne niektorý z nasledujúcich príznakov, prestaňte liek užívať a okamžite to oznámte svojmu lekárovi:

• opuchnutie tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti s dýchaním,

• závažné závraty alebo upadanie do mdlôb,

• nezvyčajne rýchly alebo nepravidelný srdcový tep.

V poradí klesajúcej frekvencie výskytu, vedľajšie účinky môžu zahŕňať:

Časté: postihujú 1 až 10 pacientov zo 100

• bolesť hlavy, pocit závratov, mdloby, točenie hlavy z dôvodu nízkeho krvného tlaku,

• poruchy videnia,

• tinitus (hučanie / počutie zvukov v ušiach),

• kašeľ, dýchavičnosť,

• žalúdočno-črevné poruchy (nevoľnosť, bolesť nadbruška, nechutenstvo, vracanie, bolesť brucha, poruchy chuti, sucho v ústach, poruchy trávenia alebo ťažkosti s trávením, hnačka, zápcha),

• alergické reakcie (ako sú kožné vyrážky, svrbenie),

• svalové kŕče, mravčenie,

• pocit únavy.

Menej časté: postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000

• zmeny nálady, poruchy spánku,

• bronchospazmus (stiahnutie hrudníka, sipot a dýchavica),

• angioedém (príznaky ako chripot, opuch tváre alebo jazyka),

• purpura (červené bodky na koži), žihľavka,

• problémy s obličkami,

• impotencia,

• potenie.

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000

• zmätenosť,

• kardiovaskulárne poruchy (nepravidelný tep srdca, angína, infarkt myokardu),

• eozinofilná pneumónia (zriedkavý typ zápalu pľúc),

• rinitída (zablokovaný alebo tečúci nos),

• závažné kožné prejavy ako multiformný erytém.

• ak trpíte systémovým lupus erythematosus (typ kolagénového ochorenia), môže sa zhoršiť.

• tiež boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (zmena vo vzhľade kože) po vystavení slnku alebo umelému UVA žiareniu.

• môžu sa vyskytnúť poruchy krvi, obličiek, pečene alebo pankreasu a zmeny v laboratórnych parametroch (krvné testy).

• Váš lekár Vám možno bude musieť urobiť krvné testy na kontrolu Vášho stavu.

• v prípade hepatálnej nedostatočnosti (problémy s pečeňou) je možnosť vzniku hepatálnej encefalopatie (degeneratívne ochorenie mozgu).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. Ako uchovávať Perimyl Arginin Combi

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Perimyl Arginin Combi po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši, škatuľke alebo na blistri po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Perimyl Arginin Combi v balení vo fľaši nepoužívajte dlhšie ako 6 mesiacov po prvom otvorení fľaše.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Ďalšie informácie

Čo Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg obsahuje

• Liečivo je perindopril arginín a indapamid.

• Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg perindopril arginínu a 0,625 mg indapamidu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro:koloidný oxid kremičitý, hydrofóbny, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, maltodextrín, povidón (K30), sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A).

Filmový obal tablety (poťahová sústava Opadry AMB biela OY-B-28920):lecitín (sója) (E 322), polyvinylalkohol, mastenec (E 553b), oxid titaničitý (E 171), xantánová guma (E 415).

Ako vyzerá Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg a obsah balenia

Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg sú biele, podlhovasté, bikonvexné filmom obalené tablety s vyrazeným „PI“ na jednej strane a „M2“ na strane druhej.

Perimyl Arginin Combi je dostupný v blistrových baleniach po 10, 14, 30, 60, 90 a 100 filmom obalených tabliet a v plastových fľašiach po 30 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, EN6 1TL Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia

Výrobca

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Web: www.mylan.com

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Perindargindapamylan 5 mg/1,25 mg

Česká republika: Peragimid Combi 5 mg/1,25 mg

Dánsko: Pergindamyl 5 mg/1,25 mg

Fínsko: Pergindamyl 5 mg/1,25 mg

Francúzsko: Perindopril Arginine Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg

Holandsko: Perindopril arginine/Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg

Írsko: Perindopril Arginine / Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg

Luxembursko: Perindapamylan 5 mg/1,25 mg

Maďarsko: Perindopril AS Combo

Nemecko: Perindopril-Arginin comp dura 5 mg/1,25 mg

Poľsko: Co-Presomyl Forte

Portugalsko: Perindopril + Indapamida Mylan

Rumunsko: Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg

Slovenská republika: Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg

Slovinsko: Perindopril/Indapamid Mylan 5 mg/1,25 mg

Taliansko: Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg

Veľká Británia: Perindopril arginine / Indapamide 5 mg/1,25 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 04/2011.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2010/00704-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 3,395mg perindoprilu, čo zodpovedá 5 mg perindopril arginínu, a 1,25 mg indapamidu.

Každá filmom obalená tableta Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg obsahuje 66,650 mg monohydrátu laktózy; 0,036 mg lecitínu (sója).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg sú biele, podlhovasté, bikonvexné filmom obalené tablety s vyrazeným „PI“ na jednej strane a „M2“ na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg je indikovaný na liečbu esenciálnej hypertenzie, u pacientov, ktorých tlak krvi nie je adekvátne kontrolovaný samotným perindoprilom.

Perorálne použitie.

Jedna filmom obalená tableta Perimylu Arginin Combi 5 mg/1,25 mg denne, užitá ako jednorazová dávka, pokiaľ možno ráno a pred jedlom.

Ak je to možné, odporúča sa individuálna titrácia dávky zložkami lieku. Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priama zmena z monoterapie na Perimyl Arginin Combi 5 mg/1,25 mg.

Starší pacienti (pozri časť 4.4)

Liečba Perimylom Arginin Combi 5 mg/1,25 mg sa má začať po zvážení odpovede krvného tlaku a renálnej funkcie.

Pacienti s renálnym poškodením (pozri časť 4.4)

Prizávažnom renálnom poškodení (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne závažným renálnym poškodením (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min) sa odporúča liečbu začať príslušnou dávkou voľnej kombinácie. Maximálna dávka perindopril arginínu má byť 2,5 mg denne.

U pacientov s klírensom kreatinínu vyšším alebo rovnajúcim sa 60 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky. Bežné lekárske sledovanie bude zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

Pacienti s hepatálnym poškodením (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

Pri závažnom hepatálnom poškodení je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne závažným hepatálnym poškodením nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Deti a dospievajúci

Perimyl Arginin Combi sa nemá používať u detí a dospievajúcich, nakoľko účinnosť a znášanlivosť perindoprilu u detí a dospievajúcich, samotného alebo v kombinácii, nebola stanovená.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s perindoprilom:

• Precitlivenosť na perindopril alebo na ktorýkoľvek iný ACE inhibítor

• Angioedém (Quinckeho edém) v anamnéze súvisiaci s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom

• Hereditárny/idiopatický angioedém

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)

Súvisiace s indapamidom:

• Precitlivenosť na indapamid alebo na ktorékoľvek iné sulfónamidy

• Závažné renálne poškodenie (klírens kreatinínu pod 30 ml/min)

• Hepatálna encefalopatia

• Závažné hepatálne poškodenie

• Hypokaliémia

• Vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča v kombinácii s liekmi bez antiarytmických účinkov vyvolávajúcimi torsades de pointes (pozri časť 4.5)

• Laktácia (pozri časť 4.6)

Súvisiace s Perimylom Arginin Combi:

• Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku

• U pacientov alergických na arašidy alebo sóju (lecitín)

Pre nedostatok dostatočných terapeutických skúseností sa Perimyl Arginin Combi nemá používať u:

• dialyzovaných pacientov

• pacientov s neliečeným dekompenzovaným srdcovým zlyhaním.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Lítium:

Kombinácia lítia s kombináciou perindoprilu a indapamidu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Súvisiace s perindoprilom:

Neutropénia/agranulocytóza:

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory bola zaznamenaná neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientovs kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, liečbu alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient preexistujúce poškodenie renálnych funkcií. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet bielych krviniek a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčku).

Precitlivenosť/angioedém:

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V týchto prípadoch sa má liečba perindoprilom ihneď ukončiť a pacienta je potrebné začať primerane monitorovať, aby sa zabezpečilo, že pred prepustením pacienta došlo k úplnému vymiznutiu príznakov. V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest, má byť ihneď poskytnutá adekvátna liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

U černošských pacientov užívajúcich ACE inhibítory bol hlásený početnejší výskyt angioedému v porovnaní s pacientmi iných rás.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému počas užívania ACE inhibítorov (pozri časť 4.3).

Intestinálny angioedém bol u pacientov liečených ACE inhibítormi hlásený zriedkavo. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT alebo ultrazvuk brucha, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po ukončení podávania ACE inhibítorov. Intestinálny angioedém je potrebné zahrnúť do diferenciálnej diagnostiky pacientov liečených ACE inhibítormi, u ktorých je prítomná abdominálna bolesť.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:

Boli zaznamenané ojedinelé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli pretrvávajúce, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní ACE inhibítorov počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou, a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých pacientov, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. Avšak u pacientov vyžadujúcich ACE inhibítory, aj desenzibilizáciu, sa dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením podávania ACE inhibítora najmenej 24 hodín pred liečbou.

Anafylaktoidné reakcie počas hemodialýzy a aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL):

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce a anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán (napr. AN 69^®) a súbežne liečených ACE inhibítorom boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka:

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, solí draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Gravidita a laktácia:

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ je pokračujúca liečba ACE inhibítorom považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi má byť ihneď ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Užívanie perindoprilu počas dojčenia sa neodporúča.

Súvisiace s indapamidom:

Pri poškodení funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa musí podávanie diuretika ihneď ukončiť.

Fotosenzitivita:

Pri tiazidových a tiazidom príbuzným diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa ukončiť liečbu. Ak je opätovné podanie diuretika považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť miesta vystavené slnku alebo umelému UVA žiareniu.

Opatrenia pri používaní

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Renálne poškodenie:

V prípade ťažkého renálneho poškodenia (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U niektorých hypertenzných pacientov bez predošlých zjavných renálnych lézií, a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba ukončiť, a ak je to možné znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku. U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo so základným renálnym zlyhaním, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov:

V prípade pre-existujúcej deplécie sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou renálnej artérie) existuje riziko náhlej hypotenzie. Preto sa má vykonávať systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody a elektrolytov, ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa má vykonávať pravidelné monitorovanie elektrolytov v plazme.

Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie fyziologického roztoku.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pokračovania liečby. Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže liečba znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

Hladiny draslíka:

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, obzvlášť u diabetických pacientov alebo u pacientov s renálnym zlyhaním. Tak ako pri ktoromkoľvek antihypertenzíve v kombinácii s diuretikom je potrebné vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín draslíka.

Pomocné látky:

Perimyl Arginin Combi sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskym deficitom laktázyalebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

Súvisiace s perindoprilom:

Kašeľ:

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. V prípade výskytu tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak sa naďalej uprednostňuje preskripcia ACE inhibítora, môže sa zvážiť pokračovanie liečby.

Deti a dospievajúci:

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu u detí a dospievajúcich, samotného alebo v kombinácii, neboli stanovené.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípade srdcovej insuficiencie, deplécie vody a elektrolytov, atď.):

Výrazná stimulácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému bola pozorovaná obzvlášť pri výraznej deplécii vody a elektrolytov (prísna diéta s obmedzeným príjmom sodíka alebo dlhodobá diuretická liečba), u pacientov, ktorých krvný tlak bol na začiatku nízky, v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho srdcového zlyhania alebo cirhózy s edémom a ascitom.

Blokovanie tohto systému ACE inhibítorom môže preto spôsobiť, obzvlášť v čase prvého podania alebo počas prvých dvoch týždňov liečby, náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne môže mať akútny nástup, hoci zriedka, a môže sa prejaviť s rôznou latenciou.

V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať nižšou dávkou, a tá sa má postupne zvyšovať.

Starší pacienti:

Pred začatím liečby sa majú vyšetriť renálne funkcie a hladiny draslíka. Začiatočná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

Pacienti so známou aterosklerózou:

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, kedy sa liečba začína nízkou dávkou.

Renovaskulárna hypertenzia:

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť ACE inhibítory prínosné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie tohto zákroku nie je možné.

Ak je Perimyl Arginin Combi predpísaný pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať v nemocničnom zariadení nízkou dávkou, pričom je potrebné monitorovať renálne funkcie a hladiny draslíka, nakoľko u niektorých pacientov došlo k vzniku funkčnej renálnej insuficiencie, ktorá sa upravila po ukončení liečby.

Ďalšie rizikové skupiny pacientov:

U pacientov s ťažkou srdcovou insuficienciou (stupeň IV) alebo u pacientov s inzulín-dependentným diabetom mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) sa musí liečba začať pod lekárskym dohľadom zníženou úvodnou dávkou. Liečba beta-blokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou sa nemá prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k beta-blokátoru.

Diabetickí pacienti:

U diabetických pacientov v minulosti liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom majú byť dôkladne monitorované hladiny glykémie, hlavne počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom.

Etnické rozdiely:

Rovnako ako ostatné inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu u černošskej hypertenznej populácie.

Chirurgický zákrok/anestézia:

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobovať hypotenziu, najmä ak je podané anestetikum látka s hypotenzívnym potenciálom.

Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne / hypertrofická kardiomyopatia:

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Hepatálne zlyhanie:

ACE inhibítory boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je jasný. Pacienti užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, musia ukončiť užívanie ACE inhibítora a musia zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia:

Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory vzniku hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna dekompenzácia srdca, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenon, triamterén, alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo náhrad solí s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo náhrad solí s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poškodenou renálnou funkciou viesť k signifikantnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne, arytmie.Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a za častého sledovania hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Súvisiace s indapamidom:

Rovnováha vody a elektrolytov:

a) Hladiny sodíka:

Tieto majú byť skontrolované pred začatím liečby, potom v pravidelných intervaloch. Každá diuretická liečba môže spôsobiť zníženie hladín sodíka, čo môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, a preto je potrebné pravidelné sledovanie. Sledovanie musí byť ešte častejšie u starších a u cirhotických pacientov (pozri časti 4.8 a 4.9).

b) Hladiny draslíka:

Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavné riziko spojené s tiazidovými a tiazidom príbuznými diuretikami. Riziku zníženia hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových populácií, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby (či už užívajú viac liekov súčasne alebo nie), cirhotickí pacienti s edémom a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním.

V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch rytmu.

Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý podporuje vznik závažných porúch rytmu, obzvlášť torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby.

Ak sa zaznamenajú nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.

c) Hladiny vápnika:

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika v moči a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba zastavená.

Glukóza v krvi:

Monitorovanie glukózy v krvi je dôležité u diabetických pacientov, obzvlášť pri nízkych hladinách draslíka.

Kyselina močová:

Tendencia k vzniku záchvatov dny môže byť zvýšená u hyperurikemických pacientov.

Renálna funkcia a diuretiká:

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len mierne zníženej funkcii obličiek (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. 220 mmol/l u dospelých).

U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené pri zohľadnení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta podľa Cockroftovho vzorca:

cl_cr= (140 – vek) x telesná hmotnosť / 0,814 x plazmatická hladina kreatinínu

s: vekom vyjadreným v rokoch

telesnou hmotnosťou v kg

plazmatickou hladinou kreatinínu v mikromol/l.

Tento vzorec platí u starších mužov a pre ženy musí byť prispôsobený vynásobením výsledku koeficientom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou renálnou funkciou, môže však zhoršiť už existujúce renálne poškodenie.

Športovci:

Športovcov je potrebné upozorniť na skutočnosť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu pri dopingových testoch.

4.5 Liekové a iné interakcie

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Lítium:

Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Súbežné použitie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť hladiny lítia a ešte viac zvýrazniť už ACE inhibítormi zvýšené riziko toxicity lítia. Použitie perindoprilu v kombinácii s indapamidom spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, je potrebné starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Baklofén:

Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a renálnych funkcií, a v prípade potreby prispôsobenie dávky antihypertenzíva.

Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej):

Ak sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch antiflogistík, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAIDs), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzného účinku. Súbežné použitie ACE inhibítorov a NSAIDs môže zvýšiť riziko zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s predošlou nedostatočnou renálnou funkciou. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

Imipramínové antidepresíva (tricyklické), neuroleptiká:

Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Kortikosteroidy, tetrakosaktid:

Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).

Iné antihypertenzíva:

Použitie iných antihypertenzív s perindoprilom/indapamidom môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Súvisiace s perindoprilom:

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén, samotné alebo v kombinácii), draslík (soli):

ACE inhibítory znižujú stratu draslíka navodenú diuretikom. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo náhrady solí s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére a pomocou EKG.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy):

Zaznamenané pri kaptoprile a enalaprile.

Používanie ACE inhibítorov môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby inzulínu).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid:

Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

Anestetiká:

ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzné účinky niektorých anestetík.

Diuretiká (tiazidové alebo kľučkové diuretiká):

Pri začatí liečby perindoprilom môže viesť predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík k deplécii objemu a riziku vzniku hypotenzie.

Zlato:

Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli hlásené zriedkavo u pacientov liečených injekčným zlatom (nátriumaurotiomalát) a súbežne ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu.

Súvisiace s indapamidom:

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Lieky vyvolávajúce torsades de pointes:

Pre riziko vzniku hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, disopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); iné látky ako bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, i.v. vinkamín, metadón, astemizol, terfenadín. Na prevenciu nízkych hladín draslíka a v prípade potreby ich úpravu (monitorovanie QT intervalu).

Lieky znižujúce hladiny draslíka:

Amfotericín B (i.v. podanie), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakosaktid, stimulačné laxatíva: Zvýšené riziko nízkych hladín draslíka (aditívny účinok). Monitorovanie hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava; zvláštna pozornosť je potrebná v prípade liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

Kardioglykozidy:

Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa monitorovať hladiny draslíka a EKG a v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

Metformín:

Laktátová acidóza vyvolaná metformínom, spôsobená možnou funkčnou renálnou insuficienciou súvisiacou s diuretikami a najmä s kľučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 mikromol/l) u mužov a 12 mg/l (110 mikromol/l) u žien.

Jódované kontrastné látky:

V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko vzniku akútnej renálnej insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej zlúčeniny sa má vykonať rehydratácia.

Vápnik (soli):

Riziko hyperkalciémie v dôsledku zníženého vylučovania vápnika v moči.

Cyklosporín:

Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, aj pri stavoch bez deplécie solí a vody.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek tohto lieku na graviditu a laktáciu, použitie Perimylu Arginin Combi počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča.

Použitie Perimylu Arginin Combi je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Súvisiace s perindoprilom:

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestragravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre používanie v gravidite. Ak sa diagnostikuje gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k expozícii ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky.

U dojčiat, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa má starostlivo sledovať hypotenzia (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom:

Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po vystavení účinku na konci gravidity.

Laktácia:

Perimyl Arginin Combi je počas laktácie kontraindikovaný. Preto je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Perimylom Arginin Combi s prihliadnutím na význam liečby pre matku.

Nakoľko nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa užívania perindoprilu počas dojčenia, liečba perindopril sa neodporúča a počas dojčenia je vhodnejšia alternatívna liečba s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Indapamid sa vylučuje do materského mlieka. Indapamid je príbuzný s tiazidovými diuretikami, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom, alebo až potlačením vylučovania mlieka.

Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Súvisiace s perindoprilom, indapamidom a Perimylom Arginin Combi:

Tieto dve liečivá, samotné alebo v kombinácii v Perimyle Arginin Combi, nemajú žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť ojedinelé reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri kombinácii s iným antihypertenzným liekom.

Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje znížená.

Podávanie perindoprilu inhibuje renín-angiotenzín-aldosterónový systém a má tendenciu znižovať straty draslíka spôsobené indapamidom. U štyroch percent pacientov liečených kombináciou perindopril arginín/indapamid 5 mg/1,25 mg sa vyskytla hypokaliémia (hladina draslíka < 3,4 mmol/l).

Nasledujúce nežiaduce účinky môžu byť pozorované počas liečby a sú zoradené podľa nasledujúcej frekvencie:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi zriedkavé:

• Trombocytopénia, leukopénia/neutropénia, agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia.

• Anémia (pozri časť 4.4) bola zaznamenaná pri používaní ACE inhibítorov za osobitných okolností (pacienti po transplantácii obličky, hemodialyzovaní pacienti).

Psychické poruchy:

Menej časté: Poruchy nálady alebo poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:

Časté: Parestézia, bolesti hlavy, asténia, pocity závratov, vertigo.

Veľmi zriedkavé: Zmätenosť.

Poruchy oka:

Časté: Porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté: Hučanie v ušiach (tinitus).

Poruchy ciev:

Časté: Hypotenzia, či už ortostatická alebo nie (pozri časť 4.4).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Veľmi zriedkavé: Arytmia vrátane bradykardie, ventrikulárna tachykardia, atriálna fibrilácia, angína pectoris a infarkt myokardu, pravdepodobne ako sekundárny jav pri nadmernej hypotenzii u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: Pri používaní inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. Pri výskyte tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Dýchavičnosť (dyspnoe).

Menej časté: Bronchospazmus.

Veľmi zriedkavé: Eozinofilná pneumónia, rinitída.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Časté:Obstipácia, sucho v ústach, nauzea, bolesť nadbruška (epigastrium), anorexia, vracanie, abdominálne bolesti, porucha chuti, porucha trávenia (dyspepsia), hnačka.

Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé:Cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4).

Neznáme:V prípade hepatálnej insuficiencie je možný vznik hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: Vyrážka, svrbenie, makulopapulárne vyrážky.

Menej časté:

Veľmi zriedkavé:Multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm.

Boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva a poruchy kostí:

Časté: Kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté: Renálna insuficiencia.

Veľmi zriedkavé: Akútne renálne zlyhanie.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: Impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté: Asténia.

Menej časté: Potenie.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Zriedkavé: Zvýšené plazmatické hladiny vápnika.

4.9 Predávkovanie

Najpravdepodobnejším nežiaducim účinkom v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, duševnou zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže rozvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy rovnováhy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku výplachom žalúdka a/alebo podaním živočíšneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov v špecializovanom zdravotníckom zariadení, až kým sa nedostanú do normálu.

Ak nastane výrazná hypotenzia, tá sa dá zvládnuť uložením pacienta do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná metóda zväčšenia objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, je možné odstrániť dialýzou (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:perindopril a diuretiká

ATC kód: C09BA04

Perimyl Arginin Combi je kombinácia arginínovej soli perindoprilu, inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu, a indapamidu, chlórsulfamoylového diuretika. Jeho farmakologické vlastnosti vychádzajú z vlastností každej tejto zložky branej oddelene, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto dvoch liekov pri ich kombinácii.

Farmakologický spôsob účinku

Súvisiaci s kombináciou perindopril arginín/indapamid:

Perimyl Arginin Combivytvára aditívnu synergiu antihypertenzných účinkov jeho dvoch zložiek.

Súvisiaci s perindoprilom:

Perindopril je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor), ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.

Toto vedie k:

• zníženiu sekrécie aldosterónu,

• zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,

• poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhodobej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.

Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.

Perindopril znižuje prácu srdca:

• vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie preloadu,

• znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie afterloadu.

Štúdie uskutočnené na pacientoch s insuficienciou srdca preukázali:

• zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory,

• zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,

• zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu,

• zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale.

Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Súvisiace s indapamidom:

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje re-absorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzívne.

Charakteristika antihypertenzného účinku

Súvisiaca s kombináciou perindopril arginín/indapamid:

U hypertenzných pacientov, nezávisle od veku, vykazuje Perimyl Arginin Combi od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu i v stoji. Tento antihypertenzný účinok pretrváva 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosiahne za menej ako jeden mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nevedie k „rebound“ účinku. Počas klinických štúdií vytvorilo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu antihypertenzný účinok, synergický vo vzťahu ku každému lieku podávanému samostatne.

Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia PICXEL hodnotila účinok kombinácie perindopril/indapamid v porovnaní s monoterapiou enalaprilom, na základe hodnotenia hypertrofie ĽK (LVH) echokardiograficky.

V štúdii PICXEL boli hypertenzní pacienti s hypertrofiou ĽK [definovanou ako index masy ľavej komory srdca (LVMI) > 120 g/m²u mužov a > 100 g/m²u žien] randomizovaní buď na perindopril terc-butylamín 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg alebo na enalapril 10 mg jedenkrát denne po dobu 1 roku. Dávka bola prispôsobená podľa kontroly krvného tlaku, perindopril terc‑butylamín až na 8 mg (množstvo zodpovedajúce 10 mg perindopril arginínu) a indapamid na 2,5 mg alebo enalapril na 40 mg jedenkrát denne. Len 34 % osôb zostalo liečených dávkou 2 mg perindopril terc‑butylamín (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg (verzus 20 % s 10 mg enalaprilu).

Na konci liečby sa LVMI znížil signifikantne viac v skupine perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) v porovnaní so skupinou s enalaprilom (-1,1 g/m²) u celej populácie randomizovaných pacientov. Medziskupinový rozdiel v zmene LVMI bol -8,3 [95 % CI (-11,5, -5,0), p < 0,0001].

Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý s dávkami perindopril/indapamidu vyššími ako dávky, ktoré sú schválené pre Perimyl Arginin Combi.

Čo sa týka krvného tlaku, odhadované priemerné medziskupinové rozdiely v randomizovanej populácii boli ‑5,8 mmHg [95 % CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001] pre systolický krvný tlak a ‑2,3 mmHg [95 % CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004] pre diastolický krvný tlak, a to v prospech skupiny s perindopril/indapamidom.

Súvisiaca s perindoprilom:

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: pri miernej až stredne ťažkej alebo ťažkej. Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku sa pozoruje v polohe v ľahu i v stoji.

Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. až 6. hodinou po podaní a pretrváva počas 24 hodín.

Stupeň reziduálnej blokády angiotenzín-konvertujúceho enzýmu po 24 hodinách je vysoký, približne 80 %.

U pacientov, ktorí reagujú na liečbu, sa normálny krvný tlak dosiahne po jednom mesiaci a udržiava sa bez tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nemá žiaden „rebound“ účinok na hypertenziu.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.

V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.

Kombinácia ACE inhibítora s tiazidovým diuretikom znižuje riziko vzniku hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Súvisiaca s indapamidom:

Indapamid, v monoterapii, má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne. Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol. Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým nežiaduce účinky sa ďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:

• neovplyvňuje metabolizmus tukov (triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol),

• neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súvisiace s kombináciou perindopril arginín/indapamid:

Spoločné podávanie perindoprilu a indapamidu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich samostatným podávaním.

Súvisiace s perindoprilom:

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je proliečivo. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biologickú dostupnosť, perindopril arginín sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Bol preukázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie.

Perindoprilát sa vylučuje močom a terminálny polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní. Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním. Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od stupňa poškodenia (klírensu kreatinínu).

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens materskej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom:

Indapamid je z tráviaceho traktu rýchlo a úplne absorbovaný. Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické proteíny je 79 %.

Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemerne 18 hodín). Opakované podanie nevedie ku kumulácii. Vylučovanie je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Farmakokinetika sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemení.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perimyl Arginin Combi má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu. U potkana sa renálne prejavy nezdajú byť potencované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a u potkanov sa zdajú byť zvýšené maternotoxické účinky (v porovnaní s perindoprilom).

Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v dávkových hladinách, ktoré v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami korešpondujú s veľmi zreteľným bezpečnostným rozdielom.

Predklinické štúdie uskutočnené oddelene s perindoprilom a indapamidom nepotvrdili genotoxický, karcinogénny alebo teratogénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Koloidný oxid kremičitý, hydrofóbny

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Maltodextrín

Povidón (K30)

Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

Filmový obal tablety (poťahová sústava Opadry AMB biela OY-B-28920):

Lecitín (sója) (E 322)

Polyvinylalkohol – čiastočne hydrolyzovaný

Mastenec (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

Xantánová guma (E 415)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po prvom otvorení fľaše: 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaša (predajné balenie) pozostávajúca z HDPE fľaše bielej farby s bielym nepriehľadným polypropylénovým (PP) uzáverom so závitom a s obsahom vysušovadla.

Veľkosti balenia: 30 filmom obalených tabliet.

Blistrové balenie - blister tvarovaný za studena z (polyamid/alumínium/LDPE vysušovadlo – HDPE/alumínium).

Veľkosti balenia: 10, 14, 30, 60, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DržiteĽ rozhodnutia O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, EN6 1TL Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0285/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2011