PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Phacebonate 50 mg filmom obalené tablety

kyselina ibandrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy. Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Phacebonate 50 mga na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Phacebonate 50 mg

3. Ako užívať Phacebonate 50 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Phacebonate 50 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Phacebonate 50 mg a na čo sa používa

Kyselina ibandrónová, patrí do skupiny liekov známych ako bisfosfonáty.

Kyselina ibandrónová je indikovaná u dospelých a bola vám predpísaná ak máte rakovinu prsníka, ktorá sa rozšírila do vašich kostí (nazývané kostné „metastázy“).

• Pomáha predchádzať vzniku zlomenín (fraktúr) kostí.

• Tiež pomáha predchádzať vzniku ďalších problémov s kosťami, ktoré môžu vyžadovať chirurgický zákrok alebo rádioterapiu (liečba ožarovaním).

Kyselina ibandrónová účinkuje tak, že znižuje množstvo vápnika, ktoré sa stráca z kostí. Takto pomáha pri zastavovaní procesu oslabovania kostí.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Phacebonate 50 mg

Je dôležité, aby ste kyselinu ibandrónovú užívali v správnom čase a správnym spôsobom. Je to potrebné z toho dôvodu, že môže spôsobiť podráždenie, zápal alebo vredy v pažeráku (ezofágu). Pažerák je trubica spájajúca ústnu dutinu so žalúdkom.

Prestaňte užívať kyselinu ibandrónovú a ihneď informujte svojho lekára, ak sa u vás objaví silná bolesť na hrudníku, silná bolesť po prehltnutí jedla alebo nápoja, silné napínanie na vracanie alebo vracanie.

Neužívajte Phacebonate 50 mg

- keď ste alergický (precitlivený) na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiektohto lieku, ktoré sú uvedené v časti 6

- keď máte určité problémy s pažerákom (ezofágom)ako napríklad zúženie alebo ťažkosti s prehĺtaním.

- keď nie ste schopný stáť alebo sedieť vo vzpriamenej polohe súvisle aspoň jednu hodinu (60 minút).

- keď máte alebo ste niekedy mali nízke hladiny vápnika v krvi.

Ak sa vás týka ktorýkoľvek z vyššie uvedeného, neužívajte tento liek. Ak si nie ste istý, poraďte sa

so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, než užijete kyselinu ibandrónovú.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Phacebonate 50 mg

- ak ste alergický (precitlivený) na akékoľvek inébisfosfonáty

- ak máte nejaké ťažkosti s prehĺtaním alebo trávením

- ak máte v krvi vysoké alebo nízke hladiny vitamínu D alebo akýchkoľvek iných minerálov

- ak máte problémy s obličkami

- ak máte neznášanlivosť galaktózy, lapónsky nedostatok laktázy alebo máte problémy

so vstrebávaním glukózo-galaktózy.

Ak sa vás týka ktorýkoľvek z vyššie uvedeného (alebo si tým nie ste istý), poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, než užijete tento liek.

Ak sa chystáte podstúpiť ošetrenie chrupu alebo zubný chirurgický zákrok, alebo viete, že ich budete

potrebovať v budúcnosti, oznámte svojmu zubárovi, že sa liečite kyselinou ibandrónovou.

Deti a dospievajúci

Kyselina ibandrónová sa nemá podávať deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov.

Iné lieky a Phacebonate 50 mg

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to potrebné z toho dôvodu, že kyselina ibandrónová môže ovplyvniť spôsob, akým niektoré ďalšie lieky účinkujú. Niektoré ďalšie lieky zase môžu ovplyvniť spôsob, akým účinkuje kyselina ibandrónová.

Obzvlášť svojho lekára alebo lekárnika informujte vtedy, ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich

liekov:

• doplnky výživy s obsahom vápnika, horčíka, železa alebo hliníka

• nesteroidné protizápalové lieky nazývané „NSAID“, ako je napríklad aspirín, ibuprofén alebo naproxén. Je to potrebné z toho dôvodu, že NSAID a kyselina ibandrónová môžu podráždiť žalúdok a črevá

• injekčne podávané antibiotikum nazývané „aminoglykozid“ ako je gentamicín. Je to potrebné z toho dôvodu, že aminoglykozidy a kyselina ibandrónová môžu znižovať množstvo vápnika v krvi.

Užívanie liekov, ktoré znižujú kyslosť žalúdka, ako napríklad cimetidín a ranitidín, môže mierne

zvýšiť účinky kyseliny ibandrónovej.

Kedy užívať vaše ďalšie lieky

Neužívajte žiadne ďalšie lieky či doplnky výživy aspoň 6 hodín pred užitím kyseliny ibandrónovej.

Po užití kyseliny ibandrónovej počkajte aspoň 30 minút, kým užijete akýkoľvek iný liekvrátane tabliet/liekov na trávenie, výživových doplnkov s obsahom vápnika a vitamínov.

Phacebonate 50 mg a jedlo a nápoje

Je dôležité, aby ste kyselinu ibandrónovú užívali v správnom čase a správnym spôsobom. Presné pokyny týkajúce sa času a spôsobu užívania si pozrite v odseku „Užívanie tohto lieku“ v časti 3.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Kyselinu ibandrónovú neužívajte, ak ste tehotná, plánujete otehotnieť, alebo ak dojčíte. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie je známe, či kyselina ibandrónová ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo používať nástroje. Ak chcete viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo používať nástroje, vopred sa poraďte so svojím lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Phacebonate 50 mg

Tablety Phacebonatu 50 mg obsahujú typ cukru nazývanýlaktóza. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate alebo nedokážete stráviť niektoré cukry, poraďte sa so svojím lekárom pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Phacebonate 50 mg

Vždy užívajte kyselinu ibandrónovú presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počas liečby kyselinou ibandrónovou vám váš lekár môže pravidelne vykonávať krvné vyšetrenia. Pomocou nich sa overí, či máte predpísané správne množstvo lieku.

Užívanie tohto lieku

Je dôležité, aby ste kyselinu ibandrónovú užívali v správnom čase a správnym spôsobom. Je to potrebné z toho dôvodu, že môže spôsobiť podráždenie, zápal alebo vredy v pažeráku (ezofágu).

Môžete tomu zabrániť, ak budete dodržiavať nasledovné pokyny:

• Tabletu užite hneď, ako ráno vstanete, ešte predtým, než skonzumujete prvé jedlo, nápoj

alebo užijete akýkoľvek liek alebo doplnok výživy.

• Tabletu zapite plným pohárom čistej vody (asi 200 ml). Tabletu nezapíjajte žiadnym iným

nápojom okrem čistej vody.

• Tabletu prehltnite celú. Tabletu nežujte, necmúľajte ani nedrvte. Tabletu nenechajte rozpustiť

v ústach.

• Po užití tablety počkajte aspoň 30 minút. Potom môžete skonzumovať prvé jedlo a nápoj a užiť

akékoľvek lieky alebo doplnky výživy.

• Počas užívania tablety a v priebehu nasledujúcej hodiny (60 minút) zostaňte vo vzpriamenej

polohe (seďte alebo stojte). V opačnom prípade sa časť lieku môže dostať naspäť do pažeráka

(ezofágu).

Aké množstvo lieku sa má užívať

Zvyčajná dávka kyseliny ibandrónovej je jedna tableta denne. Ak máte stredne závažné problémy

s obličkami, váš lekár vám môže znížiť dávku na jednu tabletu každý druhý deň. Ak máte závažné

problémy s obličkami, váš lekár vám môže znížiť dávku na jednu tabletu týždenne.

Ak užijete viac Phacebonate 50 mg, ako máte

Ak užijete priveľa tabliet, ihneď sa obráťte na svojho lekára alebo choďte do nemocnice.

Pred odchodom ešte vypite plný pohár mlieka. Nevyvolávajte si vracanie. Neľahnite si.

Ak zabudnete užiť Phacebonate 50 mg

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak tabletu užívate každý deň,

zabudnutú dávku úplne vynechajte. Ďalší deň potom pokračujte v obvyklom užívaní. Ak tabletu

užívate každý druhý deň alebo jedenkrát týždenne, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak prestanete užívať Phacebonate 50 mg

V užívaní kyseliny ibandrónovej pokračujte tak dlho, ako vám to povedal váš lekár. Je to potrebné z toho dôvodu, že liek bude účinkovať iba vtedy, ak sa bude užívať po celý čas.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj kyselina ibandrónová môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať kyselinu ibandrónovú a ihneď vyhľadajte lekára, ak spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov - môžete potrebovať naliehavé lekárske ošetrenie:

• vyrážka, svrbenie, opuch tváre, pier, jazyka a hrdla spolu so sťaženým dýchaním. Možno máte

alergickú reakciu na liek.

• bolesť alebo boľavé miesto v ústach alebo na čeľusti

• silná bolesť na hrudníku, silná bolesť po prehltnutí jedla alebo pití nápoja, silné napínanie na

vracanie alebo vracanie. Môžu to byť prejavy problémov s pažerákom (ezofágom).

• silná bolesť žalúdka, vracanie, možno aj s prímesou krvi. Môžu to byť prejavy krvácajúceho

vredu žalúdka, alebo zápalu sliznice žalúdka (gastritída)

• bolesť a zápal oka (ak pretrváva).

Iné možné vedľajšie účinky

Častévedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 z 10 ľudí)

Pocit únavy • bolesť žalúdka, porucha trávenia • napínanie na vracanie alebo pálenie záhy • nízke hladiny vápnika v krvi

Menej častévedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 zo 100 ľudí)

Bolesť hrudníka • svrbenie alebo mravčenie na pokožke (parestézia) • príznaky podobné chrípke, celkový pocit choroby alebo bolesti • suchosť v ústach, zvláštna chuť v ústach alebo ťažkosti pri prehĺtaní • anémia • vysoké hladiny močoviny alebo hormónu prištítnej žľazy

Zriedkavévedľajšie účinky (postihujú 1 z 1 000 ľudí)

Bolesť alebo zápal oka. Zriedkavo sa môžu vyskytnúť nezvyčajné zlomeniny stehennej kosti najmä u pacientov na dlhodobej liečbe osteoporózy. Kontaktujte svojho lekára, ak pociťujete bolesť, slabosť alebo nepohodlie vo vašich stehnách, bedrách alebo slabinách, pretože to môže byť včasný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

Veľmi zriedkavévedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 z 10 000 ľudí)

Ochorenie prejavujúce sa odhalením kosti v ústach nazývané „osteonekróza sánky“.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Phacebonate 50 mg

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte kyselinu ibandrónovú po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a na škatuli po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom balení, na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Phacebonate 50 mg obsahuje

Liečivo je 56,25 mg kyseliny ibandrónovej vo forme monohydrátu sodnej soli, čo zodpovedá 50 mg kyseliny ibandrónovej.

Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, krospovidón (E1202), mikrokryštalická celulóza (E460), koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551), nátrium-stearylfumarát (jadro tablety); polyvinylalkohol, makrogol/PEG 3350, mastenec (E553b) a oxid titaničitý (E171) (obal tablety).

Ako vyzerá Phacebonate 50 mg a obsah balenia

Tablety kyseliny ibandrónovej sú biele až sivobiele filmom obalené tablety, podlhovastého tvaru označené „I9BE“ na jednej strane a „50“ na druhej strane.

Dostupné sú v blistrových baleniach po 7, 28, 30, 84 a 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Pharmacenter Slovakia s.r.o.

Kremnická 26, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

Výrobcovia:

Synthon BV

Microweg 22, 6545CM, Nijmegen, Holandsko

Synthon Hispania S.L.

Castelló 1, Polígono Las Salinas,08830 Sant Boi de Llobregat, Španielsko

Cemelog-BRS Kft.

Vasút u 13, 2040 Budaörs, Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Phacebonate 50 mg potahované tablety

Holandsko: Phacebonate 50 mg filmomhulde tabletten

Maďarsko: Phacebonate 50 mg filmtabletta

Slovenská republika: Phacebonate 50 mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 05/2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Phacebonate 50 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg kyseliny ibandrónovej (ako monohydrát sodnej soli kyseliny ibandrónovej).

Pomocné látky so známym účinkom: obsahuje 54 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele až sivobiele, bikonvexné, filmom obalené tablety, podlhovastého tvaru 9 mm dlhé a označené „I9BE“ na jednej strane a „50“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kyselina ibandrónová je indikovaná u dospelých na prevenciu skeletálnych udalostí (patologické fraktúry, kostné komplikácie vyžadujúce rádioterapiu alebo chirurgický zásah) u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu s kyselinou ibandrónovou majú zahájiť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou nádorov.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna 50 mg filmom obalená tableta denne.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Úprava dávkovania nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

U pacientov s miernou formou poškodenia funkcie obličiek (CLcr ≥50 a <80 ml/min) nie je potrebné upraviť dávkovanie.

U pacientov so stredne ťažkou formou poškodenia funkcie obličiek (CLcr ≥30 a <50 ml/min) sa odporúča úprava dávkovania na jednu 50 mg filmom obalenú tabletu každý druhý deň (pozri časť 5.2).

U pacientov s ťažkou formou poškodenia funkcie obličiek (CLcr <30 ml/min) sa odporúča dávka jedna 50 mg filmom obalená tableta raz týždenne. Pozri vyššie uvedené pokyny pre dávkovanie.

Starší ľudia

Nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny ibandrónovej sa u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neskúmala. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podania

Na vnútorné použitie

Tablety kyseliny ibandrónovej sa majú užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín po poslednom jedle) a pred prvým jedlom alebo nápojom. Pred užitím tabliet kyseliny ibandrónovej sa má vyhnúť liekom a doplnkom výživy (vrátane vápnika). Po užití tablety sa nemá jesť najmenej 30 minút. Počas liečby kyselinou ibandrónovou sa môže kedykoľvek piť čistá voda.

- Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť plným pohárom čistej vody (180 až 240 ml), pričom pacient stojí alebo sedí vo vzpriamenej polohe.

- Po užití kyseliny ibandrónovej pacient nemá 60 minút ležať.

- Pacient nemá tabletu žuvať, cmúľať alebo drviť kvôli možnej orofaryngálnej ulcerácii.

- Kyselina ibandrónová sa má zapíjať len pitnou vodou. Berte do úvahy, prosím, že niektoré minerálne vody môžu obsahovať vyššiu koncentráciu vápnika, a preto sa nemajú používať.

- Precitlivenosť na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

- Hypokalciémia.

- Abnormality funkcie pažeráka, ktoré spomaľujú jeho vyprázdňovanie, ako striktúra alebo achalázia.

- Neschopnosť stáť alebo vzpriamene sedieť najmenej 60 minút.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s poruchou kostí a minerálneho metabolizmu

Pred začiatkom liečby s kyselinou ibandrónovou sa má účinne liečiť hypokalciémia a iné poruchy metabolizmu kostí a minerálnych látok. U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D. Pacienti majú dostávať doplnky vápnika a/alebo vitamínu D, ak je ich príjem v strave nedostatočný.

Podráždenie gastrointestinálneho traktu

Perorálne podávané bisfosfonáty môžu vyvolávať miestne podráždenie slizníc horného gastrointestinálneho traktu. Vzhľadom na tieto možné dráždivé účinky a na možnosť zhoršenia primárneho ochorenia treba postupovať opatrne, keď sa kyselina ibandrónová podáva pacientom s aktívnym ochorením horného gastrointestinálneho traktu (napr. známy Barrettov pažerák, dysfágia, iné ochorenia pažeráka, gastritída, duodenitída alebo vredy).

U pacientov dostávajúcich liečbu perorálnymi bisfosfonátmi boli hlásené nežiaduce udalosti ako ezofagitída, vredy a erózie pažeráka, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a vyžiadali si hospitalizáciu; zriedkavo boli spojené s krvácaním alebo po nich došlo k striktúre či perforácii pažeráka. Riziko závažných ezofágových nežiaducich udalostí sa zdá vyššie u pacientov, ktorí nedodržiavajú pokyny o dávkovaní a/alebo ktorí naďalej užívajú perorálne bisfosfonáty po tom, ako sa u nich rozvinuli príznaky poukazujúce na podráždenie pažeráka. Pacienti majú venovať zvýšenú pozornosť pokynom o dávkovaní a majú byť schopní ich dodržiavať (pozri časť 4.2).

Lekári si majú všímať akékoľvek prejavy alebo príznaky signalizujúce možnú reakciu pažeráka a pacientov treba upozorniť, aby prestali užívať kyselinu ibandrónovú a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinie dysfágia, odynofágia, bolesť za hrudnou kosťou alebo sa objaví pálenie záhy, prípadne sa pálenie záhy zhorší.

Zatiaľ čo sa v kontrolovaných klinických skúšaniach nepozorovalo zvýšené riziko, jestvujú hlásenia po uvedení lieku na trh o prípadoch žalúdočných a dvanástnikových vredov pri perorálnom užívaní bisfosfonátov, z ktorých niektoré boli závažné a spojené s komplikáciami.

Keďže užívanie NSAIDS je spojené s podráždením gastrointestinálnej oblasti, má sa pri súbežnom perorálnom užívaní s kyselinou ibandrónovou dodržiavať opatrnosť.

Osteonekróza čeluste (ONJ)

U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v pôvodnom liečebnom režime dostávali intravenózne podávané bisfosfonáty, bola hlásená osteonekróza čeľuste väčšinou spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnohí títo pacienti dostávali tiež chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste bola tiež hlásená u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty.

Pred začiatkom liečby s bisfosfonátmi sa má zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, slabá orálna hygiena) zubné vyšetrenie s primeranými preventívnymi stomatologickými zásahmi.

Počas liečby sa podľa možností majú títo pacienti vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientov, ktorým sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zásah exacerbovať ťažkosti. Pre pacientov vyžadujúcich stomatologické procedúry nie sú dostupné údaje, či prerušenie liečby bisfosfonátmi redukuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinický posudok ošetrujúceho lekára sa má riadiť podľa individuálneho zhodnotenia prínosu/rizika pre pacienta.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo

slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Funkcia obličiek

Klinické štúdie nedokázali vplyv dlhodobej liečby s kyselinou ibandrónovou na zhoršenie funkcie obličiek.

Napriek tomu na základe klinických skúseností s jednotlivými pacientami sa u pacientov liečených

kyselinou ibandrónovou odporúča sledovať funkciu obličiek, hodnoty hladín vápnika v sére, fosfátov a horčíka.

Zriedkavé dedičné poruchy

Tablety kyseliny ibandrónovej obsahujú laktózu, a preto sa nemajú podávať pacientom so zriedkavou dedičnou poruchou intolerancie galaktózy, pri deficiencii Lapp-laktázy alebo malabsorpcii glukózy-galaktózy.

Opatrnosť sa odporúča u pacientov so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Interakcie liek - jedlo

Výrobky obsahujúce vápnik a ďalšie multivalentné katióny (ako hliník, horčík, železo) vrátane mlieka a potravy pravdepodobne narúšajú absorpciu tabliet kyseliny ibandrónovej. Preto po perorálnom užití lieku musí byť prestávka medzi príjmom lieku a takých výrobkov vrátane potravy najmenej 30 minút.

Keď boli tablety kyseliny ibandrónovej podané 2 hodiny po bežnom jedle, jeho biologická dostupnosť bola znížená približne o 75 %. Preto sa odporúča, aby sa tablety užívali ráno nalačno (najmenej 6 hodín po poslednom jedle) a po prijatí dávky sa nemá jesť najmenej 30 minút (pozri časť 4.2).

Interakcie liek - liek

Pri súbežnom podávaní melfalanu/prednizolonu sa u pacientov s mnohopočetným myelómom nepozorovali žiadne interakcie.

Ďalšie interakčné štúdie zamerané na ženy po menopauze nedokázali žiadne interakcie s tamoxifénom alebo s hormonálnou substitučnou liečbou (estrogén).

U zdravých mužov - dobrovoľníkov a u žien po menopauze intravenózny ranitidín spôsobil zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o asi 20 % (čo je v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej), pravdepodobne následkom zníženej acidity žalúdka.

Avšak keď sa kyselina ibandrónová podáva s H₂-antagonistami alebo s inými liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdka, nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Nie sú pravdepodobné žiadne klinicky významné interakcie lieku vo vzťahu k užívaniu. Kyselina ibandrónová sa eliminuje len renálnou sekréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. Nezdá sa, že by sekrečná dráha zahŕňala známe acidické alebo bázické transportné systémy obsiahnuté v exkrécii iných liečiv. Kyselina ibandrónová okrem toho neinhibuje u ľudí dôležité pečeňové izoenzýmy P450 a neindukuje systém cytochrómu P450 v pečeni u potkanov. Pri terapeutických koncentráciách je väzba na plazmatické proteíny nízka, a preto je nepravdepodobné, že kyselina ibandrónová vytláča iné liečivá.

Opatrnosť je potrebná, keď sa bisfosfonáty podávajú v kombinácii s aminoglykozidmi, pretože obe látky

môžu dlhodobejšie znížiť hodnoty vápnika v sére. Pozornosť sa má venovať možnej simultánnej hypomagneziémii.

V klinických štúdiách pri podávaní kyseliny ibandrónovej súbežne s bežne používanými antineoplastickými látkami, diuretikami, antibiotikami a analgetikami sa neprejavili žiadne klinicky zjavné interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie na potkanoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa kyselina ibandrónová nemá užívať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na dojčiacich potkanoch dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Kyselina ibandrónová sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil kyseliny ibandrónovej je odvodený z kontrolovaných klinických štúdií v schválenej indikácii na perorálne podávanie kyseliny ibandrónovej v odporúčanej dávke a z postmarketingovej praxe.

V spoločnej databáze z 2 pivotných štúdií fázy III. (286 pacientov liečených kyselinou ibandrónovou 50 mg) bol pomer pacientov, u ktorých sa prejavila nežiaduca reakcia s možným alebo pravdepodobným vzťahom ku kyseline ibandrónovej 27 %.

Nežiaduce účinky sú usporiadané pod záhlavím frekvencia, pričom najčastejšie sú uvedené ako prvé, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 10 %), časté (≥ 1 % a < 10 %), menej časté (≥ 0,1 % a < 1 %), zriedkavé (≥ 0,01 % a < 0,1 %) a veľmi zriedkavé (≤ 0,01 %).

Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie na liek.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie na liek po perorálnom podaní kyseliny ibandrónovej

Triedy orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia
Poruchy metabolizmu a výživy		Hypocalciémia
Poruchy nervového systému			Paraestézia, dysgeúzia (porucha chuti)
Poruchy oka				Zápal oka†**
Poruchy gastrointestinálneho sytému		Ezofagitída, bolesť v abdominálnej oblasti, dyspepsia, nevoľnosť	Krvácanie, dvanástnikový vred, gastritída, dysfágia, bolesť brucha, suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeny stehennej kosti (bisfosfonátová trieda nežiaducich účinkov) †	Osteonekróza čeluste†**
Poruchy obličiek a močových ciest			Azotémia (urémia)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia	Bolesť v hrudníku, ochorenie podobné chrípke, nepokoj, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Zvýšená hladina hormónu prištítnej žľazy v krvi

**Pozri ďalšie informácie nižšie

†Zistené z postmarketingovej praxe.

Osteonekróza čeluste

U pacientov liečených bisfosfonátmi bola hlásená osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov bola u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásenia boli aj u pacientov liečených na osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá ústna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).

Zápal oka

Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

4.9 Predávkovanie

Nie je dostupná žiadna špecifická informácia o liečbe pri predávkovaní kyselinou ibandrónovou. Avšak perorálne predávkovanie môže mať za následok ťažkosti v hornej časti gastrointestinálneho traktu, napríklad žalúdočné ťažkosti, pálenie záhy, ezofagitídu, gastritídu alebo vredy. Má sa podať mlieko alebo antacidá, ktoré viažu kyselinu ibandrónovú. Kvôli riziku podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonáty,

ATC kód: M05BA06.

Kyselina ibandrónová patrí do skupiny bisfosfonátov, t.j. látok, ktoré špecificky pôsobia na kosť. Ich selektívny účinok na kostné tkanivo je založený na vysokej afinite bisfosfonátov ku kostnému minerálu. Bisfosfonáty pôsobia prostredníctvom inhibície aktivity osteoklastov, hoci presný mechanizmus ich účinku nie je stále objasnený.

Kyselina ibandrónová zabraňuje in vivo experimentálne indukovanému odbúravaniu kostného tkaniva v dôsledku straty funkcie gonád, vplyvu retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. Inhibícia endogénnej resorpcie kosti sa taktiež potvrdila v kinetických štúdiách ⁴⁵Ca a na základe uvoľnenia rádioaktívne označeného tetracyklínu, ktorý bol predtým naviazaný v skelete.

Pri dávkach, ktoré boli považované za výrazne vyššie ako sú farmakologicky účinné dávky, kyselina ibandrónová nemala žiadny vplyv na mineralizáciu kostí.

Resorpcia kosti, ktorá je zapríčinená malígnym ochorením, je charakterizovaná nadmernou resorpciou kosti, ktorá nie je v rovnováhe s primeranou tvorbou kosti. Kyselina ibandrónová selektívne inhibuje aktivitu osteoklastov, čím sa redukuje resorpcia kosti, a tým sa znižuje aj výskyt skeletálnych komplikácií pri malígnom ochorení.

Klinické štúdie zamerané na pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami ukázali inhibičný účinok na osteolýzu kosti v závislosti od dávkovania, vyjadrený markermi kostnej resorpcie a vplyv na skeletálne udalosti v závislosti od dávkovania.

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami, liečených 50 mg kyseliny ibandrónovej (tablety), bola stanovená v III. fáze kontrolovaných štúdií s placebom v trvaní 96 týždňov. Pacientky s rakovinou prsníka a rádiologicky potvrdenými kostnými metastázami dostávali placebo (277 pacientok) alebo 50 mg kyseliny ibandrónovej (287 pacientok). Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté nižšie.

Primárne konečné výsledky účinnosti

Primárnym konečným výsledkom štúdie bola miera obdobia skeletálnej morbidity (SMPR). Bol to kombinovaný konečný výsledok, ktorý mal nasledovné skeletálne udalosti (SREs) ako jednotlivé zložky:

- rádioterapia kostí pri liečbe fraktúr/hroziacich fraktúr

- chirurgické zásahy do kostí pri liečbe fraktúry

- vertebrálne fraktúry

- nevertebrálne fraktúry

Analýza SMPR bola upravená vzhľadom na čas a uvažovalo sa potenciálne o jednej alebo viacerých udalostiach počas 12-týždňového obdobia. Početné udalosti sa preto za účelom analýzy v ktoromkoľvek 12-týždňovom období započítali len raz. Spoločné údaje z týchto štúdií dokázali významný úžitok 50 mg kyseliny ibandrónovej podávanej perorálne oproti placebu pri redukcii skeletálnych udalostí meraných mierou SMPR (p = 0,041). Tiež sa znížilo riziko rozvoja skeletálnych udalostí u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom, a to o 38 % (relatívne riziko 0,62; p = 0,003). Výsledky týkajúce sa účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

	Všetky skeletálne udalosti (SREs)
	Placebo n = 277	50 mg kyseliny ibandrónovej n = 287	p-hodnota
SMPR (na pacienta za rok)	1,15	0,99	p = 0,041
Relatívne riziko SRE	-	0,62	p = 0,003

Sekundárne konečné výsledky účinnosti

Pri podávaní 50 mg kyseliny ibandrónovej sa dokázalo štatisticky významné zlepšenie bolesti kostí v porovnaní s placebom. Bolesti boli v porovnaní s východiskovým bodom menšie počas celej štúdie, čo bolo sprevádzané významne zredukovaným používaním analgetík v porovnaní s placebom. Zníženie kvality života a WHO stav výkonnosti boli významne menšie u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom. Koncentrácie markera CTx (C-terminálny telopeptid uvoľnený z kolagénu typu I) kostnej resorpcie v moči boli významne znížené u skupiny pacientov užívajúcej kyselinu ibandrónovú v porovnaní s placebom. Toto zníženie hladín CTx v moči významne korelovalo s primárnym konečným výsledkom účinnosti SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)). Súhrn sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Sekundárne výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

	Placebo n = 277	50 mg kyseliny ibandrónovej n = 287	p-hodnota
Bolesť kostí*	0,20	- 0,10	p = 0,001
Používanie analgetík*	0,85	0,60	p = 0,019
Kvalita života*	- 26,8	- 8,3	p = 0,032
Skóre výkonnosti WHO*	0,54	0,33	p = 0,008
Hladina CTx v moči**	10,95	- 77,32	p = 0,001

* Priemerná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.

** Stredná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny ibandrónovej sa neskúmala u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Nie sú dostupné žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla. Maximálne pozorované koncentrácie v plazme sa dosiahli do 0,5 až 2 hodín (priemerne po 1 hodine) pri podávaní nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola okolo 0,6 %. Rozsah absorpcie je oslabený súčasným prijímaním potravy alebo nápojov (okrem pitnej vody). Keď sa kyselina ibandrónová podáva s raňajkami, jej biologická dostupnosť je znížená asi o 90 % v porovnaní s biologickou dostupnosťou zistenou u pacientov, ktorí kyselinu ibandrónovú užívali nalačno. Keď sa liek užije 30 minút pred jedlom, zníženie biologickej dostupnosti je približne o 30 %. Keď sa kyselina ibandrónová užije 60 minút pred jedlom, jej biologická dostupnosť nie je významne znížená.

Biologická dostupnosť bola znížená približne o 75 %, keď sa tablety kyseliny ibandrónovej podali 2 hodiny po jedle. Preto sa odporúča tablety užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín po jedle) a po užití dávky sa nemá jesť najmenej 30 minút (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je evidentný terminálny objem distribúcie najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba proteínu v ľudskej plazme je pri terapeutických koncentráciách približne 87 %, a preto je nepravdepodobná lieková interakcia zapríčinená vytlačením.

Biotransformácia

Neexistuje žiaden dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 – 50 %) a zvyšok sa eliminuje bez zmeny obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je eliminovaná bez zmeny stolicou.

Rozsah pozorovaného evidentného polčasu je široký a závisí od dávky a citlivosti testu, avšak evidentný terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 až 60 hodín. Hladiny v plazme však klesajú rýchlo, dosahujúc 10 % vrcholných hodnôt do 3 a 8 hodín po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (asi 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) je 50 – 60 % z celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi evidentným celkovým a renálnym klírensom je zrejme v dôsledku absorpcie kosťou.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Pohlavie

Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Pokiaľ ide o užívanie kyseliny ibandrónovej, neexistuje žiaden dôkaz klinicky významných interetnických rozdielov medzi aziatmi a belochmi. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami renálnej insuficiencie je lineárne úmerný klírensu kreatinínu (CLcr). U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CLcr ≤30 ml/min), ktorí prijímali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej denne počas 21 dní, sa zistili 2 - 3-krát vyššie koncentrácie v plazme ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CLcr ≥ 80 ml/min). Celkový klírens kyseliny ibandrónovej bol znížený na 44 ml/min u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek v porovnaní so 129 ml/min u jedincov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s miernou formou poškodenia funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je potrebné upraviť dávkovanie. U pacientov so stredne závažnou formou poškodenia funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) alebo závažnou formou poškodenia funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) sa odporúča dávku upraviť (pozri časť 4.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nehrá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, pretože nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie. Keďže väzba kyseliny ibandrónovej na proteíny pri terapeutických koncentráciách je približne 87 %, je nepravdepodobné, že by hypoproteinémia u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene viedla ku klinicky významnému zvýšeniu koncentrácie vo voľnej plazme.

Starší ľudia

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý sa má brať do úvahy je ten, že s vekom sa znižuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Deti a dospievajúci

Neexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientmi mladšími ako 18 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba po dávkach považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Tak ako v prípade iných bisfosfonátov, oblička bola hlavným cieľovým orgánom systémovej toxicity.

Mutagenita/Karcinogenita:

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali žiadny náznak účinku na genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:

U potkanov a králikov, ktorým bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne, sa nezistil žiadny náznak priamej toxicity na plod alebo teratogénne účinky. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávanie dávok 1 mg/kg/deň a vyšších viedlo k nárastu preimplantačných potratov. V reprodukčných štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkovaní 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížila fertilitu u samcov pri dávkovaní 1 mg/kg/deň a u žien pri dávkovaní na 1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej na základe štúdií reprodukčnej toxicity u potkanov boli také, aké sa očakávali u tejto triedy liekov (bisfosfonáty). Tieto zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (ťažký pôrod), nárast viscerálnych odchýlok (syndróm renálnej panvičky a močovodu) a anomálií zubov u F1 potomstva potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Monohydrát laktózy

Krospovidón (E1202)

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)

Nátriumstearylfumarát

Obal tablety

Polyvinylalkohol

Makrogoly/PEG 3350

Mastenec (E553b)

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky (OPA/Al/PVC:Al blistre)

3 roky (PVC/PVDC:Al blistre)

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale, na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC:Al blistre v kartónových škatuliach obsahujúce 7, 28, 30, 84 a 90 tabliet.

PVC/PVDC:Al blistre v kartónových škatuliach obsahujúce 7, 28, 30, 84 a 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmacenter Slovakia s.r.o.

Kremnická 26, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 87/0009/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10.02.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2014