Príloha č. 2 k notifikácii o zmene , ev. č.: 2012/08259

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene , ev. č.: 2013/00363

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Pharmastatin 10 mg

Pharmastatin 20 mg

Pharmastatin 40 mg

Pharmastatin 80 mg

filmom obalené tablety

Atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Pharmastatin a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Pharmastatin

3. Ako užívať Pharmastatin

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Pharmastatin

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE PharmastatinA NA ČO SA POUŽÍVA

Pharmastatin patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce hladinu lipidov (tukov) v krvi.

Pharmastatin sa používa na zníženie hladiny lipidov ‑ konkrétne cholesterolu a triglyceridov ‑ v krvi, keď samotná diéta s nízkym obsahom tukov a zmeny v životnom štýle nie sú dostatočne účinné. Ak máte zvýšené riziko vzniku srdcového ochorenia, Pharmastatin sa tiež môže použiť na zníženie tohto rizika, dokonca aj vtedy, keď máte hladiny cholesterolu v norme. Počas liečby treba dodržiavať štandardnú nízkocholesterolovú diétu.

2. SKÔR AKO UŽIJETE Pharmastatin

Neužívajte Pharmastatin

- keď ste alergický (precitlivený) na atorvastatín alebo na niektoré podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie hladiny lipidov v krvi, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku ‑ ich podrobný zoznam si pozrite v časti 6.

- keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré ovplyvňuje pečeň.

- keď máte neobjasnené, abnormálne hodnoty krvných vyšetrení funkcie pečene.

- keď ste žena v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

- keď ste tehotná alebo pokúšate sa otehotnieť.

- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný priužívaní Pharmastatinu

Nasledujúce situácie sú dôvody, prečo Pharmastatin nemusí byť pre Vás vhodný:

- ak ste mali cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo ak máte zmeny v mozgu po predchádzajúcej cievnej mozgovej príhode

- ak máte problémy s obličkami

- ak máte nedostatočnú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)

- ak ste mali opakované alebo neobjasnené bolesti svalov, alebo ak sa svalové problémy v minulosti vyskytli u Vás alebo u Vašich pokrvných príbuzných

- ak ste v minulosti mali svalové problémy počas liečby inými liekmi znižujúcimi hladinu lipidov v krvi (napr. inými „statínmi“ alebo „fibrátmi“)

- ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu

- ak ste v minulosti prekonali ochorenie pečene

- ak máte viac ako 70 rokov.

Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku Vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať Pharmastatin

- ak trpíte závažným zlyhávaním dýchania.

Ak sa Vás týka ktorékoľvek z uvedeného, Váš lekár Vám bude musieť urobiť krvné vyšetrenie pred a pravdepodobne aj počas Vašej liečby Pharmastatinom, aby zistil, či máte riziko vzniku vedľajších účinkov na svaly. Je známe, že riziko vzniku vedľajších účinkov na svaly napr. rabdomyolýza sa zvyšuje, keď sa s Pharmastatinom súčasne užívajú niektoré ďalšie lieky (pozrite si časť 2 „Užívanie iných liekov“).

Užívanie iných liekov

Niektoré lieky môžu zmeniť účinok Pharmastatinu,alebo ich účinok sa môže zmeniť pôsobením Pharmastatinu. Tento druh interakcie (vzájomného ovplyvňovania sa) môže spôsobiť zníženie účinnosti jedného alebo oboch týchto liekov, či prípadne zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov, vrátane vážneho, i keď zriedkavo sa vyskytujúceho stavu spojeného s chradnutím svalov označovaného ako rabdomyolýza popísaných v časti 4). Medzi takéto lieky patria:

- lieky pozmeňujúce spôsob fungovania imunitného systému, napr. cyklosporín

- niektoré antibiotiká a antimykotiká (lieky proti plesňovým infekciám), napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol; vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová

- iné lieky upravujúce hladinu lipidov v krvi, napr. gemfibrozil, iné fibráty, kolestipol

- niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris alebo vysokého krvného tlaku, napr. amlodipín, diltiazem; lieky upravujúce srdcový rytmus, napr. digoxín, verapamil, amiodaron

- lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atď.

- medzi iné lieky, o ktorých sa vie, že sa vzájomne ovplyvňujú s atorvastatínom, patria: ezetimib (znižuje hladinu cholesterolu), warfarín (ktorý znižuje zrážanlivosť krvi); perorálne (ústami užívané) antikoncepčné tablety; stiripentol (liek na kŕče pri epilepsii), cimetidin (na pálenie záhy a žalúdočný vred), fenytoín (na bolesť) a antacidá (lieky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník a horčík)

- lieky dostupné bez lekárskeho predpisu, ako je ľubovník bodkovaný.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím,svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Pharmastatinu s jedlom a nápojmi

Pokyny ako užívať Pharmastatinpozrite v časti 3. Prosím vezmite do úvahy nasledujúce informácie:

Grapefruitová šťava

Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne, pretože veľké množstvo grapefruitovej šťavy môže zmeniť účinky Pharmastatinu.

Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyvarujte pitia príliš veľkého množstva alkoholu. Podrobné informácie si pozrite v časti 2 „Buďte zvlášť opatrný priužívaní Pharmastatinu“.

Tehotenstvo a dojčenie

Pharmastatin neužívajte, ak ste tehotná, alebo ak sa pokúšate otehotnieť.

Pharmastatin neužívajte, ak ste v plodnom veku a nepoužívate účinný spôsob antikoncepcie.

Pharmastatin neužívajte, ak dojčíte.

Bezpečnosť Pharmastatinu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvekliek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Tento liek za normálnych okolností neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Neveďte však vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo. Nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje, ak má tento liek vplyv na Vašu schopnosť používať ich.

3. AKO UŽÍVAŤ Pharmastatin

Skôr ako začnete liečbu, Vám Váš lekár predpíše nízkocholesterolovú diétu, ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Pharmastatinom.

Zvyčajná počiatočná dávka Pharmastatinu je 10 mg jedenkrát denne u dospelých a detí nad 10 rokov. Túto dávku Vám môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým nebudete užívať pre Vás potrebné množstvo. Váš lekár Vám bude upravovať dávku v 4‑týždňových alebo dlhších intervaloch. Najvyššia dávka Pharmastatinu je 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg jedenkrát denne pre deti.

Tablety Pharmastatinu sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou a môžu sa užívať kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užívať Vašu tabletu každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajtePharmastatin presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby Pharmastatinom určí Váš lekár.

Ak si myslíte, že účinok Pharmastatinu je priveľmi silný alebo priveľmi slabý, poraďte sa o tom, prosím, so svojím lekárom.

Ak užijete viac Pharmastatinu, ako máte

Ak náhodou užijete priveľa tabliet Pharmastatinu (viac, ako je Vaša zvyčajná denná dávka), obráťte sa na svojho lekára alebo na najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Pharmastatin

Ak zabudnete užiť dávku, stačí, ak užijete až Vašu ďalšiu plánovanú dávku v obvyklom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Pharmastatin

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo ak by ste chceli prerušiť liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Pharmastatin môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u Vás vyskytnú nasledujúce závažné vedľajšie účinky, prestaňte užívať Vaše tablety a bezodkladne vyhľadajte lekára alebo choďte na pohotovosť do najbližšej nemocnice.

Zriedkavé vedľajšie účinky: vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov:

- závažná alergická reakcia, ktorá spôsobí opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním.

- závažné ochorenie spojené so závažným olupovaním a opuchom kože, tvorbou pľuzgierov na koži, ústach, očiach, pohlavných orgánoch a horúčka. Kožná vyrážka s ružovo-červenými škvrnami, hlavne na dlaniach alebo chodidlách, čo môže byť pľuzgier.

- svalová slabosť, citlivosť svalov alebo bolesť a hlavne ak sa zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené abnormálnym odbúravaním svalov, ktoré môže byť život ohrozujúce a môže viesť k zlyhaniu obličiek.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 používateľov:

- ak sa u Vás objaví nečakané alebo nezvyčajné krvácanie alebo tvorba modrín, toto môže znamenať poškodenie pečene. Poraďte sa so svojím lekárom ihneď ako to bude možné.

Ďalšie možné vedľajšie účinky pri užívaní Pharmastatinu:

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 používateľov):

• zápal horných dýchacích ciest, bolesť hrdla, krvácanie z nosa

• alergické reakcie,

• zvýšené hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si dôkladne kontrolovať hladiny cukru v krvi), zvýšenie hladiny kreatinkinázy v krvi

• bolesť hlavy,

• nevoľnosť, zápcha, plynatosť, tráviace ťažkosti, hnačka,

• bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta

• zmenené krvné testy, ktoré poukazujú na poruchu funkcie pečene.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 1 000 používateľov):

• nechutenstvo, zvýšenie telesnej hmotnosti, znížené hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si dôkladne kontrolovať hladiny cukru v krvi),

- močné mory, nespavosť

- závraty, necitlivosť alebo mravčenie v prstoch na rukách a nohách, zníženie vnímania bolesti alebo dotyku, zmeny vo vnímaní chuti, strata pamäti,

- poruchy videnia

• zvonenie v ušiach a/alebo hlave

• vracanie, grganie, bolesť brucha, pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy spôsobujúci bolesť brucha)

• hepatitída (zápal pečene)

- vyrážka, kožná vyrážka a svrbenie, žihľavka, vypadávanie vlasov,

• bolesť krku, svalová únava

• únava, pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudníku, opuch hlavne členkov (edém), zvýšenie teploty

• prítomnosť bielych krviniek v moči.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov):

• poruchy videnia

• neočakávané krvácanie alebo tvorba krvných podliatin

• cholestáza (zožltnutie pokožky a očných bielok),

• poškodenie šľachy.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 používateľov):

• alergická reakcia – príznaky môžu zahŕňať náhlu dýchavičnosť a bolesť na hrudníku alebo dychovú nedostatočnosť, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, obtiaže s dýchaním, strata vedomia,

• strata sluchu,

• gynekomastia (zväčšenie prsníkov u mužov a žien).

Možné vedľajšie účinky hlásené pri užívaní niektorých statínov (podobné lieky):

• Sexuálne ťažkosti

• Depresia

• Problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky

• Cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Lekár Vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Pharmastatin

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Nepoužívajte Pharmastatin po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku škatule a na fólii blistra po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Pharmastatin obsahuje

• Liečivo je atorvastatín.

Každá tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

Každá tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

Každá tableta obsahuje 40 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

Každá tableta obsahuje 80 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

- Ďalšie zložky sú: základ tablety: manitol (E 421), mikrokryštalická celulóza, uhličitan vápenatý (E 170), povidón (typ K-30), sodná soľ kroskarmelózy, nátriumlaurylsulfát, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát; filmotvorná vrstva: hypromelóza 6cP (E 464), oxid titaničitý

(E 171), makrogol 6000.

Ako vyzerá Pharmastatin a obsah balenia

10 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 7 mm, filmom obalené tablety.

20 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 9 mm, filmom obalené tablety.

40 mg: Biele, podlhovasté, bikonvexné, 8,2 x 17 mm, filmom obalené tablety.

80 mg: Biele, podlhovasté, bikonvexné, 10 x 19 mm, filmom obalené tablety.

Blistre (OPA-ALU-PVC/ALU): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 tabliet pri všetkých silách.

Plastové fľaše (HPDE) s poistným patentným viečkom (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 (10 x 20) tabliet pri všetkých silách.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Tento liek je dostupný ako 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg filmom obalené tablety.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko: Арагил 10 mg / 20 mg / 40 mg

Česká republika: Pharmtina 10 mg / 20 mg / 40 mg / 80 mg

Island: Pharmastatin

Maďarsko: Pharmastatin 10 mg / 20 mg / 40 mg

Poľsko: Pharmastatin

Rumunsko: Pharmastatin 10 mg / 20 mg / 40 mg comprimate filmate

Slovensko: Pharmastatin 10 mg / 20 mg / 40 mg / 80 mg.

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júni 2013.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/08259

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Pharmastatin 10 mg

Pharmastatin 20 mg

Pharmastatin 40 mg

Pharmastatin 80 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje: 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

10 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 7 mm, filmom obalené tablety.

20 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 9 mm, filmom obalené tablety.

40 mg: Biele, podlhovasté, bikonvexné, 8,2 x 17 mm, filmom obalené tablety.

80 mg: Biele, podlhovasté, bikonvexné, 10 x 19 mm, filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Pharmastatin sa používa ako doplnok k diéte na zníženie zvýšených hladín celkového cholesterolu, LDL‑cholesterolu, apolipoproteínu B alebo triglyceridov u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou, heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (typu IIa a IIb podľa Fredericksona), keď špeciálna diéta alebo nefarmakologické opatrenia nepriniesli uspokojivé výsledky.

Pharmastatin je tiež indikovaný v kombinovanej liečbe, napr. s ďalšími liekmi znižujúcimi hladiny LDL‑cholesterolu, alebo ak iné opatrenia znižujúce hladiny celkového cholesterolu a LDL‑cholesterolu nepriniesli uspokojivé výsledky u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

Dávkovanie

Pred začatím liečby atorvastatínom sa má pacient nastaviť na štandardnú nízkocholesterolovú diétu a v tejto diéte má pokračovať aj počas liečby atorvastatínom.

Dávka sa má určiť individuálne podľa východiskovej hodnoty LDL‑cholesterolu, cieľa liečby a pacientovej odpovede na liečbu.

Zvyčajná začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa má vykonávať v 4‑týždňových alebo dlhších intervaloch. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je postačujúca dávka Pharmastatinu 10 mg jedenkrát denne. Terapeutický účinok sa prejaví do 2 týždňov a maximálny terapeutický účinok sa zvyčajne dosiahne do 4 týždňov. Účinok je počas dlhodobej liečby zachovaný.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu Pharmastatinom 10 mg denne. Dávky sa majú určiť individuálne a upravovať v 4‑týždňových intervaloch až na 40 mg denne. Potom sa dávka môže zvýšiť buď na maximálne 80 mg denne, alebo sa podáva 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne v kombinácii so sekvestrantom žlčovej kyseliny.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Sú dostupné iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiálnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má použiť ako doplnok k iným liečebným metódam na zníženie hladiny lipidov (napr. aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)), alebo keď takéto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL‑) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Renálna insuficiencia

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Pharmastatin sa má u pacientov s poruchou funkcie pečene používať opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením pečene je použitie Pharmastatinukontraindikované (pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je podobná ako účinnosť pozorovaná v celkovej populácii.

Použitie u detí a dospievajúcich

Hypercholesterolémia:

Použitie u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti majú byť pravidelne kontrolovaní, aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku nad 10 rokov sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a dávku titrovať až do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 ‑ 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

Spôsob podávania

Pharmastatin je na vnútorné použitie. Každá denná dávka atorvastatínu sa užíva naraz celá a môže sa užívať v ktorýkoľvek čas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Pharmastatin je kontraindikovaný:

- u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku.

- u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným, pretrvávajúcim zvýšením hodnôt sérových transamináz nad trojnásobok hornej hranice referenčného rozpätia.

- u gravidných a dojčiacich žien a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby v pravidelných intervaloch počas liečby. Funkčné vyšetrenia pečene sa tiež majú vykonať u pacientov, u ktorých vzniknú akékoľvek znaky alebo príznaky možného poškodenia pečene. Pacientov, u ktorých sa zistia zvýšené hladiny transamináz, treba sledovať, pokiaľ sa ich hodnoty neznormalizujú. Pri pretrvávajúcom zvýšení hladín transamináz nad 3‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) sa má dávka Pharmastatinuznížiť alebo liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.8).

Pharmastatin sa má používať opatrne u pacientov, ktorí nadmerne požívajú alkohol a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)

V post‑hocanalýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebomvyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo najmä u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali v anamnéze hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny mozgový infarkt. U pacientov, ktorí majú v anamnéze hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny mozgový infarkt, je pomer rizika a prínosu 80 mgatorvastatínu neistý,a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy môže mať v zriedkavých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré môžu progredovať do rabdomyolýzy, čo je potenciálne fatálny stav charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínfosfokinázy (CK) (nad 10‑násobok ULN), do myoglobinémie a myoglobinúrie, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek.

Pred začiatkom liečby

Atorvastatín sa má predpisovať opatrne pacientom s predispozičnými faktormi na vznik rabdomyolýzy. Pred začatím liečby statínmi sa má hladina kreatínfosfokinázy stanoviť v nasledujúcich prípadoch:

- porucha funkcie obličiek,

- hypotyreóza,

- pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových ochorení,

- pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi,

- pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo nadmerného požívania alkoholu,

- potreba takéhoto vyšetrenia sa má zvážiť u starších pacientov (vo veku > 70 rokov), ak sú u nich prítomné iné predispozičné faktory pre vznik rabdomyolýzy,

- stavy, kde sa môžu vyskytnúť zvýšené plazmatické koncentrácie, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a v špeciálnych populáciách vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa riziko liečby musí starostlivo zvážiť vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie.

Ak je východisková hodnota CK významne zvýšená (na viac ako 5‑násobok ULN), liečba sa nesmie začať.

Stanovenie hladín kreatínfosfokinázy

Hladiny kreatínfosfokinázy (CK) sa nemajú stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek možnej alternatívnej príčiny zvýšenia hladín CK, keďže to sťažuje interpretáciu zistených hodnôt. Ak je východisková hodnota CK významne zvýšená (na viac ako 5‑násobok ULN), musí sa znovu stanoviť po 5 až 7 dňoch kvôli potvrdeniu výsledkov.

Počas liečby

- Pacientov treba požiadať, aby ihneď nahlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť,najmä ak sú sprevádzané malátnosťou alebo horúčkou.

- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa u neho stanoviť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú významne zvýšené (na viac ako 5‑násobok ULN), liečba sa musí ukončiť.

- Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné ťažkosti, má sa zvážiť prerušenie liečby, dokonca aj vtedy, ak sú hodnoty CK zvýšené na 5‑násobok ULN.

- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa znormalizujú, možno uvažovať o opätovnom nasadení atorvastatínu alebo o nasadení alternatívneho statínu, a to za použitia najnižšej dávky a pri súčasnom dôkladnom sledovaní pacienta.

- Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde ku klinicky významnému zvýšeniu hodnôt CK (nad desaťnásobok ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje pri súbežnom podávaní atorvastatínu a liekov, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, akými sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napríklad cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV‑proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa tiež môže zvýšiť pri súbežnom podávaní gemfibrozilu a iných derivátov kyseliny fibrovej, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (neinteragujúce) formy liečby.

V prípadoch, keď je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, sa má starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Pre pacientov užívajúcich ďalšie lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, sa odporúča nižšia počiatočná dávka atorvastatínu. V prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má podávať nižšia maximálna dávka atorvastatínu a u týchto pacientov sa odporúča dôkladné klinické monitorovanie (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto počas liečby kyselinou fusidovou sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Intersticiálna choroba pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8). Medzi jej prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravia (únava, chudnutie a horúčka).Ak je podozrenie, že u pacienta vznikla intersticiálna chorobapľúc, musí sa liečba statínmi ukončiť.

Použitie u detí a dospievajúcich

Bezpečnosť pre vývoj v pediatrickej populácii neboli stanovené (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný pomocou cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné proteíny napríklad pre transportér OATP1B1 hepatálneho vychytávania. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie atorvastatínu a zvýšeniu rizika myopatie. Riziko môže byť zvýšené a súbežné podávanie atorvastatínu s inými liekmi, ako sú deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib, ktoré môžu zapríčiniť myopatiu, (pozri časť 4.4).

Inhibítory cytochrómu CYP3A4

Ukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výraznému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie atorvastatínu (pozri Tabuľku 1 a špecifické informácie dole). Ak je to možné, nemajú sa súbežne podávať silné inhibítory CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV‑proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). V prípadoch kde je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie počiatočné dávky a majú sa brať do úvahy maximálne dávky atorvastatínu a odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov (pozri Tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil and flukonazol) môžu spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie bolo pozorované pri podávaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie, ktoré hodnotili účinok amiodaronu alebo verapamilu na atorvastatín neboli robené. Obidva lieky amiodaron i verapamil sú známymi inhibítormi CYP3A4 a súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenie expozície atorvastatínu. Preto by mala byť zvážená nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov prisúbežnom podávaní stredne silných inhibítorov CYP3A4. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie po začatí liečby alebo pri úprave dávky inhibítora.

Induktory cytochrómu CYP 3A4

Súbežné podávanieatorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Kvôli duálnemu mechanizmu účinku rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia transportéra OATP1B1 hepatálneho vychytávania), odporúča sa súbežné podávanie atorvastatínu s rifampicínom, keďže oneskorenie podania atorvastatínu po podaní rifampicínu je spojené so signifikantným znížením plazmatických koncentrácii atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch je avšak neznámy a ak je súbežné podávanie nevyhnutné, u pacienta musí byť starostlivo sledovaná účinnosť.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môže zvyšovať systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibítorov transportérov hepatálneho vychytávania na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch je neznámy. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa zníženie dávky a u pacienta musí byť starostlivo sledovaná účinnosť (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrínovej

Použitie fibrátov v monoterapii je občas spojené s postihnutím svalov, vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku tohto postihnutia môže byť zvýšené súčasným užívaním derivátov kyseliny fibrínovej a atorvastatínu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie liečebného účinku a pacient musí byť starostlivo sledovaný (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu v monoterapii je spojené s postihnutím svalov, vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku tohto postihnutia môže byť preto zvýšené súčasným užívaním ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa starostlivé sledovanie pacienta.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (približne o 25 %) pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolestipolu väčší než pri podávaní oboch liečiv v monoterapii.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie atorvastatínu a kyseliny fusidovej neboli vykonané. Tak ako pri iných statínoch, postihnutie svalov, vrátane rabdomyolýzy, bolo hlásené po uvedení atorvastatínu na trh, keď bol podávaný súčasne s kyselinou fusidovou. Mechanizmus interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní a je vhodné občasné prerušenie liečby atorvastatínom. .

Účinok atorvastatínu na súbežne podávané lieky.

Digoxín

Súbežné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu mierne zvýšilo rovnovážne plazmatické koncentrácie digoxínu. Pacientov užívajúcich digoxín treba náležite monitorovať.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnym kontraceptívom viedlo k zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretindrónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov dlhodobo užívajúcich warfarín súbežné podanie 80 mg atorvastatínu denne spôsobilo malé skrátenie protrombínového času asi o 1,7 sekundy počas prvých 4 dní podávania, ktorý sa navrátil k norme do 15 dní po začatí liečby atorvastatínom. Aj napriek tomu, že boli hlásené iba ojedinelé prípady klinicky signifikantnej interakcie antikoagulačných látok, protrombínový čas má byť stanovený pred začatím liečby atorvastatínom u pacientov, ktorí užívajú antikoagulačné látky kumarínového typu a dostatočne často po začatí liečby na to. aby bolo zrejmé, že nedošlo k výraznej zmene protrombínového času. Po ustálení protrombínového času, môže byť protrombínový čas sledovaný v bežných intervaloch, ktoré sú odporučené u pacientov liečených antikoagulanciami kumarínového typu. Pri zmene dávky atorvastatínu alebo pri prerušení terapie sa má zopakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí nie sú liečení antikoagulanciami.

Tabuľka 1: Účinok iných súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Iné súbežne podávané lieky a dávkovanie	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporúčanie#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 dní (deň 14 až 21)	40 mg v deň 1, 10 mg v deň 20	↑ 9,4 -násobne	V prípadoch, kde je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, neprekračujte dávku 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov.
Cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg OD na 28 dní	↑ 8,7 -násobne
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD na 4 dni	↑ 5,9 -násobne	V prípadoch, kde je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržovacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu nad 20 mg, sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov.
Klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD na 8 dní	↑ 4,4 -násobne
Sachinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID od dňa 5-7, zvýšenie na 400 mg BID v deň 8), dni 5-18, 30 min po podaní atorvastatínu	40 mg OD na 4 dni	↑ 3,9 -násobne	V prípadoch, kde je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržovacie dávky atorvastatínu. Ak sú dávky atorvastatínu vyššie než 40 mg, odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 3,3-násobne
Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3 -násobne
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 2,5 -násobne
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 2,3 -násobne
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dni	10 mg OD na 28 dní	↑ 1,7 -násobne ^	Žiadne špecifické odporúčania.
Grapefruitová šťava, 240 ml OD *	40 mg, SD	↑ 37%	Neodporúča sa súbežné požívanie veľkého množstva grapefruitovej šťavy a atorvastatínu.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51%	Po začatí liečby alebo po zmene dávkovania diltiazemu sa odporúča vhodné klinické monitorovanie týchto pacientov.
Erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33%^	Odporúča sa nižšia maximálna dávka a vhodné klinické monitorovanie u týchto pacientov.
Amlodipín 10 mg, jednotlivá dávka	80 mg, SD	↑ 18%	Žiadne špecifické odporúčania.
Cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD na 4 týždne	↓ menej ako 1%^	Žiadne špecifické odporúčania.
Suspenzia antacíd magnézia a alumínium hydroxidu, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD na 4 týždne	↓ 35%^	Žiadne špecifické odporúčania.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg na 3 dni	↓ 41%	Žiadne špecifické odporúčania.
Rifampin 600 mg OD, 7 dní (súbežne podávaný)	40 mg SD	↑ 30%	V prípadoch keď je súbežné podávanie atorvastatínu s rifampinom nevyhnutné, sa odporúča klinické sledovanie.
Rifampin 600 mg OD, 5 dní (v oddelených dávkach)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg SD	↑ 35%	Odporúča sa nižšia iniciálna dávka a klinické monitorovanie u týchto pacientov.
Fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg SD	↑ 3%	Odporúča sa nižšia iniciálna dávka a klinické monitorovanie u týchto pacientov.

^& Údaje udané ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a atorvastatínom samotným (napr. 1-násobne = žiadna zmena). Údaje udané ako % zmeny predstavuje % relatívneho rozdielu k atorvastatínu samotnému (napr. 0% = žiadna zmena).

# Pozri časť 4.4 a 4.5 pre klinický význam.

* Obsahuje jeden alebo viacero zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy má taktiež za následok zníženie AUC o 20,4% pre aktívny ortohydroxy metabolit. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatínu 2,5- násobne a AUC aktívnej látky (atorvastatín a metabolity).

^Primeraná aktivita celkového atorvastatínu

Zvýšenie je vyznačené ako “↑”, zníženie ako “↓”

OD = jedenkrát denne; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denne; QID = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku iných súbežne podávaných liekov

Atorvastatin a dávkovanie	Iné súbežne podávané lieky
	Liek/ dávkovanie (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporučenie
80 mg OD 10 dní	Digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15%	Pacienti užívajúci digoxín by mali byť vhodne sledovaní.
40 mg OD 22 dní	Perorálne kontraceptíva OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg -etinyl estradiol 35 μg	↑ 28% ↑ 19%	Žiadne špecifické odporúčania.
80 mg OD 15 dní	* Fenazón, 600 mg SD	↑ 3%	Žiadne špecifické odporúčania.

^& Údaje udané ako % zmeny predstavuje % relatívneho rozdielu k atorvastatínu samotnému (napr. 0% = žiadna zmena)

* Súbežné podávanie viacerých dávok atorvastatínu a fenazónu ukázalo malý alebo nezaznamenateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je vyznačené ako “↑”, zníženie ako “↓”

OD = jedenkrát denne; SD = jednotlivá dávka

Deti a dospievajúci

Boli uskutočnené interakčné štúdie iba u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie je známy. Horeuvedené interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa u detí a dospievajúcich majú vziať do úvahy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodný typ antikoncepcie počas liečby (pozri časť 4.3).

Gravidita

Pharmastatin je kontraindikovaný počas gravidity.(pozri časť 4.3). Bezpečnosť počas gravidity nebola preukázaná (pozri časť 4.3). Neboli vykonané žiadne kontrolované štúdie s atorvastatínom u gravidných žien. Vyskytli sa ojedinelé hlásenia kongenitálnych anomálii pri intrauterínnej expozícii inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba atorvastatínom u matky môže znížiť hladiny mevalonátu u plodu, ktorý je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a prerušenie liečby liekmi znižujúcimi hladinu tukov počas tehotenstva má iba malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Preto sa Pharmastatin nemá používať u tehotných žien, u žien, ktoré sa pokúšajú otehotnieť alebo majú podozrenie, že by mohli byť tehotné. Liečba Pharmastatinom by mala byť prerušená počas tehotenstva alebo pokým nie je stanovené, či žena nie je tehotná (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sú atorvastatín alebo jeho metabolity vylučované do materského mlieka. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho metabolitov podobné koncentráciam v mlieku (pozri časť 5.3). Z dôvodu potenciálnych závažných nežiaducich účinkov ženy užívajúce Pharmastatin nesmú dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách atorvastatín nemal vplyv na mužskú ani ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pharmastatin má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovanej klinickej štúdii s atorvastatínom u 16 066 pacientov (8755 liečených atorvastatínom vs. 7311 placebo skupina) liečených priemerne 53 týždňov, 5,2% pacientov liečených atorvastatínom prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich účinkov v porovnaní s 4,0% pacientov liečených placebom.

Na základe údajov z klinických štúdii a rozsiahlej skúsenosti po uvedení lieku na trh nasledujúca tabuľka udáva profil nežiaducich účinkov atorvastatínu.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú zoradené podľa nasledujúcej konvencie:

časté ( 1/100 až  1/10); menej časté ( 1/1 000 až  1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až  1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000).

Infekcie a nákazy

Časté: nasofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie

Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia

Menej časté: hypoglykémia, zvýšenie telesnej hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy

Menej časté: nočné mory, nespavosť.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Menej časté: závraty, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia

Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia

Poruchy oka

Menej časté: nejasné videnie

Veľmi zriedkavé: porucha zraku.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinitus

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngolaryngeálna bolesť, epistaxia.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, flatulencia, dyspepsia, nauzea, hnačka

Menej časté: vracanie, bolesť brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída

Zriedkavé: cholestáza

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: urtikária, kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózny exantém (vrátane multiformného erytému),

Stevensov‑Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch svalov, bolesť chrbta

Menej časté: bolesť krku, svalová únava

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendinopatia niekedy skomplikovaná pretrhnutím šľachy.

Poruchyreprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: malátnosť, asténia, bolesť na hrudníku, periférny edém, únava, horúčka.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne pečeňové testy, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi

Menej časté: prítomnosť bielych krviniek v moči.

Tak ako pri užívaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, bol aj u pacientov užívajúcich Pharmastatinhlásený vzostup hladín sérových transamináz. Tieto zmeny boli zvyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (nad trojnásobok hornej hranice referenčného rozpätia) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených Pharmastatinom. Toto zvýšenie bolo závislé od dávky a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

K zvýšeniu hodnôt sérovej kreatínfosfokinázy (CK) nad 3‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia došlo u 2,5 % pacientov liečených Pharmastatinom 80 mg filmom obalené tablety, podobne ako pri užívaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy v klinických štúdiách. K zvýšeniu hodnôt nad 10‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia došlo u 0,4 % pacientov liečených Pharmastatinom (pozri časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• sexuálna dysfunkcia

• depresia

• výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

• diabetes mellitus: Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa bezpečnostné údaje u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov bolo mladších ako 6 rokov, 14 pacientov bolo vo veku medzi 6 a 9 rokmi a 228 pacientov vo veku medzi 10 a 17 rokmi.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšenie alanín aminotransferázy, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi.

Na základe dostupných údajov, častosť, typ a závažnosť nežiaducich účinkov u detí sa očakáva, že budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti s dlhodobou bezpečnosťou u detí a dospievajúcich

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní Pharmastatinom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať funkčné vyšetrenia pečene a treba monitorovať hladiny CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické bielkoviny, hemodialýza zrejme významne nezvýši vylučovanie atorvastatínu z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lipidy modifikujúce látky, inhibítory HMG‑CoA reduktázy

ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy. Tento enzým katalyzuje premenu 3‑hydroxy‑3‑metylglutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátanecholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a primárne sú katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG‑CoA reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov na povrchu pečeňových buniek, čím sa urýchľuje vychytávanie a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín vyvoláva výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s priaznivou zmenou kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL‑cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá zvyčajne neodpovedá na liečbu hypolipidemikami.

V klinickej štúdii sledujúcej odpoveď na liečbu v závislosti od dávky sa preukázalo, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu (30 % ‑ 46 %), LDL‑cholesterolu (41 % ‑ 61 %), apolipoproteínu B (34 % ‑ 50 %) a triglyceridov (14 % ‑ 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL‑cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu.

Bolo dokázané, že zníženie hladín celkového cholesterolu, LDL‑cholesterolu a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiálna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňovej nezaslepenej štúdii pri paliatívnom použití s prípadným predĺžením fázy s rôznym trvaním bolo zaradených 335 pacientov, u 89 pacientov bola diagnostikovaná homozygotná familiárna hypercholesterolémia. U týchto 89 pacientov, priemerné percento zníženia LDL-C bolo približne 20%. Atorvastatín bol podávaní v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) ‑ 0,4 %(p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne koncové ukazovatele (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: ‑ 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: ‑ 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: ‑ 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne koncové ukazovatele nebol zisťovaný v tejto štúdii. Preto klinický význam týchto výsledkov s ohľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod je neznámy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3 086 pacientov (atorvastatín n = 1 538; placebo n = 1 548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne koncové ukazovatele nedosiahli samy o sebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na výskyt fatálnych a nefatálnych prípadov ischemickej choroby srdca bol hodnotený v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT‑LLA („Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“ = Anglo‑škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL‑C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistenévysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacientom sa podávala antihypertenzná liečba (buď amlodipín, alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín v dávke 10 mg denne (n = 5 168), alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	P‑hodnota
Fatálna ICHS plus nefatálny IM	36 %	100 oproti 154	1,1 %	0,0005
Všetky kardiovaskulárne príhody a revaskularizačné zákroky	20 %	389 oproti 483	1,9 %	0,0008
Všetky koronárne príhody	29 %	178 oproti 247	1,4 %	0,0006

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa významne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa významná interakcia s liečbou vyvolaná základnou antihypertenznou liečbou. Výskyt primárneho cieľového ukazovateľa (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa pri užívaní atorvastatínu významne znížil u pacientov liečených amlodipínom (HR 0,47 (0,32 ‑ 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 ‑ 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na výskyt fatálnych a nefatálnych prípadov kardiovaskulárnych chorôb sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s hodnotou LDL‑cholesterolu ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a s hodnotou triglyceridov (TG) ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom v dávke 10 mg denne (n = 1 428), alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	P‑hodnota
Závažné kardiovaskulárne príhody (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM, akútna smrť pri ICHS, nestabilná angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizácia, náhla cievna mozgová príhoda)	37 %	83 oproti 127	3,2 %	0,0010
IM (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM)	42 %	38 oproti 64	1,9 %	0,0070
Náhla cievna mozgová príhoda (fatálna a nefatálna)	48 %	21 oproti 39	1,3 %	0,0163

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiaden rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo východiskovej hodnoty LDL‑cholesterolu. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v skupine užívajúcej placebo oproti 61 úmrtiam v skupine užívajúcej atorvastatín, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na výskyt náhlej cievnej mozgovej príhody u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 ‑ 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná východisková hodnota LDL‑cholesterolu bola 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Priemerná hodnota LDL‑cholesterolu počas liečby atorvastatínom bola 73 mg/dl 1,9 mmol/l) a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) počas liečby placebom. Medián sledovania bol 4,9 rokov.

Atorvastatín v dávke 80 mg znižoval riziko primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bol výskyt fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody, o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 ‑ 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 ‑ 0,99; p = 0,03 po úprave vzhľadom na východiskové faktory) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri podávaní atorvastatínu bola 9,1 % (216/2 365) oproti 8,9 % (211/2 366) pri placebe.

V post‑hocanalýze znižoval atorvastatín v dávke 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2 365, 9,2 % oproti 274/2 366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2 365, 2,3 % oproti 33/2 366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

Riziko vznikuhemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhoduv anamnéze (7/45 pri atorvastatíne oproti 2/48 pri placebe; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 ‑ 19,57) a riziko vzniku ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 pri atorvastatíne oproti 2/48 pri placebe; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 ‑ 9,82).

Riziko vzniku hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali v anamnéze lakunárny mozgový infarkt (20/708 pri atorvastatíne oproti 4/701 pri placebe; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 ‑ 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko vzniku ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 pri atorvastatíne oproti 102/701 pri placebe; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 ‑ 1,02). Je možné, že výsledné riziko vzniku náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov slakunárnym mozgovým infarktom v anamnéze, ktorí užívajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s hemoragickou náhlou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze bola celková mortalita pri podávaní atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s lakunárnym mozgovým infarktom v anamnéze bola celková mortalita pri podávaní atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti9,1 % (64/701) pri placebe.

Deti a dospievajúci

Heterozygotná familiálna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6‑17 rokov

Osem týždňová nezaslepená štúdia na zhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerability atorvastatínu bola vykonaná u detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiálnou hypercholesterolémiou a východiskovými hodnotami LDL‑C  4 mmol/l. Celkovo bolo zaradených 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku od 6 do 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina A zahŕňala 24 detí vo veku od 10 do 17 rokov a v Tannerovom štádiu  2.

Počiatočná dávka atorvastatínu bola 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet v skupine A a 10 mg denne vo forme tablety v skupine B. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť ak jedinec nedosiahol cieľové hodnoty LDL‑C < 3,35 mmol/l vo 4.týždni a ak bol atorvastatín dobre tolerovaný.

Priemerné hodnoty LDL‑C, celkového cholesterolu, VLDL‑C a Apo B sa znížili v 2.týždni u všetkých jedincov. U jedincov, u ktorých bola dávka zdvojnásobená, bolo pozorované ešte výraznejšie zníženie už po 2 týždňoch pri prvom meraní po zvýšení dávky. Priemerné percento zníženia lipidových parametrov bolo podobné v obidvoch skupinách bez ohľadu na to, či jedinec dostával pôvodnú iniciálnu dávku alebo zdvojnásobenú dávku. V priemere v 8.týždni, percento zmeny s ohľadom na východiskovú hodnotu LDL‑C a celkového cholesterolu bolo približne 40%, respektíve 30%, v rozmedzí expozícií.

Heterozygotná familiálna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10‑17 rokov

V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s nasledujúcou nezaslepenou fázou, bolo 187 chlapcov a postmenarchiálnych dievčat vo veku od 10 do17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) heterozygotnou familiálnou hypercholesterolémiou (FH) alebo závažnou hypercholesterolémiou randomizovaných na skupinu, ktorá dostávala atorvastatín (n=140) alebo placebo (n=47) 26 týždňov a potom dostávali atorvastatín 26 týždňov. Dávkovanie atorvastatínu (jedenkrát denne) bolo 10 mg prvé 4 týždne a titrovaná až na 20 mg ak hladiny LDL‑C boli > 3,36 mmol/l. Atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL‑C, triglyceridov a apolipoproteínu B počas 26 týždňovej dvojito zaspelenej fázy. Priemerné dosiahnuté hodnoty LDL‑C boli 3,38 mmol/l (v rozmedzí: 1,81‑6,26 mmol/l) v skupine liečenej atorvastatínom v porovnaní s 5,91 mmol/l (v rozmedzí: 3,93‑9,96 mmol/l) v skupine dostávajúcej placebo počas 26 týždňovej dvojito zaspelenej fázy.

Ďalšia pediatrická štúdia atorvastatín versus kolestipol u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10‑18 rokov ukázala, že atorvastatín (N=25) spôsobil signifikantné zníženie LDL‑C v 26.týždni (p<0,05) v porovnaní s kolestipolom (N=31).

Štúdii paliatívneho použitia u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou (vrátane homozygótnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 pediatrických pacientov liečených atorvastatínom a titrovaných podľa odpovede (niektorí jedinci dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL‑cholesterol sa znížil o 36%.

Dlhodobá účinnosť liečby atorvastatínom u detí na zníženie morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

Európska lieková agentúra upustila od povinnosti dodania výsledkov štúdii s atorvastatínom u detí vo veku od 0 do 6 rokov pri liečbe heterozygotnej familiálnej hypercholesterolémie a u detí od 0 do 18 rokov pri liečbe homozygotnej familiálnej hypercholesterolémie, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2, informácie pri použití u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosiahnu do 1 až 2 hodín. Rozsah absorpcie sa zvyšuje úmerne dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 ‑ 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita voči HMG‑CoA reduktáze je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo metabolizmu pri prvom prechode liečiva pečeňou.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže na plazmatické bielkoviny z  98 %.

Metabolizmus

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto‑ a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta‑oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. V podmienkach in vitro je inhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovanými metabolitmi rovnocenná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG‑CoA reduktáze sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Vylučovanie

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Atorvastatín však zrejme nepodlieha významnej enterohepatálnej recirkulácii. U ľudí je priemerný polčas eliminácie atorvastatínu z plazmy približne 14 hodín.Polčas inhibičnej aktivity voči HMG‑CoA reduktáze je približne 20 až 30 hodín vďaka príspevku aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na hladiny lipidov boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Deti a dospievajúci: V nezaslepenej 8‑týždňovej štúdii, v Tannerovom štádiu 1 (N=15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (N=24) boli pediatrický pacienti (vo veku 6‑17 rokov) s heterozygotnou familiálnou hypercholesterolémiou a východiskovým LDL‑C ≥ 4 mmol/l liečení 5 alebo 10 mg žuvacími tabletami atorvastatínu alebo 10 alebo 20 mg filmom obalenými tabletami atorvastatínu jedenkrát denne. Jediným signifikantným kovariátom vo farmakokinetickom modely populácie, ktorá dostávala atorvastatín bola telesná hmotnosť. Klírens atorvastatínu podaného perorálne u detí sa ukázal byť podobný ako u dospelých pri prepočítaní vzhľadom na telesnú hmotnosť. Rovnaké zníženie LDL‑C a celkového cholesterolu bolo pozorované pri expozícií atorvastatínu a o‑hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie:Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie C_maxa približne o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky významné rozdiely v účinkoch na hladiny lipidov medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia: Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie atorvastatínu alebo jeho aktívnych metabolitov ani na ich účinok na hladiny lipidov.

Hepatálna insuficiencia: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (hodnota C_maxpribližne 16‑násobne a hodnota AUC približne 11‑násobne) u pacientov s chronickým ochorením pečene zapríčineným konzumáciou alkoholu (stupeň B Childovej‑Pughovej klasifikácie).

SLOC1B1 polymorfizmus:Spracovanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy v pečeni vrátane atorvastatínu, zahŕňa OATP1B1 prenášač. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, čo môže viesť k zvýšenému riziku vzniku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne, ktorý kóduje OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CCje spojený s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tejto genotypovej varianty (c.521TT). U týchto pacientov je takisto možné geneticky zhoršené spracovanie atorvastatínu v pečeni. Možné následky na účinnosť sú neznáme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín nevykazoval mutagénny a klastogénny potenciál v 4 testoch in vitro a 1 in vivo teste. Atorvastatín nebol u potkanov karcinogénny, avšak vysoké dávky u myší (6 až 11‑násobne vyššia AUC0-24h než je dosiahnutá u ľudí pri najvyšších dávkach) ukázali vznik hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samičiek.

V experimentálnych štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu vplývať na vývoj embrya alebo plodu. U potkanov, zajacov a psov atorvastatín nemal žiadny účinok na fertilitu a nebol teratogénny, avšak pri dávkach toxických pre matku bola pozorovaná toxicita pre plod u potkanov a zajacov. Vývoj mláďat potkanov bol oneskorený a ich postnatálne prežívanie bolo skrátené počas expozície mláďat vysokým dávkam atorvastatínu. U potkanov bol zaznamenaný prechod lieku placentou. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu podobné ako v materskom mlieku. Nie je známe, či je atorvastatín alebo jeho metabolity vylučovaný do materského mlieka u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Základ tablety

Manitol (E 421)

Mikrokryštalická celulóza

Uhličitan vápenatý (E 170)

Povidón (typ K-30)

Sodná soľ kroskarmelózy

Nátriumlaurylsulfát

Koloidný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva

Hypromelóza 6 cP (E464)

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 6000.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Blistre (OPA-ALU-PVC/ALU): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 tabliet pri všetkých silách.

Plastové fľaše (HPDE) s poistným plastovým viečkom (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 (10 x 20) tabliet pri všetkých silách.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Pharmastatin 10 mg: 31/0620/08-S

Pharmastatin 20 mg: 31/0621/08-S

Pharmastatin 40 mg: 31/0622/08-S

Pharmastatin 80 mg: 31/0016/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Pharmastatin 10 / 20 /40 mg: 14.11.2008

Pharmastatin 80 mg: 18.1.2012

Dátum posledného predĺženia:

Pharmastatin 10 / 20 /40 mg: 6.7.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 6/2013

.