Písomná informácia pre používateľa

Pioglitazon Mylan 30 mg

Pioglitazon Mylan 45 mg

tablety

pioglitazón

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Pioglitazon Mylan a na čo sa používa

2. Predtým ako užijete Pioglitazon Mylan

3. Ako užívať Pioglitazon Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Pioglitazon Mylan

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Pioglitazon Mylan A NA ČO SA POUŽÍVA

Pioglitazon Mylan obsahuje pioglitazón.

• Je to liek používaný na liečbu diabetes mellitus (cukrovky) 2. typu (cukrovka nezávislá od inzulínu), v prípade, že liečba metformínom nie je vhodná alebo dostatočne neúčinkuje. Tento typ cukrovky sa obyčajne objavuje v dospelom veku.

• Ak trpíte diabetom mellitus 2. typu, Pioglitazon Mylan pomáha regulovať hladinu vášho krvného cukru tým, že váš organizmus lepšie využíva inzulín, ktorý sa v ňom tvorí. Po 3 až 6 mesiacoch od začiatku liečby váš lekár skontroluje, či Pioglitazon Mylan správne účinkuje.

• Pioglitazon Mylan sa môže používať samostatne, u pacientov, ktorí nemôžu užívať metformín a liečba pomocou diéty a cvičenia nezabezpečí kontrolu cukru v krvi alebo sa môže podávať v kombinácii s inými liekmi (ako sú metformín, sulfonylmočovina alebo inzulín), ak sa nimi nedá zabezpečiť dostatočná kontrola cukru v krvi.

2. PREDTÝM AKO UŽIJETE Pioglitazon Mylan

Neužívajte Pioglitazon Mylan:

- keď ste alergický (precitlivený) na pioglitazón alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Pioglitazonu Mylan,

- keď trpíte na srdcové zlyhanie alebo ste trpeli na srdcové zlyhanie v minulosti,

- keď máte ochorenie pečene,

- keď ste mali diabetickú ketoacidózu (komplikácia cukrovky spôsobujúca rýchly pokles telesnej hmotnosti, nevoľnosť alebo vracanie),

- keď máte alebo ste niekedy mali rakovinu močového mechúra,

- keď máte krv v moči a váš lekár tento stav ešte nevyšetril.

Buďte zvlášť opatrný priužívaníPioglitazonu Mylan

Skôr ako začnete užívať tento liek, oznámte vášmu lekárovi:

- keď trpíte zadržiavaním vody (retencia tekutín) alebo máte problémy so srdcom, najmä ak máte viac ako 75 rokov,

- keď máte špeciálny typ diabetického ochorenia oka nazývaný makulárny edém (opuch zadnej časti oka),

- keď máte cysty na vaječníkoch (syndróm polycystických vaječníkov). Existuje zvýšená možnosť otehotnenia, pretože počas užívania Pioglitazonu Mylan môžete opakovane ovulovať. Ak sa vás to týka, použite vhodnú antikoncepciu, aby ste predišli možnému neplánovanému tehotenstvu,

- keď máte problémy s pečeňou alebo srdcom. Skôr ako začnete užívať Pioglitazon Mylan, bude vám odobratá vzorka krvi kvôli kontrole funkcie vašej pečene. Toto sa môže opakovať v pravidelných intervaloch. U niektorých pacientov s dlhotrvajúcim diabetom mellitus 2. typu a srdcovou poruchou alebo predchádzajúcou mozgovou príhodou, ktorí boli liečení Pioglitazonom Mylan a inzulínom, sa vyvinulo srdcové zlyhanie. Ihneď oznámte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyskytnú znaky srdcového zlyhania, ako sú nezvyčajná dýchavičnosť alebo prudké zvýšenie telesnej hmotnosti alebo lokálny opuch (edém).

Ak užívate Pioglitazon Mylan s ďalšími liekmi na cukrovku, je vyššia pravdepodobnosť, že vaša hladina krvného cukru klesne pod normálnu hladinu (hypoglykémia).

Môže tiež dôjsť k poklesu počtu krviniek (anémia).

Zlomeniny

Bol zaznamenaný vyšší počet zlomenín u žien (ale nie u mužov), ktoré užívali pioglitazón. Túto skutočnosť bude váš lekár pri liečbe cukrovky brať do úvahy.

Deti

Použitie u detí vo veku do 18 rokov sa neodporúča.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím,svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Zvyčajne môžete pokračovať v užívaní iných liekov popri liečbe Pioglitazonom Mylan. Avšak, pri určitých liekoch je viac pravdepodobné, že ovplyvňujú hladinu cukru v krvi:

• gemfibrozil (používaný na zníženie cholesterolu)

• rifampicín (používaný na liečbu tuberkulózy a iných infekcií)

Oznámte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate niektoré z nich. Bude sa kontrolovať váš krvný cukor a dávka Pioglitazonu Mylan bude podľa potreby upravená.

Užívanie Pioglitazonu Mylan s jedlom a nápojmi

Tablety môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa majú zapiť pohárom vody.

Tehotenstvo a dojčenie

Oznámte svojmu lekárovi:

- ak predpokladáte, že by ste mohla byť tehotná, ste tehotná alebo plánujete otehotnieť,

- ak dojčíte alebo plánujete dojčiť.

Váš lekár vám odporučí, aby ste prestali užívať tento liek.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Pioglitazon Mylan neovplyvní vašu schopnosť viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje, ale buďte opatrný, ak zaznamenáte poruchu videnia.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Pioglitazonu Mylan

Tento liek obsahuje laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, ako je laktóza, kontaktujte svojho lekára pred užitím Pioglitazonu Mylan.

3. AKO UŽÍVAŤ Pioglitazon Mylan

Vždy užívajte Pioglitazon Mylan presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je:

• Jedna tableta (buď 30 mg alebo 45 mg pioglitazónu, podľa toho akú dávku vám lekár predpísal) sa má užiť raz denne. V prípade potreby vám lekár môže predpísať inú dávku. Ak máte dojem, že účinok predpísanej sily Pioglitazonu Mylan je príliš slabý, povedzte to svojmu lekárovi.

• Keď sa Pioglitazon Mylan užíva v kombinácii s inými liekmi používanými na liečbu cukrovky (napr. inzulín, chlórpropamid, glibenklamid, gliklazid, tolbutamid), váš lekár vám oznámi, či máte užívať nižšiu dávku týchto liekov.

• Váš lekár vám bude počas liečby Pioglitazonom Mylan pravidelne robiť vyšetrenia krvi. Tieto vyšetrenia slúžia na kontrolu správnej činnosti pečene.

• Ak dodržiavate diétu pri cukrovke, je potrebné aby ste v nej pokračovali aj počas užívania Pioglitazonu Mylan.

• Vašu hmotnosť je potrebné sledovať v pravidelných intervaloch; ak dôjde k jej zvýšeniu, informujte o tom svojho lekára.

Ak užijete viac Pioglitazonu Mylan, ako máte

Ak náhodou užijete nadmerný počet tabliet alebo ak niekto iný, prípadne dieťa, užije váš liek, okamžite sa spojte s vaším lekárom alebo pohotovostným oddelením nemocnice. Hladina vášho krvného cukru môže klesnúť pod normálnu hladinu a môže byť zvýšená požitím cukru. Odporúča sa preto nosiť so sebou kocky cukru, sladkosti, sušienky alebo sladké ovocné šťavy.

Ak zabudnete užiť Pioglitazon Mylan

Pioglitazon Mylan užívajte denne, ako je predpísané. Ak však zabudnete užiť dávku, užite iba nasledujúcu dávku ako zvyčajne. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Pioglitazon Mylan

Pioglitazon Mylan sa má užívať každý deň, aby účinkoval správne. Ak prestanete tieto tablety užívať, vaša hladina krvného cukru sa môže zvýšiť. Poraďte sa so svojím lekárom pred ukončením liečby.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Pioglitazon Mylanmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

U pacientov sa vyskytli hlavne tieto závažné vedľajšie účinky:

U pacientov užívajúcich pioglitazón v kombinácii s inzulínom sa často (u 1 až 10 pacientov zo 100) vyskytli prípady zlyhania srdca. Príznaky sú nezvyčajná dýchavičnosť, prudký nárast telesnej hmotnosti alebo miestny opuch (edém). Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, najmä ak máte viac ako 65 rokov, ihneď vyhľadajte lekársku pomoc.

U pacientov užívajúcich pioglitazón bola menej často (u 1 až 10 pacientov z 1 000) zaznamenaná rakovina močového mechúra. Znaky a príznaky zahŕňajú krv v moči, bolesť pri močení alebo náhle nutkanie na močenie. Ak sa u Vás vyskytne niektorý z týchto príznakov, informujte o tom čo najskôr svojho lekára.

Miestne opuchy (edémy) sa vyskytli veľmi často u pacientov užívajúcich pioglitazón v kombinácii s inzulínom. Ak spozorujete takýto vedľajší účinok, poraďte sa čo najskôr so svojím lekárom.

Zlomeniny kostí sa vyskytli často (u 1 až 10 pacientov zo 100) u žien užívajúcich pioglitazón. Ak spozorujete takýto vedľajší účinok, poraďte sa čo najskôr so svojím lekárom.

U pacientov užívajúcich pioglitazón bolo hlásené rozmazané videnie v dôsledku opuchu (alebo tekutiny) v zadnej časti oka (častosť výskytu nie je známa). Ak sa u Vás tento príznak vyskytol po prvýkrát, alebo ak už máte rozmazané videnie a príznaky sa zhoršujú, oznámte to čo najskôr svojmu lekárovi.

U pacientov užívajúcich pioglitazón boli hlásené alergické reakcie (s neznámou frekvenciou). Ak sa u vás vyskytne závažná alergická reakcia, vrátane žihľavky a opuchnutia tváre, pier, jazyka alebo hrdla, ktoré môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, prestaňte užívať tento liek a hneď ako to bude možné sa poraďte s vašim lekárom.

Iné vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytli u niektorých pacientov užívajúcich tablety pioglitazónu, sú:

časté (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100)

• poruchy videnia

• infekcie dýchacích ciest

• nárast telesnej hmotnosti

• strata citlivosti

menej časté (postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000)

• zápal prinosových dutín (sínusitída)

• nespavosť (insomnia)

neznáme (častosť nemožno stanoviť z dostupných údajov)

• zvýšenie hladín pečeňových enzýmov

• alergické reakcie

Nasledujúce vedľajšie účinky sa vyskytli u niektorých pacientov užívajúcich Pioglitazon Mylan s inými liekmi proti cukrovke (antidiabetikami):

veľmi časté (postihujú viac ako 1 pacienta z 10)

• zníženie hladiny krvného cukru (hypoglykémia)

časté (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100)

• bolesť hlavy

• závrat

• bolesť kĺbov

• impotencia (neschopnosť pohlavného styku)

• bolesť chrbta

• dýchavičnosť

• mierne zníženie počtu červených krviniek

• nafukovanie

menej časté (postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000)

• cukor v moči, bielkoviny v moči

• zvýšenie hladiny enzýmov

• točenie hlavy (vertigo)

• potenie

• únava

• zvýšená chuť do jedla

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika . To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Pioglitazon Mylan

• Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nepoužívajte Pioglitazon Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri, škatuli, fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

• Fľaše: Použite počas 90 dní od otvorenia. Po prvom otvorení uchovávajte fľašu dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

• Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Pioglitazon Mylan obsahuje

Liečivo je pioglitazón. Každá tableta obsahuje 30 mg alebo 40 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu).

Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, hypromelóza (E464), koloidný oxid kremičitý bezvodý, sodná soľ kroskarmelózy, polysorbát 80 (E433), magnéziumstearát.

Ako vyzerá Pioglitazon Mylan a obsah balenia

Tablety Pioglitazon Mylan 30 mg sú biele až takmer biele, okrúhle, obojstranne vypuklé, neobalené tablety, s vytlačeným „PG“ nad „30“ na jednej strane a „G“ na druhej strane.

Tablety Pioglitazon Mylan 45 mg sú biele až takmer biele, okrúhle, obojstranne vypuklé, neobalené tablety, s vytlačeným „PG“ nad „45“ na jednej strane a „G“ na druhej strane.

Pioglitazon Mylan je dostupný v blistrových baleniach po 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabliet a vo fľašiach obsahujúcich 500 tabliet (nemocničné balenie).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobca

McDermott Laboratories Ltd. t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Mylan Hungary Kft.

H-2900, Komarom, Mylan utca 1, Maďarsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s.r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Pioglitazon Mylan 30 mg

Francúzsko Pioglitazone Mylan

Grécko Pioglitazone Mylan

Holandsko Pioglitazon Mylan

Nemecko Pioglitazon Mylan

Portugalsko Pioglitazona Mylan

Rakúsko Pioglitazon Mylan 30 mg, 45 mg Tabletten

Rumunsko Pioglitazonă Mylan 30 mg, 45 mg comprimate

Slovenská republika Pioglitazon Mylan 30 mg, 45 mg

Španielsko Pioglitazona MYLAN 30 mg comprimidos EFG

Taliansko Pioglitazone Mylan

Veľká Británia Pioglitazone Mylan

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 08/2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Pioglitazon Mylan 30 mg

Pioglitazon Mylan 45 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu vo forme hydrochloridu.

Každá tableta obsahuje 45 mg pioglitazónu vo forme hydrochloridu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 98,34 mg monohydrátu laktózy.

Každá tableta obsahuje 147,51 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biela až takmer biela, okrúhla, bikonvexná, neobalená tableta, s vytlačeným „PG“ nad „30“ na jednej strane a „G“ na druhej strane.

Rozmery: 7 mm ± 0,3 mm

Biela až takmer biela, okrúhla, bikonvexná, neobalená tableta, s vytlačeným „PG“ nad „45“ na jednej strane a „G“ na druhej strane.

Rozmery: 8,5 mm ± 0,3 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pioglitazón je indikovaný na druhú a tretiu líniu liečby diabetes mellitus 2. typu, ako je opísané nižšie:

ako monoterapia

• u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) nedostatočne kompenzovaných diétou a fyzickou aktivitou, pre ktorých nie je metformín vhodný z dôvodu kontraindikácií alebo intolerancie.

ako perorálna liečba v dvojkombinácii

• s metformínom u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) s nedostatočnou glykemickou kontrolou aj napriek maximálnej tolerovanej dávke pri monoterapii metformínom

• so sulfonylmočovinou, iba u dospelých pacientov s intoleranciou metformínu alebo pre ktorých je metformín kontraindikovaný, s nedostatočnou glykemickou kontrolou aj napriek maximálnej tolerovanej dávke pri monoterapi sulfonylmočovinou.

ako perorálna liečba v trojkombinácii

• s metformínom a sulfonylmočovinou, u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) s nedostatočnou glykemickou kontrolou aj napriek perorálnej liečbe v dvojkombinácii.

Pioglitazón je tiež indikovaný na kombináciu s inzulínom u dospelých pacientov s diabetom mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kontrolou inzulínom, pre ktorých je metformín z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie nevhodný (pozri časť 4.4).

Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov na liečbu posúdená po 3 až 6 mesiacoch (napr. zníženie HbA_1c). Pokiaľ u pacientov nie je dosiahnutá adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom na potenciálne riziko pri dlhodobej liečbe majú predpisujúci lekári potvrdiť trvanie dosiahnutého prínosu liečby pri následných bežných kontrolách (pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba pioglitazónom môže byť začatá dávkou 15 mg alebo 30 mg raz denne. Dávka sa môže postupne zvyšovať až na 45 mg raz denne.

V prípade kombinácie s inzulínom je možné pokračovať v súčasnej dávke inzulínu aj po začatí liečby pioglitazónom. Ak sa u pacientov objaví hypoglykémia, dávka inzulínu sa má znížiť.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Lekári majú začať liečbu najnižšou dostupnou dávkou a dávku postupne zvyšovať, najmä pokiaľ je pioglitazón podávaný v kombinácii s inzulínom (pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 4 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). O použití pioglitazónu u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje, preto sa nemá používať u týchto pacientov.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

U pacientov s poškodením funkcie pečene sa pioglitazón nemá používať (pozri časť 4.3 a 4.4).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť pioglitazónu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tablety s obsahom pioglitazónu sa užívajú perorálne raz denne s jedlom alebo nalačno. Tablety sa majú zapiť pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

Pioglitazón je kontraindikovaný u pacientov:

- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

- so srdcovým zlyhaním alebo anamnézou srdcového zlyhania (štádiá NYHA I až IV)

- s poruchou funkcie pečene

- s diabetickou ketoacidózou

- s prebiehajúcou rakovinou močového mechúra alebo s rakovinou močového mechúra v anamnéze

- s nevyšetrenou makroskopickou hematúriou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Retencia tekutín a srdcové zlyhanie

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii srdcového zlyhania. V prípade liečby pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom na vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatická ischemická choroba srdca alebo starší ľudia), majú lekári začať s najnižšou dostupnou dávkou a postupne dávku zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať znaky a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania. U pacientov, u ktorých sa pioglitazón používa v kombinácii s inzulínom sa majú sledovať znaky a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti a edém. Keďže inzulín a pioglitazón môžu viesť k retencii tekutín, ich súčasné podanie môže zvyšovať riziko opuchov. V prípade zhoršenia funkcie srdca sa musí pioglitazón vysadiť.

S pacientmi vo veku do 75 rokov s diabetom mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne výsledky liečby. Pioglitazón alebo placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo kardiovaskulárnej liečbe počas až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu mortality v tejto štúdii.

Starší pacienti

S opatrnosťou sa má zvážiť súbežné podávanie pioglitazónu s inzulínom u starších pacientov, pretože táto kombinácia zvyšuje riziko závažného srdcového zlyhania.

Vzhľadom k rizikám súvisiacim s vekom (hlavne rakovina močového mechúra, zlomeniny a srdcové zlyhanie), sa majú u starších pacientov pred začatím liečby a počas nej starostlivo zvážiť prínosy a riziká liečby.

Rakovina močového mechúra

Prípady karcinómu močového mechúra boli zistené v metaanalýze kontrolovaných klinických skúšaní častejšie s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %), ako v kontrolných skupinách (7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR = 2,64 (95 % CI 1,11 – 6,31, P = 0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia študovaným liekom kratšia ako 1 rok v čase diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupine pioglitazónu a 2 prípady (0,02 %) v kontrolnej skupine. Dostupné epidemiologické údaje tiež naznačujú malé zvýšenie rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom, hlavne u pacientov liečených najdlhšiu dobu a s najvyššími kumulatívnymi dávkami. Možné riziko po krátkodobej liečbe nemôže byť vylúčené.

Pred začatím liečby pioglitazónom sa majú posúdiť rizikové faktory vzniku rakoviny močového mechúra (riziká vrátane veku, fajčenia v anamnéze, expozície niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým látkam, napr. cyklofosfamid alebo predchádzajúce ožarovanie v panvovej oblasti). Pred začatím liečby pioglitazónom sa má vyšetriť akákoľvek makroskopická hematúria.

Pacienti majú byť poučení, že majú okamžite hlásiť svojmu lekárovi makroskopickú hematúriu alebo iné symptómy ako dysúria alebo náhle nutkanie na močenie, ktoré sa objaví počas liečby.

Sledovanie funkcie pečene

Počas postmarketingového sledovania sa opísali zriedkavé prípady hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu sa u pacientov liečených pioglitazónom odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou pioglitazónom u všetkých pacientov. Liečbu pioglitazónom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok horného limitu normy) alebo s akýmikoľvek inými známkami ochorenia pečene.

Po začatí liečby pioglitazónom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinickej potreby. Ak počas liečby pioglitazónom dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú > 3-násobok hornej hranice normy, liečba sa má ukončiť. V prípade rozvoja príznakov dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient pokračovať v liečbe pioglitazónom, rozhodne klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, užívanie lieku sa má ukončiť.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických skúšaniach s pioglitazónom sa pozorovalo od dávky závislé zvýšenie telesnej hmotnosti, ktoré mohlo nastať kvôli hromadeniu tuku a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín. V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby cukrovky je aj diéta. Pacientov je potrebné poučiť o nutnosti prísneho dodržiavania diéty s obmedzeným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie o 4 %) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1 %) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3 – 4 % a hematokritu o 3,6 – 4,1 %) a v menšom rozsahu pre sulfonylmočovinu a inzulín (relatívne zníženie hemoglobínu o 1 – 2 % a hematokritu o 1 – 3,2 %) v porovnávacích kontrolovaných skúšaniach s pioglitazónom.

Hypoglykémia

Ako následok zvýšenia inzulínovej senzitivity existuje u pacientov liečených pioglitazónom v rámci dvojitej alebo trojitej perorálnej liečby so sulfonylmočovinou alebo dvojitej liečby inzulínom riziko vzniku hypoglykémie závislej od dávky, preto môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny alebo inzulínu.

Poruchy oka

Pri liečbe tiazolidíndiónmi, vrátane pioglitazónu, boli v rámci postmarketingového sledovania hlásené prípady nového vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so znížením zrakovej ostrosti. Mnohí z týchto pacientov hlásili súčasný výskyt periférnych opuchov. Nie je jasné, či existuje priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, predpisujúci lekári si však majú byť vedomí možnosti vzniku makulárneho edému, pokiaľ pacienti udávajú poruchy zrakovej ostrosti; v týchto prípadoch sa má zvážiť príslušná oftalmologická starostlivosť.

Iné

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze zlomenín ako nežiaducich reakcií z randomizovaných, kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaní, ktoré zahŕňali

8 100 pacientov liečených pioglitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom počas až 3,5 roka.

Zlomeniny boli pozorované u 2,6 % žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7 % žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je tak 0,8 fraktúr na 100 pacientorokov.

V 3,5-ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %; 1 fraktúra na 100 pacientorokov) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %; 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov). U mužov liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu zlomenín (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %).

Pri dlhodobej liečbe žien pioglitazónom sa má zvážiť riziko zlomenín.

V dôsledku zosilnenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientok so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientok môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečba pioglitazónom sa má ukončiť (pozri časť 4.6).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykemickú kompenzáciu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Tablety Pioglitazon Mylan obsahujú monohydrát laktózy, a preto sa nemajú podávať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón významne neovplyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Nezdá sa, že by súčasné podanie pioglitazónu so sulfonylmočovinou ovplyvnilo farmakokinetiku sulfonylmočoviny. V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Nepredpokladajú sa interakcie s liečivami, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, antagonisty kalciového kanála a inhibítory HMGCoA-reduktázy.

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie k trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní s gemfibrozilom. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súčasné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54% zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súčasnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Má sa zvážiť starostlivé sledovanie glykemickej kompenzácie (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o bezpečnom použití pioglitazónu počas tehotenstva. V štúdiách s pioglitazónom vykonaných na zvieratách sa pozorovalo obmedzenie rastu plodu. To je možné pripísať zníženiu hyperinzulinémie u matky a zvýšeniu inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu. Význam tohto mechanizmu u ľudí nie je známy, a preto sa pioglitazón nemá používať počas tehotenstva.

Laktácia

Pioglitazón sa preukázal v mlieku laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje do ľudského mlieka. Z toho dôvodu sa pioglitazón nemá podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

V štúdiách fertility vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pioglitazon Mylan nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí majú skúsenosti s poruchou videnia, však majú byť opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie ako pri placebe (≥ 0,5 %) a ktoré nepredstavovali ojedinelý prípad u pacientov užívajúcich pioglitazón v dvojito zaslepených štúdiách sú uvedené nižšie a sú zoradené v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúceho výskytu a závažnosti.

Nežiaduca reakcia

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu podľa liečebného režimu

Monoterapia

Kombinácia

s metformí-nom

so sulfonyl-močovinou

s metformí-nom a sulfonyl-močovinou

s inzulínom

Infekcie a nákazy

infekcie horných dýchacích ciest

časté

časté

časté

časté

časté

bronchitída

časté

sínusitída

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

Poruchy krvi a lymfatického systému

anémia

časté

Poruchy imunitného systému

Precitlivenosť a alergické reakcie1

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

Poruchy metabolizmu a výživy

hypoglykémia

menej časté

veľmi časté

časté

zvýšenie chuti do jedla

menej časté

Poruchy nervového systému

hypestézia

časté

časté

časté

časté

časté

bolesť hlavy

časté

menej časté

závrat

časté

insomnia

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

Poruchy oka

poruchy videnia2

časté

časté

menej časté

makulárny edém3

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

Poruchy ucha a labyrintu

vertigo

menej časté

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

srdcové zlyhanie4

časté

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

rakovina močového mechúra

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

dyspnoe

časté

Poruchy gastrointestinálneho traktu

flatulencia

menej časté

časté

Poruchy kože a podkožného tkaniva

potenie

menej časté

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

zlomenina kosti5

časté

časté

časté

časté

časté

artralgia

časté

časté

časté

bolesť chrbta

časté

Poruchy obličiek a močových ciest

hematúria

časté

glykozúria

menej časté

proteinúria

menej časté

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

erektilná dysfunkcia

časté

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

edém

veľmi časté

vyčerpanosť

menej časté

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

zvýšenie telesnej hmotnosti6

časté

časté

časté

časté

časté

zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy

časté

zvýšená hladina laktátdehydrogenázy

menej časté

zvýšená hladina alanínaminotransferázy7

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

(1) Po uvedení na trh boli u pacientov liečených pioglitazonom hlásené reakcie z precitlivenosti. Tieto reakcie zahŕňajú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

(2) Boli hlásené poruchy zraku najmä na začiatku liečby a súviseli so zmenami krvnej glukózy kvôli dočasnej zmene pružnosti a indexu lomu šošoviek ako je vidieť pri iných hypoglykemických liečbach.

(3) V kontrolovaných klinických skúšaniach bol pozorovaný výskyt edémov u 6 – 9 % pacientov liečených pioglitazónom viac ako rok. Výskyt edémov v porovnávacích skupinách (sulfonylmočovina, metformín) bol 2 – 5 %. Hlásené opuchy boli mierne až stredne závažné a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie liečby.

(4) V kontrolovaných klinických skúšaniach bol výskyt srdcového zlyhania pri liečbe pioglitazónom rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol zvýšený pri podávaní v kombinovanej liečbe s inzulínom. V štúdii s pacientmi s preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového zlyhania o 1,6 % vyšší s pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto pridané k liečbe zahrnujúcej inzulín. Avšak, neviedlo to k zvýšeniu mortality v tejto štúdii. Srdcové zlyhanie bolo pozorované pri podávaní pioglitazónu v praxi zriedkavo, ale častejšie keď sa pioglitazón podával v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze.

(5) Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduce udalosti v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom počas až 3,5 roka. Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1 %).

(6) V porovnávacích kontrolovaných štúdiách s iným liekom bol pri podávaní pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti 2 – 3 kg za rok. Toto bolo podobne pozorované v aktívnej porovnávacej skupine so sulfonylmočovinou. V kombinovaných skúšaniach pioglitazónu pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg za rok a pri kombinácii pioglitazónu so sulfonylmočovinou 2,8 kg. V porovnávacích skupinách po pridaní sulfonylmočoviny k metformínu sa telesná hmotnosť zvýšila v priemere o 1,3 kg a po pridaní metformínu k sulfonylmočovine sa znížila v priemere o 1,0 kg.

(7) V klinických skúšaniach s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako v porovnávacích skupinách s metformínom alebo sulfonylmočovinou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené. Počas postmarketingového sledovania sa zriedkavo vyskytli prípady zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Veľmi zriedkavo boli zaznamenané fatálne prípady, avšak príčinný vzťah nebol potvrdený.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna hlásená dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Pri kombinovanej liečbe so sulfonylmočovinou alebo s inzulínom môže dôjsť k hypoglykémii. V prípade predávkovania je potrebné poskytnúť symptomatickú liečbu a všeobecné podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, antidiabetiká s výnimkou inzulínov, tiazolidíndióny.

ATC kód: A10BG03.

Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s diabetom mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA_1c ≥ 8 % po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinického skúšania porovnávajúceho monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom na dva roky. Analýza podľa Kaplana-Meiera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA_1c < 8,0 %) sa po dvoch rokoch udržala u 69 % pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50 % pacientov liečených gliklazidom. V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA_1Cod počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA_1Cmenšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

V placebom kontrolovanom skúšaní boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek trojmesačnému obdobiu optimalizácie liečby inzulínom randomizovaní na liečbu pioglitazónom alebo placebom podávaným počas 12 mesiacov. Pacienti užívajúci pioglitazón mali priemerné zníženie HbA_1c o 0,45 % v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v podávaní samotného inzulínu a v skupine pacientov liečených pioglitazónom došlo ku zníženiu dávky inzulínu.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických skúšaniach pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malom skúšaní trvajúcom 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným nárastom telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, zatiaľ čo podiel extraabdominálneho tuku zvýšený. Zmeny distribúcie telového tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických skúšaní sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL-cholesterolu, s malým, ale klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL-cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických štúdiách trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvyšoval hladinu HDL-cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL-cholesterolu, zatiaľ čo u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie. V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významné na rozdiel od glibenklamidu.

V štúdii PROactive so sledovaním kardiovaskulárnych výsledkov liečby bolo 5238 pacientov s diabetom mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením randomizovaných k podávaniu pioglitazónu alebo placeba k už existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe počas až 3,5 roka. Populácia štúdie mala vekový priemer 62 rokov; priemerné trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylmočovinou. Vhodní pacienti museli trpieť na jedno alebo viac z nasledovných ochorení: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny kardiálny zákrok alebo bypass koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ischemické ochorenie srdca alebo periférne arteriálne obštrukčné ochorenie. Takmer polovica pacientov mala už v minulosti infarkt myokardu a približne 20 % malo mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie spĺňala aspoň dve z kardiovaskulárnych vstupných kritérií. Takmer všetci (95 %) dostávali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, ACE-inhibítory, antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

Hoci štúdia zlyhala z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa, ktorým bola kombinácia mortality z rôznych príčin, nefatálneho infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy súvisiace s podávaním pioglitazónu. Avšak, výskyt edému, prírastku na hmotnosti a srdcového zlyhania sa zvýšil. Nebolo pozorované žiadne zvýšenie mortality zo srdcového zlyhania.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s originálnym liekom vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s diabetom mellitus 2. typu. Pre informáciu o použití u detí a dospievajúcich pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. V dávkovom intervale 2 – 60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4 – 7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva. Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99 %).

Biotransformácia

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín, k čomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómu P450 2C8, hoci v menšom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M-II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým relatívna účinnosť metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý z podtypov cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní izotopom značeného pioglitazónu zachytila vyššia úroveň rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.

Starší pacienti

U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako u mladých osôb.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Pacienti s poškodením funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu východiskovej nemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a opiciam jednotne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4- násobok expozície v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.

V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako mechanistický základ pre pozorovanie tumourigénnej odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná mechanistická štúdia zameraná na mechanizmus účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršila hyperplastickú odpoveď, ale nebola považovaná za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Nemožno vylúčiť význam týchto tumourigénnych odpovedí u samcov potkanov pre ľudí.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumourigénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto nálezu nie je známy.

Hodnotenie enviromentálneho rizika: klinickým použitím pioglizatónu sa nepredpokladajú žiadne vplyvy na životné prostredie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Hypromelóza (E464)

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Sodná soľ kroskarmelózy

Polysorbát 80 (E433)

Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Fľaše: Použite počas 90 dní od otvorenia.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Fľaše: Po prvom otvorení uchovávajte fľašu dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Za studena formované blistrové balenie (predajné balenie) pozostávajúce zo za studena formovanej laminovanej vrstvy (hliníková fólia laminovaná na orientovaný polyamid na jednej strane a na PVC na druhej strane t.j. OPA/ALU/PVC) na jednej strane a teplom tvrdenej hliníkovej fólie potiahnutej teplom zapečateným lakom na druhej strane obsahujúce 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabliet.

Balenia v HDPE fľašiach (predajné balenie) pozostávajúce z HDPE fľaše bielej farby s bielym nepriehľadným polypropylénovým uzáverom s hliníkovým indukčným plombovacím krúžkom a vysušovadla obsahujúce 500 tabliet (nemocničné balenie).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Pioglitazon Mylan 30 mg: 18/0316/12-S

Pioglitazon Mylan 45 mg: 18/0317/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20.06.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2014