Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev.č. 2012/04792

Písomná informácia pre používateľa

Piramil1,25 mg

Piramil2,5 mg

Piramil5 mg

Piramil 10 mg

tablety

ramipril

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Piramil a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Piramil

3. Ako užívať Piramil

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Piramil

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Piramil a na čo sa používa

Piramilobsahuje liečivo nazývané ramipril. To patrí do skupiny liečiv nazývanej ACE inhibítory (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín).

Piramil pôsobí tak, že:

• znižuje vo vašom tele tvorbu látok, ktoré môžu zvyšovať váš krvný tlak

• uvoľňuje a rozširuje vaše krvné cievy

• uľahčuje prácu vášho srdca pri pumpovaní krvi do krvného obehu

Piramil sa môže používať:

• na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzia)

• na zníženie rizika srdcového infarktu alebo mozgovej príhody

• na zníženie rizika alebo spomalenie zhoršenia ťažkostí s obličkami (bez ohľadu na to, či máte alebo nemáte cukrovku)

• na liečbu srdca, keď nie je schopné pumpovať dostatočné množstvo krvi do vášho tela (srdcové zlyhanie)

• na liečbu stavu po srdcovom záchvate (infarkt myokardu), ktorý je skomplikovaný srdcovým zlyhaním.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Piramil

Neužívajte Piramil

• ak ste alergický na ramipril, na ktorékoľvek iné ACE inhibítory alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiektohto lieku (uvedených v časti 6).

Príznaky alergickej reakcie môžu zahŕňať vyrážku, ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním, opuch pier, tváre, hrdla alebo jazyka.

• ak sa u vás niekedy v minulosti vyskytla alergická reakcia, tzv. angioedém. Príznaky zahŕňajú svrbenie, žihľavku (urtikária), červené škvrny na rukách, chodidlách alebo krku, opuch hrdla a jazyka, opuch okolo očí a pier, ťažkosti s dýchaním a prehĺtaním.

• ak chodíte na dialýzu alebo iný druh filtrácie krvi. V závislosti od použitého prístroja, nemusí byť pre vás Piramil vhodný.

• ak máte problémy s obličkami zapríčinené zníženým zásobením obličiek krvou (renálna arteriálna stenóza).

• počas posledných 6 mesiacov tehotenstva(pozri dole časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

• ak máte výrazne nízky krvný tlak alebo vám kolíše. Váš lekár bude musieť zhodnotiť váš stav.

Neužívajte Piramil, ak sa vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov. Ak si nie ste istý, poraďte sa pred začatím liečby Piramilom so svojím lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Piramil:

• ak máte ťažkosti so srdcom, pečeňou alebo obličkami

• ak ste stratili veľké množstvo telesných tekutín a solí (kvôli vracaniu, hnačke, zvýšenému poteniu, ak máte diétu s nízkym obsahom solí, ak dlhodobo užívate diuretiká (lieky na odvodnenie) alebo ak chodíte na dialýzu)

• ak máte podstúpiť liečbu na zníženie prejavov alergie na uštipnutie včelou alebo osou (desenzibilizácia)

• ak vám majú podať anestetikum kvôli operácii alebo zubnému zákroku. Deň pred operáciou môže byť potrebné ukončiť liečbu Piramilom. Poraďte sa so svojím lekárom.

• ak máte vysoké hladiny draslíka v krvi (zistené z výsledkov krvných testov)

• ak máte kolagénové cievne ochorenie, ako je sklerodermia alebo systémový lupus erythematosus

• ak ste tehotná (alebo si myslíte, že ste tehotná), musíte to povedať svojmu lekárovi. Piramil sa neodporúča užívať počas prvých 3 mesiacov tehotenstva a po treťom mesiaci môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa (pozri časť nižšie „Tehotenstvo a dojčenie“).

Deti a dospievajúci

Piramil sa neodporúča podávať deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov, pretože bezpečnosť a účinnosť ramiprilu u detí nebola ešte stanovená.

Ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného (alebo ak si nie ste istý), poraďte sa so svojím lekárom pred začatím liečby Piramilom.

Iné lieky a Piramil

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to z dôvodu, že Piramil môže ovplyvniť účinok niektorých iných liekov.

Tiež niektoré lieky môžu ovplyvniť účinok Piramilu.

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate akýkoľvek z nasledujúcich liekov. Tieto môžu znížiť účinok Piramilu:

• lieky proti bolesti a protizápalové lieky (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je ibuprofen alebo indometacín a kyselina acetylsalicylová)

• lieky na liečbu nízkeho krvného tlaku, šoku, srdcového zlyhania, astmy alebo alergií, ako je efedrín, noradrenalín alebo adrenalín. Váš lekár vám bude musieť skontrolovať krvný tlak.

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Tieto môžu zvyšovať riziko výskytu vedľajších účinkov, ak ich užívate spolu s Piramilom:

• lieky proti bolesti a protizápalové lieky (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je ibuprofen alebo indometacín a kyselina acetylsalicylová)

• lieky na liečbu rakoviny (chemoterapeutiká)

• lieky, ktoré zabraňujú organizmu odmietnutie orgánov po transplantácii, ako je cyklosporín

  • diuretiká (močopudné lieky), ako je furosemid

  • lieky, ktoré môžu zvyšovať množstvo draslíka v krvi, ako sú spironolaktón, triamterén, amilorid, draselné soli a heparín (na zriedenie krvi)

• steroidné lieky na liečbu zápalu, ako je prednizolón

• alopurinol (používaný na zníženie hladiny kyseliny močovej v krvi)

• prokaínamid (používaný na liečbu porúch srdcového rytmu).

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Liečba Piramilom môže ovplyvniť ich účinok:

• lieky na liečbu cukrovky, ako sú lieky znižujúce hladinu glukózy podávané cez ústa (perorálne) alebo inzulín. Piramil môže znižovať hladinu cukru vo vašej krvi. Pokiaľ užívate Piramil, budú vám pravidelne kontrolovať hladinu cukru v krvi.

• Lítium (na liečbu psychických ťažkostí). Piramil môže zvyšovať hladinu lítia vo vašej krvi. Váš lekár vám bude dôkladne kontrolovať hladinu lítia v krvi.

Ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného (alebo si nie ste istý), povedzte to svojmu lekárovi pred začatím užívania Piramilu.

Piramil a jedlo a alkohol

• Požívanie alkoholu s Piramilom môže vyvolať závraty alebo mdloby. Ak si nie ste istý ohľadne množstva alkoholu, ktoré môžete vypiť počas užívania Piramilu, poraďte sa so svojím lekárom, pretože požívanie alkoholu spolu s liekmi znižujúcimi krvný tlak môže zosilniť ich účinok.

• Piramil sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak si myslíte že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to oznámiť svojmu lekárovi.

Piramil by ste nemali užívať počas prvých 12 týždňov tehotenstva a nesmiete ho v žiadnom prípade užívať po 13-tom týždni tehotenstva, keďže jeho užívanie počas tehotenstva môže mať škodlivý účinok na vaše dieťa.

Ak otehotniete počas liečby Piramilom, povedzte to ihneď svojmu lekárovi.

Ešte pred plánovaným tehotenstvom môže váš lekár rozhodnúť o inej vhodnej liečbe.

Ak dojčíte, nesmiete užívať Piramil.

Skôr ako začnete užívať tento liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Keď užívate Piramil, môžete mať závraty. Toto je pravdepodobnejšie na začiatku liečby Piramilom alebo ak začínate užívať vyššiu dávku. Ak sa u vás objavia závraty, neveďte vozidlá ani neobsluhujte žiadne zariadenia a stroje.

3. Ako užívať Piramil

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Užívanie lieku

• Liek sa užíva ústami (perorálne) v rovnakom čase každý deň.

• Tablety prehĺtajte celé a zapite ich s tekutinou.

• Tablety nedrvte ani nežujte.

Koľko tabliet máte užívať

Liečba vysokého krvného tlaku

• Zvyčajná začiatočná dávka je 1,25 mg alebo 2,5 mg jedenkrát denne.

• Váš lekár vám bude upravovať dávku lieku pokiaľ nebude váš krvný tlak stabilizovaný.

• Maximálna dávka je 10 mg jedenkrát denne.

• Ak užívate diuretiká (močopudné lieky), váš lekár môže ukončiť liečbu alebo znížiť dávku diuretika, ktoré užívate pred začatím liečby Piramilom.

Zníženie rizika srdcového infarktu alebo mozgovej príhody

• Zvyčajná začiatočná dávka je 2,5 mg jedenkrát denne.

• Váš lekár môže následne rozhodnúť o zvýšení vašej dávky lieku.

• Zvyčajná dávka je 10 mg jedenkrát denne.

Zníženie alebo oneskorenie zhoršenia ťažkostí s obličkami

• Zvyčajná začiatočná dávka je 1,25 mg alebo 2,5 mg jedenkrát denne.

• Váš lekár vám upraví dávku lieku.

• Zvyčajná dávka je 5 mg alebo 10 mg jedenkrát denne.

Liečba srdcového zlyhania

• Zvyčajná začiatočná dávka je 1,25 mg jedenkrát denne.

• Váš lekár vám upraví dávku lieku.

• Maximálna dávka je 10 mg jedenkrát denne. Vhodnejšie je užiť ju rozdelenú do dvoch dávok počas dňa.

Liečba po srdcovom infarkte

• Zvyčajná začiatočná dávka je 1,25 mg jedenkrát denne až 2,5 mg dvakrát denne.

• Váš lekár vám upraví dávku lieku.

• Zvyčajná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Vhodnejšie je užiť ju rozdelenú do dvoch dávok počas dňa.

Starší pacienti

Váš lekár vám zníži začiatočnú dávku a úprava dávky bude pomalšia.

Ak užijete viac Piramilu, ako máte

Povedzte to svojmu lekárovi alebo ihneď choďte na pohotovosť do najbližšej nemocnice. Cestou do nemocnice neveďte vozidlo, požiadajte niekoho iného, aby vás odviezol alebo zavolajte sanitku. Zoberte so sebou škatuľku s liekom, aby lekár vedel, čo užívate.

Ak zabudnete užiť Piramil

• Ak ste zabudli užiť svoju dávku, užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať Piramil a vyhľadajte ihneď svojho lekára, ak spozorujete akýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov – môžete naliehavo potrebovať pomoc lekára:

• Opuch tváre, pier alebo hrdla, čo spôsobuje ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním, ako aj svrbenie a vyrážka. Môže ísť o príznaky závažnej alergickej reakcie na Piramil.

• Ťažké kožné reakcie, vrátane vyrážok, vriedkov v ústach, zhoršenia už existujúceho kožného ochorenia, začervenanie, tvorba pľuzgierov alebo odlupovanie kože (ako je Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza alebo multiformný erytém).

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyskytne:

• Zrýchlený srdcový tep, nepravidelný alebo silný srdcový tep (palpitácie), bolesť na hrudi, tlak na hrudi alebo závažnejšie ťažkosti, vrátane srdcového infarktu a mozgovej porážky

• Skrátený dych alebo kašeľ. Môže ísť o príznaky pľúcnych ťažkostí.

• Ľahko sa tvoriace modriny, dlhšie trvajúce krvácanie ako zvyčajne, akékoľvek krvácanie (napr. krvácanie z ďasien), červené bodky na koži alebo častejší výskyt infekcií než zvyčajne, bolesť hrdla a horúčka, pocit únavy, mdloby, závraty alebo bledá koža.

Môžu to byť príznaky problémov s krvou alebo kostnou dreňou.

• Silná bolesť žalúdka, ktorá môže prechádzať do oblasti chrbta. To môže byť príznakom pankreatitídy (zápal pankreasu).

• Horúčka, zimnica, únava, strata chuti do jedla, bolesť žalúdka, pocit na vracanie, zožltnutie kože alebo očných bielok (žltačka). Môže ísť o príznaky ťažkostí s pečeňou, ako je hepatitída (zápal pečene) alebo poškodenie pečene.

Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú:

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak sa niektorý z nasledujúcich stavov zhorší alebo trvá dlhšie než niekoľko dní.

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• bolesť hlavy alebo pocit únavy

• Závraty. Tieto sú pravdepodobnejšie na začiatku liečby Piramilom alebo ak začínate užívať vyššiu dávku.

• mdloby, hypotenzia (výrazne nízky krvný tlak), najmä keď sa rýchlo postavíte alebo si rýchlo sadnete

• suchý dráždivý kašeľ, zápal prinosových dutín (sinusitída) alebo priedušiek, skrátený dych

• bolesť žalúdka alebo brucha, hnačka, poruchy trávenia, pocit na vracanie alebo vracanie

• kožná vyrážka s ohraničenou alebo neohraničenou plochou

• bolesť na hrudi

• kŕče alebo bolesť svalov

• vyššia hladina draslíka v krvi než je bežné (podľa výsledkov krvných testov).

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• poruchy rovnováhy (vertigo)

• svrbenie a neobvyklé pocity na koži, ako sú necitlivosť, brnenie, pichanie, pálenie alebo mravčenie (parestézia)

• strata chuti alebo zmena vnímania chuti

• ťažkosti so spánkom

• depresívne pocity, úzkosť, zvýšená nervozita alebo nepokoj

• upchatý nos, ťažkosti s dýchaním alebo zhoršenie astmy

• opuch čreva nazývaný „intestinálny angioedém“, ktorý sa prejavuje bolesťou brucha, vracaním alebo hnačkou

• pálenie záhy, zápcha alebo sucho v ústach

• zvýšená tvorba moču počas dňa

• nadmerné potenie

• strata chuti do jedla alebo znížená chuť do jedla (anorexia)

• rýchly alebo nepravidelný srdcový tep

• Opuch rúk alebo nôh. Môže ísť o príznaky zadržiavania tekutín v tele.

• začervenanie

• rozmazané videnie

• bolesť kĺbov

• horúčka

• sexuálna neschopnosť u mužov, znížená sexuálna túžba u mužov alebo žien

• zvýšený počet určitého druhu bielych krviniek (eozinofília) podľa krvných testov

• krvné testy, ktoré dokazujú zmeny funkcie pečene, pankreasu alebo obličiek

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

• pocit neistoty alebo zmätenosti

• červený a opuchnutý jazyk

• silné popraskanie kože alebo odlupovanie kože, svrbivé, hrčovité vyrážky

• problémy s nechtami (napr. odpadávanie alebo odlupovanie nechtov z nechtového lôžka)

• kožná vyrážka alebo tvorba modrín

• škvrny na koži a studené končatiny

• začervenané, svrbiace, opuchnuté oči alebo slzenie

• poruchy sluchu a zvonenie v ušiach

• pocit slabosti

• krvné testy poukazujúce na znížený počet červených krviniek, bielych krviniek alebo krvných doštičiek alebo znížené množstvo hemoglobínu

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• zvýšená citlivosť na slnečné žiarenie než obvykle

Iné zaznamenané vedľajšie účinky:

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak sa niektorý z nasledujúcich stavov zhorší alebo trvá dlhšie než niekoľko dní.

• poruchy pozornosti

• opuch úst

• krvné testy poukazujúce na príliš nízky počet krvných buniek vo vašej krvi

• krvné testy poukazujúce na nižšiu hladinu sodíka vo vašej krvi než je obvyklé

• zmena zafarbenia prstov a špičiek prstov, ak je vám chladno a následne pálenie alebo pocit bolesti ak je vám teplo (Raynaudov fenomén)

• zväčšenie prsníkov u mužov

• spomalené a zhoršené reakcie

• pocit horúčavy

• poruchy čuchu

• vypadávanie vlasov.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinkov, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Piramil

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ºC. Uchovávajte v pôvodnom obale.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Piramil obsahuje

Piramil 1,25 mg

- Liečivo je ramipril. Každá tableta obsahuje 1,25 mg ramiprilu.

- Ďalšie zložky sú: mikrokryštalická celulóza, predželatinovaný kukuričný škrob, zrážaný oxid kremičitý (E551), glycín hydrochlorid (E640), glycerol dibehenát.

Piramil 2,5 mg

- Liečivo je ramipril. Každá tableta obsahuje 2,5 mg ramiprilu.

- Ďalšie zložky sú: mikrokryštalická celulóza, predželatinovaný kukuričný škrob, zrážaný oxid kremičitý (E551), glycín hydrochlorid (E640), glycerol dibehenát, žltý oxid železitý(E172).

Piramil 5 mg

- Liečivo je ramipril. Každá tableta obsahuje 5 mg ramiprilu.

- Ďalšie zložky sú: mikrokryštalická celulóza, predželatinovaný kukuričný škrob, zrážaný oxid kremičitý (E551), glycín hydrochlorid (E640), glycerol dibehenát, červený oxid železitý(E172).

Piramil 10 mg

- Liečivo je ramipril. Každá tableta obsahuje 10 mg ramiprilu.

- Ďalšie zložky sú: mikrokryštalická celulóza, predželatinovaný kukuričný škrob, zrážaný oxid kremičitý (E551), glycín hydrochlorid (E640), glycerol dibehenát.

Ako vyzerá Piramil a obsah balenia

Piramil 1,25 mg:

• Biele až takmer biele oválne tablety s deliacou ryhou na oboch stranách.

• Tablety sú balené v stripoch alebo blistroch po

20, 28, 30, 50, 100, 250 tabliet a jednotkové dávkovacie balenie: 100 x 1 tableta

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Piramil 2,5 mg:

• Škvrnité bledožlté oválne tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

• Tablety sú balené v stripoch alebo blistroch po

10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 250 tabliet a jednotkové dávkovacie balenie: 100 x 1 tableta.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Piramil 5 mg:

• Škvrnité svetlo ružové oválne tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

• Tablety sú balené v stripoch alebo blistroch po

10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 250 tabliet a jednotkové dávkovacie balenie: 100 x 1 tableta.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Piramil 10 mg:

• Biele až takmer biele oválne tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

• Tablety sú balené v stripoch alebo blistroch po

10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 250 tabliet a jednotkové dávkovacie balenie: 100 x 1 tableta.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl

Rakúsko

Výrobcovia lieku:

LEK S.A.

administratívne miesto

ul. Podlipie 16

95-010 Stryków

Poľsko

výrobné miesto

ul. Domaniewska 50 C,

02-672 Varšava

Poľsko

Salutas Pharma GmbH

administratívne miesto:

Otto-von-Guericke-Alle 1

39179 Barleben

Nemecko

výrobné miesto:

Dieselstraße 5

D-70839 Gerlingen

Nemecko

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl

Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko: Ramipril Sandoz 1,25 mg – Tabletten

Ramipril Sandoz 2,5 mg – Tabletten

Ramipril Sandoz 5 mg – Tabletten

Ramipril Sandoz 10 mg - Tabletten

Česká republika: Piramil 1,25 mg

Piramil 2,5 mg

Piramil 5 mg

Piramil 10 mg

Dánsko: Ramipril Sandoz

Estónsko Ramicor 2,5 mg

Ramicor 5 mg

Ramicor 10 mg

Fínsko: Ramipril Sandoz 1,25 mg tabletti

Ramipril Sandoz 2,5 mg tabletti

Ramipril Sandoz 5 mg tabletti

Ramipril Sandoz 10 mg tabletti

Maďarsko: Piramil 1,25 mg tabletta

Piramil 2,5 mg tabletta

Piramil 5 mg tabletta

Piramil 10 mg tabletta

Taliansko: RAMIPRIL HEXAL AG 10 mg compresse

Lotyšsko: Ramicor 2,5 mg tabletes

Ramicor 5 mg tabletes

Ramicor 10 mg tabletes

Litva: Ramicor 1,25 mg

Ramicor 2,5 mg

Ramicor 5 mg

Ramicor 10 mg

Holandsko: Ramipril Sandoz 1,25, tabletten 1,25 mg

Ramipril Sandoz 2,5, tabletten 2,5 mg

Ramipril Sandoz 5, tabletten 5 mg

Ramipril Sandoz 10, tabletten 10 mg

Nórsko: Ramipril sandoz tabletter 1,25 mg

Ramipril sandoz tabletter 2,5 mg

Ramipril sandoz tabletter 5 mg

Ramipril sandoz tabletter 10 mg

Poľsko: Piramil 1,25 mg

Piramil 2,5 mg

Piramil 5 mg

Piramil 10 mg

Portugalsko: RAMIPRIL SANDOZ 2,5 mg COMPRIMIDOS

RAMIPRIL SANDOZ 5 mg COMPRIMIDOS

RAMIPRIL SANDOZ 10 mg COMPRIMIDOS

Slovenská republika: Piramil 1,25 mg

Piramil 2,5 mg

Piramil 5 mg

Piramil 10 mg

Slovinsko: Piramil 1,25 mg tablete

Piramil 2,5 mg tablete

Piramil 5 mg tablete

Piramil 10 mg tablete

Švédsko: Ramipril Sandoz 1,25 mg tablett

Ramipril Sandoz 2,5 mg tablett

Ramipril Sandoz 5 mg tablett

Ramipril Sandoz 10 mg tablet

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 07/2013.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/04792

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/03055

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Piramil 1,25 mg

Piramil 2,5 mg

Piramil 5 mg

Piramil 10 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Piramil 1,25 mg: 1 tableta obsahuje 1,25 mg ramiprilu.

Piramil 2,5 mg: 1 tableta obsahuje 2,5 mg ramiprilu.

Piramil 5 mg: 1 tableta obsahuje 5 mg ramiprilu.

Piramil 10 mg: 1 tableta obsahuje 10 mg ramiprilu.

Úplný zoznam pomocných látok pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Piramil 1,25 mg: biele až takmer biele oválne tablety (8 x 4 mm) s deliacou ryhou na oboch stranách.

Tableta sa nemá poliť.

Piramil 2,5 mg: škvrnité bledožlté oválne tablety (15 x 6,5 mm) s deliacou ryhou na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Piramil 5 mg: škvrnité svetlo ružové oválne tablety (15 x 6,5 mm) s deliacou ryhou na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Piramil 10 mg: biele až takmer biele oválne tablety (15 x 6,5 mm) s deliacou ryhou na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Liečba hypertenzie.

• Kardiovaskulárna prevencia: zníženie kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov:

- s preukázaným aterotrombotickým kardiovaskulárnym ochorením (s anamnézou koronárneho srdcového ochorenia alebo mozgovej príhody alebo ochorenia periférnych ciev) alebo

- s diabetom a minimálne jedným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom (pozri časť 5.1).

• Liečba poruchy obličiek:

- incipientná glomerulárna diabetická nefropatia definovaná zistenou mikroalbuminúriou,

- preukázaná glomerulárna diabetická nefropatia definovaná makroproteinúriou u pacientov s minimálne jedným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom (pozri časť 5.1),

- preukázaná glomerulárna nediabetická nefropatia definovaná makroproteinúriou ≥ 3 g/deň (pozri časť 5.1).

• Liečba symptomatického srdcového zlyhania.

• Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu: zníženie mortality od akútnej fázy infarktu myokardu u pacientov s klinickými príznakmi srdcového zlyhania so začiatkom liečby > 48 hodín po akútnom infarkte myokardu.

Perorálne použitie.

Piramil sa odporúča užívať každý deň v rovnakom čase.

Piramil možno užívať pred jedlom, počas jedla alebo po jedle, pretože príjem potravy neovplyvňuje jeho biodostupnosť (pozri časť 5.2). Piramil sa musí prehĺtať spolu s tekutinou.

Nesmie sa žuť ani drviť.

Dospelí

Pacienti liečení diuretikami

Po začatí liečby Piramilom sa môže vyskytnúť hypotenzia. Je to pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí sú liečení súbežne diuretikami. Z tohto dôvodu sa odporúča opatrnosť, nakoľko títo pacienti môžu mať depléciu objemu a/alebo soli v organizme.

Pokiaľ je to možné, liečba diuretikami sa má ukončiť 2 až 3 dni pred začatím liečby Piramilom (pozri časť 4.4).

U hypersenzitívnych pacientov, u ktorých sa liečba diuretikami neukončí, má liečba Piramilom začať s dávkou 1,25 mg. Majú sa monitorovať renálne funkcie a hladina draslíka v sére. Následne sa má dávkovanie Piramilu upraviť podľa cieľových hodnôt krvného tlaku.

Hypertenzia

Dávka sa má upraviť individuálne podľa profilu pacienta (pozri časť 4.4) a na základe kontroly krvného tlaku.

Piramil sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s inými skupinami antihypertenzív.

Začiatočná dávka:

Liečba Piramilom má začať postupne s odporúčanou začiatočnou dávkou 2,5 mg denne.

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom môže po podaní úvodnej dávky dôjsť k výraznému poklesu krvného tlaku. U týchto pacientov sa odporúča počiatočná dávka 1,25 mg a liečba sa má začať pod dohľadom lekára (pozri časť 4.4).

Titrácia a udržiavacia dávka:

Dávka sa môže zdvojnásobiť v časovom intervale od 2 do 4 týždňov za účelom postupného dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku. Maximálna povolená dávka Piramilu je 10 mg denne. Dávka sa zvyčajne podáva raz denne.

Kardiovaskulárna prevencia

Začiatočná dávka:

Odporúčaná začiatočná dávka je 2,5 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka:

Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku po jednom alebo dvoch týždňoch liečby a po ďalších dvoch až troch týždňoch zvýšiť dávku až na cieľovú udržiavaciu dávku 10 mg Piramilu raz denne.

Pozri tiež vyššie uvedené dávkovanie u pacientov liečených diuretikami.

Liečba poruchy obličiek

U pacientov s diabetom a mikroalbuminúriou:

Začiatočná dávka:

Odporúčaná začiatočná dávka je 1,25 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka:

Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku na 2,5 mg raz denne po dvoch týždňoch a následne po ďalších dvoch týždňoch na 5 mg raz denne.

U pacientov s diabetom a minimálne jedným kardiovaskulárnym rizikom

Začiatočná dávka:

Odporúčaná začiatočná dávka je 2,5 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka:

Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku Piramilu na 5 mg raz denne po jednom alebo dvoch týždňoch a následne po ďalších dvoch alebo troch týždňoch na 10 mg Piramilu raz denne. Cieľová denná dávka je 10 mg.

U pacientov s nediabetickou nefropatiou definovanou makroproteinúriou ≥ 3 g/deň

Začiatočná dávka:

Odporúčaná začiatočná dávka je 1,25 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka:

Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku na 2,5 mg raz denne po dvoch týždňoch a následne po ďalších dvoch týždňoch na 5 mg raz denne.

Symptomatické zlyhanie srdca

Začiatočná dávka:

U pacientov stabilizovaných liečbou diuretikami je odporúčaná začiatočná dávka 1,25 mg raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka:

Dávka Piramilu sa má titrovať zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týždne až na maximálnu dennú dávku 10 mg. Vhodnejšie je podať dennú dávku rozdelenú na dve dávky počas dňa.

Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu a so srdcovým zlyhaním

Začiatočná dávka:

Po 48 hodinách po prekonanom infarkte myokardu u klinicky a hemodynamicky stabilných pacientov sa podáva začiatočná dávka 2,5 mg dvakrát denne počas 3 dní. Ak pacient netoleruje začiatočnú dávku 2,5 mg, má sa mu podať dávka 1,25 mg dvakrát denne počas dvoch dní a následne sa má zvýšiť na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denne. Ak nie je možné dávku zvýšiť na 2,5 mg dvakrát denne, liečba sa má ukončiť.

Pozri tiež vyššie uvedené dávkovanie u pacientov liečených diuretikami.

Titrácia a udržiavacia dávka:

Denná dávka sa postupne zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervaloch jedného až troch dní až do dosiahnutia cieľovej udržiavacej dávky 5 mg dvakrát denne.

Ak je to možné, udržiavacia dávka sa rozdelí do dvoch podaní v priebehu dňa.

Ak nie je možné dávku zvýšiť na 2,5 mg dvakrát denne, liečba sa má ukončiť.

Doposiaľ nie je dostatok skúseností s liečbou pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA IV) bezprostredne po infarkte myokardu. Ak sa rozhodne o liečbe týchto pacientov, odporúča sa začať liečbu s dávkou 1,25 mg jedenkrát denne a pri každom zvýšení dávky je nutná špeciálna opatrnosť.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa vypočíta denná dávka na základe klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2):

• ak je klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min, nie je potrebné upravovať začiatočnú dávku (2,5 mg/deň); maximálna denná dávka je 10 mg;

• ak je klírens kreatinínu v rozsahu 30 – 60 ml/min, nie je potrebné upravovať začiatočnú dávku (2,5 mg/deň), maximálne denná dávka je 5 mg;

• ak je klírens kreatinínu v rozsahu 10 – 30 ml/min, začiatočná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg;

• u hemodialyzovaných pacientov s hypertenziou: ramipril je mierne dialyzovateľný; počiatočná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg; liek sa má podať niekoľko hodín po hemodialýze.

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2)

U pacientov s poškodením funkcie pečene má liečba Piramilom začať len pod dôkladným dohľadom lekára a maximálna denná dávka je 2,5 mg Piramilu.

Starší pacienti

Začiatočné dávky majú byť nižšie a následné titrácie dávok majú byť pozvoľnejšie kvôli vyššiemu riziku nežiaducich účinkov, najmä u veľmi starých a fyzicky slabých pacientov. Je potrebné zvážiť zníženú úvodnú dávku 1,25 mg ramiprilu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ramiprilu u detí nebola stanovená.

Údaje, ktoré sú v súčasnosti dostupné pre ramipril, sú uvedené v častiach 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale nemožno stanoviť žiadne špecifické odporúčanie pre dávkovanie.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo iný ACE (enzým konvertujúci angiotenzín) inhibítor.

• Angioedém v anamnéze (dedičný, idiopatický alebo angioedém po predchádzajúcej terapii ACE inhibítormi alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA)).

• Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi so záporne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5).

• Významná bilaterálna stenóza renálnych artérií alebo unilaterálna stenóza renálnej artérie v jednej obličke.

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Ramipril sa nesmie používať u pacientov s hypotenziou a hemodynamicky nestabilných pacientov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné skupiny pacientov

Gravidita: LiečbaACE inhibítormi, ako je ramipril sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je nevyhnutné pokračovať v liečbe ACE inhibítormi, majú byť pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, prestavené na alternatívne antihypertenzné liečby s preukázanými bezpečnostnými profilmi pre použitie v gravidite. Hneď ako sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

• Pacienti s vysokým rizikom hypotenzie

- Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom je vysoké riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežná diuretická liečba podávajú prvýkrát alebo ak sa prvýkrát zvýšila dávka.

Výraznú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému možno očakávať a lekársky dohľad vrátane monitorovania krvného tlaku je nevyhnutný napríklad u:

• pacientov so závažnou hypertenziou

• pacientov s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca

• pacientov s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

• pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie a zároveň funkčnou druhou obličkou

• pacientov s nedostatkom tekutín a solí alebo u ktorých sa môže tento nedostatok vyskytnúť (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)

• pacientov s cirhózou pečene a/alebo ascitom

• pacientov podstupujúcich rozsiahly chirurgický výkon alebo počas anestézie s látkami vyvolávajúcimi hypotenziu.

Všeobecne sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však musia tieto úpravy starostlivo zvážiť kvôli možnému riziku objemového preťaženia).

• Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu

• Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie

Úvodná fáza liečby si vyžaduje osobitný lekársky dohľad.

• Starší pacienti

Pozri časť 4.2.

Chirurgický zákrok

Odporúča sa ukončiť liečbu inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako je ramipril, pokiaľ je to možné jeden deň pred chirurgickým výkonom.

Monitorovanie renálnej funkcie

Pred začatím liečby, počas liečby a pri úprave dávkovania, najmä v počiatočných týždňoch liečby sa majú sledovať renálne funkcie. Dôkladné sledovanie je nutné u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia renálnej funkcie, obzvlášť u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

V prípade výskytu angioedému sa musí liečba Piramilom ukončiť.

Pacient musí byť bezodkladne liečený na pohotovosti. Musí zostať pod lekárskym dohľadom minimálne 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí symptómov.

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane Piramilu, bol zaznamenaný intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). U týchto pacientov sa prejavil bolesťou brucha (spojenou s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa v dôsledku ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť prechodné prerušenie liečby Piramilom.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane Piramilu, sa pozorovala hyperkaliémia. Medzi pacientov s rizikom vzniku hyperkaliémie patria osoby s renálnou insuficienciou, staršie osoby (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus alebo pacienti súčasne užívajúci soli s obsahom draslíka, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy, ako je dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak je súbežné užívanie vyššie spomenutých látok opodstatnené, odporúča sa pravidelné sledovanie koncentrácie draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Neutropénia/agranulocytóza

Zriedkavo bola pozorovaná neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémia. Taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa monitorovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť prípadnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča na začiatku liečby a u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, ktorí majú zároveň kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermia) a u všetkých pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť zmeny v krvnom obraze (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej rasy než u ostatných.

Tak ako iné ACE inhibítory, môže byť ramipril menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej rasy v porovnaní s ostatnými, pravdepodobne kvôli častejšej prevalencii nízkorenínového stavu u hypertonikov čiernej rasy.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov sa zaznamenal výskyt kašľa. Charakteristický je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a vymizne po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi sa má hodnotiť ako časť diferenciálnej diagnózy kašľa.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi so záporne nabitými povrchmi, ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitná lipoproteínová aferéza s dextránsulfátom kvôli zvýšenému riziku závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak sú tieto liečby nevyhnutné, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov receptorov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): Keďže sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, vyžaduje sa dôsledné monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a iné látky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulozín, terazosín): Predpokladá sa zvýšenie rizika hypotenzie (pozri odsek diuretiká v časti 4.2).

Vazopresorické sympatomimetiká a iné liečivá (napr. izopreterenol, dobutamín, dopamín, adrenalín), ktoré môžu znížiť antihypertenzný účinok Piramilu:Odporúča sa monitorovanie krvného tlaku.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a iné liečivá, ktoré môžu spôsobiť zmeny v krvnom obraze:Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: ACE inhibíciou môže byť znížené vylučovanie lítia, a tým môže byť zvýšená toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa monitorovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku Piramilu. Okrem toho, súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

Gravidita

Ramipril sa neodporúča užívať v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).

Epidemiologické údaje týkajúce sa rizika teratogenity pri expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé, avšak malé zvýšenie rizika nemôže byť vylúčené. Pokiaľ nie je nevyhnutné pokračovať v liečbe ACE inhibítormi, pacientky plánujúce otehotnieť majú byť prestavené na alternatívne antihypertenzívne liečby, ktoré majú dobre stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Hneď ako sa potvrdí gravidita, terapia ACE inhibítormi sa má ihneď ukončiť a ak je to nevyhnutné má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že užívanie ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnióza, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3). Ak dôjde od druhého trimestra gravidity k expozícii účinkom ACE inhibítorov, odporúča sa vyšetrenie funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť pozorne sledované kvôli hypotenzii, oligúrii a hyperkaliémii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

V dôsledku nedostatočných informácií týkajúcich sa použitia ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2) sa ramipril neodporúča užívať a počas dojčenia sa preferuje alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom, obzvlášť počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Niektoré nežiaduce účinky (napr. symptómy zníženého krvného tlaku, ako sú závraty) môžu narušiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

K takýmto účinkom dochádza najmä na začiatku liečby alebo pri zmene liečby z iných liekov. Po užití prvej dávky alebo po užití prvej zvýšenej dávky sa neodporúča niekoľko hodín viesť vozidlo alebo obsluhovať stroj.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil ramiprilu zahŕňa pretrvávajúci suchý kašeľ a reakcie spojené s hypotenziou.

Medzi závažné nežiaduce reakcie patria angioedém, hyperkaliémia, zhoršenie funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitída, závažné kožné reakcie a neutropénia/agranulocytóza.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10); menej časté (1/1000 až <1/100); zriedkavé (1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Ischémia myokardu, vrátane angíny pektoris alebo infarktu myokardu, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém
Poruchy krvi a lymfatického systému		Eozinofília	Znížený počet bielych krviniek (vrátane neutropénie alebo agranulocytó-zy), znížený počet červených krviniek, znížená hladina hemoglogínu, znížený počet krvných doštičiek		Zlyhanie kostnej drene, pancytopénia, hemolytická anémia
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy, závrat	Vertigo, parestézia, ageúzia, dyzgeúzia	Trasenie, porucha rovnováhy		Mozgová ischémia, vrátane mozgovej príhody a prechodného ischemického záchvatu, poruchy psychomoto-rických schopností, pocit pálenia, parosmia
Poruchy oka		Poruchy videnia, vrátane rozmazaného videnia	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu			Poruchy sluchu, tinnitus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Neproduktív-ny dráždivý kašeľ, bronchitída, sinusitída, dyspnoe	Bronchospaz-mus, vrátane zhoršenia astmy, prekrvenie sliznice nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápal gastrointesti-nálneho traktu, poruchy trávenia, abdominálna nepohoda, dyspepsia, diarea, nauzea, vracanie	Pankreatitída (pri ACE inhibítoroch boli veľmi výnimočne hlásené prípady fatálneho konca), zvýšené hodnoty pankreatic-kých enzýmov, angioedém tenkého čreva, bolesť v hornej časti brucha, vrátane gastritídy, zápcha, sucho v ústach	Glositída		Aftózna stomatitída
Poruchy obličiek a močových ciest		Zhoršenie funkcie obličiek, vrátane akútneho zlyhania obličiek, zvýšené vylučovanie moču, zhoršenie preexistujúcej proteinúrie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka, najmä makulopapu-lárna	Angioedém; veľmi výnimočne môže byť obštrukcia dýchacích ciest následkom angioedému fatálna; pruritus, hyperhidróza	Exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza	Fotosenzitívne reakcie	Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršenie psoriázy, psoriaziformná dermatitída, pemfigoidný alebo lichenoidný exantém alebo enantém, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Svalové kŕče, myalgia	Artralgia
Poruchy metabolizmu a výživy	Zvýšená hladina draslíka v krvi	Anorexia, znížená chuť do jedla			Znížená hladina sodíka v krvi
Poruchy ciev	Hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa	Začervenanie	Stenóza ciev, hypoperfúzia, vaskulitída		Raynaudov fenomén
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Bolesť na hrudi, únava	Pyrexia	Asténia
Poruchy imunitného systému					Anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie, zvýšené hodnoty antinukleárnych protilátok
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu	Cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie		Akútne zlyhanie pečene, cholestatická alebo cytolitická hepatitída (veľmi výnimočne s fatálnym koncom)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Prechodná erektilná impotencia, znížené libido			Gynekomastia
Psychické poruchy		Zhoršená nálada, úzkosť, nervozita, nepokoj, poruchy spánku, vrátane somnolencie	Stav zmätenosti		Poruchy pozornosti

Pediatrická populácia

Bezpečnosť ramiprilu bola sledovaná v 2 klinických štúdiách u 325 detí a dospievajúcich vo veku 2 - 16 rokov. Kým nežiaduce účinky sú svojím charakterom a závažnosťou podobné tým, ktoré sa vyskytli u dospelých, u detí je vyššia frekvencia výskytu nasledujúcich nežiaducich účinkov:

• Tachykardia, nazálna kongescia a rinitída, „časté“ (t.j. ≥ 1/100 až < 1/10) u detí a „menej časté“ (t.j. ≥ 1/1000 až < 1/100) u dospelých.

• Konjunktivitída „časté“ (t.j. ≥ 1/100 až < 1/10) u detí, avšak „zriedkavé“ (t.j. ≥ 1/10 000 až < 1/1000) u dospelých.

• Tras a žihľavka „menej časté“ (t.j. ≥ 1/1000 až < 1/100) u detí, avšak „zriedkavé“ (t.j. ≥ 1/10 000 až < 1/1000) u dospelých.

Celkový bezpečnostný profil ramiprilu u detí a dospievajúcich sa signifikantne nelíši v porovnaní s bezpečnostným profilom u dospelých.

4.9 Predávkovanie

Symptómy spojené s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahŕňať rozsiahlu periférnu vazodilatáciu (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardiu, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient má byť pozorne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Medzi navrhované opatrenia patrí primárna detoxikácia (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania antagonistov alfa-1 adrenergných receptorov a podanie angiotenzínu II (angiotenzínamidu). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa z celkového obehu odstraňuje hemodialýzou veľmi zle.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory, samostatné, ATC kód: C09AA05

Mechanizmus účinku

Ramiprilát, aktívny metabolit „prodrug“ formy ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu vedie k vazodilatácii.

Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát vyvoláva redukciu sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u hypertenzných pacientov čiernej rasy (afro-karibská populácia) (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) v porovnaní s ostatnými pacientmi.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzné vlastnosti:

Podávanie ramiprilu spôsobuje výrazné zníženie periférnej arteriálnej rezistencie.

Obvykle nie sú veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a v rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

Podávanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k redukcii krvného tlaku vo vodorovnej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.

U väčšiny pacientov sa nástup antihypertenzného účinku jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom podaní. Maximálny účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne po 3 až 6 hodinách po perorálnom podaní. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky trvá obvykle 24 hodín.

Maximálny antihypertenzný účinok pri pokračujúcej liečbe ramiprilom sa obvykle prejaví po 3 až 4 týždňoch liečby. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržuje dlhodobou liečbou trvajúcou

2 roky.

Náhle ukončenie liečby ramiprilom nevedie k rýchlemu a výraznému zvýšeniu krvného tlaku.

Zlyhanie srdca:

Okrem konvenčnej liečby diuretikami a prípadne srdcovými glykozidmi, sa preukázalo, že ramipril je účinný u pacientov s funkčnými triedami II-IV New Your Heart Association. Liečivo malo prospešné účinky na hemodynamiku srdca (znížený plniaci tlak ľavej a pravej komory, zníženie celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie, zvýšený srdcový výdaj a zlepšený srdcový index). Taktiež znižoval neuroendokrinnú aktiváciu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Kardiovaskulárna prevencia/nefroprotekcia

Bola vykovaná preventívna placebom kontrolovaná štúdia (štúdia HOPE), v ktorej ramipril bol pridaný k štandardnej terapii u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zaradení pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia buď po aterotrombickom kardiovaskulárnom ochorení (koronárne ochorenie srdca, mozgová príhoda alebo periférne ochorenie ciev v anamnéze) alebo s diabetes mellitus a minimálne jedným prídavným rizikovým faktorom (preukázaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina vysokodenzitného lipoproteínového cholesterolu alebo fajčenie cigariet).

Štúdia preukázala, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnej príčiny a mozgovej príhody, samotných alebo kombinovaných (primárne kombinované udalosti).

Štúdia HOPE: hlavné výsledky

	ramipril	placebo	Relatívne riziko (95 % interval spoľahlivosti)	Hodnota p
	%	%
Všetci pacienti	n = 4,645	n = 4,652
Primárne kombinované udalosti	14,0	17,8	0,78 (0,70 ‑ 0,86)	< 0,001
Infarkt myokardu	9,9	12,3	0,80 (0,70 ‑ 0,90)	< 0,001
Smrť z kardiovaskulárnej príčiny	6,1	8,1	0,74 (0,64 ‑ 0,87)	< 0,001
Mozgová príhoda	3,4	4,9	0,68 (0,56 ‑ 0,84)	< 0,001
Sekundárne koncové ukazovatele
Smrť z akejkoľvek príčiny	10,4	12,2	0,84 (0,75 ‑ 0,95)	0,005
Potreba revaskularizácie	16,0	18,3	0,85 (0,77 ‑ 0,94)	0,002
Hospitalizácia kvôli nestabilnej angíne	12,1	12,3	0,98 (0,87 ‑ 1,10)	NS
Hospitalizácia kvôli zlyhaniu srdca	3,2	3,5	0,88 (0,70 ‑ 1,10)	0,25
Komplikácie súvisiace s diabetom	6,4	7,6	0,84 (0,72 ‑ 0,98)	0,03

Štúdia MICRO-HOPE, preddefinovaná podštúdia štúdie HOPE, skúmala účinok pridania ramiprilu 10 mg k súčasnému liečebnému režimu v porovnaní s placebom u 3 577 pacientov vo veku ≥ 55 rokov (bez limitu hornej hranice veku), z ktorých väčšina pacientov mala diabetes 2. typu (a minimálne jeden prídavný CV rizikový faktor) a mali normálny alebo vysoký krvný tlak.

Primárna analýza preukázala, že u 117 (6,5 %) pacientov užívajúcich ramipril a 149 pacientov (8,4 %) užívajúcich placebo sa rozvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedá hodnotám RRR 24 %; 95 % CI [3‑40], p = 0,027.

Štúdia REIN, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená s paralelnými skupinami, placebom kontrolovaná, s cieľom vyhodnotiť účinok liečby ramiprilom na rýchlosť poklesu glomerulárnej filtrácie (GFR) u 352 normotenzných alebo hypertenzných pacientov (vo veku 18 ‑ 70 rokov), ktorí mali miernu (t.j. priemerná exkrécia proteínov močom > 1 a < 3 g/24 hod) alebo závažnú proteinúriu (≥ 3 g/24 hod) zapríčinenú chronickou nediabetickou nefropatiou. Obidve podskupiny boli prospektívne stratifikované.

Základná analýza pacientov s najťažšou proteinúriou (predčasne ukončená štúdia kvôli benefitu v skupine s ramiprilom) ukázala, že priemerná rýchlosť poklesu GFR za mesiac bola nižšia v skupine s ramiprilom ako v skupine s placebom; -0,54 (0,66) oproti -0,88 (1,03) ml/min/mesiac, p = 0,038.

Rozdiel medzi skupinami bol teda 0,34 [0,03 ‑ 0,65] za mesiac a okolo 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientov v skupine s ramiprilom dosiahlo kombinovaný sekundárny koncový ukazovateľ zdvojnásobenie východiskovej koncentrácie kreatinínu v sére a/alebo posledné štádium ochorenia obličiek (ESRD) (potreba dialýzy alebo transplantácie obličky) v porovnaní so 45,5 % pacientami v placebo skupine (p = 0,02).

Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu

Do štúdie AIRE bolo zaradených viac ako 2 000 pacientov s prechodnými/pretrvávajúcimi klinickými príznakmi srdcového zlyhania po zistenom infarkte myokardu. Liečba ramiprilom začala v priebehu 3 až 10 dní po akútnom zistenom infarkte myokardu. Štúdia preukázala, že po uplynutí času sledovania v priemere 15 mesiacov bola mortalita u pacientov liečených ramiprilom 16,9 % a v skupine pacientov liečených placebom 22,6 %. To znamená, že celkové zníženie mortality bolo 5,7 % a zníženie relatívneho rizika 27 % (95 % CI [11 ‑ 40 %]).

Pediatrická populácia

V randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73 % primárna hypertenzia) vo veku 6 - 16 rokov, pacienti dostávali buď nízku dávku, strednú dávku alebo vysokú dávku ramiprilu na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie ramiprilátu zodpovedajúcej rozsahu dávok u dospelých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg na základe telesnej hmotnosti. Na konci štvrtého týždňa bol ramipril pri najvyššej dávke neúčinný, pokiaľ ide o ukazovateľ zníženia systolického krvného tlaku, ale diastolický krvný tlak sa pri najvyššej dávke znížil. Stredné aj vysoké dávky ramiprilu ukázali signifikantnú redukciu systolického aj diastolického krvného tlaku u detí s potvrdenou hypertenziou.

Tento účinok nebol sledovaný v randomizovanej, dvojito zaslepenej, vyraďovacej štúdii s eskaláciou dávky v trvaní 4 týždňov s 218 pediatrickými pacientmi vo veku 6 - 16 rokov (75 % primárna hypertenzia), kde sa u diastolického aj u systolického tlaku preukázala mierna odozva, ale nie štatisticky významný návrat na základnú hodnotu, vo všetkých skúšaných hladinách dávok [nízka dávka (0,625 mg – 2,5 mg), stredná dávka (2,5 mg – 10 mg) alebo vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] ramiprilu v závislosti od telesnej hmotnosti. V skúmanej pediatrickej populácii ramipril nemal lineárnu odpoveď na dávku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolizmus

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu: maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilu sa dosahuje v priebehu jednej hodiny. Z dôvodu urinárnej regenerácie je rozsah absorpcie minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ‑ ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahujú 2 až 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užití obvyklých dávok ramiprilu raz denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzba ramiprilu na plazmatické proteíny je 73 % a ramiprilátu približne 56 %.

Biotransformácia

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami.

Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, vykazuje ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách.

Po viacnásobných dávkach ramiprilu podávaných raz denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 13 – 17 hodín pri dávkach 5 – 10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 mg – 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.

Laktácia

Následkom jednorazovej perorálnej dávky ramiprilu je takmer nestanoviteľná hladina ramiprilu a jeho metabolitov v materskom mlieku. Účinok viacerých dávok však nie je známy.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2)

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek je eliminácia ramiprilátu obličkami znížená a renálny klírens ramiprilátu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. To vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u osôb s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2)

U pacientov so zhoršenou funkciou pečene je transformácia ramiprilu na ramiprilát spomalená kvôli relatívnemu nedostatku aktivity esterázy. To spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií ramiprilu u týchto pacientov. Maximálne koncentrácie ramiprilátu nie sú však rozdielne u týchto pacientov v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene.

Pediatrická populácia

Farmakokinetický profil ramiprilu sa skúmal u 30 pediatrických hypertenzných pacientov vo veku 2 – 16 rokov vážiacich >10 kg. Po dávkach od 0,05 až 0,2 mg/kg sa ramipril rýchlo a extenzívne metabolizoval na ramiprilát. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu sa dosiahla v intervale 2 - 3 hodín. Klírens ramiprilátu vysoko koreloval s protokolom o telesnej hmotnosti (p < 0,01) ako aj s dávkou (p < 0,001). Klírens a distribučný objem narastal so stúpajúcim vekom detí vo všetkých skúšaných hladinách dávok.

Dávka 0,05 mg/kg u detí dosiahla hladinu expozície porovnateľnú s tou, ktorá sa dosiahla u dospelých liečených ramiprilom 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg u detí mala za následok hladinu expozície vyššiu ako maximálna odporúčaná dávka 10 mg za deň u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Zistilo sa, že perorálne podávanie ramiprilu nevyvoláva akútnu toxicitu u hlodavcov a psov.

Štúdie skúmajúce chronické perorálne podávanie boli uskutočnené u potkanoch, psoch a opiciach.

U troch druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu.

Ako prejav farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa po podaní denných dávok od 250 mg/kg/deň pozorovalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.

Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov, králikov a opíc nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.

Fertilita u potkanov nebola narušená, ani u samcov ani u samíc.

Podanie ramiprilu samiciam potkanov vo fetálnom období a počas laktácie vyvolalo nevratné poškodenie obličiek (dilatácia renálnej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg/ telesnej hmotnosti alebo vyšších.

Extenzívne testovanie mutagenity s použitím viacerých testovacích systémov nedokázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.

U veľmi mladých potkanov, ktorým sa podávala jednotlivá dávka ramiprilu, sa pozorovalo ireverzibilné poškodenie obličiek.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza

predželatinovaný kukuričný škrob

zrážaný oxid kremičitý (E 551)

glycín hydrochlorid (E 640)

glycerol dibehenát

Piramil 2,5 mg obsahuje aj žltý oxid železitý (E 172)

Piramil 5 mg obsahuje aj červený oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25ºC.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1,25;2,5; 5;10 mg: Al/LDPE// LDPE/Al strip

1,25; 2,5;5; 10 mg: OPA/Al/PE// PE/Al blister

1,25; 2,5;5; 10 mg: OPA/Al/PVC// PVC/Al blister

Veľkosti balenia:

1,25 mg: 20, 28, 30, 50, 100, 100 x 1 a 250 tabliet

2,5 mg;5 mg;10 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 100 x 1 a 250 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉČÍSLA

Piramil 1,25 mg: 58/0270/04-S

Piramil 2,5 mg: 58/0271/04-S

Piramil 5 mg: 58/0272/04-S

Piramil 10 mg: 58/0273/04-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10.11.2004

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2013