Príloha č. 2 k notifikácii, ev.č. 2010/01184-Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

PLAVOCORIN

75 mg filmom obalené tablety

klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je PLAVOCORIN a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete PLAVOCORIN

3. Ako užívať PLAVOCORIN

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať PLAVOCORIN

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE PLAVOCORIN A NA ČO SA POUŽÍVA

Klopidogrel patrí do skupiny liečiv nazývaných antiagregačné liečivá. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi vzájomne zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť tvorby krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Klopidogrel sa užíva na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus), ktoré sa tvoria v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako aterotrombóza.

Klopidogrel Vám bol predpísaný ako ochrana pred tvorbou krvných zrazenín a na zníženie rizika

výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:

• máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a

• prekonali ste srdcový infarkt, cievnu mozgovú príhodu alebo máte ochorenie periférnych artérií (ochorenie krvných ciev v rukách alebo nohách spôsobené narušeným prietokom krvi) alebo

• sa u Vás vyskytla silná bolesť na hrudníku, ktorá je známa ako „nestabilná angína pektoris“ alebo ste prekonali "infarkt myokardu" (srdcový záchvat). Na liečbu týchto stavov môže Váš lekár zaviesť do upchanej alebo zúženej tepny stent (výstuž) na znovu obnovenie účinného prietoku krvi. Váš lekár Vám predpíše aj kyselinu acetylsalicylovú (liečivo, ktoré je súčasťou mnohých liekov a používa sa na zmiernenie bolesti a na zníženie teploty a tiež na predchádzanie tvorby krvných zrazenín).

2. SKÔR AKO UŽIJETE PLAVOCORIN

Neužívajte PLAVOCORIN

• keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo ktorúkoľvek z ďalších zložiek PLAVOCORINu,

• keď sa u Vás vyskytuje stav, prejavujúci sa krvácaním ako je žalúdkový vred alebo krvácanie do mozgu,

• keď máte závažné ochorenie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás týka niektorý zo stavov vyššie alebo si nie ste istý, poraďte sa so svojím lekárom pred začatím užívania PLAVOCORINu.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní PLAVOCORINu

Ak sa Vás týka niektorý z nižšie uvedených stavov, musíte to povedať svojmu lekárovi skôr, než začnete užívať PLAVOCORIN:

• ak sa u Vás vyskytuje riziko krvácania, ako napríklad:

• stav, pri ktorom ste vystavený riziku vnútorného krvácania (napríklad žalúdkový vred)

• porucha krvi, pri ktorej sa zvyšuje Vaša náchylnosť na vnútorné krvácanie (krvácanie do

tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela)

• nedávne závažné zranenie

• nedávno podstúpený chirurgický zákrok (vrátane zubného chirurgického zákroku)

• chirurgický zákrok naplánovaný v najbližších siedmych dňoch (vrátane zubného chirurgického zákroku),

• ak sa počas posledných siedmych dní vytvorila vo Vašej mozgovej tepne zrazenina (mozgová

príhoda vzniknutá v dôsledku nedokrvenia),

• ak užívate ešte iné lieky (pozri "Užívanie iných liekov"),

• ak máte ochorenie obličiek alebo pečene.

Počas užívania PLAVOCORINu:

• Ak plánujete podstúpiť chirurgický zákrok (vrátane zubného chirurgického zákroku), musíte to povedať svojmu lekárovi.

• Taktiež musíte informovať svojho lekára hneď ako sa u Vás rozvinie stav, ktorý zahŕňa horúčku a tvorbu modrín pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako malé červené bodky s nevysvetliteľnou nadmernou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka) (pozri „Možné vedľajšie účinky).

• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu dlhšie ako zvyčajne. Predĺžený čas krvácania súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie, napr. porezanie sa pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte okamžite vyhľadať svojho lekára (pozri „Možné vedľajšie účinky“).

• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenia krvi.

• Ak spozorujete akýkoľvek vedľajší účinok, ktorý nie je uvedený v časti „Možné vedľajšie účinky“ tejto písomnej informácie pre používateľov alebo ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

PLAVOCORIN nie je určený na používanie u detí a dospievajúcich.

Užívanie iných liekov

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok PLAVOCORINu a naopak.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi.

S klopidogrelom sa neodporúča súčasne užívať perorálne antikoagulanciá (lieky na zníženie zrážanlivosti

krvi).

Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na liečbu bolesti a/alebo zápalov svalov a kĺbov a tiež v prípade, ak užívate heparín alebo iné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi, alebo ak užívate inhibítory protónovej pumpy (napr. omeprazol) na podráždený žalúdok.

Ak sa u Vás vyskytla silná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo srdcový záchvat), klopidogrel Vám môže byť predpísaný v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou, liečivom, ktoré sa nachádza v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1000 mg v priebehu 24 hodín) by vo všeobecnosti nemalo spôsobiť žiadne problémy, ale pri dlhodobom užívaní za iných okolností sa musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie PLAVOCORINu s jedlom a nápojmi

Strava/jedlo nemá žiadny vplyv. PLAVOCORIN sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek. Ak ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi skôr, ako začnete užívať PLAVOCORIN. Ak otehotniete počas užívania PLAVOCORINu, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Ak užívate PLAVOCORIN, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Je nepravdepodobné, že klopidogrel ovplyvní Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

3. AKO UŽÍVAŤ PLAVOCORIN

Vždy užívajte PLAVOCORIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak sa u Vás vyskytla silná bolesť na hrudi (nestabilná angína alebo srdcový záchvat), Váš lekár Vám môže hneď na začiatku liečby predpísať 300 mg PLAVOCORINu (jedna 300 mg tableta alebo štyri 75 mg tablety). Potom je zvyčajná denná dávka jedna 75 mg tableta PLAVOCORINu, užitá perorálne (cez ústa) spolu s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

PLAVOCORIN musíte užívať tak dlho, ako Vám predpíše Váš lekár.

Ak užijete viac PLAVOCORINu, ako máte

Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice,

pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť PLAVOCORIN

Ak zabudnete užiť dávku PLAVOCORINu, avšak spomeniete si na to počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a potom užite nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase. Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite až nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať PLAVOCORIN

Neukončujte liečbu. Pred ukončením liečby sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj PLAVOCORIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ihneď vyhľadajte svojho lekára, ak pocítite:

• horúčku, príznaky infekcie alebo veľkej únavy. Tieto môžu byť dôsledkom zriedkavého zníženia počtu niektorých krvných buniek.

• známky ťažkostí s pečeňou ako je zožltnutie kože a/alebo očí (žltačka), či už spojené s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako malé červené bodky, alebo bez neho a/alebo so zmätenosťou (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní PLAVOCORINu“).

• opuch v ústach alebo poruchy kože ako napr. vyrážky a svrbenie, pľuzgiere na koži. Tieto môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom (postihuje 1 až 10 zo 100 pacientov), ktorý sa udáva v súvislosti s podávaním PLAVOCORINu je krvácanie.

Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, modrina, podliatina (nezvyčajné krvácanie alebo podliatina pod kožou), krvácanie z nosa, krv prítomná v moči. U malého počtu prípadov bolo zaznamenané tiež krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak pri užívaní PLAVOCORINu spozorujete predĺženú dobu krvácania

Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne. Predĺžená doba krvácania súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie napríklad porezanie, poranenie sa pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek pochybnosti, ihneď vyhľadajte svojho lekára (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní PLAVOCORINu“).

Ďalšie možné vedľajšie účinky

Nasledujúce vedľajšie účinky sú časté(postihujú 1 až 10 zo 100 pacientov):

• hnačka, bolesť brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú menej časté (postihujú 1 až 10 z 1000 pacientov):

• bolesť hlavy, závrat, abnormálna citlivosť pri dotyku,

• žalúdkový vred, vracanie, nutkanie na vracanie, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo črevách,

• kožné vyrážky a svrbenie.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú zriedkavé(postihujú 1 až 10 z 10 000 pacientov):

• závrat (vertigo).

Nasledujúce vedľajšie účinky sú veľmi zriedkavé(postihujú menej ako 1 z 10 000 pacientov):

• znížený krvný tlak,

• poruchy vnímania chuti,

• problémy s dýchaním niekedy spojené s kašľom,

• zápal v ústnej dutine (stomatitída),

• bolesť kĺbov alebo bolesť svalov,

• horúčka,

• celkové alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na koži alebo alergické prejavy na koži,

• žltačka alebo silná bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej,

• zmätenosť alebo halucinácie.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu

lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ PLAVOCORIN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neužívajte PLAVOCORIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Fľaše: Po prvom otvorení (fľaše), uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Neužívajte PLAVOCORIN, ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo PLAVOCORIN obsahuje

• Liečivo je klopidogrel. Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsulfátu).

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

Manitol (E 421)

Mikrokryštalická celulóza

Nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza

Hydrogenovaný rastlinný olej

Obal tablety

Hypromelóza (E 464)

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 400

Červený oxid železitý ( E 172)

Atrament:

Čierny oxid železitý (E 172)

Propylénglykol

Technický metylovaný lieh

Izopropylalkohol

N-butylalkohol

Šelak (čiastočne esterifikovaný)

A

‘SZ’

75

ko vyzerá PLAVOCORIN a obsah balenia

Ružovo zafarbené filmom obalené tablety okrúhleho tvaru s vytlačeným na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Al/Al blistre: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet

Aclar blistre: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet

HDPE fľaša s uzáverom chráneným pred deťmi: 100 filmom obalených tabliet

HDPE fľaša s skrutkovacím uzáverom: 500 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

Výrobcovia

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ľubľana

Slovinsko

Lek S.A.

administratívne miesto:

ul. Podlipie 16

95-010 Stryków

Poľsko

výrobné miesto:

ul. Domaniewska 50 C

02-672 Varšava

Poľsko

Salutas Pharma GmbH

administratívne miesto:

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Nemecko

výrobné miesto:

Dieselstrasse 5

70839 Gerlingen

Nemecko

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Nemecko

S.C.Sandoz, S.R.L.

Str. Livezeni nr.7A

RO-540472 Targu-Mures

Rumunsko

Lek Pharmaceuticals d.d.

Trimlini 2D

9220 Lendava

Slovinsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko: PLAVOCORIN

Česká republika: PLAVOCORIN

Estónsko: PLAVOCORIN

Nemecko: PLAVOCORIN

Maďarsko: PLAVOCORIN

Lotyšsko: PLAVOCORIN

Litva: PLAVOCORIN

Poľsko: PLAVOCORIN

Rumunsko: PLAVOCORIN

Slovenská republika: PLAVOCORIN

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 04/2010.

Príloha č. 1 k notifikácii, ev.č. 2010/01184-Z1B

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

PLAVOCORIN

75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsulfátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

‘SZ’

75

Ružovo zafarbené filmom obalené tablety okrúhleho tvaru s vytlačeným na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých:

• u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní až do 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

• u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

• akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov, ktorí sa podrobili zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

• akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu.

Ďalšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

• Dospelí a starší pacienti

Klopidogrel sa má podávať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo bez jedla.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

• akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom má začať jednou nárazovou dávkou 300 mg a následne sa má podať klopidogrel v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) 75 mg ‑ 325 mg denne). Keďže vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA presiahla 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

• akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa má podávať ako jedna

denná dávka 75 mg zahájená nárazovou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov sa má liečba klopidogrelom začať bez nárazovej dávky. Kombinovaná liečba sa má začať čo najskôr ako je to možné po vzniku symptómov a má pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť 5.1.).

• Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola doteraz stanovená.

• Poškodenie funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

• Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne závažným ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Závažné poškodenie funkcie pečene.

• Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov sa musí zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iné vhodné testy ihneď, ako sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy poukazujúce na krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, aj klopidogrel sa má podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po úraze, po chirurgickom zákroku alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi vrátane inhibítorov COX-2. U pacientov sa musia pozorne sledovať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom výkone alebo chirurgickom zákroku. Súbežné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok je dočasne nežiaduci, podávanie klopidogrelu sa má 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekárov a stomatológov, že užívajú klopidogrel pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa má podávať s opatrnosťou pacientom s léziami s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálne alebo intraokulárne).

Pacienti majú byť poučení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) musia hlásiť svojmu lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo

horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne fatálny a vyžaduje si bezodkladnú liečbu vrátane plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa

vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika: Na základe údajov z literatúry dochádza u pacientov s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 k nižšej systémovej expozícii aktívnemu metabolitu klopidogrelu a k zníženej antiagregačnej odpovedi a zvyčajne sa u nich vyskytuje vyššie riziko kardiovaskulárnych príhod po infarkte myokardu ako u pacientov s fyziologickou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2)

Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na svoj aktívny metabolit prostredníctvom CYP2C19, pri užívaní liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu sa môže predpokladať, že by mohli viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a k redukcii klinickej účinnosti. Súbežnému užívaniu liečiv, ktoré inhibujú CYP2C19 sa má zabrániť (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5 a pozri tiež časť 5.2). I keď sa dôkazy o inhibícii CYP2C10 v skupine inhibítorov protónovej pumpy odlišujú, výsledky klinických štúdií naznačujú interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobne všetkými liečivami z tejto skupiny. Z tohto dôvodu sa má predísť súbežnému užívaniu inhibítorov protónovej pumpy, ak to nie je nevyhnutné. Neexistuje dôkaz, že by iné liečivá znižujúce kyslosť žalúdočnej kyseliny, ako sú blokátory H₂receptorov alebo antacidá, oslabovali antiagregačný účinok klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie obličiek sú nedostatočné.

Klopidogrel sa má preto používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Klopidogrel sa má preto podávať tejto populácii opatrne (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: súbežné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po úraze, po chirurgickom zákroku alebo pri iných patologických stavoch, ktorí užívajú inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa, sa má klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu agregácie trombocytov indukovanej ADP, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súbežné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne počas jedného dňa výrazne nepredlžuje čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súbežné podával s ASA až po dobu jedného roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých osobách nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súbežného podávania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov bola hodnotená u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA (pozri časť 4.8).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID): v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súbežné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné gastrointestinálne krvácanie. Avšak vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAID. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAID vrátane Cox-2 inhibítorov má podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súbežne podávané lieky: Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na svoj aktívny metabolit prostredníctvom CYP2C19, pri užívaní liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu sa môže predpokladať, že by mohli viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a k redukcii klinickej účinnosti. Súbežnému užívaniu liečiv, ktoré inhibujú CYP2C19 sa má zabrániť (pozri časti 4.4 a 5.2). Medzi liečivá, ktoré inhibujú funkciu CYP2C19 patrí omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy: I keď sa dôkazy o inhibícii CYP2C19 v skupine inhibítorov protónovej pumpy odlišujú, výsledky klinických štúdií naznačujú interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobne všetkými liečivami z tejto skupiny. Z tohto dôvodu sa má predísť súbežnému úžívaniu inhibítorov protónovej pumpy, ak to nie je nevyhnutné.

Uskutočnilo sa viacero ďalších klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súbežne s inými liekmi, kvôli zisteniu možných farmakodynamických a farmakokinetických interakcií. Ak sa klopidogrel podával súbežne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Okrem toho, súbežné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu významne neovplyvnilo farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súbežnom podávaní s klopidogrelom nezmenila.

Antacidá neovplyvnili rozsah absorpcie klopidogrelu.

Údaje získané zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokazujú, že karboxylová kyselina - metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To by potenciálne mohlo viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv ako je fenytoín, tolbutamid a NSAID, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií popísaných vyššie, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením. Avšak pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických skúšaní s klopidogrelom, súbežne dostávali rôzne liečivá ako sú diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory vápenatých kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu počas gravidity, odporúča sa v rámci bezpečnostných opatrení neužívať klopidogrel počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené nižšie. Celkovo v štúdii CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň podobná ako ASA 325 mg/deň v štúdii CAPRIE, bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z post-marketingových skúseností je krvácanie.

V štúdii CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Výskyt závažného krvácania bol 1,4 % pri klopidogrele a 1,6 % pri ASA.

V štúdii CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel + ASA závislý na dávke ASA (< 100 mg: 2,6 %; 100 – 200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), ako aj pri kombinácii placebo + ASA(< 100 mg: 2,0 %; 100 – 200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Riziko krvácania (život ohrozujúce, závažné, nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0 – 1 mesiac (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1 – 3 mesiace (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3 – 6 mesiacov (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6 – 9 mesiacov (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9 – 12 mesiacov (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, u ktorých bola ukončená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4 % klopidogrel + ASA oproti 5,3 % placebo + ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel + ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe + ASA v 6,3 %.

V štúdii CLARITY sa pozoroval celkový nárast prípadov krvácania v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) oproti skupine placebo + ASA (12,9 %). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3 % oproti 1,1 % pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V štúdii COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6 % oproti 0,5 % v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli buď v priebehu klinických štúdií alebo sa získali zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000). V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, vrátane závažnej neutropénie	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, závažná trombocytopénia, granulocytopénia, anémia
Poruchy imunitného systému				Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie
Psychické poruchy				Halucinácie, zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), bolesť hlavy, parestézia, závraty		Poruchy chute
Poruchy oka		Krvácanie oka (konjunktiválne, okulárne, retinálne)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy ciev	Hematóm			Závažná hemorágia, hemorágia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemorágia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Gastrointestinálne krvácanie, diarea, abdominálna bolesť, dyspepsia	Gastrický a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulencia	Retroperitoneálne krvácanie	Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytovej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Krvácanie v mieste vpichu			Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytnú stavy krvácania, má sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho receptory na povrchu trombocytov a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. K inhibícii agregácie trombocytov je potrebná biotransformácia klopidogrelu. Klopidogrel tiež inhibuje agregáciu trombocytov indukovanú inými agonistami blokovaním ADP‑indukovanej amplifikácie aktivácie trombocytov. Klopidogrel spôsobuje ireverzibilnú zmenu ADP receptorov krvných doštičiek. Následne po interakcii s klopidogrelom sú trombocyty po celú dobu svojho prežívania inaktivované a normalizácia funkcií trombocytov je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov.

Opakované dávky 75 mg denne od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi 3. až 7. dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40 - 60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácii s ASA a ďalšiu štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované

periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAD). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní v priebehu 1 až 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu dostávala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný koncový ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). V analýze všetkých randomizovaných pacientov (intention to treat analysis) bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny koncový ukazovateľ, nepreukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická cievna

mozgová príhoda a PAD) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u

pacientov zaradených na základe PAD (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do skúšania výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov starších ako 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤ 75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), ktoí sa dostavili k lekárovi do 24 hodín od vzniku posledného záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómov svedčiacich o ischémii. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (nárazová dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=6259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (n=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iné štandardné liečby. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V štúdii CURE 823 (6,6 %) pacientov dostávalo súbežne liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov dostávalo heparíny a relatívna miera krvácania nebola pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnená sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárny koncový ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM) alebo cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4 %) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI 10 %‑28 %; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17 %, 29 % zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10 % keď sa podrobili aorto-koronárnemu bypassu (CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny koncový ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22 % (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4 % (CI:-26,9; 26,7), 6 % (CI: -33,5; 34,3) a 14 % (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel + ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v štúdii CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako pridružený primárny koncový ukazovateľ (KV smrť, IM, cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1035 (16,5 %) a v skupine liečenej placebom 1187 (18,8 %) a v skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14 % (95 % CI z 6 % -21 %, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17 % z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre pridružený primárny koncový ukazovateľ (KV smrť, IM, cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre druhý pridružený primárny koncový ukazovateľ (KV smrť, IM, cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov, ktorí sa dostavili k lekárovi do 12 hodín od vzniku infarktu myokardu s eleváciou ST a u ktorých sa plánovala trombolytická liečba. Pacienti dostávali klopidogrel (nárazová dávka 300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n = 1752) alebo placebo (n = 1739), v obidvoch skupinách v kombinácii s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nárazová dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti boli sledovaní 30 dní. Primárny koncový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny koncový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5% heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v skupine s placebom dosiahlo Primárny koncový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7 % redukciu absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2 x 2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov, ktorí sa dostavili k lekárovi do 24 hodín od vzniku príznakov suspektného IM s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n = 22 961) alebo placebo (n = 22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Pridružené primárne koncové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt opakovaného infarktu, cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov ≥ 60 rokov (26 % ≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie opakovaného infarktu, cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pri oboch pohlaviach a pri liečbe fibrinolytikami alebo bez nej a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klopidogrel sa po opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Plazmatické koncentrácie materskej molekuly sú však veľmi nízke a po 2 hodinách nižšie ako detekčný limit (0,00025 mg/l). Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na minimálne 50 %.

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni a hlavným metabolitom, ktorý je neaktívny, je derivát kyseliny karboxylovej a predstavuje okolo 85 % zložky cirkulujúcej v plazme. Maximálne plazmatické koncentrácie tohto metabolitu sa objavia približne 1 hodinu po podaní dávky (približne 3 mg/l po opakovanej perorálnej dávke 75 mg).

Klopidogrel je prodrug forma. Aktívny je metabolit klopidogrelu, tiolový derivát, ktorý vzniká oxidáciou klopidogrelu na 2-oxo-klopidogrel s následnou hydrolýzou. Oxidácia je primárne riadená cytochrómom P450 izoenzýmami 2B6 a 3A4 a v menšej miere tiež 1A1, 1A2 a 2C19. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory trombocytov, a tak inhibuje agregáciu trombocytov. Tento metabolit nebol detegovaný v plazme.

Kinetika hlavného cirkulujúceho metabolitu bola lineárna (koncentrácia v plazme rástla priamo úmerne s dávkou) v rozsahu dávky klopidogrelu od 50 do 150 mg.

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98 % resp. 94 %). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného ¹⁴C bolo u ľudí približne 50 % klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46 % stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu 8 hodín.

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, bola nižšia koncentrácia hlavného cirkulujúceho metabolitu v plazme u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) v porovnaní s osobami s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 30 do 60 ml/min) a so zdravými jedincami sledovanými v iných štúdiách. Hoci inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov bola nižšia (25 %) v porovnaní so zdravými jedincami, predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých osôb užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Farmakokinetika a farmakodynamika klopidogrelu sa sledovala pri jednorazovej a opakovanej dávke u zdravých osôb a tiež u pacientov s cirhózou (Childova-Pughova trieda A alebo B). Denná dávka 75 mg počas 10 dní bola bezpečná a dobre tolerovaná. C_maxklopidogrelu pri jednorazovej dávke a aj v rovnovážnom stave bola u pacientov s cirhózou mnohonásobne vyššia ako u zdravých jedincov. Plazmatické hladiny hlavného cirkulujúceho metabolitu spolu s účinkom klopidogrelu na ADP‑indukovanú agregáciu trombocytov a čas krvácania, boli však v oboch skupinách porovnateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovanými účinkami počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávkach predstavujúcich najmenej 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída, gastrické erózie a/alebo vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách a nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na fertilitu samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Manitol (E 421)

Mikrokryštalická celulóza

Nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza

Hydrogenovaný rastlinný olej

Obal tablety:

Hypromelóza (E 464)

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 400

Červený oxid železitý (E 172)

Atrament:

Čierny oxid železitý (E 172)

Propylénglykol

Technický metylovaný lieh

Izopropylalkohol

N-butylalkohol

Šelak (čiastočne esterifikovaný)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po prvom otvorení (fľaša): 4 mesiace.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Po prvom otvorení (fľaše) uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC//Al blister: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet.

PCV/Aclar//Al blister: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaša s uzáverom (PP) chráneným pred deťmi a vreckom so silikagélom: 100 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaša so skrutkovacím (PP) uzáverom a vreckom so silikagélom: 500 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0578/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.10.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

apríl 2010