Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/02161-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

Prepalepan 5 mg/ml

Prepalepan 10 mg/ml

Prepalepan 15 mg/ml

infúzny roztok

Levetiracetam

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Prepalepan a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Prepalepan

3. Ako používať Prepalepan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Prepalepan

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Prepalepan a na čo sa používa

Prepalepan je liek proti epilepsii (na liečbu epileptických záchvatov).

Prepalepan sa používa:

• ^{samostatne u pacientov starších ako 16 rokov s prvýkrát diagnostikovanou epilepsiou na liečbu}

parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej

• ako doplnková liečba k liečbe inými antiepileptikami pri:

• parciálnych záchvatoch s alebo bez generalizácie u pacientov od veku 4 rokov

• myoklonických záchvatoch u pacientov od veku12 rokov, postihnutých juvenilnou myoklonickou epilepsiou

• primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch u pacientov od veku 12 rokov postihnutých idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Prepalepan predstavuje alternatívu pre pacientov, u ktorých je prechodne nemožné perorálne podávanie antiepileptika.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Prepalepan

Prepalepan sa nesmie použiť

• ak ste alergický na levetiracetam alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru predtým, ako začnete používať Prepalepan

• ak máte problémy s obličkami, postupujte podľa pokynov svojho lekára. Lekár rozhodne, či je dávku potrebné upraviť.

• ak u vášho dieťaťa spozorujete akékoľvek spomalenie rastu či neočakávaný vývoj v puberte, povedzte to svojmu lekárovi.

• ak spozorujete zvýšenie intenzity záchvatov (napr. zvýšenie ich počtu), povedzte to svojmu lekárovi.

• U malého počtu ľudí liečených antiepileptikami ako Prepalepan bola pozorovaná snaha o sebapoškodenie alebo samovraždu. Ak pozorujete na sebe príznaky depresie a/alebo samovražedné sklony, povedzte to svojmu lekárovi.

Iné lieky a Prepalepan

Ak teraz používate, alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi.

Prepalepan, jedlo, nápoje a alkohol

Prepalepan možno používať s jedlom alebo bez jedla. Z bezpečnostných dôvodov nepoužívajte Prepalepan s alkoholom.

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Prepalepan sa má nasadzovať počas tehotenstva, iba ak je to jasne nevyhnutné. Riziko vrodených chýb u plodu nemožno úplne vylúčiť. Prepalepan vyvolával u pokusných zvierat nežiaduce účinky na reprodukciu pri dávkach vyšších ako dávky používané na zvládnutie vašich záchvatov.

Počas terapie sa sa neodporúča dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Prepalepan môže mať vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlá alebo používať nástroje či obsluhovať stroje, pretože vyvoláva ospalosť. Tento účinok nastáva častejšie na začiatku liečby, alebo po zvýšení dávky. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

Prepalepan obsahuje sodík

Prepalepan 5 mg/ml obsahuje 9,84 mg sodíka na ml.

Prepalepan 10 mg/ml obsahuje 9,14 mg sodíka na ml.

Prepalepan 15 mg/ml obsahuje 7,04 mg sodíka na ml.

Má sa vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

3. Ako používať Prepalepan

Prepalepan podáva lekár alebo zdravotná sestra ako vnútrožilovú (intravenóznu) infúziu.

Prepalepan sa musí podávať dvakrát denne, raz ráno a raz večer, v približne rovnakom čase každý deň.

Intravenózna lieková forma je alternatívou k perorálnemu podaniu (ako filmom obalené tablety alebo perorálny roztok). Váš lekár rozhodne o zmene podávania z filmom obalených tabliet alebo perorálneho roztoku na intravenóznu liekovú formu alebo naopak, priamo bez prispôsobenia dávkovania. Vaša celková denná dávka a frekvencia dávok zostávajú nezmenené.

Monoterapia

• Dávkovanie u dospelých a dospievajúcich (od veku 16 rokov):

Odporúčaná dávka je medzi 1000 mg a 3000 mg každý deň.

Keď začnete používať Prepalepan, váš lekár vám na prvé dva týždne predpíše nižšiu dávku a potom dostanete najnižšiu terapeutickú dávku.

Prídavná liečba

• Dávka pre dospelé a dospievajúce osoby (vek 12 až 17 rokov) s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac:

Zvyčajná dávka: medzi 1000 mg a 3000 mg každý deň.

• Dávka pre deti (4 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s telesnou hmotnosťou pod 50 kg:

Zvyčajná dávka: medzi 20 mg na kg tel. hmotnosti a 60 mg na kg tel. hmotnosti každý deň.

Spôsob a cesta podávania:

Prepalepan je na intravenózne použitie. Infúzny roztok sa má podávať počas 15 minút.

Dĺžka liečby:

• Prepalepan sa používa ako chronická liečba. S liečbou Prepalepanom pokračujte tak dlho, ako vám povedal váš lekár.

• S liečbou neprestávajte bez konzultácie s lekárom, pretože sa môže zvýšiť intenzita vašich záchvatov

Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť liečbu Prepalepanom, poučí vás, ako postupne znižovať dávky Prepalepanu.

• Nie sú skúsenosti s intravenóznym podávaním levetiracetamu dlhšie ako 4 dni.

Ak prestanete používať Prepalepan

Tak ako u iných antiepileptík, aj pri vysadení Prepalepanu sa dávky majú postupne znižovať, aby nedošlo k zvýšenej frekvencii záchvatov.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, môže aj tento liek spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Niektoré z týchto vedľajších účinkov ako ospalosť, únava a závraty môžu byť častejšie na začiatku liečby, alebo po zvýšení dávky. Tieto účinky s časom vymiznú.

Veľmi časté vedľajšie účinky (prejavujú sa u viac ako 1 z 10 ľudí):

• nazofaryngitída (zápal nosa a hrdla) ;

• somnolencia (ospalosť), bolesti hlavy.

Časté vedľajšie účinky(prejavujú sa až u 1 z 10 ľudí):

• anorexia (strata chuti do jedla);

• depresia, hostilita (nepriateľský postoj) alebo agresia, úzkosť, nespavosť, nervozita alebo podráždenosť;

• disociatívne kŕče (konvulzie), poruchy rovnováhy, závraty (labilita), letargia (nedostatok energie, triaška (mimovoľné chvenie);

• vertigo (pocit rotácie);

• kašeľ;

• bolesti brucha, hnačka, porucha trávenia (zlé trávenie), vracanie, žalúdočná nevoľnosť;

• vyrážka;

• asténia/vyčerpanosť (pocit únavy).

Menej časté vedľajšie účinky (prejavujú sa až u 1 zo 100 ľudí):

• znížený počet krvných doštičiek, znížený počet bielych krviniek;

• pokles telesnej hmotnosti, nárast tel. hmotnosti;

• myšlienky na samovraždu a pokusy o samovraždu, duševné poruchy, abnormálne chovanie, halucinácie, hnev, zmätenosť. návaly paniky, emocionálna nestabilita / náhle zmeny nálady, agitácia;

• amnézia (strata pamäte), zhoršenie pamäte (zábudlivosť), nezvyčajná koordinácia/ataxia (zhoršená koordinácia pohybov), parestézia (brnenie), porucha pozornosti (strata koncentrácie);

• diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie;

• abnomálny testy pečeňovej funkcie;

• strata vlasov, ekzémy, pruritus (svrbenie);

• svalová slabosť, myalgia (bolesti v svaloch);

• zranenie.

Zriedkavé vedľajšie účinky(prejavujú sa až u 1 z 1 000 ľudí):

• infekcia;

• znížený počet všetkých typov krvných buniek;

• ťažké reakcie precitlivenosti (DRESS);

• znížená koncentrácia sodíka v krvi;

• samovražedné sklony, poruchy osobnosti (behaviorálne problémy), abnormálne myslenie (pomalé myslenie, neschopnosť koncentrovať sa);

• nekontrolovateľné svalové kŕče zasahujúce hlavu, trup a končatiny, neschopnosť kontrolovať pohyby, hyperkinézia (hyperaktivita);

• pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy);

• zlyhanie pečene, hepatitída;

• kožná vyrážka, ktorá môže vytvárať pľuzgiere a vyzerá ako malé terčíky (centrálny tmavý bod obkolesený svetlejším pozadím, s tmavým kruhom po obvode) (erythema multiforme), plošná vyrážka s pľuzgiermi a olupovaním kože, predovšetkým okolo úst, nosa, očí a genitálií (Stevensov-Johnsonov syndróm), ako aj vážnejšia forma vedúca k odlupovaniu kože na viac ako 30% povrchu tela (toxická epidermálna nekrolýza)

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom:národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Prepalepan

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale, vrecku a kartóne po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Tento liek je určený iba na jednorazové použitie, všetok nepoužitý roztok má byť zlikvidovaný.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete pevné čiastočky alebo zmenu sfarbenia.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomáhajú chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Prepalepan obsahuje

Liečivo je levetiracetam.

Každý ml obsahuje 5 mg levetiracetamu.

Každé 100 ml vrecko obsahuje 500 mg levetiracetamu.

Každý ml obsahuje 10 mg levetiracetamu.

Každé 100 ml vrecko obsahuje 1000 mg levetiracetamu.

Každý ml obsahuje 15 mg levetiracetamu.

Každé 100 ml vrecko obsahuje 1500 mg levetiracetamu.

Ďalšie zložky sú trihydrát octanu sodného, chlorid sodný, kyselina octová 99%, voda na injekciu.

Ako vyzerá Prepalepan a obsah balenia

Prepalepan je číry, bezfarebný až bledožltý infúzny roztok, ktorý je dostupný ako jednorazové, na použitie pripravené 100 ml dvojportové vrecko s hliníkovým vonkajším obalom.

Dostupný je v troch rôznych koncentráciách v škatuliach po 10 vreciek.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

EVER Neuro Pharma GmbH

Oberburgau 3

A-4866 Unterach am Attersee

Rakúsko

Výrobca:

Facta Farmaceutici S.A

Nucleo Industriale S. atto (loc. S. Nicolo’ A Tordino)

64020 Teramo (TE)

Taliansko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko	Prepalepan, 5 mg/ml, Инфузионен разтвор Prepalepan, 10 mg/ml, Инфузионен разтвор Prepalepan, 15 mg/ml, Инфузионен разтвор
Česká republika	Prepalepan, 5 mg/ml, lnfuzní roztok Prepalepan, 10 mg/ml, lnfuzní roztok Prepalepan, 15 mg/ml, lnfuzní roztok
Estónsko	Prepalepan
Lotyšsko	Prepalepan, 5 mg/ml, šķīdums infūzijām Prepalepan, 10 mg/ml, šķīdums infūzijām Prepalepan, 15 mg/ml, šķīdums infūzijām
Litva	Prepalepan, 5 mg/ml, lnfuzinis tirpalas Prepalepan, 10 mg/ml, Infuzinis tirpalas Prepalepan, 15 mg/ml, lnfuzinis tirpalas
Nemecko	Prepalepan, 5 mg/ml, Infusionslösung Prepalepan, 10 mg/ml, lnfusionslösung Prepalepan, 15 mg/ml, lnfusionslösung
Poľsko	Prepalepan, 5 mg/ml, Roztwór do infuzji Prepalepan, 10 mg/ml, Roztwór do infuzji Prepalepan, 15 mg/ml, Roztwór do infuzji
Portugalsko	Prepalepan, 5 mg/ml, Solução para perfusão Prepalepan, 10 mg/ml, Solução para perfusão Prepalepan, 15 mg/ml, Solução para perfusão
Rakúsko	Prepalepan, 5 mg/ml, Infusionslösung Prepalepan, 10 mg/ml, lnfusionslösung Prepalepan, 15 mg/ml, lnfusionslösung
Rumunsko	Prepalepan, 5 mg/ml, Soluţie perfuzabilă Prepalepan, 10 mg/ml, Soluţie perfuzabilă Prepalepan, 15 mg/ml, Soluţie perfuzabilă
Slovensko	Prepalepan, 5 mg/ml, infúzny roztok Prepalepan, 10 mg/ml, infúzny roztok Prepalepan, 15 mg/ml, infúzny roztok

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 11/2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/02161-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Prepalepan 5 mg/ml

Prepalepan 10 mg/ml

Prepalepan 15 mg/ml

infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 5 mg levetiracetamu.

Každé 100 ml vrecko obsahuje 500 mg levetiracetamu.

Každý ml obsahuje 10 mg levetiracetamu.

Každé 100 ml vrecko obsahuje 1000 mg levetiracetamu.

Každý ml obsahuje 15 mg levetiracetamu.

Každé 100 ml vrecko obsahuje 1500 mg levetiracetamu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Prepalepan 5 mg/ml: každý ml obsahuje 9,84 mg sodíka.

Prepalepan 10 mg/ml: každý ml obsahuje 9,14 mg sodíka.

Prepalepan 15 mg/ml: každý ml obsahuje 7,04 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok

Číry, bezfarebný až slabožltý roztok,

pH: 5,3 – 6,0

Osmolarita (mOsmol/Kg): 270 - 330

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prepalepan je indikovaný ako monoterapia pre liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Prepalepan je indikovaný ako prídavná terapia

• pre liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých, detí a dospievajúcich od veku 4 rokov s epilepsiou.

• pre liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

• pre liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Prepalepan predstavuje alternatívu pre pacientov, u ktorých je prechodne nemožné perorálne podávanie.

Dávkovanie

Monoterapia u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov

Odporúčanú úvodnú dávku dvakrát denne 250 mg treba po dvoch týždňoch zvýšiť na počiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku možno ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne, v závislosti od klinickej odpovede. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.

Prídavná liečba pre dospelých (≥18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac

Počiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. Touto dávkou možno začať prvý deň liečby.

V závislosti na klinickej odpovedi a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Trvanie liečby

Nie sú skúsenosti s podávaním levetiracetamu intravenózne dlhšie ako 4 dni.

_{Osobitné skupiny pacientov}

Starší pacienti (65 rokov a viac)

Odporúča sa dávku upraviť u starších pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri

„Porucha funkcia obličiek" nižšie)

Porucha funkcia obličiek

Dennú dávku treba individuálne nastaviť podľa funkcie obličiek.

U dospelých pacientov postupujte podľa údajov v nasledujúcej tabuľke a upravte príslušne dávkovanie. Pri používaní tejto dávkovacej tabuľky je potrebný odhad rýchlosti vylučovania (klírens) kreatinínu pacienta (CLcr) v ml/min. Hodnotu CLcr v ml/min možno odhadnúť zo stanovenia sérového kreatinínu (mg/dl), u dospelých a dospievajúcich s tel. hmotnosťou 50 kg alebo viac podľa nasledujúceho vzorca:

[140-vek (roky)] x tel. hmotnosť(kg)

CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 pre ženy)

72 x sérový kreatinín (mg/dl)

Následne sa CLcr upraví podľa hodnoty povrchu tela (BSA):

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------- x 1,73

BSA subjektu (m²)

Nastavenie dávky pre dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m2)	Dávka a frekvencia
Normálna	> 80	500 až 1500 mg dvakrát denne
Mierna	50-79	500 až 1 000 mg dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	250 až 750 mg dvakrát denne
Závažná	> 30	250 až 500 mg dvakrát denne
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (1)	-	500 až 1 000 mg dvakrát denne (2)

(1) Prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.

(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je dávku levetiracetamu potrebné upraviť podľa funkcie obličiek, pretože rýchlosť vylučovania levetiracetamu je závislá na funkcii obličiek. Toto odporúčanie sa zakladá na štúdii u dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Hodnotu CLcr v ml/min/1,73 m²možno odhadnúť zo stanovenia sérového kreatinínu (mg/dl), použijúc v prípade mladších dospievajúcich a detí nasledovný (Schwartzov) vzorec:

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ----------------------------------

Sérový kreatinín (mg/dl)

ks= 0,55 u detí mladších ako 13 rokov a dospievajúcich dievčat; ks= 0,7 u dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania pre deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:

	Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73m2)	Dávka a frekvencia
			Deti staršie ako 4 roky a dospievajúci s tel. hmotnosťou menej ako 50 kg
5 mg/ml	Normálna	> 80	10 až 30 mg/kg (2 až 6 ml/kg) dvakrát denne
10 mg/ml			10 až 30 mg/kg (1 až 3 ml/kg) dvakrát denne
15 mg/ml			10 až 30 mg/kg (0,66 až 2 ml/kg) dvakrát denne
5 mg/ml	Mierna	50-79	10 až 20 mg/kg (2 až 4 ml/kg) dvakrát denne
10 mg/ml			10 až 20 mg/kg (1 až 2 ml/kg) dvakrát denne
15 mg/ml			10 až 20 mg/kg (0,66 až 1,33 ml/kg) dvakrát denne
5 mg/ml	Stredne závažná	30-49	5 až 15 mg/kg (1 až 3 ml/kg) dvakrát denne
10 mg/ml			5 až 15 mg/kg (0,5 až 1,5 ml/kg) dvakrát denne
15 mg/ml			5 až 15 mg/kg (0,33 až 1 ml/kg) dvakrát denne
5 mg/ml	Závažná	> 30	5 až 10 mg/kg (1 až 2 ml/kg) dvakrát denne
10 mg/ml			5 až 10 mg/kg (0,5 až 1 ml/kg) dvakrát denne
15 mg/ml			5 až 10 mg/kg (0,33 až 0,66 ml/kg) dvakrát denne
5 mg/ml	Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek		10 až 20 mg/kg (2 až 4 ml/kg) raz denne (1) (2)
10 mg/ml			10 až 20 mg/kg (1 až 2 ml/kg) raz denne (1) (2)
15 mg/ml			10 až 20 mg/kg (0,66 až 1,33 ml/kg) raz denne (1) (2)

(1) 15 mg/kg zaťažovacia dávka je odporúčaná pre prvý deň liečby levetiracetamom.

(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Odporúča sa preto 50 % zníženie dennej udržovacej dávky v prípadoch, keď je rýchlosť vylučovania kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2.

_{Pediatrická populácia}

Lekár predpíše najvhodnejšiu liekovú liekovú formu, balenie a silu lieku podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky.

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu ako monoterapie u detí a dospievajúcich pod 16 rokov nie je známa.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Prídavná liečba pre deti vo veku od 4 do 11 rokov a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s telesnou hmotnosťou pod 50 kg

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti na klinickej odpovedi a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávkovania by nemali prekročiť zvýšenie či zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Používajte najnižšiu účinnú dávku.

Dávkovanie u detí s tel. hmotnosťou 50 kg a viac je rovnaké ako u dospelých.

_{Odporúčané dávkovanie u detí a dospievajúcich:}

Hmotnosť	Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne	Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne
15 kg(1)	150 mg dvakrát denne	450 mg dvakrát denne
20 kg(1)	200 mg dvakrát denne	600 mg dvakrát denne
25 kg	250 mg dvakrát denne	750 mg dvakrát denne
Viac ako 50 kg(2)	500 mg dvakrát denne	1500 mg dvakrát denne

^{(1)Deti s telesnou hmotnosťou 25 kg a menej majú liečbu začať podávaním perorálneho roztoku.}

^{(2)Dávkovanie u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 50 kg a viac je rovnaké ako u dospelých.}

Prídavná liečba pre dojčatá a deti mladšie ako 4 roky

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu u dojčiat a detí vo veku 4 rokov a menej nebola stanovená.

V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Liečbu levetiracetamom možno začať buď intravenózne alebo perorálnym podávaním.

Prechod na alebo z perorálneho na intravenózne podávanie možno urobiť priamo, bez titrácie. Celková denná

dávka a frekvencia podávania dávok zostávajú nezmenené.

Prepalepan je iba pre intravenózne použitie. Roztok pripravený na použitie je určený len na jedno použitie. Nemusí sa dodatočne riediť a podáva sa intravenózne 15-minútovou intravenóznou infúziou.

Výstraha: Koncentrácia sa líši od iných produktov pre intravenózne použite, obsahujúcich levetiracetam.

Liek obsahujúci pevné čiastočky alebo je sfarbený nepoužívajte.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri podávaní

Vysadenie

Podľa súčasnej klinickej praxe sa v prípade vysadenia levetiracetamu dávky znižujú postupne (t.j. u dospelých a mladistvých s tel. hmotnosťou menej ako 50 kg: 500 mg zníženie dvakrát denne každé dva až štyri týždne; u detí a dospievajúcich s tel. hmotnosťou menej ako 50 kg zníženie dávky nemá prekročiť 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insuficiencia

Podávanie levetiracetamu pacientom s porušenou funkciou obličiek vyžaduje úpravu dávkovania. U pacientov s výrazne zhoršenou funkciou pečene sa pred stanovením dávky odporúča vyhodnotiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda

U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené samovraždy, samovražedné pokusy, samovražedné predstavy a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní antiepileptických prípravkov ukázala malé zvýšenie rizika výskytu samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika je neznámy.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať prejavy depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu prejavov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Pediatrická populácia

Z dostupných údajov o deťoch nevyplýva vplyv na rast a pubertu. Neznámy však u detí ostáva dlhodobý vplyv na učenie, inteligenciu, rast, endokrinné funkcie, pubertu a plodnosť.

Pomocné látky:

Prepalepan 5 mg/ml obsahuje 9,84 mg sodíka na ml.

Prepalepan 10 mg/ml obsahuje 9,14 mg sodíka na ml.

Prepalepan 15 mg/ml obsahuje 7,04 mg sodíka na ml.

Túto skutočnosť treba zobrať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptické lieky

Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že levetiracetam neovplyvňuje sériové koncentrácie existujúcich antiepileptických liekov (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín, a primidón) a že tieto antiepileptiká nemajú vplyv na farmakokinetiku levetiracetamu.

U dospelých sa nenašli žiadne dôkazy klinicky významných liekových interakcií lieku u pediatrických pacientov, používajúcich až 60 mg/kg/deň levetiracetamu.

Spätné hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (vek 4 až 17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvňovala rovnovážne sérové koncentrácie súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Údaje však naznačujú o 20% zvýšenú rýchlosť vylučovania levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probenecid

Pobenecid (500 mg štyrikrát denne), prípravok blokujúci tubulárnu sekréciu v obličkách, sa ukázal byť inhibítorom renálneho klírens primárneho metabolitu, ale nie samotného levetiracetamu. Koncentrácia tohto metabolitu však zostáva nízka. Predpokladá sa, že iné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou môžu tiež znížiť renálne klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid nebol študovaný a účinok levetiracetamu na iné aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.

Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie

Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel); neboli zmenené endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón). Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Alkohol

O interakcii levetiracetamu s alkoholom nie sú k dispozícii žiadne údaje.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Postmarketingové údaje z niekoľkých prospektívnych registrov gravidít zdokumentovali výsledky u viac ako 1 000 žien liečených levetiracetamom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika väčších kongenitálnych malformácií, hoci teratogénne riziko nie je možné úplne vylúčiť. Liečba viacerými antiepileptikami je spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia a preto je potrebné zvážiť monoterapiu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Prepalepan sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie klinicky nevyhnutné.

Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu. Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže poškodiť matku a plod.

Laktácia

Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Preto sa dojčenie neodporúča.Avšak v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby sa má zvážiť vzhľadom k

dôležitosti dojčenia.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie účinku na schopnosť riadiť vozidlo a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy súvisiace s s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní úloh vyžadujúcich si zručnosť, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich udalostí uvedený nižšie vychádza z analýzy spojených placebom kontrolovaných klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3 416 pacientov liečených levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o používanie levetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, pediatrickí pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách. Keďže expozícia intravenózne podávaným levetiracetamom bola limitovanáá a keďže perorálne a intravenózne liekové formy sú bioekvivalentné, bezpečnostné informácie pre intravenózny levetiracetam sa opierajú o perorálne použitie levetiracetamu.

_{Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky}

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat > 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried orgánových systémov (TOS) a podľa frekvencie. Veľmi časté ( >1/10); časté (>1/100 <1/10); menej časté (>1/1 000, < 1/100); zriedkavé (>1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

TOS MedDRA	Kategórie frekvencie:
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy	nazofaryngitída			infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			trombocytopénia leukopénia	pancytopénia neutropénia agranulocytóza
Poruchy imunitného systému				liekové reakcie s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)
Poruchy metabolizmu a výživy		anorexia	zníženie hmotnosti zvýšenie hmotnosti	hyponatriémia
Psychické poruchy		depresia hostilita/agresivita anxieta insomnia nervozita/podráždenosť	pokus o samovraždu myšlienky na samovraždu psychotická porucha abnormálne správanie halucinácie hnev stav zmätenosti panický záchvat citová labilita/kolísanie nálady agitácia	dokonaná samovražda porucha osobnosti nezvyčajné myslenie
Poruchy nervového systému	Somnolencia bolesť hlavy	Záchvat porucha rovnováhy závrat letargia tremor	amnézia porucha pamäti nezvyčajná koordinácia/ataxia parestézia porucha pozornosti	choreoatetóza dyskinéza hyperkinéza
Poruchy oka			diplopia rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu		bolesť brucha hnačka dyspepsia vracanie nauzea		pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			abnomálne testy pečeňovej funkcie	zlyhanie pečene hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka	alopécia ekzém pruritus	toxická epidermálna nekrolýza Stevensov-Johnsonov syndróm multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			svalová slabosť myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia/únava
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu			úraz

_{Popis vybraných nežiaducich reakcií}

Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.

V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.

V niektorých prípadoch pancytopénie bola identifikovaná supresia kostnej drene.

Pediatrická populácia

U pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií. Šesťdesiat (60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4-16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií.

233 týchto pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedziach boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.

Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov bolo vracanie (veľmi časté, 11,2 %), agitácia (časté, 3,4 %), zmeny nálady (časté, 2,1 %), afektová labilita (časté, 1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormálne správanie (časté, 5,6 %) a letargia (časté, 3,9 %) hlásené častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti. U dojčiat a detí vo veku od 1 mesiaca do 4 rokov, boli častejšie hlásené prípady podráždenia (veľmi časté, 11,7%) a abnormálnej koordinácie (časté, 3,9%) častejšie ako v iných vekových skupinách alebo v celkovom bezpečnostnom profile.

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí).

Avšak u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Pri predávkovaní levetiracetamom boli pozorované somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.

_{Liečba predávkovania}

Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.

Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér α-etyl-2-oxo-1-pyrolidínacetamidu), chemicky nesúvisiaci s liečivami v existujúcich antiepileptikách.

_{Mechanizmus účinku}

Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.

In vitroštúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca²⁺v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca²⁺z intracelulárnych zásob v neurónoch. Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a β-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam podľa in vitro štúdií viaže na špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch epilepsie u myší. Uvedený nález napovedá tomu, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívny účinok. Primárny metabolit je neaktívny.

Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

_{Klinická účinnosť a bezpečnosť}

Prídavná terapia pre liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých a dospievajúcich a detí od veku 4 rokov s diagnostikovanou epilepsiou.

U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V súhrnnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo väčšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).

44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo väčšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

Monoterapia pre liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non-inferiority" v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 - 1200 mg/deň alebo levetiracetamom 1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.

Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty 12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).

V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.

Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli idiopatickou generalizovanou epilepsiou s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.

58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo najmenej 50 % zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonický záchvat minimálne 1 rok.

Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelených dávkach.

72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo väčšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe

47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko-klonický záchvat minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil bol charakterizovaný pre perorálne použitie. Jedna dávka 1500 mg levetiracetamu rozpustená v 100 ml kompatibilnej riediacej látky bola podaní intravenóznou infúziou v priebehu 15 minút je bioekvivalentná 1500 mg levetiracetamu podanému perorálne v podobe troch 500 mg tabliet.

Bolo hodnotené intravenózne podanie dávok až 4 000 mg rozpustených v 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného v priebehu 15 minút a dávkach až 2500 mg rozpusteného v 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného v priebehu 5 minút. Farmakokinetické a bezpečnostné profily neindikujú žiadne bezpečnostné problémy.

Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Časovo nezávislý farmakokinetický perofil levetiracetamu bol potvrdený aj intravenóznou infúziou 1500 mg počas 4 dní, dávkovanie dvakrát denne.

Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil je porovnateľný u zdravých dobrovoľníkov a epileptických pacientov.

Pediatrická populácia

Distribúcia

Maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) pozorovaná u 17 subjektov po jednej intravenóznej dávke 1500 mg podanej infúziou počas 15 minút bola 51 ± 19 µg/ml (aritmetický priemer ± štandardná odchýlka).

Nie sú dostupné žiadne údaje o tkanivovej distribúcii u ľudí.

Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na plazmatické bielkoviny (< 10 %). Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu vody v organizme.

_{Biotransformácia}

Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidovej skupiny. Tvorba primárneho metabolitu, ucb L057, nie je podporovaná izoformami pečeňového cytochrómu P450. Hydrolýza acetamidovej skupiny bola merateľná vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Boli identifikované tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.

In vivosa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.

In vitrosa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitroglukuronidáciu kyseliny valproovej.

V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivosa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Prepalepanu s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.

Eliminácia

Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobu podania ani pri opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 % dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky. Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % a 24 % dávky v uvedenom poradí.

Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

_{Starší pacienti}

U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Prepalepanu podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.

Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

_{Porucha funkcie pečene}

U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens levetiracetamu znížený o viac ako 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

_{Deti (4 až 12 rokov)}

Farmakokinetika u pediatrických pacientov po intravenóznom podaní nebola skúmaná. Avšak na základe farmakokinetických charakteristík levetiracetamu, farmakokinetiky u dospelých po intravenóznom podaní a farmakokinetiky u detí po perorálnom podaní je očakávaná podobná expozícia (AUC) levetiracetamu u pediatrických pacientov vo veku od 4 do 12 rokov po intravenóznom a perorálnom podaní.

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6 až 12 rokov) bol polčas života levetiracetamu 6,0 hodín. Zdanlivý, na telesná hmotnosť upravený, klírens bol približne o 30% vyšší ako u dospelých epileptikov.

Po opakovanom perorálnom podaní dávky (20 až 60 mg/kg/deň) epileptickým deťom (4 až 12 rokov) bol levetiracetam rýchlo absorbovaný. Maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 0,5 až 1,0 hodinu po podaní. Lineárne a dávke úmerné zvýšenie bolo pozorované pre maximálne plazmové koncentrácie a plochu pod krivkou. Polčas eliminácie bol približne 5 hodín. Priemerný celkový systémový klírens bol 1,1 ml/min/kg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov pri dávkovaní až 1 800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela) neboli u rodičov a F1 generácie pozorované nežiaduce účinky na samčiu a samičiu plodnosť.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1 200 a 3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3 600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800,

1 200 a 1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc-matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice a 200 mg/kg/deň pre plody (rovná sa MRHD na báze mg/m²).

Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/deň. NOAEL bola > 1 800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1 800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela).

Hodnotenie enviromentálneho rizika (ERA)

Prepalepan pravdepodobne nemá nepriaznivý vplyv na životné prostredie (pozri časť 6.6), ak sa používa podľa informácie o lieku.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

trihydrát octanu sodného

chlorid sodný

kyselina octová 99%

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má aplikovať okamžite. Ak sa roztok nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania po prvom otvorení obalu je zodpovedný používateľ, avšak zvyčajne to nie je viac ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

100 ml dvojportové vrecko s alumíniovou vrchnou vrstvou.

Vrecko je vyrobené z viacvrstvovej polyolefínovej fólie a vybavené dvomi portami na hadičky; injekčný port a port s uzatvárateľným viečkom.

Porty na hadičky sú vyrobené z materiálu PP/EVA.

Veľkosť balenia: 10 vreciek v kartóne

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek je určený iba na jednorazové použitie, všetok nepoužitý roztok má byť zlikvidovaný.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EVER Neuro Pharma GmbH

Oberburgau 3

A-4866 Unterach am Attersee

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Prepalepan 5 mg/ml : 21/0095/14-S

Prepalepan 10 mg/ml: 21/0096/14-S

Prepalepan 15 mg/ml : 21/0097/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie lieku: 03. marca 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2014