Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/06300

Písomná informácia pre používateľa

PRESTANCE 5 mg/5 mg

PRESTANCE 10 mg/5 mg

PRESTANCE 5 mg/10 mg

PRESTANCE 10 mg/10 mg

tablety

perindopril arginín/amlodipín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Prestance a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Prestance

3. Ako užívať Prestance

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Prestance

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Prestance a na čo sa používa

Prestance je predpisované na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie) a/alebo stabilnej ischemickej choroby srdca (stav, pri ktorom je dodávka krvi do srdca znížená alebo blokovaná).

Pacienti, ktorí už užívajú perindopril a amlodipín v dvoch samostatných tabletách, môžu namiesto toho užívať jednu tabletu Prestance, ktorá obsahuje obidve liečivá.

Prestance je kombinácia dvoch liečivých zložiek, perindoprilu a amlodipínu.

Perindopril je inhibítor ACE (angiotenzín konvertujúceho enzýmu). Amlodipín je kalciový antagonista (patrí do skupiny liečiv nazývaných dihydropyridíny). Spoločne spôsobujú rozšírenie a uvoľnenie krvných ciev, takže krv nimi ľahšie prechádza, čo umožňuje vášmu srdcu udržiavať dobrý prietok krvi.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Prestance

Neužívajte Prestance

- ak ste alergický na perindopril alebo na akýkoľvek iný inhibítor ACE, alebo na amlodipín alebo na akékoľvek iné kalciové antagonisty alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Prestance,

• ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace (Je tiež lepšie vyhnúť sa užívaniu Prestance na začiatku tehotenstva - pozri časť “Tehotenstvo a dojčenie“),

• ak sa u vás vyskytli príznaky ako sipot, opuchnutie tváre alebo jazyka, silné svrbenie alebo závažné kožné vyrážky pri predchádzajúcej liečbe inhibítorom ACE, alebo ak sa tieto

príznaky vyskytli u vás alebo člena vašej rodiny za akýchkoľvek iných okolností (stav nazývaný angioedém),

• ak máte cukrovku alebo poruchu funkcie obličiek a užívate liek na zníženie krvného tlaku obsahujúci aliskiren,

• ak máte zúženie aortálnej srdcovej chlopne (aortálnu stenózu) alebo kardiogénny šok (stav, keď srdce nie je schopné dostatočne zásobovať telo krvou),

• ak máte závažne nízky krvný tlak (hypotenziu),

• ak trpíte srdcovým zlyhaním po srdcovom infarkte.

Upozornenia a opatrenia

Povedzte vášmu lekárovi, ak máte ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov predtým, ako začnete užívať Prestance:

• hypertrofickú kardiomyopatiu (chorobu srdcového svalu) alebo stenózu renálnej tepny (zúženie tepny zásobujúcej obličku krvou),

• srdcové zlyhanie,

• závažné zvýšenie krvného tlaku (hypertenznú krízu),

• akékoľvek iné problémy so srdcom,

• problémy s pečeňou,

• problémy s obličkami alebo ak dostávate dialýzu,

• kolagénové vaskulárne ochorenie (choroba spojivového tkaniva), ako je systémový lupus erythematosus alebo sklerodermia,

• cukrovku,

• ste na diéte s obmedzeným príjmom soli alebo používate soľné náhrady obsahujúce draslík (dôležitá je dobre vyvážená hladina draslíka v krvi),

• ste starší človek a vašu dávku je nutné zvýšiť,

• užívate niektorý z nasledujúcich liekov, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku:

- blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB) (tiež známe ako sartany – napríklad valsartan, telmisartan, irbesartan), najmä ak máte problémy s obličkami súvisiace s cukrovkou,

- aliskiren.

• Lekár vám môže pravidelne kontrolovať funkciu obličiek, krvný tlak a množstvo elektrolytov (napríklad draslíka) v krvi.

Pozri tiež informácie v časti „Neužívajte Prestance“.

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, povedzte to svojmu lekárovi. Prestance sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa (pozri časť “Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak užívate Prestance, informujte svojho lekára alebo zdravotnícky personál:

• ak máte podstúpiť celkovú anestéziu a/alebo väčší chirurgický zákrok,

• ak ste nedávno trpeli hnačkou alebo vracaním,

• ak máte podstúpiť LDL aferézu (odstránenie cholesterolu z vašej krvi pomocou prístroja),

• ak máte podstúpiť desenzibilizačnú liečbu na zníženie alergických prejavov na včelie alebo osie uštipnutie.

Deti a dospievajúci

Prestance sa neodporúča podávať deťom a dospievajúcim.

Iné lieky a Prestance

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Vyhnite sa užívaniu Prestance s:

• lítiom (používa sa na liečbu mánie alebo depresie),

• estramustínom (používa sa na liečbu rakoviny),

• draslík šetriacimi diuretikami (spironolaktón, triamterén), doplnkami draslíka alebo soľnými náhradami s obsahom draslíka.

Liečba liekom Prestance môže byť ovplyvnená inými liekmi. Lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku a/alebo urobiť iné opatrenia. Určite vášmu lekárovi povedzte, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, pretože môže byť potrebná zvláštna opatrnosť:

• iné lieky na liečbu vysokého tlaku krvi, vrátane blokátora receptorov angiotenzínu II (ARB), aliskirenu (pozri tiež informácie v častiach „Neužívajte Prestance“ a „Upozornenia a opatrenia“), alebo diuretík (lieky, ktoré zvyšujú množstvo moču produkované obličkami),

• nesteroidné protizápalové lieky (napr. ibuprofen) na zníženie bolesti alebo vysoké dávky aspirínu,

• lieky na liečbu cukrovky (napr. inzulín),

• lieky na liečbu duševných porúch ako depresia, pocit úzkosti, schizofrénia, atď. (napr. tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, imipramínu podobné antidepresíva, neuroleptiká),

• imunosupresíva (lieky, ktoré znižujú obranné mechanizmy tela) používané na liečbu autoimunitných ochorení alebo po transplantácii (napr. cyklosporín),

• alopurinol (na liečbu dny),

• prokaínamid (na liečbu nepravidelného srdcového tepu),

• vazodilatanciá, vrátane nitrátov (prípravky, ktoré rozširujú cievy),

• heparín (liek na zriedenie kvi),

• efedrín, noradrenalín a adrenalín (lieky používané na liečbu nízkeho krvného tlaku, šoku a astmy),

• baklofén alebo dantrolén (infúzia), obidva sa používajú na liečbu svalovej stuhnutosti vyskytujúcej sa pri ochoreniach ako skleróza multiplex; dantrolén sa tiež používa pri liečbe malígnej hypertermie počas anestézie (medzi symptómy patrí vysoká horúčka a svalová stuhnutosť),

• niektoré antibiotiká ako sú rifampicín, erytromycín, klaritromycín,

• antiepileptiká ako sú karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidon,

• itrakonazol, ketokonazol (lieky na liečbu plesňových infekcií),

• alfablokátory, používané na liečbu zväčšenej prostaty ako sú prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín,

• amifostín (používaný na prevenciu alebo zníženie vedľajších účinkov spôsobených inými liekmi alebo rádioterapiou pri liečbe rakoviny),

• kortikosteroidy (používané na liečbu rôznych stavov vrátane závažnej astmy a reumatoidnej artritídy),

• soli zlata, obvzlášť pri vnútrožilovom podaní (používajú sa na liečbu symptómov reumatoidnej artritídy),

• ritonavir, indinavir, nelfinavir (takzvané inhibítory proteáz používané na liečbu HIV).

Prestance a jedlo a nápoje

Prestance sa odporúča užívať pred jedlom.

Ľudia užívajúci Prestance by nemali konzumovať grapefruitový džús a grapefruity. Grapefruit a grapefruitový džús môžu viesť k zvýšeniu hladín liečiva amlodipínu v krvi, ktoré môže nepredvídateľne zosilniť účinok Prestance na zníženie tlaku krvi.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi. Zvyčajne vám váš lekár odporučí, aby ste ukončili užívanie Prestance predtým ako otehotniete alebo len čo zistíte, že ste tehotná, a odporučí vám užívať iný liek namiesto Prestance.

Prestance sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože užívanie po treťom mesiaci tehotenstva môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa.

Dojčenie

Oznámte svojmu lekárovi, ak dojčíte alebo plánujete dojčiť. Prestance sa neodporúča u matiek, ktoré dojčia a váš lekár vám môže vybrať inú liečbu, ak chcete dojčiť, obzvlášť ak je vaše dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Prestance môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak vám tablety spôsobujú nevoľnosť, závrat, slabosť alebo únavu alebo vám spôsobujú bolesť hlavy, nešoférujte a neobsluhujte stroje a okamžite kontaktujte svojho lekára.

Dôležité informácie o niektorých zložkách

Prestance obsahuje monohydrát laktózy (druh cukru).

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte pred užitím tohto lieku svojho lekára.

3. Ako užívať Prestance

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zapite tabletu pohárom vody, najlepšie každý deň v rovnakom čase, ráno a pred jedlom. Váš lekár rozhodne, aká dávka je pre vás správna. Zvyčajná dávka je jedna tableta raz denne.

Prestance je zvyčajne predpisované pacientom, ktorí už užívajú perindopril a amlodipín v samostatných tabletách.

Ak užijete viac Prestance, ako máte

Ak užijete príliš veľa tabliet, kontaktujte ihneď pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice alebo svojho lekára. Najpravdepodobnejším prejavom v prípade predávkovania je nízky tlak krvi, z čoho môžete pociťovať závraty alebo mdloby. Ak sa to stane, pomôcť môže ľahnutie si so zdvihnutými nohami.

Ak zabudnete užiť Prestance

Je dôležité, aby ste váš liek užívali každý deň, pretože pravidelná liečba je účinnejšia. Ak však zabudnete užiť dávku Prestance, ďalšiu dávku užite v zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Prestance

Keďže liečba liekom Prestance je obyčajne celoživotná, predtým ako tento liek prestanete užívať, poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Prestance môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich príznakov, ihneď prestaňte liek užívať a oznámte to svojmu lekárovi:

• náhly sipot, bolesť na hrudi, dýchavičnosť alebo ťažkosti pri dýchaní,

• opuch očných viečok, tváre alebo pier,

• opuch jazyka a hrtanu, ktorý spôsobuje veľké problémy pri dýchaní,

• závažné kožné reakcie zahŕňajúce intenzívnu kožnú vyrážku, žihľavku, začervenanie kože na celom tele, bolestivé svrbenie, pľuzgiere, odlupovanie kože a opuch kože, zápal slizníc (Stevensov-Johnsonov syndróm) alebo iné alergické reakcie,

• srdcový záchvat, poruchy srdcového rytmu,

• zápal pankreasu (slinivky brušnej), ktorý môže spôsobiť závažnú bolesť brucha alebo chrbta sprevádzanú pocitom, kedy vám je veľmi zle.

Boli hlásené nasledujúce časté vedľajšie účinky. Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek z uvedených vedľajších účinkov alebo ak trvajú dhšie ako jeden týždeň, kontaktujte vášho lekára:

• časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 užívajúcich, ale viac ako 1 zo 100 užívajúcich): bolesť hlavy, závrat, ospalosť (hlavne na začiatku liečby), vertigo (pocit krútenia hlavy), znecitlivenie alebo mravčenie v končatinách, poruchy videnia (vrátane dvojitého videnia), tinnitus (hučanie v ušiach), palpitácie (búšenie srdca), začervenanie tváre, točenie hlavy v dôsledku nízkeho krvného tlaku, kašeľ, namáhavé dýchanie, nauzea (nutkanie na vracanie), vracanie, bolesť brucha, poruchy chuti, dyspepsia alebo problémy s trávením, hnačka, zápcha, alergické reakcie (napr. kožné vyrážky, svrbenie), svalové kŕče, únava, slabosť, opuch členkov (edém).

Ostatné vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené, sú zahrnuté v nasledujúcom zozname. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

• menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 užívajúcich, ale viac ako 1 z 1 000 užívajúcich): zmeny nálady, úzkosť, depresia, nespavosť, poruchy spánku, triaška, mdloby, strata pociťovania bolesti, rinitída (upchatý nos alebo nachladnutie), zmenená činnosť čriev, vypadávanie vlasov, červené škvrny na koži, strata farby kože, bolesť chrbta, bolesť svalov a kĺbov, bolesť na hrudi, ťažkosti pri močení, zvýšená potreba močenia v noci, zvýšený počet močenia, bolesť, pocit choroby, bronchospazmus (stiahnutie hrude, sipot a namáhavé dýchanie), suchosť v ústach, angioedém (symptómy ako sipot, opuch tváre alebo jazyka), problémy s obličkami, impotencia, zvýšené potenie, dyskomfort (pocit nepohodlia) alebo zväčšenie prsníkov u mužov, zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti.

• zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 užívajúcich, ale viac ako 1 z 10 000 užívajúcich): zmätenosť.

• veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 užívajúcich): srdcovo cievne poruchy (nepravidelný tep, angina pektoris, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda), eozinofilná pneumónia (zriedkavý typ zápalu pľúc), opuch očných viečok, tváre alebo pier, opuch jazyka a hrdla, ktorý zapríčiňuje veľké problémy s dýchaním, závážné kožné reakcie vrátane intenzívnej kožnej vyrážky, žihľavka, začervenanie kože na celom tele, bolestivé svrbenie, pľuzgiere, olupovanie a opuch pokožky, zápal slizníc (Stevensov-Johnsonov syndróm), multiformný erytém (kožné vyrážky, ktoré často začínajú ako červené svrbiace škvrny na tvári, ramenách alebo nohách), citlivosť na svetlo, poruchy krvi, zápal pankreasu, ktorý môže spôsobiť závažnú bolesť brucha a chrbta spojené pocitom choroby, porucha činnosti pečene, zápal pečene (hepatitída), zažltnutie pokožky (žltačka), zvýšenie pečeňových enzýmov, ktoré môže mať vplyv na niektoré výsledky testov, nadúvanie brucha (gastritída), ochorenie nervov, ktoré môže spôsobiť slabosť, mravčenie alebo znecitlivenie, zvýšené svalové napätie, vaskulitída (zápal ciev), opuch ďasien, zvýšená hladina cukru v krvi (hyperglykémia).

• Nasledujúce vedľajšie účinky boli tiež hlásené u pacientov užívajúcich Prestance: hypoglykémia (veľmi nízka hladina cukru v krvi), ochorenia kombinujúce stuhnutosť, triašku a/alebo poruchy pohybu.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší učinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Prestance

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Prestance po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a obale na tablety. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte v pôvodnom obale.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Prestance obsahuje

• Aktívne zložky sú perindopril arginín a amlodipín.

PRESTANCE 5 mg/5 mg: jedna tableta obsahuje 5 mg perindoprilu arginínu a 5 mg amlodipínu.

PRESTANCE 10 mg/5 mg: jedna tableta obsahuje 10 mg perindoprilu arginínu a 5 mg amlodipínu.

PRESTANCE 5 mg/10 mg: jedna tableta obsahuje 5 mg perindoprilu arginínu a 10 mg amlodipínu.

PRESTANCE 10 mg/10 mg: jedna tableta obsahuje 10 mg perindoprilu arginínu a 10 mg amlodipínu.

• Ďalšie zložky v tablete sú: monohydrát laktózy, magnéziumstearát (E470B), mikrokryštalická celulóza (E460), koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551).

Ako vyzerá Prestance a obsah balenia

PRESTANCE 5 mg/5 mg sú biele podlhovasté tablety s vyrytým 5/5 na jednej a na druhej strane.

PRESTANCE 10 mg/5 mg sú biele tablety tvaru trojuholníka s vyrytým 10/5 na jednej a na druhej strane.

PRESTANCE 5 mg/10 mg sú biele tablety tvaru štvorca s vyrytým 5/10 na jednej a na druhej strane.

PRESTANCE 10 mg/10 mg sú biele okrúhle tablety s vyrytým 10/10 na jednej a na druhej strane.

Tablety sú dostupné v obaloch na tablety s 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120 alebo 500 tabletami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francúzsko

Výrobca:

Les Laboratoires Servier Industrie

905, route de Saran

45520 Gidy

Francúzsko

a

Servier (Ireland) Industries Ltd

Gorey Road

Arklow - Co. Wicklow

Írsko

a

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Ul. Annopol 6B

03-236 Varšava

Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko	COVERAM
Bulharsko	PRESTARIUM-CO
Cyprus	COVERAM
Česká republika	PRESTANCE
Dánsko	COVERSICAL
Estónsko	COVERAM
Fínsko	COVERAM
Francúzsko	COVERAM
Grécko	COVERAM
Maďarsko	ARMIXXAM
Island	COVERSICAL
Írsko	ACERYCAL
Taliansko	COVERLAM
Lotyšsko	PRESTERAM
Litva	PRESTERAM
Luxembursko	COVERAM
Malta	COVERAM
Holandsko	COVERAM arg
Poľsko	Co-Prestarium
Portugalsko	COVERAM
Rumunsko	PRESTANCE
Slovensko	PRESTANCE
Slovinsko	PRESTANCE
Veľká Británia	ACERYCAL

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 05/2015.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/06300

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

PRESTANCE 5 mg/5 mg

PRESTANCE 5 mg/10 mg

PRESTANCE 10 mg/5 mg

PRESTANCE 10 mg/10 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

PRESTANCE 5 mg/5 mg

Jedna tableta obsahuje 3,395 mg perindoprilu, množstvo zodpovedajúce 5 mg perindoprilu arginínu a 6,935 mg amlodipíniumbesilátu, množstvo zodpovedajúce 5 mg amlodipínu.

PRESTANCE 5 mg/10 mg

Jedna tableta obsahuje 3,395 mg perindoprilu, množstvo zodpovedajúce 5 mg perindoprilu arginínu a 13,870 mg amlodipíniumbesilátu, množstvo zodpovedajúce 10 mg amlodipínu

PRESTANCE 10 mg/5 mg

Jedna tableta obsahuje 6,790 mg perindoprilu, množstvo zodpovedajúce 10 mg perindoprilu arginínu a 6,935 mg amlodipíniumbesilátu, množstvo zodpovedajúce 5 mg amlodipínu.

PRESTANCE 10 mg/10 mg

Jedna tableta obsahuje 6,790 mg perindoprilu, množstvo zodpovedajúce 10 mg perindoprilu arginínu a 13,870 mg amlodipíniumbesilátu, množstvo zodpovedajúce 10 mg amlodipínu.

Pomocná látka: monohydrát laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

PRESTANCE 5 mg/5 mg - biela podlhovastá tableta s vyrytým 5/5 na jednej a na druhej strane.

PRESTANCE 5 mg/10 mg - bielatableta tvaru štvorca s vyrytým 5/10 na jednej a na druhej strane.

PRESTANCE 10 mg/5 mg - bielatableta tvaru trojuholníka s vyrytým 10/5 na jednej a na druhej strane.

PRESTANCE 10 mg/10 mg - biela okrúhla tableta s vyrytým 10/10 na jednej a na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prestance je indikované ako substitučná terapia na liečbu esenciálnej hypertenzie a/alebo stabilnej ischemickej choroby srdca u pacientov, ktorí sú už kontrolovaní perindoprilom a amlodipínom podávanými súbežne v rovnakých dávkach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Perorálne použitie.

Jedna tableta denne, užitá ako jednotlivá dávka, prednostne ráno a pred jedlom.

Fixná kombinácia dávok nie je vhodná ako začiatočná terapia.

Ak je potrebná zmena dávkovania, môže sa dávka Prestance upraviť alebo sa môže zvážiť individuálna titrácia voľnou kombináciou.

Osobitné populácie

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a starší pacienti (pozri časti 4.4 a 5.2)

U pacientov s renálnym zlyhaním a starších pacientov je znížená eliminácia peridoprilátu. Preto bude bežnélekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

Prestance môže byť podávané pacientom s CL_cr ≥ 60 ml/min a nie je vhodné pre pacientov s CL_cr < 60 ml/min. U týchto pacientov sa odporúča individuálna titrácia dávky zložkami lieku. Amlodipín užívaný v rovnakých dávkach u starších alebo mladších pacientov je rovnako dobre tolerovaný. U starších pacientov sa odporúča bežné dávkovanie, ale zvýšenie dávky by malo prebiehať opatrne. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Pacienti s poruchou funkcie pečene: pozri časti 4.4 a 5.2

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene dávkovací režim nebol stanovený, preto má byť voľba dávky opatrná a má sa začať na dolnej hranici dávkovacieho rozmedzia (pozri časť 4.4 a 5.2). Pre nájdenie optimálnej počiatočnej a udržiavacej dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene, má byť dávka individuálne titrovaná použitím voľnej kombinácie amlodipínu a perindoprilu. Farmakokinetika amlodipínu v prípade závažnej poruchy funkcie pečene nebola skúmaná. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má začať najnižšou dávkou amlodipínu a pomaly titrovať.

Pediatrická populácia

Prestance sa nemá používať u detí a dospievajúcich, nakoľko účinnosť a znášanlivosť perindoprilu a amlodipínu u detí a dospievajúcich v kombinácii, neboli stanovené.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s perindoprilom:

• Precitlivenosť na perindopril alebo na ktorýkoľvek iný inhibítor ACE,

• Anamnéza angioedému súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE,

• Hereditárny alebo idiopatický angioedém,

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6),

• Súbežné použitie Prestance s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

Súvisiace s amlodipínom:

• Závažná hypotenzia,

• Precitlivenosť na amlodipín alebo na deriváty dihydropyridínu,

• Šok, vrátane kardiogénneho šoku,

• Obštrukcia prietoku ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy),

• Hemodynamické nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu.

Súvisiace s Prestance:

Všetky kontraindikácie súvisiace s jednotlivými liečivami uvedené vyššie platia aj pre fixnú kombináciu Prestance.

• Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všetky upozornenia súvisiace s jednotlivými liečivami uvedené nižšie platia aj pre fixnú kombináciu Prestance.

Súvisiace s perindoprilom

Osobitné upozornenia

Precitlivenosť/angioedém:

U pacientov liečených inhibítormi ACE, vrátane perindoprilu, boli zriedkavo zaznamenané prípady angioedému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Toto sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch musí byť Prestance okamžite vysadené a až do úplného vymiznutia symptómov musí prebiehať primerané monitorovanie. V takých prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. V prípadoch, kedy je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, sa musí okamžite poskytnúť akútna liečba. Tá má spočívať v podaní adrenalínu a/alebo v zabezpečení priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod starostlivým lekárskym dohľadom do úplného a trvalého vymiznutia symptómov.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou inhibítormi ACE môže byť riziko angioedému počas užívania inhibítorov ACE zvýšené (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených inhibítormi ACE bol zriedkavo zaznamenaný črevný angioedém. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania inhibítorov ACE. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich inhibítory ACE s bolesťou brucha (pozri časť 4.8).

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL):

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby inhibítormi ACE pred každou aferézou.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:

U pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas desenzibilizácie (napr. jedom blanokrídlovcov) boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie.U týchto pacientov sa spomínaným reakciám predišlo dočasným vysadením inhibítorov ACE, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa tieto reakcie objavili znova.

Neutropénia/Agranulocytóza/Trombocytopénia/Anémia:

U pacientov užívajúcich inhibítory ACE bola zaznamenaná neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient preexistujúcu poruchu funkcie obličiek. U niektorých týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie (napr. bolesť v krku, horúčka).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS:)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Gravidita

Liečba inhibítormi ACE sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba inhibítormi ACE považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba inhibítormiACE má byť ihneď ukončená,a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Opatrenia pri používaní

Hypotenzia:

Inhibítory ACE môžu spôsobiť pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia je zriedkavá u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou a s väčšou pravdepodobnosťou k nej môže dôjsť u pacientov s hypovolémiou spôsobenou napr. liečbou diuretikami, obmedzením príjmu soli v potrave, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov so závažnou renín-dependentnou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa musí počas liečby liekom Prestance dôsledne monitorovať krvný tlak, funkcie obličiek a hladiny draslíka v sére.

Podobné uváženie sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles tlaku krvi mohol mať za následok infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo, a ak je to nutné, má sa mu aplikovať intravenózna infúzia roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa tlak krvi po zväčšení objemu zvýši.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:

Rovnako ako aj iné inhibítory ACE, perindopril sa má podávať opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou prietoku ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Porucha funkcie obličiek:

V prípadoch poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa odporúča individuálna titrácia dávky zložkami lieku (pozri časť 4.2).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je rutinné monitorovanie kaliémie a hladín kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení inhibítormi ACE, boli zaznamenané zvýšené hladiny urey v krvi a hladiny sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. K tomuto môže dôjsť pravdepodobne najmä u pacientov s obličkovou insuficienciou. Pri súčasnej renovaskulárnej hypertenzii je riziko vzniku závažnej hypotenzie a obličkovej insuficiencie zvýšené. U niektorých hypertonikov bez zjavného preexistujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu hladín urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré bolo zvyčajne mierne a prechodné, a to najmä, ak bol perindopril podávaný súbežne s diuretikom. K tomu môže dôjsť s väčšou pravdepodobnosťou u pacientov s preexistujúcou poruchou funkcie obličiek.

Zlyhanie funkcie pečene:

Užívanie inhibítorov ACE bolo zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začínal cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci inhibítory ACE, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, musia ukončiť užívanie inhibítora ACE a musia zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Rasa:

Inhibítory ACE spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy, než u pacientov iných rás.

Podobne ako iné inhibítory ACE, aj perindopril môže byť menej účinný v znižovaní tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Kašeľ:

Pri používaní inhibítorov ACE bol zaznamenaný kašeľ. Tento kašeľ je zvyčajne neproduktívny, pretrvávajúci a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný inhibítorom ACE má byť považovaný za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anestézia:

U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže Prestance blokovať sekundárnu tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, ktorá je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné ju korigovať zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia:

Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených inhibítormi ACE, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria obličková insuficiencia, zhoršenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie.Ak sa súbežné použitie perindoprilu a hociktorej z vyššie uvedených látok považuje za potrebné, mali by sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti:

U pacientov s diabetom mellitus liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, musí byť počas prvého mesiaca liečby inhibítorom ACE starostlivo monitorovaná glykémia (pozri časť 4.5).

Súvisiace s amlodipínom:

Opatrenia pri používaní

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.

Použitie u pacientov s kardiálnym zlyhaním:

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení opatrne.

V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA III a IV) bolo hlásenie výskytu pľúcneho edému vyššie v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 5.1). U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním sa majú blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, používať opatrne, pretože môžu zvýšiť riziko ďalších kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene:

U pacientov s poruchou funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; dávkovací režim nebol stanovený. Preto má byť podávanie amlodipínu začaté na dolnej hranici dávkovacieho rozmedzia a je potrebná opatrnosť tak na začiatku liečby ako aj pri zvyšovaní dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a pozorné monitorovanie.

Použitie u starších pacientov:

U starších pacientov sa má zvyšovanie dávky vykonávať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie pri renálnom zlyhaní:

U týchto pacientov môže byť amlodipín použitý v bežných dávkach.Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Súvisiace s Prestance:

Všetky upozornenia, súvisiace s jednotlivými monokomponentmi, ako je vyššie uvedené, sa tiež týkajú fixnej kombinácie Prestance.

Opatrenia pri používaní

Pomocné látky:

Z dôvodu prítomnosti laktózy by sa tento lieknemal podávať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, glukózo-galaktózovou malabsorbciou alebo lapónskym deficitom laktázy.

Interakcie

Súbežné užívanie Prestance s lítiom, draslík šetriacimi diuretikami alebo náhradami draslíka, alebo s dantrolénom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súvisiace s perindoprilom:

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) inhibítormi ACE, antagonistami angiotenzínového receptora alebo aliskirenom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka:

Aj keď hladina draslíka v sére zvyčajne ostáva v normálnom rozmedzí, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Preto sa kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú byť používané s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére.

Lítium:

Počas súbežného podávania inhibítorov ACE boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinácia perindoprilu s lítiom sa neodporúča. Ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, odporúča sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Estramustín:

Riziko zvýšených nežiaducich účinkov, ako angioneurotický edém (angioedém).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Nesteroidné antiflogistiká (NSA) vrátane aspirínu  3 g/deň:

Ak sa inhibítory ACE podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné užívanie inhibítorov ACE a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcií obličiek, vrátane možnosti akútneho renálneho zlyhania, a k zvýšeniu sérových hladín draslíka, predovšetkým u pacientov s preexistujúcim oslabením funkcií obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, predovšetkým u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie funkcií obličiek po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy):

Používanie inhibítorov ACE môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (pravdepodobne zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby inzulínu).

Súbežné použitie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:

Diuretiká:

U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí trpia depléciou objemu a/alebo solí, môže dôjsť po začatí liečby inhibítorom ACE k nadmernému zníženiu tlaku krvi. Možnosť hypotenzných účinkov sa dá znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu solí pred začatím liečby nízkymi a postupne zvyšovanými dávkami perindoprilu.

Sympatomimetiká:

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok inhibítorov ACE.

Zlato:

Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčným zlatom (aurotiomalát sodný) a súbežne inhibítormi ACE vrátane perindoprilu.

Súvisiace s amlodipínom

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Dantrolén (infúzia): U zvierat sú po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozorované smrteľné komorové fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

CYP3A4 induktory: Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku CYP3A4 na amlodipín. Súbežným užívaním s induktormi CYP3A4 (napríklad rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže byť znížená plazmatická koncentrácia amlodipínu. Amlodipín sa má v kombinácii s CYP3A4 induktormi užívať opatrne.

CYP3A4 inhibítory: Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, makrolidy, ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k výraznému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike (PK) môže byť viac výrazný u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:

Účinok amlodipínu znižovať krvný tlak zvyšuje účinky znižovať krvný tlak ostatných liekov s antihypertenznými vlastnosťami.

Iné kombinácie:

V klinických interakčných štúdiách nemal amlodipín žiadny vplyv na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti amlodipínu s následným zosilnením jeho účinkov na zníženie tlaku krvi.

Súvisiace s Prestance:

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Baklofén: Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a funkcií obličiek, a v prípade potreby úprava dávky antihypertenzíva.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:

• Antihypertenzíva (ako napr. betablokátory) a vazodilatanciá:

• Súbežné použitie týchto látok môže zvýšiť hypotenzný účinok perindoprilu a amlodipínu.

• Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku a preto je potrebné ho starostlivo zvážiť.

• Kortikosteroidy, tetrakosaktid: zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).

• Alfablokátory (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín): zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

• Amifostín: môže zosilniť antihypertenzný účinok amlodipínu.

• Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká: zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

Účinky jednotlivých komponentov v tejto kombinácii lieku na graviditu a laktáciu:

Prestance sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Prestance je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Prestance sa neodporúča počas laktácie. Preto je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu liekom Prestance, pričom treba brať do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

Gravidita:

Súvisiace s perindoprilom

Použitie inhibítorov ACE sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie inhibítorov ACE je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Neexistujú konzistentné epidemiologické údaje ohľadne rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v terapii inhibítormi ACE nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má lepšie stanovený bezpečnostný profil pre použitie počas tehotenstva. Pokiaľ je diagnostikované tehotenstvo, terapia inhibítormi ACE sa má okamžite prerušiť a prípadne začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie účinku inhibítorov ACE počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (znížené funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k vystaveniu inhibítoru ACE od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu funkcií obličiek a lebky.

Deti, ktorých matky užívali inhibítory ACE, by mali byť starostlivo sledované pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u žien nebola stanovená.

V štúdiach so zvieratami bola pri vysokých dávkach pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa odporúča iba ak nie je bezpečnejšia alternatíva a keď choroba sama o sebe predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Laktácia:

Súvisiace s perindoprilom

Pretože nie sú dostupné žiadne informácie o použití perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa neodporúča a vhodnejšia je alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Súvisiace s amlodipínom

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Rozhodnutie, či pokračovať v dojčení/prerušiť dojčenie alebo pokračovať v liečbe/prerušiť liečbu amlodipínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita:

U niektorých pacientov, liečených blokátormi kalciových kanálov, boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch bol pozorovaný vedľajší účinok na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch lieku Prestance na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou, slabosťou alebo nauzeou, ich schopnosť reagovať môže byť znížená. Opatrnosť sa odporúča hlavne na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby perindoprilom alebo amlodipínom boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sú udávané oddelene a zoradené v súlade s MedDRA terminológiou podľa telesných sústav a podľa nasledujúcej frekvencie:

veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Doplňujúce informácie súvisiace s amlodipínom

Boli hlásené výnimočné prípady extrapyramídového syndrómu.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne informácie o predávkovaní liekom Prestance u ľudí.

Pre amlodipín sú len obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí.

Príznaky: dostupné údaje naznačujú, že veľké predávkovanie môže spôsobiť nadmernú periférnu vazodilatáciu a možnú reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia až šok s fatálnym koncom.

Liečba: klinicky významná hypotenzia po predávkovaní amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a dýchacej činnosti, zdvihnutie končatín a sledovanie objemu tekutín v obehu a objemu moču.

Podanie vazokonstriktíva môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála je vhodné intravenózne podanie kalciumglukonátu.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Na zdravých dobrovoľníkoch bolo dokázané, že užitie aktívneho uhlia do dvoch hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje absorpciu amlodipínu.

Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.

Pre perindopril sú dostupné obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Medzi symptómy spojené s predávkovaním inhibítormi ACE patrí hypotenzia, obehový šok, poruchy elektrolytov, renálne zlyhanie, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, úzkosť a kašeľ.

Odporúčanou terapiou predávkovania je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak nastane hypotenzia, pacient má byť uložený do protišokovej polohy. Ak je k dispozícii, môže sa tiež zvážiť terapia infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril je možné odstrániť zo systémovej cirkulácie pomocou hemodialýzy (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná terapia je indikovaná pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite musia byť monitorované životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzína blokátory kalciového kanála, ATC kód: C09BB04.

Perindopril:

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín-konvertujúci enzým, ACE). Tento konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozpad vazodilatačného bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku inhibítorov ACE na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za ich niektoré vedľajšie účinky (napr. kašeľ).

Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Hypertenzia:

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne ťažkej, ťažkej; spôsobuje zníženie systolického a diastolického tlaku krvi v polohe ležmo aj v stoji.

Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu tlaku krvi. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie.

Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa zvyčajne nemení.

Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednorazovej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti predstavuje približne 87–100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.

K zníženiu tlaku krvi dochádza rýchlo. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nevedie k reboundefektu.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U ľudí boli potvrdené vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média: lúmen malých artérií.

Pacienti so stabilnou koronárnou chorobou srdca:

Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá trvala 4 roky.

Dvanásťtisícdvestoosemnásť (12 218) pacientov vo veku nad 18 rokov bolo randomizovaných na 8 mg terc-butylamínovej soli perindoprilu (ekvivalentných s 10 mg perindopril arginínu) (n = 6 110) alebo placebo (n = 6 108).

Populácia v štúdii mala potvrdenú koronárnu chorobu srdca bez klinických známok srdcového zlyhania. Celkovo 90 % pacientov prekonalo v minulosti infarkt myokardu a/alebo boli po koronárnej revaskularizácii. Väčšine pacientov bol skúšaný produkt pridaný ku konvenčnej liečbe zahŕňajúcej antiagregačné látky, hypolipidemiká a betablokátory.

Hlavné hodnotiace kritérium účinnosti bol kompozit kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba 8 mg terc-butylamínovej soli perindoprilu (ekvivalentných s 10 mg perindopril arginínu) raz denne viedla k signifikantnému absolútnemu zníženiu primárneho cieľa o 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p < 0,001).

U pacientov s infarktom myokardu a/alebo revaskularizáciou v anamnéze bolo v porovnaní s placebom pozorované absolútne zníženie primárneho cieľa o 2,2 %, zodpovedajúce zníženiu relatívneho rizika (RRR) o 22,4 % (95 % CI [12,0; 31,6] – p < 0,001).

Údaje z klinických skúšaní duálnej inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie.

Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Amlodipín:

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov anginy pectoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami:

• Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

• Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angina pectoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24 hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s anginou pectoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas záťaže, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Pacienti s koronárnou chorobou srdca (Coronary artery Disease, CAD):

Účinnosť amlodipínu v prevencii klinických príhod u pacientov s koronárnou chorobou srdca (CAD) bola hodnotená v nezávislej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1997 pacientmi; Porovnanie amlodipínu voči enalaprilu zamerané na zníženie výskytu trombózy (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Z týchto pacientov bolo počas 2 rokov 663 liečených amlodipínom v dávkach 5 – 10 mg, 673 pacientov bolo liečených enalaprilom v dávkach 10 – 20 mg a 655 pacientov bolo liečených placebom, okrem štandardnej liečby statínmi, beta-blokátormi, diuretikami a aspirínom. Najdôležitejšie výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky naznačujú, že liečba amlodipínom bola spojená s menším počtom hospitalizácií kvôli angine pectoris a revaskularizačným procedúram u pacientov s CAD.

Tabuľka 1. Výskyt významných klinických výsledkov pre CAMELOT
Výskyt kardiovaskulárnych príhod, počet (%)				Amlodipín vs. placebo
Výsledky	Amlodipín	Placebo	Enalapril	Pomer rizika (95% IS)	HodnotaP
Primárny koncový bod Nežiadúce kardiovaskulárne príhody	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Jednotlivé zložky Koronárna revaskularizácia Hospitalizácia pre anginu pectoris Nefatálny MI Mozgová mŕtvica alebo TIA Smrť z kardiovaskulárnych príčin Hospitalizácia kvôli KSZ Resuscitovaná zástava srdca Novodiagnostikované ochorenie periférnych ciev	78 (11,8) 51 (7,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8)	103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3)	95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2)	0,73 (0,54-0,98) 0,58 (0,41-0,82) 0,73 (0,37-1,46) 0,50 (0,19-1,32) 2,46 (0,48-12,7) 0,59 (0,14-2,47) NA 2,6 (0,50-13,4)	0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24

Skratky: KSZ, kongestívne srdcové zlyhanie; IS, interval spoľahlivosti; MI, infarkt myokardu; TIA, prechodný ischemický záchvat,

Použitie u pacientov so zlyhaním srdca:

Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie na základe záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním (NYHA II – IV stupňa) preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie fyzickej záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.

Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na hodnotenie pacientov so srdcovým zlyhaním (NYHA II – IV stupňa), ktorí užívali digoxín, diuretiká a ACE inhibítory ukázala, že amlodipín nevedie k zvýšeniu rizika mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity pri srdcovom zlyhaní.

V následnej dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním (NYHA III a IV stupňa) bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov sugestívnej alebo základnej ischemickej choroby, na stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitálisu a diuretík, amlodipín nemal žiadny vplyv na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. U tejto istej populácie bol amlodipín spojený so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému.

Štúdia liečby za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT)

Randomizovaná dvojito zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT = “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“) bola vykonaná na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE-inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom, chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (ICHS) vrátane predchádzajúceho infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody > 6 mesiacov pred zaradením alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).

Primárny cieľový ukazovateľ bol kombináciou fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom cieľovom ukazovateľovi nebol signifikantný rozdiel medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,98 (95 % CI [0,90–1,07] p = 0,65). Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bola incidencia srdcového zlyhania (súčasť kompozitného zloženého kardio-vaskulárneho cieľového ukazovateľa) v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidónovou skupinou významne vyššia (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95 % CI [1,25–1,52] p < 0,001). Nebol však žiadny signifikantný rozdiel v mortalite z akejkoľvek príčiny medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,96 (95 % CI [0,89 – 1,02] p = 0,20).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rýchlosť a miera absorpcie perindoprilu a amlodipínu z Prestance nie sú významne rozdielne v porovnaní s rýchlosťou a mierou absorpcie perindoprilu a amlodipínu zo samostatných tabletových foriem.

Perindopril:

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prodrug. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, perindopril arginín sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie. Perindoprilát sa eliminuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním (pozri časť 4.2). Preto je súčasťou bežnej lekárskej praxe časté monitorovanie kaliémie a hladín kreatinínu.

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je nutná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amlodipín:

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6 – 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie in vitro ukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je viazaného na plazmatické bielkoviny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.

Použitie u starších pacientov:čas po dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu polčasu eliminácie u starších pacientov. Zvýšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním boli v rozsahu, ktorý sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene: Dostupné sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. Pacienti s pečeňovou insuficienciou majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie biologického polčasu a zvýšenia AUC približne o 40 - 60 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perindopril:

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.

Mutagenita nebola pozorovaná v in vitro, ani v in vivo štúdiách.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne známky embryotoxicity alebo teratogenity. Pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ako skupine sa však potvrdilo, že vyvolávajú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo pri hlodavcoch a králikoch vedie k úmrtiu plodu a vrodeným defektom: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie peri- a postnatálnej mortality.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

Amlodipín:

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený dátum pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50 – krát vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Poruchy plodnosti

Nepreukázal sa žiadny účinok na plodnosť potkanov liečených amlodipínom (samce 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8 násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipíniumbesilátom 30 dní dávkou porovnateľnou s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, rovnako ako zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave po dobu dvoch rokov v koncentráciách prepočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej^*maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozómálnej úrovni.

^*Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)

Magnéziumstearát (E470B)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 alebo 50 tabliet v polypropylénovom obale na tablety vybavenom reduktorom prietoku z polyetylénu s nízkou hustotou a zátkou z polyetylénu s nízkou hustotou obsahujúcou gélové vysúšadlo.

Škatuľka s 1 obalom obsahujúcim 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 alebo 50 tabliet.

Škatuľka s 2 obalmi obsahujúcimi 28, 30 alebo 50 tabliet.

Škatuľka s 3 obalmi obsahujúcimi 30 tabliet.

Škatuľka so 4 obalmi obsahujúcimi 30 tabliet.

Škatuľka s 10 obalmi obsahujúcimi 50 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

PRESTANCE 5 mg/5 mg: 58/0220/08-S

PRESTANCE 5 mg/10 mg: 58/0221/08-S

PRESTANCE 10 mg/5 mg: 58/0222/08-S

PRESTANCE 10 mg/10 mg: 58/0223/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie 29. máj 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015