Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.:2014/06300

Písomná informácia pre používateľa

PRESTARIUM FORTE COMBI A

perindopril arginín 10 mg/indapamid 2,5 mg

filmom obalené tablety

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Prestarium Forte Combi A a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Prestarium Forte Combi A

3. Ako užívať Prestarium Forte Combi A

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Prestarium Forte Combi A

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Prestarium Forte Combi Aa na čo sa používa

Čo je Prestarium Forte Combi A?

Prestarium Forte Combi A je kombinácia dvoch liečiv, perindoprilu a indapamidu. Je to antihypertenzívum a používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie). Prestarium Forte Combi A sa predpisuje pacientom, ktorí už užívajú perindopril 10 mg a indapamid 2,5 mg každý ako samostatnú tabletu, títo pacienti môžu užívať namiesto toho jednu tabletu Prestarium Forte Combi A, ktorá obsahuje obe liečivá.

Na čo sa Prestarium Forte Combi A používa?

Perindopril patrí do skupiny liečiv nazývaných inhibítory ACE. Tie fungujú tak, že rozširujú krvné cievy, čo uľahčí vášmu srdcu pumpovať cez ne krv. Indapamid je diuretikum. Diuretiká zvyšujú množstvo moču vytvoreného obličkami. Indapamid je však iný ako ostatné diuretiká, pretože spôsobuje len mierne zvýšenie množstva vytvoreného moču. Obidve tieto liečivá znižujú krvný tlak a spolu zabezpečujú kontrolu vášho krvného tlaku.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Prestarium Forte Combi A

Neužívajte Prestarium Forte Combi A

• ak ste alergický na perindopril alebo na ktorýkoľvek iný inhibítor ACE, alebo na indapamid alebo na ktorýkoľvek iný sulfónamid, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak sa u vás vyskytli príznaky ako sipot, opuchnutie tváre alebo jazyka, silné svrbenie alebo závažné kožné vyrážky pri predchádzajúcej liečbe inhibítorom ACE, alebo keď sa tieto príznaky vyskytli u vás alebo u člena vašej rodiny za akýchkoľvek iných okolností (stav nazývaný angioedém),

• ak máte cukrovku alebo poruchu funkcie obličiek a užívate liek na zníženie krvného tlaku obsahujúci aliskiren,

• ak máte závažné ochorenie pečene alebo trpíte stavom nazývaným hepatálna encefalopatia (degeneratívne ochorenie mozgu),

• ak máte závažné ochorenie obličiek alebo keď podstupujete dialýzu,

• ak máte nízku alebo vysokú hladinu draslíka v krvi,

• ak je podozrenie, že máte neliečené dekompenzované srdcové zlyhanie (závažné zadržiavanie vody v tele, ťažkosti s dýchaním),

• ak ste tehotná viac ako 3 mesiace (je tiež lepšie sa vyhnúť užívaniu lieku Prestarium Forte Combi A na začiatku tehotenstva - pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“),

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Povedzte vášmu lekárovi, ak máte ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov predtým, ako začnete užívaťPrestarium Forte Combi A:

• ak máte aortálnu stenózu (zúženie hlavnej krvnej cievy vedúcej zo srdca) alebo hypertrofickú kardiomyopatiu (ochorenie srdcového svalu) alebo stenózu renálnej tepny (zúženie tepny zásobujúcej obličku krvou),

• ak máte akékoľvek iné problémy so srdcom,

• ak máte problémy s pečeňou,

• ak trpíte kolagenózou (kožným ochorením) ako je systémový lupus erythematosus alebo sklerodermia,

• ak máte aterosklerózu (tvrdnutie tepien),

• ak trpíte hyperparatyreoidizmom (nadmernou funkciou prištítnych teliesok),

• ak trpíte dnou,

• ak máte cukrovku,

• ak ste na diéte s obmedzeným príjmom soli alebo používate soľné náhrady obsahujúce draslík,

• ak užívate lítium alebo draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén), pretože ich použitiu s Prestariumom Forte Combi A sa treba vyhnúť (pozri časť „Iné lieky a Prestarium Forte Combi A“),

• ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku:

- blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB) (tiež známe ako sartany – napríklad valsartan, telmisartan, irbesartan), najmä ak máte problémy s obličkami súvisiace s cukrovkou,

- aliskiren.

Lekár vám môže pravidelne kontrolovať funkciu obličiek, krvný tlak a množstvo elektrolytov (napríklad draslíka) v krvi.

Pozri tiež informácie v časti „Neužívajte Prestarium Forte Combi A“.

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi. Prestarium Forte Combi A sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva, a ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, nesmiete ho užívať, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, ak sa užíva v tomto štádiu tehotenstva (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak užívate Prestarium Forte Combi A, máte tiež informovať svojho lekára alebo zdravotnícky personál:

• ak máte podstúpiť anestéziu (narkózu) a/alebo chirurgický zákrok,

• ak ste nedávno trpeli hnačkou alebo vracaním, alebo ste dehydrovaný (máte nadmernú stratu vody z tela),

• ak máte podstúpiť dialýzu alebo LDL aferézu (čo je odstránenie cholesterolu z krvi pomocou prístroja),

• ak máte podstúpiť desenzibilizačnú liečbu na zníženie alergických prejavov na včelie alebo osie uštipnutie,

• ak máte podstúpiť lekárske vyšetrenie vyžadujúce injekciu jódovanej kontrastnej látky (látka, ktorá spôsobí, že orgány ako obličky alebo žalúdok sa stanú na röntgene viditeľné).

Športovci si majú uvedomiť, že Prestarium Forte Combi A obsahuje liečivo (indapamid), ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

Deti a dospievajúci

Prestarium Forte Combi A sa nemá dávať deťom.

Iné lieky a Prestarium Forte Combi A

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Vyhnite sa užívaniu Prestarium Forte Combi A s:

• lítiom (používa sa na liečbu depresie),

• draslík šetriacimi diuretikami (spironolaktón, triamterén), soľami draslíka.

Liečba Prestariumom Forte Combi A môže byť ovplyvnená inými liekmi. Lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku a/alebo urobiť iné opatrenia. Určite vášmu lekárovi povedzte, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, pretože môže byť potrebná zvláštna opatrnosť:

• iné lieky na liečbu vysokého tlaku krvi, vrátane blokátora receptorov angiotenzínu II (ARB), aliskirenu (pozri tiež informácie v častiach „Neužívajte Prestarium Forte Combi A“ a „Upozornenia a opatrenia“),

• prokaínamid (na liečbu nepravidelného srdcového tepu),

• alopurinol (na liečbu dny),

• terfenadín alebo astemizol (antihistaminiká na sennú nádchu alebo alergie),

• kortikosteroidy používané na liečbu rôznych stavov vrátane závažnej astmy a reumatoidnej artritídy,

• imunosupresíva používané na liečbu autoimunitných ochorení alebo po transplantácii na prevenciu odmietnutia tkaniva (napr. cyklosporín),

• lieky na liečbu rakoviny,

• erytromycín podaný injekčne (antibiotikum),

• halofantrín (používaný na liečbu niektorých typov malárie),

• pentamidín (používaný na liečbu zápalu pľúc),

• vinkamín (používaný na liečbu symptomatických kognitívnych porúch u starších pacientov vrátane straty pamäte),

• bepridil (používaný na liečbu angíny pektoris),

• sultoprid (na liečbu psychóz),

• lieky používané pri problémoch so srdcovým rytmom (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid, amiodarón, sotalol),

• digoxín alebo iné srdcové glykozidy (na liečbu problémov so srdcom),

• baklofén (na liečbu tuhosti svalov vyskytujúcej sa pri ochoreniach ako skleróza multiplex),

• lieky na liečbu cukrovky ako inzulín alebo metformín,

• vápnik vrátane doplnkov s vápnikom,

• stimulačné laxatíva ("preháňadlá") (napr. senna),

• nesteroidné protizápalové lieky (napr. ibuprofen) alebo vysoké dávky salicylátov (napr. aspirín),

• amfotericín B podaný injekčne (na liečbu závažného hubovitého ochorenia),

• lieky na liečbu mentálnych porúch ako depresia, pocit úzkosti, schizofrénia… (napr. tricyklické antidepresíva, neuroleptiká),

• tetrakozaktid (na liečbu Crohnovej choroby).

Prestarium Forte Combi A a jedlo a nápoje

Odporúča sa užívať Prestarium Forte Combi Apred jedlom.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi.

Zvyčajne vám váš lekár odporučí, aby ste ukončili užívanie Prestaria Forte Combi Apredtým, ako otehotniete alebo len čo zistíte, že ste tehotná, a odporučí vám užívať iný liek namiesto Prestaria Forte Combi A.Prestarium Forte Combi A sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak tehotenstvo trvá viac ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Oznámte svojmu lekárovi, ak dojčíte alebo plánujete dojčiť. Prestarium Forte Combi A je kontraindikovaný (nesmie sa používať) u matiek, ktoré dojčia a váš lekár vám môže vybrať inú liečbu, ak chcete dojčiť, obzvlášť ak je vaše dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Ihneď vyhľadajte vášho lekára.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Prestarium Forte Combi Aobvykle neovplyvňuje bdelosť, avšak u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť rôzne reakcie súvisiace s poklesom krvného tlaku, ako sú závraty alebo slabosť.V takomto prípade môže byť vaša schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje znížená.

Prestarium Forte Combi A obsahuje laktózu (typ cukru).

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte pred užitím tohto lieku svojho lekára.

3. Ako užívať Prestarium Forte Combi A

Vždy užívajte Prestarium Forte Combi A presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.Zvyčajná dávka je jedna tableta denne. Užívajte vašu tabletu prednostne ráno a pred jedlom. Zapite tabletu pohárom vody.

Ak užijete viac lieku Prestarium Forte Combi A, ako máte

Ak užijete príliš veľa tabliet, kontaktujte ihneď svojho lekára alebo pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice. Najpravdepodobnejším prejavom v prípade predávkovania je nízky krvný tlak. Ak dôjde k výrazne nízkemu krvnému tlaku (príznaky ako závraty alebo upadanie do mdlôb), môže pomôcť ľahnutie si so zdvihnutými nohami.

Ak zabudnete užiť Prestarium Forte Combi A

Je dôležité, aby ste váš liek užívali každý deň, pretože pravidelná liečba je účinnejšia. Ak však zabudnete užiť dávku Prestaria Forte Combi A, ďalšiu dávku užite vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Prestarium Forte Combi A

Keďže liečba vysokého krvného tlaku je obyčajne celoživotná, predtým ako tento liek prestanete užívať, poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Prestarium Forte Combi A môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich príznakov, prestaňte liek užívať a okamžite to oznámte svojmu lekárovi:

• opuchnutie tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti s dýchaním,

• závažné závraty alebo upadanie do mdlôb,

• nezvyčajne rýchly alebo nepravidelný srdcový tep.

Vedľajšie účinky zoradené zostupne podľa častosti výskytu môžu zahŕňať:

• časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 užívajúcich, ale viac ako 1 zo 100 užívajúcich): bolesť hlavy, závraty, pocit točenia (vertigo), mravčenie, poruchy videnia, tinnitus (hučanie v ušiach), točenie hlavy z dôvodu nízkeho krvného tlaku, kašeľ, dýchavičnosť, žalúdočno-črevné poruchy (nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, poruchy chuti, suchosť v ústach, poruchy trávenia alebo ťažkosti s trávením, hnačka, zápcha), alergické reakcie (ako sú kožné vyrážky, svrbenie), svalové kŕče, pocit únavy,

• menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 zo 100 užívajúcich, ale viac ako 1 z 1000 užívajúcich): zmeny nálady, poruchy spánku, bronchospazmus (stiahnutie hrudníka, sipot a dýchavičnosť), angioedém (príznaky ako sipot, opuch tváre alebo jazyka), žihľavka, purpura (červené bodky na koži), problémy s obličkami, impotencia (neschopnosť udržať erekciu), potenie,

- veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 užívajúcich): zmätenosť, srdcovocievne poruchy (nepravidelný tep srdca, angína, srdcový záchvat), eozinofilná pneumónia (zriedkavý typ zápalu pľúc), rinitída (zablokovaný alebo tečúci nos), závažné kožné prejavy ako multiformný erytém. Ak trpíte systémovým lupus erythematosus (typ kolagenózy), môže sa zhoršiť. Tiež boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (zmena vo vzhľade kože) po vystavení slnku alebo umelému UVA žiareniu.

• Neznáme (frekvencia nemôže byť určená z dostupných údajov): mdloba, život ohrozujúci nepravidelný srdcový tep (Torsade de Pointes), abnormálna krivka EKG, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

Môžu sa vyskytnúť poruchy krvi, obličiek, pečene alebo pankreasu a zmeny v laboratórnych parametroch (krvné testy). Váš lekár vám možno bude musieť urobiť krvné testy na kontrolu vášho stavu.

V prípade hepatálnej insuficiencie (problémy s pečeňou) je možnosť vzniku hepatálnej encefalopatie (degeneratívne ochorenie mozgu).

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Prestarium Forte Combi A

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Prestarium Forte Combi A po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a obale.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Obal uchovávajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Prestarium Forte Combi A obsahuje

• Liečivá sú perindopril arginín a indapamid. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 10 mg perindoprilu arginínu (množstvo zodpovedajúce 6,79 mg perindoprilu) a 2,5 mg indapamidu.

• Ďalšie zložky v jadre tablety sú: monohydrát laktózy, magnéziumstearát (E470B), maltodextrín, koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551), sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) a vo filmovej vrstve tablety: glycerol (E422), hypromelóza (E464), makrogol 6000, magnéziumstearát (E470B), oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá Prestarium Forte Combi A a obsah balenia

Prestarium Forte Combi A sú biele okrúhle filmom obalené tablety. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 10 mg perindoprilu arginínu a 2,5 mg indapamidu.

Tablety sú dostupné v baleniach obsahujúcich 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 alebo 500 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francúzsko

Výrobca:

Les Laboratoires Servier Industrie

905 route de Saran

45520 Gidy

Francúzsko

a

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Gorey Road

Arklow - Co. Wicklow

Írsko

a

AnpharmPrzedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Ul. Annopol 6B

03-236 Varšava

Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko	COVERSYL PLUS 10mg/2,5mg
Bulharsko	TERTENSIF COMBI 10mg/2.5mg
Česká republika	Perindopril arginine 10 mg / Indapamide 2,5 mg Servier
Francúzsko	Perindopril arginine/Indapamide Servier 10 mg/2,5mg comprimé pelliculé
Maďarsko	Coverex-AS Komb Forte
Írsko	TERAXANS (10/2.5)
Taliansko	TERAXANS (10/2,5)
Lotyšsko	Perindopril arginine / Indapamide Servier 10 mg/ 2,5 mg
Luxembursko	COVERSYL PLUS 10mg/2,5mg
Holandsko	Perindopril arginine 10 mg / indapamide 2,5 mg Servier
Poľsko	TERTENSIF BI-KOMBI
Portugalsko	PREDONIUM 10 mg/2,5mg
Rumunsko	TERAXANS 10 mg/2,5mg
Slovensko	PRESTARIUM FORTE COMBI A
Slovinsko	TertensifKomb 10 mg/2,5mg filmsko obložene tablete
Španielsko	Perindopril arginina /Indapamida Servier 10mg/2,5 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 05/2015.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/06300

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

PRESTARIUM FORTE COMBI A

10mg/2,5mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 6,79 mg perindoprilu, množstvo zodpovedajúce 10 mg perindoprilu arginínu, a 2,5 mg indapamidu.

Pomocná látka: monohydrát laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela okrúhla filmom obalená tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prestarium Forte Combi A je indikovaný ako substitučná terapia na liečbu esenciálnej hypertenzie u pacientov už kontrolovaných perindoprilom a indapamidom, ktoré sa podávajú súbežne v rovnakých dávkach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Perorálne použitie.

Jedna tableta Prestaria Forte Combi A denne, užitá ako jednotlivá dávka, prednostne ráno a pred jedlom.

Starší pacienti (pozri časť 4.4)

U starších pacientov musia byť plazmatické hladiny kreatinínu upravené vo vzťahu k veku, hmotnosti a pohlaviu. Starší pacienti sa môžu liečiť, ak je funkcia obličiek normálna a po prehodnotení odozvy krvného tlaku.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

Pri ťažkej a stredne ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

Bežné lekárske sledovanie bude zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Prestarium Forte Combi A sa nemá používať u detí a dospievajúcich, keďže účinnosť a znášanlivosť perindoprilu u detí a dospievajúcich, samotného alebo v kombinácii, nebola stanovená.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s perindoprilom:

• Precitlivenosť na perindopril alebo na ktorýkoľvek iný inhibítor ACE,

• Anamnéza angioedému (Quinckeho edém) súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE,

• Hereditárny/idiopatický angioedém,

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6),

• Súbežné použitie Prestaria Forte Combi A s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

Súvisiace s indapamidom:

- precitlivenosť na indapamid alebo na ktorékoľvek iné sulfónamidy,

- hepatálna encefalopatia,

- ťažká porucha funkcie pečene ,

• hypokaliémia,

• vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča v kombinácii s liekmi bez antiarytmických účinkov vyvolávajúcimi torsades de pointes (pozri časť 4.5),

- laktácia (pozri časť 4.6).

Súvisiace s Prestariom Forte Combi A:

- precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok,

- ťažká a stredne ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min).

Pre nedostatok dostatočných terapeutických skúseností sa Prestarium Forte Combi A nemá používať u:

• dialyzovaných pacientov,

• pacientov s neliečeným dekompenzovaným srdcovým zlyhaním.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Lítium:

Kombinácia lítia s kombináciou perindoprilu a indapamidu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Súvisiace s perindoprilom:

Neutropénia/agranulocytóza:

U pacientov užívajúcich inhibítory ACE bola zaznamenaná neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient preexistujúcu poruchu funkcie obličiek. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčku).

Precitlivenosť/angioedém:

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V týchto prípadoch sa má liečba perindoprilom ihneď zastaviť a pacienta je potrebné primerane monitorovať, aby sa zabezpečilo, že pred prepustením pacienta došlo k úplnému vymiznutiu príznakov. V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest, má byť ihneď poskytnutá adekvátna liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

U černošských pacientov užívajúcich inhibítory ACE bol hlásený početnejší výskyt angioedému v porovnaní s pacientmi iných rás.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou inhibítormi ACE môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému počas užívania inhibítorov ACE (pozri časť 4.3).

Črevný angioedém bol hlásený zriedkavo u pacientov liečených inhibítormi ACE. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha, alebo ultrazvuk alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania inhibítorov ACE. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich inhibítory ACE s bolesťou brucha.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:

Boli zaznamenané jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli pretrvávajúce, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní inhibítorov ACE počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). Inhibítory ACE sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou, a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. Avšak u pacientov vyžadujúcich inhibítory ACE, aj desenzibilizáciu, sa dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením podávania inhibítora ACE najmenej 24 hodín pred liečbou.

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL):

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby inhibítormi ACE pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán (napr. AN 69^®) a súbežne liečených inhibítorom ACE boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka:

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, solí draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS:)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Gravidita:

Liečba inhibítormi ACE sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba inhibítorom ACE považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba inhibítormiACE má byť ihneď ukončená,a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Súvisiace s indapamidom:

Pri poruche funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa má podávanie diuretika ihneď ukončiť.

Fotosenzitivita:

Pri tiazidových a tiazidom podobných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa zastaviť liečbu. Ak je podávanie diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

Opatrenia pri používaní

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Porucha funkcie obličiek:

V prípadoch ťažkej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U niektorých hypertenzných pacientov bez predošlých zjavných obličkových lézií, a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba ukončiť, a ak je to možné, znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu, po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo so základným renálnym zlyhaním, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnych artérií alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov:

V prípade preexistujúcej deplécie sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou renálnej artérie) existuje riziko náhlej hypotenzie. Preto sa má vykonávať systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody a elektrolytov, ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických elektrolytov.

Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie fyziologického roztoku.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pokračovania liečby. Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže liečba znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

Hladiny draslíka:

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, obzvlášť u diabetických pacientov alebo u pacientov s renálnym zlyhaním. Tak ako pri ktoromkoľvek antihypertenzíve obsahujúcom diuretikum sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín draslíka.

Pomocné látky:

Prestarium Forte Combi A sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami neznášanlivosti galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou.

Súvisiace s perindoprilom:

Kašeľ:

Pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. V prípade výskytu tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak sa naďalej uprednostňuje preskripcia inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, môže sa zvážiť pokračovanie liečby.

Pediatrická populácia:

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu u detía dospievajúcich, samotného alebo v kombinácii, neboli stanovené.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípade srdcovej insuficiencie, deplécie vody a elektrolytov, atď. ...):

Výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón bola pozorovaná obzvlášť pri výraznej deplécii vody a elektrolytov (prísna diéta bez príjmu sodíka alebo dlhodobá diuretická liečba), u pacientov, ktorých krvný tlak bol na začiatku nízky, v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho srdcového zlyhania alebo cirhózy s edémom a ascitom.

Blokovanie tohto systému inhibítorom angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môže preto spôsobiť, obzvlášť v čase prvého podania alebo počas prvých dvoch týždňov liečby, náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne môže mať táto akútny nástup, hoci zriedka, a môže sa prejaviť s rôznou latenciou.

V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať nižšou dávkou a tá sa má postupne zvyšovať.

Starší pacienti:

Pred začatím liečby sa majú vyšetriť funkcie obličiek a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

Pacienti so známou aterosklerózou:

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, kedy sa liečba začína nízkou dávkou.

Renovaskulárna hypertenzia:

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu prínosné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie tohto zákroku nie je možné.

Liečba Prestariom Forte Combi A nie je vhodná u pacientov so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, pretože sa má začať v nemocničnom zariadení dávkou nižšou ako je jedna dávka Prestaria Forte Combi A.

Ďalšie rizikové skupiny pacientov:

U pacientov s ťažkou srdcovou insuficienciou (stupeň IV) alebo u pacientov s inzulíndependentným diabetom mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) nie je liečba Prestariom Forte Combi A vhodná, pretože sa má začať pod lekárskym dohľadom zníženou úvodnou dávkou. Liečba betablokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou sa nemá prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k betablokátoru.

Diabetickí pacienti:

U diabetických pacientov v minulosti liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom majú byť dôkladne monitorované hladiny glykémie, hlavne počas prvého mesiaca liečby inhibítormi ACE.

Etnické rozdiely:

Rovnako ako ostatné inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu u hypertenznej černošskej populácie.

Chirurgický zákrok/anestézia:

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobovať hypotenziu, najmä ak je podané anestetikum, látka s hypotenzným potenciálom.

Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Aortálna stenózaalebo stenóza mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:

Inhibítory ACE sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Hepatálne zlyhanie:

Inhibítory ACE boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci inhibítory ACE, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie inhibítora ACE a majú zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia:

Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených inhibítormi ACE, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie.Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Súvisiace s indapamidom:

Rovnováha vody a elektrolytov:

Hladiny sodíka:

Tieto majú byť skontrolované pred začatím liečby, potom v pravidelných intervaloch. Každá diuretická liečba môže spôsobiť zníženie hladín sodíka, čo môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, preto je potrebné pravidelné sledovanie. Sledovanie má byť ešte častejšie u starších a u cirhotických pacientov (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíka:

Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavné riziko spojené s tiazidovými a tiazidom príbuznými diuretikami. Riziku zníženia hladín draslíka ( 3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, užívajúci viac liekov súčasne alebo nie, cirhotickí pacienti s edémom a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním.

V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch rytmu.

Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý podporuje vznik závažných porúch rytmu, obzvlášť torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby.

Ak sa zaznamenajú nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.

Hladiny vápnika:

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika v moči a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba zastavená.

Glukóza v krvi:

Monitorovanie glukózy v krvi je dôležité u diabetických pacientov, obzvlášť pri nízkych hladinách draslíka.

Kyselina močová:

Tendencia k vzniku záchvatov dny môže byť zvýšená u hyperurikemických pacientov.

Funkcia obličiek a diuretiká:

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len mierne zníženej funkcii obličiek (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. 220 mol/l u dospelých).

U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené pri zohľadnení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta, podľa Cockroftovho vzorca:

cl_cr = (140 – vek) x telesná hmotnosť / 0,814 x plazmatická hladina kreatinínu

s: vekom vyjadreným v rokoch

telesnou hmotnosťou v kg

plazmatickou hladinou kreatinínu v mikromol/l

Tento vzorec platí u starších mužov a pre ženy sa má prispôsobiť vynásobením výsledku koeficientom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou funkciou obličiek, môže však zhoršiť už existujúcu poruchu funkcie obličiek.

Športovci:

Športovci si majú uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Lítium:Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Súbežné použitie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť hladiny lítia a zvýrazniť riziko toxicity lítia s inhibítormi ACE. Použitie perindoprilu v kombinácii s indapamidom spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

- Baklofén:Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a funkcií obličiek, a v prípade potreby prispôsobenie dávky antihypertenzíva.

- Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej): ak sa inhibítory ACE podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch antiflogistík, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAIDs), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzného účinku. Súbežné použitie inhibítorov ACE a NSAIDs môže zvýšiť riziko zhoršenia funkcií obličiek, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s predošlou nedostatočnou funkciou obličiek. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie funkcií obličiek po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

- Imipramínové antidepresíva (tricyklické), neuroleptiká: Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).

- Iné antihypertenzíva: Použitie iných antihypertenzív s perindoprilom/indapamidom môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku.

Súvisiace s perindoprilom:

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) inhibítormi ACE, antagonistami angiotenzínového receptora alebo aliskirenom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

• Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén, samotné alebo v kombinácii), draslík (soli): inhibítory ACE znižujú stratu draslíka navodenú diuretikom. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére a EKG.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

• Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy): Zaznamenané pri kaptoprile a enalaprile. Používanie inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby inzulínu).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

• Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid: Súbežné podávanie s inhibítormi ACE môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

- Anestetiká: inhibítory ACE môžu zosilniť hypotenzné účinky niektorých anestetík.

- Diuretiká (tiazidové alebo slučkové diuretiká): Pri začatí liečby perindoprilom môže viesť predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík k deplécii objemu a riziku vzniku hypotenzie.

- Zlato: nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu)

boli hlásené zriedkavo u pacientov liečených injekčným zlatom (sodium aurothiomalate) a súbežne

inhibítormi ACE vrátane perindoprilu.

Súvisiace s indapamidom:

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

- Lieky vyvolávajúce torsades de pointes: Pre riziko vzniku hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid,tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); iné látky ako bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, i.v. vinkamín, metadón, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava: monitorovanie QT intervalu.

- Lieky znižujúce hladiny draslíka: amfotericín B (i.v. podanie), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakosaktid, stimulačné laxatíva: Zvýšené riziko nízkych hladín draslíka (aditívny účinok). Monitorovanie hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava; zvláštna pozornosť je potrebná v prípade liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

- Kardioglykozidy: Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa monitorovať hladiny draslíka a EKG a v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

- Metformín:Laktátová acidóza vyvolaná metformínom, spôsobená možnou funkčnou renálnou insuficienciou súvisiacou s diuretikami a najmä so slučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 mikromol/l) u mužov a 12 mg/l (110 mikromol/l) u žien.

- Jódované kontrastné látky:V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko vzniku akútnej renálnej insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej zlúčeniny sa má vykonať rehydratácia.

- Vápnik (soli): Riziko zvýšených hladín vápnika v dôsledku zníženého vylučovania vápnika v moči.

- Cyklosporín:Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, aj pri stavoch bez deplécie solí a vody.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek tohto kombinovaného lieku na graviditu a laktáciu sa Prestarium Forte Combi A neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Prestarium Forte Combi A je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Prestarium Forte Combi A je kontraindikovaný počas laktácie. Rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Prestariom Forte Combi A sa má vykonať po zvážení dôležitosti liečby pre matku.

Gravidita:

Súvisiace s perindoprilom:

Použitie inhibítorov ACE sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie inhibítorov ACE je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítormi ACE počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malý vzostup rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba inhibítorom ACE považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba inhibítormiACE má byť ihneď ukončená,a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

O expozícii inhibítormi ACE počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môže vyvolať humánnu fetotoxicitu (znížené funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak sa expozícia inhibítormi ACE vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcií obličiek a lebky.

Deti, ktorých matky užívali inhibítory ACE, sa majú prísne sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom:

Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po vystavení účinku na konci gravidity.

Laktácia:

Prestarium Forte Combi A je počas laktácie kontraindikovaný.

Súvisiace s perindoprilom:

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa užívania perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa neodporúča a je preferovaná alternatívna liečba s lepšie definovaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä ak je dojčené dieťa novorodenec alebo predčasne narodené.

Súvisiace s indapamidom:

Indapamid sa vylučuje do materského mlieka. Indapamid je svojou chemickou štruktúrou podobný tiazidovým diuretikám, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom alebo až potlačením vylučovania mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Súvisiace s perindoprilom, indapamidom a Prestariom Forte Combi A:

Ani tieto dve liečivá samostatne, ani Prestarium Forte Combi A, neovplyvňujú bdelosť, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym krvným tlakom, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri kombinácii s iným antihypertenzným liekom.

Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje znížená.

4.8 Nežiaduce účinky

Podávanie perindoprilu inhibuje systém renín-angiotenzín-aldosterón a má tendenciu znižovať straty draslíka spôsobené indapamidom. U 6 % pacientov liečených Prestariom Forte Combi A sa vyskytla hypokaliémia (hladiny draslíka < 3,4 mmol/l).

Nasledujúce nežiaduce účinky môžu byť pozorované počas liečby a sú odstupňované podľa nasledujúcej frekvencie:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi zriedkavé:

• Trombocytopénia, leukopénia/neutropénia, agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia.

• Anémia (pozri časť 4.4) bola zaznamenaná pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu za osobitných okolností (pacienti po transplantácii obličky, hemodialyzovaní pacienti).

Psychické poruchy:

Menej časté: Poruchy nálady alebo poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:

Časté: Parestézia, bolesť hlavy, závraty, vertigo.

Veľmi zriedkavé: Zmätenosť.

Neznáme: Synkopa.

Poruchy oka:

Časté: Porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté: Hučanie v ušiach.

Poruchy ciev:

Časté: Hypotenzia, či už ortostatická alebo nie (pozri časť 4.4).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Veľmi zriedkavé: Arytmia vrátane bradykardie, ventrikulárna tachykardia, atriálna fibrilácia, angína pektoris a infarkt myokardu pravdepodobne ako sekundárny jav pri nadmernej hypotenzii u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Neznáme:Torsade de pointes (potenciálne smrteľné) (pozri časti 4.4 a 4.5)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté:

- Pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. Pri výskyte tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Dýchavičnosť.

Menej časté: Bronchospazmus.

Veľmi zriedkavé: Eozinofilná pneumónia, rinitída.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Časté:Obstipácia, suchosť v ústach, nauzea, vracanie, bolesti brucha, porucha chuti, porucha trávenia, hnačka.

Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé:Cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4).

Neznáme:V prípade hepatálnej insuficiencie je možný vznik hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: Vyrážka, svrbenie, makulopapulárne vyrážky.

Menej časté:

- Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, žihľavka (pozri časť 4.4).

- Hypersenzitívne, hlavne dermatologické reakcie u pacientov s predispozíciou na alergické

a astmatické reakcie.

- Purpura.

- Možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus erythematosus.

Veľmi zriedkavé:Multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm.

Boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva a kostí:

Časté: Svalové kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté: Renálna insuficiencia.

Veľmi zriedkavé: Akútne renálne zlyhanie.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: Impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté: Asténia.

Menej časté: Potenie.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Neznáme:

• Predĺžený QT interval zistený EKG (pozri časť 4.4 a 4.5).

• Zvýšené hladiny glukózy a kyseliny močovej v krvi počas liečby.

• Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

• Mierne zvýšenie hladín močoviny a plazmatických hladín kreatinínu, reverzibilné po zastavení liečby. Toto zvýšenie je častejšie v prípade stenózy renálnej artérie, arteriálnej hypertenzie liečenej diuretikami, renálnej insuficiencie.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Zriedkavé: Hyperkalciémia.

Neznáme:

• Deplécia draslíka s obzvlášť závažným poklesom hladín draslíka u niektorých rizikových populácií (pozri časť 4.4).

• Zvýšené hladiny draslíka, zvyčajne prechodné.

• Hyponatriémia s hypovolémiou zodpovedná za dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu.

4.9 Predávkovanie

Najpravdepodobnejším nežiaducim účinkom v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku výplachom žalúdka a/alebo podaním aktívneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu v špecializovanom zdravotníckom zariadení.

Ak nastane výrazná hypotenzia, tá sa dá zvládnuť uložením pacienta do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná metóda zväčšenia objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretiká, ATC kód: C09BA04

Prestarium Forte Combi A je kombinácia arginínovej soli perindoprilu, inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, a indapamidu, chlorosulfamoylového diuretika. Jeho farmakologické vlastnosti vychádzajú z vlastností každej tejto zložky branej oddelene, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto dvoch liekov po ich kombinácii.

Farmakologický mechanizmus účinku

Súvisiaci s perindoprilom:

Perindopril je inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (inhibítor ACE), ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho, tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.

Toto vedie k:

• zníženiu sekrécie aldosterónu,

• zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,

• poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhotrvajúcej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.

Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.

Perindopril znižuje prácu srdca:

• vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie preloadu,

• znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie afterloadu.

Štúdie uskutočnené na pacientoch so srdcovou insuficienciou preukázali:

• zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory,

• zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,

• zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu,

• zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale.

Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Súvisiaci s indapamidom:

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje reabsorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.

Charakteristika antihypertenzného účinku

Súvisiaca s Prestariom Forte Combi A:

U hypertenzných pacientov, nezávisle od veku, vykazuje Prestarium Forte Combi A od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu alebo v stoji.

PICXEL, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia hodnotila účinok kombinácie perindopril/indapamid v porovnaní s monoterapiou enalaprilom, na základe hodnotenia hypertrofie ĽK echokardiograficky.

V štúdii PICXEL boli hypertenzní pacienti s hypertrofiou ĽK (definovanou ako index masy ľavej komory srdca (LVMI) > 120 g/m²u mužov a > 100 g/m²u žien) randomizovaní buď na perindopril terc-butylamín 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg alebo na enalapril 10 mg jedenkrát denne po dobu jedného roku. Dávka bola prispôsobená podľa kontroly krvného tlaku, perindopril terc-butylamín až na 8 mg (množstvo zodpovedajúce 10 mg perindopril arginínu) a indapamid na 2,5 mg alebo enalapril na 40 mg jedenkrát denne. Len 34 % osôb zostalo liečených dávkou perindopril terc-butylamínu 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg (verzus 20 % s enalaprilom 10 mg).

Na konci liečby sa LVMI znížil signifikantne viac v skupine perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) v porovnaní so skupinou na enalaprile (-1,1 g/m²) u celej populácie randomizovaných pacientov. Medziskupinový rozdiel v zmene LVMI bol -8,3 (95 % CI (-11,5,-5,0), p < 0,0001).

Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý s dávkou perindopril 8 mg (množstvo zodpovedajúce 10 mg perindopril arginínu)/indapamid 2,5 mg.

Čo sa týka krvného tlaku, boli zistené priemerné medziskupinové rozdiely v randomizovanej populácii -5,8 mmHg (95 % CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) pre systolický krvný tlak a -2,3 mmHg (95 % CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) pre diastolický krvný tlak, a to v prospech skupiny s perindopril/indapamidom.

Súvisiaca s perindoprilom:

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: pri miernej až stredne ťažkej alebo ťažkej. Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku je pozorované v ľahu a v stoji.

Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. a 6. hodinou a pretrváva počas 24 hodín.

Stupeň reziduálnej blokády angiotenzín-konvertujúceho enzýmu po 24 hodinách je vysoký, približne 80%.

U pacientov, ktorí reagujú na liečbu, sa normálny krvný tlak dosiahne po jednom mesiaci a udrží sa bez tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nemá na hypertenziureboundúčinok.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.

V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.

Kombinácia inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu s tiazidovým diuretikom znižuje riziko vzniku hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Súvisiaca s indapamidom:

Indapamid, ako monoterapia, má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol.

Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým nežiaduce účinky sa ďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:

- neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol,

- neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných pacientov.

Údaje z klinických skúšaní duálnej inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie.

Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súvisiace s Prestariom Forte Combi A:

Spoločné podávanie perindoprilu a indapamidu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich oddeleným podávaním.

Súvisiace s perindoprilom:

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prodrug. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, soľ perindoprilu arginínu sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie.

Perindoprilát sa vylučuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním.

Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od stupňa poškodenia (klírensu kreatinínu).

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom:

Indapamid je z tráviaceho traktu rýchlo a úplne absorbovaný.

Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické proteíny je 79 %.

Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín). Opakované podanie nevedie k akumulácii. Vylučovanie je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Farmakokinetika sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemení.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia perindopril/indapamid má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu. U potkana sa renálne prejavy nezdajú byť potenciované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a u potkanov sa zdajú byť zvýšené maternotoxické účinky (v porovnaní s perindoprilom).

Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v dávkových hladinách, ktoré v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami korešpondujú s veľmi vysokými hranicami bezpečnosti.

Súvisiace s perindoprilom:

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky,

s reverzibilným poškodením.

Mutagenita nebola pozorovaná v in vitro alebo in vivo štúdiách.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne

znaky embryotoxicity alebo teratogenity. Avšak pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu

ako skupiny, sa ukázalo, že vyvolávajú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo vedie k úmrtiu

plodu a vrodeným chybám u hlodavcov a králikov: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie peri- a postnatálnej mortality.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

Súvisiace s indapamidom:

Najvyššie dávky podané perorálne rôznym živočíšnym druhom (40 až 8000-násobne vyššie ako terapeutická dávka) viedli k zosilneniu diuretických účinkov indapamidu. Hlavné príznaky otravy počas štúdií akútnej toxicity s indapamidom podávaným intravenózne alebo intraperitoneálne súviseli s farmakologickým účinkom indapamidu, t.j. bradypnoe a periférna vazodilatácia.

Testy na mutagénne a karcinogénne účinky indapamidu boli negatívne.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát (E470B)

Maltodextrín

Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)

Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

Filmová vrstva:

Glycerol (E422)

Hypromelóza (E464)

Makrogol 6000

Magnéziumstearát (E470B)

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Obal uchovávajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

14, 20, 28, 30 alebo 50 tabliet v polypropylénovom obale na tablety vybavenom reduktorom prietoku z polyetylénu s nízkou hustotou a zátkou z polyetylénu s nízkou hustotou, obsahujúcou biele gélové vysúšadlo.

Veľkosti balenia: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 alebo 1 x 50 tabliet

2 x 28, 2 x 30 alebo 2 x 50 tabliet

3 x 30 tabliet

10 x 50 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0118/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. február 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015