Písomná informácia pre používateľa

PRESUCOMB 2,5 mg/5 mg

PRESUCOMB 5 mg/5 mg

PRESUCOMB 5 mg/10 mg

PRESUCOMB 10 mg/5 mg

PRESUCOMB 10 mg/10 mg

tvrdé kapsuly

ramipril/amlodipín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je PRESUCOMB a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete PRESUCOMB

3. Ako užívať PRESUCOMB

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať PRESUCOMB

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je PRESUCOMB a na čo sa používa

PRESUCOMB obsahuje dve liečivá: ramipril a amlodipín. Ramipril patrí do skupiny liekov, ktorá sa nazýva inhibítory ACE (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín). Amlodipín patrí do skupiny liekov, ktorá sa nazýva blokátory vápnikového kanála.

Ramipril účinkuje tým, že:

• Znižuje tvorbu látok vo vašom tele, ktoré by mohli zvýšiť váš krvný tlak.

• Uvoľňuje a rozširuje vaše cievy.

• Uľahčuje vášmu srdcu pumpovať krv po celom tele.

Amlodipín účinkuje tým, že:

• Uvoľňuje a rozširuje vaše cievy, čím cez ne môže ľahšie prechádzať krv.

PRESUCOMB sa môže používať na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie) u pacientov, ktorí sú dostatočne kontrolovaní amlodipínom a ramiprilom podávanými súbežne v rovnakých dávkach ako v PRESUCOMBE, ale v samostatných tabletách.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete PRESUCOMB

Neužívajte PRESUCOMB

• ak ste alergický na ramipril alebo amlodipín (liečivá), ďalšie ACE inhibítory alebo ktorékoľvek ďalšie blokátory vápnikového kanála alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Prejavy alergickej reakcie môžu zahŕňať svrbenie, sčervenanie kože alebo ťažkosti s dýchaním.

• ak ste niekedy mali závažnú alergickú reakciu nazývanú „angioedém“. Tieto prejavy zahŕňajú svrbenie, žihľavku (urtikáriu), červené škvrny na rukách, chodidlách a hrdle, opuch hrdla a jazyka, opuch v oblasti očí a pier, ťažkosti pri dýchaní a prehĺtaní.

• ak chodíte na dialýzu alebo akýkoľvek iný druh filtrácie krvi. V závislosti od používaného prístroja liečba PRESUCOMBOM nemusí byť pre vás vhodná.

• ak máte ťažkosti s obličkami zapríčinené zníženým zásobovaním vašich obličiek krvou (renálna arteriálna stenóza).

• počas posledných 6 mesiacov tehotenstva (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“ uvedenú nižšie)

• ak máte cukrovku alebo poruchu funkcie obličiek a užívate liek na zníženie krvného tlaku obsahujúci aliskiren.

• ak máte príliš nízky tlak alebo nestabilný. Váš lekár to bude musieť vyšetriť.

• ak máte zúženie aortálnej srdcovej chlopne (aortálna stenóza) alebo kardiogénny šok (stav, keď srdce nie je schopné dodávať dostatočné množstvo krvi do tela).

• ak máte srdcové zlyhanie po srdcovom záchvate.

Neužívajte PRESUCOMB, ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného. Ak si nie ste istý, obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať PRESUCOMB.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať PRESUCOMB, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Ak sa Vás týka niečo z nižšie uvedeného obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať:

• ak máte ťažkosti so srdcom, pečeňou alebo obličkami

• ak ste stratili veľa solí alebo telesných tekutín (v dôsledku vracania, hnačky, nadmerného potenia, stravy so zníženým prísunom solí, užívania diuretík (tabliet na odvodnenie) počas dlhšieho obdobia alebo ak chodievate na dialýzu)

• ak máte podstúpiť liečbu na zníženie vašej alergie na uštipnutie včelou alebo osou (desenzibilizácia)

• ak máte dostať anestetikum. Môže sa vám podať kvôli operácii alebo akémukoľvek zubnému zákroku. Možno budete musieť ukončiť vašu liečbu PRESUCOMBOM jeden deň vopred; poraďte sa so svojím lekárom

• ak máte vysoké množstvo draslíka vo vašej krvi (zistené z výsledkov krvných testov)

• ak máte kolagénové cievne ochorenie ako je sklerodermia alebo systémový lupus erythematosus

• ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, ktoré sa používajú na liečbu vysokého tlaku krvi:

- blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB) (tiež známe ako sartany - napríklad valsartan, telmisartan, irbesartan), najmä ak máte problémy s obličkami súvisiace s cukrovkou.

- aliskiren.

Lekár vám môže pravidelne kontrolovať funkciu obličiek, krvný tlak a množstvo elektrolytov (napríklad draslíka) v krvi. Pozri tiež informácie v časti „Neužívajte PRESUCOMB“.

• ak ste mali závažné zvýšenie krvného tlaku (hypertenzná kríza)

• ak ste starší a vašu dávku je potrebné zvýšiť

• ak máte trvalý suchý kašeľ po dlhú dobu

• ak váš krvný tlak nie je dostatočne znížený. Lieky tohto typu sa zdajú byť menej účinné u osôb tmavej farby pleti

Ak u vás vyskytne náhly opuch pier a tváre, jazyka a hrdla, krku, prípadne tiež rúk a nôh, ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním, žihľavka alebo chrapot (angioedém). Mohlo by to byť prejavom závažnej alergickej reakcie. Tieto prejavy môžu nastať kedykoľvek počas liečby. Vyššie riziko vzniku tohto stavu je u osôb tmavej farby pleti. Ak sa u vás vyskytnú tieto príznaky, ihneď informujte o tom svojho lekára.

Deti a dospievajúci

PRESUCOMB sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, nakoľko nie sú dostupné informácie u tejto populácie.

Iné lieky a PRESUCOMB

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Tieto môžu znížiť účinok PRESUCOMBU:

• lieky proti bolesti a protizápalové lieky (napr. antiflogistiká ako je ibuprofén, indometacín alebo kyselina acetylsalicylová)

• lieky na liečbu nízkeho krvného tlaku, šoku, zlyhania srdca, astmy alebo alergií, ako je

efedrín, noradrenalín, adrenalín. Váš lekár vám bude musieť skontrolovať krvný tlak.

• rifampicín (antibiotikum na liečbu tuberkulózy)

• ľubovník bodkovaný (rastlinný liek na depresiu)

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Tieto môžu zvyšovať riziko výskytu vedľajších účinkov, ak ich užívate spolu s PRESUCOMBOM:

• lieky proti bolesti a protizápalové lieky (napr. antiflogistiká ako je ibuprofén alebo indometacín a kyselina acetylsalicylová)

• lieky na liečbu rakoviny (chemoterapia)

• lieky, ktoré zabraňujú odmietnutie orgánov po transplantácii, ako je cyklosporín

• diuretiká (lieky na odvodnenie), ako je furosemid

• lieky, ktoré môžu zvyšovať množstvo draslíka v krvi, ako sú spironolaktón, triamterén, amilorid, draselné soli a heparín (na zriedenie krvi)

• steroidné lieky na liečbu zápalu, ako je prednizolón

• alopurinol (používaný na zníženie hladiny kyseliny močovej v krvi)

• prokaínamid (na liečbu porúch srdcového rytmu)

• ketokonazol, itrakonazol (používané na liečbu plesňových infekcií)

• ritonavir, indinavir, nelfinavir (nazývané ako inhibítory proteázy používané na liečbu HIV)

• erytromycín, klaritromycín (antibiotiká)

• verapamil, diltiazem (lieky na liečbu srdcových porúch alebo vysokého krvného tlaku)

• dantrolén (infúzia pri závažných poruchách telesnej teploty)

Lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku a/alebo urobiťiné opatrenia:

• ak užívate blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB) alebo aliskiren (pozri tiež informácie v častiach „Neužívajte PRESUCOMB“ a „Upozornenia a opatrenia“)

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Ich účinok môže byť ovplyvnený PRESUCOMBOM:

• lieky na liečbu cukrovky, ako sú lieky znižujúce hladinu glukózy podávané cez ústa (perorálne) a inzulín. PRESUCOMB môže znižovať hladinu cukru v krvi. Pokiaľ užívate PRESUCOMB, dôkladne si kontrolujte hladinu cukru v krvi.

• lítium (na liečbu psychických ťažkostí). PRESUCOMB môže zvyšovať hladinu lítia v krvi. Váš lekár vám bude dôkladne kontrolovať hladinu lítia v krvi.

• simvastatín (liek na zníženie cholesterolu). PRESUCOMB môže zvýšiť množstvo simvastatínu v krvi.

Ak sa Vás týka niečo z vyššie uvedeného (alebo ak si nie ste istý), obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať PRESUCOMB.

PRESUCOMB a jedlo, nápoje a alkohol

PRESUCOMB sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Požívanie alkoholu počas liečby PRESUCOMBOM môže vyvolať závraty alebo mdloby. Ak si nie ste istý, aké množstvo alkoholu môžete požiť počas užívania PRESUCOMBU, poraďte sa so svojím lekárom, pretože užívanie liekov znižujúcich krvný tlak spolu s požívaním alkoholu môže zosilniť ich účinok.

Ľudia, ktorí užívajú PRESUCOMB nemajú konzumovať grapefruitovú šťava alebo grapefruit. Grapefruit a grapefruitová šťava môže viesť k zvýšeniu hladiny liečiva amplodipínu v krvi, čo môže spôsobiť neočakávané zvýšenie krvného tlaku, zníženie účinku PRESUCOMBU.

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Počas tehotenstva nesmiete užívať PRESUCOMB

Ak otehotniete počas liečby PRESUCOMBOM, oznámte to ihneď svojmu lekárovi.

Pred plánovaným tehotenstvom sa má prejsť na vhodnú náhradnú liečbu.

Dojčenie

Ak dojčíte nesmiete užívať PRESUCOMB.

Predtým ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Plodnosť

Nie sú k dispozícií dostatočné údaje o možnom vplyve na plodnosť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

PRESUCOMB môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak sa počas užívania PRESUCOMBU budete cítiť zle, ak sa vyskytnú závraty alebo únava alebo bolesť hlavy, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje a ihneď kontaktujte svojho lekára. Toto sa môže stať najmä na začiatku liečby, alebo pri prechode z iných liekov.

3. Ako používať PRESUCOMB

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak máte pocit, že účinok PRESUCOMBU je príliš silný alebo príliš slabý, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Užívajte tento liek sa užíva ústami v rovnakom čase každý deň, pred alebo po jedle.
Prehltnite celú kapsulu s tekutinou.
Neužívajte PRESUCOMB s grapefruitovou šťavou.
PRESUCOMB sa má podávať jedenkrát denne.
V závislosti od účinku vám môže lekár upraviť dávku.
Maximálna denná dávka je jedna kapsula 10 mg/10 mg.

Starší
Lekár vám zníži začiatočnú dávku a liečbu vám bude upravovať pomalšie.

Použitie u detí a dospievajúcich

PRESUCOMB sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, nakoľko nie sú dostupné informácie u tejto populácie.

Ak užijete viac PRESUCOMBU, ako máte

Užitie príliš veľa kapsúl môže spôsobiť zníženie krvného tlaku alebo dokonca nebezpečné zníženie. Môžete pociťovať závraty, točenie hlavy, mdloby alebo slabosť. Ak krvný tlak, poklesne závažne nízko môže nastať šok. Vaša pokožka môže byť studená a vlhká a môžete stratiť vedomie. Informujte lekára alebo choďte rovno do najbližšej nemocnice. Cestou do nemocnice neveďte vozidlo, požiadajte niekoho iného, aby vás odviezol alebo zavolajte sanitku. Zoberte so sebou škatuľku s liekom, aby lekár vedel, čo ste užili.

Ak zabudnete užiť PRESUCOMB

Ak ste zabudli užiť kapsulu, vynechajte úplne dávku. Užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať PRESUCOMB

Váš lekár vám poradí, ako dlho máte liek užívať. Váš stav sa môže vrátiť, ak by ste prestali užívať tento liek, ako je odporúčané.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať PRESUCOMB a ihneď vyhľadajte svojho lekára, ak spozorujete akýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov - môžete naliehavo potrebovať pomoc lekára:

• opuch tváre, pier alebo hrdla, čo spôsobuje ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní, ako aj svrbenie a vyrážky. Môže ísť o prejavy závažnej alergickej reakcie na PRESUCOMB.

• závažné kožné reakcie, vrátane vyrážky, vriedkov vo vašich ústach, zhoršenia už existujúceho kožného ochorenia, začervenanie, tvorba pľuzgierov alebo odlupovanie kože (ako je Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza alebo multiformný erytém) alebo iné alergické reakcie.

Frekvencie vyššie uvedených vedľajších účinkov sú klasifikované ako neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyskytne:

• zrýchlený srdcový tep, nepravidelný alebo silný srdcový tep (palpitácie), bolesť v hrudníku, tlak v hrudníku alebo závažnejšie ťažkosti, vrátane srdcového infarktu a mozgovej porážky. Frekvencie týchto vedľajších účinkov sú časté (bolesť v hrudníku, tlak v hrudníku, palpitácie) alebo menej časté (zrýchlený srdcový tep, srdcový infarkt alebo mozgová príhoda).

• skrátený dych alebo kašeľ. Sú to časté vedľajšie účinky. Môže ísť o prejavy pľúcnych ťažkostí.

• ľahko sa tvoriace modriny, dlhšie trvajúce krvácanie ako zvyčajne, akékoľvek krvácanie (napr. krvácanie z ďasien), červené bodky na koži alebo častejší výskyt infekcií než zvyčajne, bolesť hrdla a horúčka, pocit únavy, mdloby, závraty alebo bledá koža. Môžu to byť prejavy problémov s krvou alebo kostnou dreňou. Sú to zriedkavé vedľajšie účinky.

• silná bolesť žalúdka, ktorá môže prechádzať do oblasti chrbta. To môže byť prejavom zápalu pankreasu (pankreatitídy). Sú to menej časté vedľajšie účinky.

• horúčka, zimnica, únava, strata chuti do jedla, bolesť žalúdka, pocit na vracanie, zožltnutie kože alebo očí (žltačka). Môže ísť o prejavy ťažkostí s pečeňou, ako je zápal pečene (hepatitída) alebo poškodenie pečene. Frekvencia tohto vedľajšieho účinku je neznáma (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú:

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak sa niektorý z nasledujúcich stavov zhorší alebo trvá dlhšie ako niekoľko dní.

Časté ( môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• ospalosť (najmä na začiatku liečby)

• palpitácie (vnímanie vlastného srdcového rytmu), sčervenanie

• opuch členka, edém

• bolesť hlavy alebo pocit únavy

• závraty. Tieto sú pravdepodobnejšie na začiatku liečby PRESUCOMBOM, alebo na začiatku pri zvyšovaní dávky.

• mdloby, hypotenzia (výrazne nízky krvný tlak), najmä keď sa rýchlo postavíte alebo si rýchlo sadnete

• suchý dráždivý kašeľ, zápal prínosových dutín (sínusitída) alebo priedušiek, skrátený dych

• bolesť brucha, žalúdka alebo čriev, hnačka, poruchy trávenia, pocit na vracanie alebo vracanie

• kožná vyrážka s ohraničenou alebo neohraničenou plochou

• bolesť v hrudníku

• kŕče alebo bolesť svalov

• vyššia hladina draslíka vo vašej krvi ako je bežné, zistené z výsledkov krvných testov

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1zo 100 osôb)

• zmeny nálady, nespavosť

• trasenie, slabosť, bolesť, pocit nevoľnosti

• poruchy zraku, dvojité videnie, rozmazané videnie, zvonenie v ušiach

• kýchanie/nádcha spôsobená zápalom nosovej sliznice (rinitída)

• črevné ťažkosti (vrátane hnačky alebo zápchy), pálenie záhy, sucho v ústach

• vypadávanie vlasov, zvýšené potenie, svrbenie kože, červené škvrny na koži, zafarbenie kože

• porucha močenia, zvýšená potreba močenia najmä v noci, častejšie močenie

• neschopnosť dosiahnuť erekciu, sexuálna neschopnosť u mužov, znížená sexuálna túžba u mužov alebo žien

• ťažkosti alebo zväčšenie prsníkov u mužov

• bolesť kĺbov alebo svalov, kŕče svalov, bolesť chrbta

• zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti

• poruchy rovnováhy (vertigo)

• svrbenie a neobvyklé pocity na koži, ako sú necitlivosť, brnenie, pichanie, pálenie alebo mravčenie (parestézia), strata vnímania bolesti

• strata chute alebo zmena vnímania chute

• ťažkosti so spánkom

• depresívne pocity, úzkosť, zvýšená nervozita alebo nepokoj

• upchatý nos, ťažkosti s dýchaním alebo zhoršenie astmy

• opuch čreva nazývaný „intestinálny angioedém“, ktorý sa prejavuje bolesťou brucha, vracaním alebo hnačkou

• strata chute do jedla alebo znížená chuť do jedla (anorexia)

• zrýchlený alebo nepravidelný srdcový tep

• opuch rúk a nôh. Môže ísť o prejavy nadmerného zadržiavania tekutín v tele

• horúčka

• zvýšený počet určitého druhu bielych krviniek (eozinofília) zistený podľa krvných testov

• krvné testy, ktoré dokazujú zmeny funkcie pečene, pankreasu alebo obličiek

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• pocit neistoty alebo zmätenosti

• červený a opuchnutý jazyk

• silné popraskanie alebo odlupovanie kože, svrbivé, hrčovité vyrážky

• problémy s nechtami (napr. odpadávanie alebo odlupovanie nechtov z nechtového lôžka)

• kožná vyrážka alebo tvorba modrín

• žihľavka

• škvrny na koži a studené končatiny

• začervenané, svrbiace, opuchnuté oči alebo slzenie

• poruchy sluchu

• krvné testy poukazujúce na znížený počet červených krviniek, bielych krviniek alebo krvných doštičiek alebo znížené množstvo hemoglobínu

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• zvýšená citlivosť na slnečné žiarenie ako obvykle

• prebytok cukor v krvi (hyperglykémia)

• zdurenie ďasien

• nadúvanie brucha (gastritída)

• zmenená funkcia pečene, zápal pečene (hepatitída), zožltnutie kože (žltačka)

• zvýšené svalové napätie

• zápal krvných ciev často s kožnou vyrážkou

• citlivosť na svetlo

• poruchy zahŕňajúce stuhnutosť, triašku a/alebo poruchy hybnosti

Iné hlásené vedľajšie účinky:

Povedzte svojmu lekárovi, ak sa niektorý z nasledujúcich stavov zhorší alebo trvá dlhšie ako niekoľko dní.

• poruchy pozornosti

• krvné testy poukazujúce na príliš nízky počet krviniek vo vašej krvi

• krvné testy poukazujúce na nižšiu hladinu sodíka vo vašej krvi ako je obvyklé

• prsty a palce menia svoju farbu, keď sú studené a potom, keď sa opäť oteplia, brnia alebo sú bolestivé (Raynaudov fenomén)

• spomalené reakcie alebo zhoršená schopnosť reagovať

• zmeny vnímania vône

• psoriáza

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať PRESUCOMB

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo PRESUCOMB obsahuje

• Liečivá sú:

2,5 mg/5 mg, tvrdé kapsuly:
každá kapsula obsahuje 2,5 mg ramiprilu a amlodipíniumbesilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.
5 mg/5 mg, tvrdé kapsuly:
každá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a amlodipíniumbesilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.
5 mg/10 mg, tvrdé kapsuly:
každá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a amlodipíniumbesilátu, čo zodpovedá 10 mg amlodipínu.
10 mg/5 mg, tvrdé kapsuly:
každá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a amlodipíniumbesilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.
10 mg/10 mg, tvrdé kapsuly:
každá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a amlodipíniumbesilátu, čo zodpovedá 10 mg amlodipínu.

- Ďalšie zložky sú: mikrokryštalická celulóza, bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý, hydrolyzát kukuričného škrobu, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), stearylfumarát sodný, červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), želatína, žltý oxid železitý (E 172) (10 mg/10 mg), čierny oxid železitý (E 172) (10 mg/10 mg).

Ako vyzerá PRESUCOMB a obsah balenia

PRESUCOMB 2,5 mg/5 mg, tvrdé kapsuly: tvrdé želatínové kapsuly, vrchnák: nepriehľadný svetlo ružovej farby, telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo takmer biely prášok.

PRESUCOMB 5 mg/5 mg, tvrdé kapsuly: tvrdé želatínové kapsuly, vrchnák: nepriehľadný ružovej farby, telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo takmer biely prášok.

PRESUCOMB 5 mg/10 mg, tvrdé kapsuly: tvrdé želatínové kapsuly, vrchnák: nepriehľadný červeno-hnedej farby, telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo takmer biely prášok.

PRESUCOMB 10 mg/5 mg, tvrdé kapsuly: tvrdé želatínové kapsuly, vrchnák: nepriehľadný tmavo ružovej farby, telo: nepriehľadnej bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo takmer biely prášok.

PRESUCOMB 10 mg/10 mg, tvrdé kapsuly: tvrdé želatínové kapsuly, vrchnák: nepriehľadný hnedej farby, telo: nepriehľadnej bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo takmer biely prášok.

PRESUCOMB je dostupný v blistrových baleniach po 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98 alebo 100 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Pharmaswiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

Česká republika

Výrobca

Zakład Farmaceutyczny Adamed Pharma S.A.

Szkolna 33 str., 95-054 Ksawerów

Poľsko

Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A.

Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 str. , 95-200 Pabianice

Poľsko

Adamed Sp. z o.o.

Pienków 149, 05-152 Czosnów

Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Švédsko Ramipril/Amlodipine PharmaSwiss 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg capsules hard

Bulharsko PRESUCOMB 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg capsule, hard

ПРЕСУКОМБ 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg твърдa капсулa

Česká republika PRESUCOMB 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg tvrdá tobolka

Estónsko PRESUCOMB 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg

Grécko PRESUCOMB 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg καψάκιο, σκληρό

Lotyšsko PRESUCOMB 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg cietās kapsulas

Litva PRESUCOMB 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg kietosios kapsulės

Rumunsko Ramipril/mlodipine PharmaSwiss 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg 10 mg/10 mg capsule

Slovenská republika PRESUCOMB 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg

Slovinsko Ramipril/Amlodipin PharmaSwiss 2,5 mg /5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg trde kapsule

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 03/2015.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

PRESUCOMB 2,5 mg/5 mg

PRESUCOMB 5 mg/5 mg

PRESUCOMB 5 mg/10 mg

PRESUCOMB 10 mg/5 mg

PRESUCOMB 10 mg/10 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

PRESUCOMB 2,5 mg/5 mg, tvrdé kapsuly: každá kapsula obsahuje 2,5 mg ramiprilu a amlodipíniumbesilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.
PRESUCOMB 5 mg/5 mg, tvrdé kapsuly: každá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a amlodipíniumbesilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.
PRESUCOMB 5 mg/10 mg, tvrdé kapsuly: každá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a amlodipíniumbesilátu, čo zodpovedá 10 mg amlodipínu.
PRESUCOMB 10 mg/5 mg, tvrdé kapsuly: každá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a amlodipíniumbesilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu.
PRESUCOMB 10 mg/10 mg, tvrdé kapsuly: každá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a amlodipíniumbesilátu, čo zodpovedá 10 mg amlodipínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

PRESUCOMB 2,5 mg/5 mg, tvrdé kapsuly: tvrdé želatínové kapsuly, veľkosti 1, vrchnák: nepriehľadný svetlo ružovej farby, telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo takmer biely prášok.

PRESUCOMB 5 mg/5 mg, tvrdé kapsuly: tvrdé želatínové kapsuly, veľkosti 1, vrchnák: nepriehľadný ružovej farby, telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo takmer biely prášok.

PRESUCOMB 5 mg/10 mg, tvrdé kapsuly: tvrdé želatínové kapsuly, veľkosti 1, vrchnák: nepriehľadný červeno-hnedej farby, telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo takmer biely prášok.

PRESUCOMB 10 mg/5 mg, tvrdé kapsuly: tvrdé želatínové kapsuly, veľkosti 1, vrchnák: nepriehľadný tmavo ružovej farby, telo: nepriehľadnej bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo takmer biely prášok.

PRESUCOMB 10 mg/10 mg, tvrdé kapsuly: tvrdé želatínové kapsuly, veľkosti 1, vrchnák: nepriehľadný hnedej farby, telo: nepriehľadnej bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo takmer biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba hypertenzie u dospelých.

PRESUCOMB je indikovaný u pacientov s vysokým krvným tlakom ako substitučná liečba, ktorí sú dostatočne kontrolovaní ramiprilom a amlodipínom podávaných súčasne na rovnakej úrovni dávok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

PRESUCOMBsa nemá používať na začatie liečby hypertenzie. Dávky každého liečiva sa majú jednotlivo stanoviť v závislosti od profilu pacienta a jeho krvného tlaku.

Ak je potrebné zmeniť dávku, dávkovací režim sa má najskôr stanoviť samostatne pomocou jednotlivých liečiv ramiprilu a amlodipínu a po nastavení na vhodnú dávku je možné prejsť na PRESUCOMB.

Odporúčaná dávka je jedna kapsula denne. Maximálna denná dávka je jedna kapsula 10 mg/10 mg.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Nato aby sa našla optimálna začiatočná a udržiavacia dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pacientom sa má dávka individuálne titrovať samostatnými liečivami amlodipínu a ramiprilu.

Ramipril je mierne dialyzovateľný, liek sa má podávať niekoľko hodín po hemodialýze.
Amlodipín sa nedá odstrániť dialýzou. Dialyzovaným pacientom sa amlodipín má podávať so zvláštnou opatrnosťou.
Počas liečby PRESUCOMBOM sa má sledovať renálna funkcia a hladina draslíka v sére. V prípade zhoršenia renálnej funkcie sa liečba PRESUCOMBOM má ukončiť a nahradiť primerane upravenou dávkou samostatnými liečivami.

Porucha funkcie pečene

Maximálna dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Starší pacienti

U starších pacientov sa odporúča nižšia začiatočná dávka a pri zvyšovaní dávky je potrebná opatrnosť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť PRESUCOMBU u detí neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3 ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Keďže strava neovplyvňuje absorpciu amlodipínu a ramiprilu, PRESUCOMBU sa môže užívať nezávisle od jedla. Odporúča sa, aby PRESUCOMB sa užíval v rovnakom čase denne.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ramipril, amlodipin, iné ACE inhibítory (angiotenzín konvertujúce enzýmy), dihydropyridínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V súvislosti s ramiprilom

• Súbežné užívanie PRESUCOMBU s liekmi osahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek ( (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1)

• Angioedém v anamnéze (vrodený, idiopatický alebo z dôvodu predchádzajúceho angioedému spôsobeného ACE inhibítormi alebo antagonistami receptora angiotenzínu II).

• Extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5).

• Významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej funkčnej obličke.

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Hypotenzia alebo hemodynamicky nestabilný stav.

V súvislosti s amlodipínom

• Závažná hypotenzia.

• Šok (vrátane kardiogénneho šoku).

• Obštrukcia výtokovej časti ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy).

• Hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Opatrnosť sa odporúča u pacientov, ktorí sú súbežne liečení diuretikami, pretože títo pacienti môžu mať úbytok tekutín a/alebo solí. Treba monitorovať renálnu funkciu a hladinu draslíka v sére.

V súvislosti s ramiprilom

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou (pozri časť 4.3).

Osobitné skupiny pacientov

Gravidita: Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi. Pokiaľ sa zváži, že pokračovanie liečby ACE inhibítormi je nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, pre ktorú bol preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Pokiaľ sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

• Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

• Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia funkcie obličiek v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežne podané diuretikum podáva prvýkrát, alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

Predpokladať významnú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému a počítať s lekárskym dohľadom, vrátane sledovania krvného tlaku, je potrebné napríklad u:

• pacientov so závažnou hypertenziou

• pacientov s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca

• pacientov s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

• pacientov s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná

• pacientov s cirhózou pečene a/alebo s ascitom

• pacientov podrobujúcich sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.

Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).

• Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu.

• Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie.

Začiatočná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

Starší pacienti

Pozri časť 4.2.

Operácia

Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kedy je to možné, jeden deň pred operáciou.

Sledovanie renálnej funkcie

Pred začatím liečby a počas liečby sa má sledovať renálna funkcia a v prípade potreby sa má upraviť dávkovanie, najmä v počiatočných týždňoch liečby. Dôkladné sledovanie je potrebné najmä u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia funkcie obličiek je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom ukončiť.

Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ramiprilom.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bola pozorovaná hyperkaliémia. K pacientom s rizikom výskytu hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Neutropénia/agranulocytóza

Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémiaa taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy. Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľa sa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

V súvislosti s amlodipínom

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

Osobitné populácie

Pacienti so zlyhaním srdca

Pacienti so zlyhaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobých, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so závažným zlyhaním srdca (NYHA trieda III a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine dostávajúcej placebo (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanála vrátane amlodipínu, sa majú užívať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca, pretože môžu v budúcnosti zvýšiť riziko kardiovaskulárnej príhody a mortality.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Polčas amlodipínu je predĺžený a AUC hodnoty sú vyššie u pacientov s poruchou funkcie pečene; odporúčania na dávkovanie neboli stanovené. Preto sa má liečba amlodipínom u týchto pacientov začať podávať na dolnom konci dávkovacieho rozsahu a opatrnosť je potrebná ako na začiatku tak aj pri zvyšovaní dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je potrebná pomalá titrácia dávky a starostlivé monitorovanie.

Starší pacienti

U starších pacientov sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

V súvislosti s ramiprilom

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízko denzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje starostlivé sledovanie hladiny sérového draslíka.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie liečivá, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofén, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie liečivá (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, epinefrín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: Odporúča sa sledovať krvný tlak.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie liečivá, ktoré môžu ovplyvniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: Vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné antiflogistiká a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku ramiprilu. Navyše môže súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

V súvislosti s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

Inhibítory CYP3A4: súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidové antibiotiká ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem), môžu viesť k významnému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto PK zmien môže byť výraznejší u starších pacientov. Môže byť preto potrebné klinické sledovanie a úprava dávky.

Induktory CYP3A4: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii amlodipínu. Pri podávaní amlodipínu v kombinácii s induktormi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže byť zvýšená biologická dostupnosť čo má za následok znižujúci účinok na zvýšený krvný tlak.

Dantrolén (infúzia): U zvierat, letálna ventrikulárna fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps sa pozoroval v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolenu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa u pacientov náchylných na malígnu hypertermiu a liečbu malígnej hypertermie odporúča vyhnúť súbežnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Amlodipín s účinkom na zníženie krvného tlaku môže zosilniť antihypertenzný účinok iných liekov, ktoré znižujú krvný tlak.

V štúdiách klinických interakcií amlodipín neovplyvnil farmakokinetické vlastnosti atorvastatínu, digoxínu, etanolu (alkohol), warfarínu ani cyklosporínu.

Simvastatín: Súbežné podávanie opakovaných dávok 10 mg amlodipínu a 80 mg simvastatínu viedlo k 77 % zvýšeniu expozície simvastatínu v porovnaní so samotným simvastatínom. U pacientov na amlodipíne treba obmedziť dávku simvastatínu na 20 mg denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Uvedené sú účinky jednotlivých liečiv v tomto kombinovanom lieku na graviditu a laktáciu:

Užívanie PRESUCOMBU sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

PRESUCOMB sa neodporúča počas laktácie. Pri rozhodnutí, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/ukončiť liečbu PRESUCOMBOM sa má vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Gravidita

V súvislosti s ramiprilom

Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečby ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítormi od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledované pre možnú hypotenziu, oligúriu a hypokaliémiu (pozri časti 4.3 a 4.4).

V súvislosti s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách bola pozorovaná pri vysokých dávkach reprodukčnú toxicita (pozri časť 5.3).

Použitie počas gravidity sa odporúča, len ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Laktácia

V súvislosti s ramiprilom

Pretože nie sú k dispozícii dostatočné informácie o používaní ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2), používanie ramiprilu sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

V súvislosti s amlodipínom

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Pri rozhodnutí, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/ukončiť liečbu amlodipínom sa má vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičkách spermií. Klinické údaje nie sú dostatočné, pokiaľ ide o potenciálny účinok amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli zistené nežiaduce účinky na mužskú plodnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

PRESUCOMB má malý vplyv alebo má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku ako napríklad závraty, bolesť hlavy, únava) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov).

Môže sa to stať najmä na začiatku liečby, alebo ak sa prechádza z iných liekov na ramipril. Po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa odporúča niekoľko hodín neviesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil ramiprilu zahŕňa pretrvávajúci suchý kašeľ a reakcie v dôsledku hypotenzie. Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú mŕtvicu, infarkt myokardu, angioedém, hyperkaliémiu, poruchu funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitídu, ťažké kožné reakcie a neutropéniu/agranulocytózu. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby amlodipínom sú ospalosť, závraty, bolesti hlavy, búšenie srdca, návaly horúčavy, bolesti brucha, nevoľnosť, opuch členkov, edém a únava.

Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:
Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Nasledovné nežiaduce reakcie boli hlásené počas liečby ramiprilom a amlodipínom samostatne:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Ramipril	Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	eozinofília
	Zriedkavé	znížený počet bielych krviniek (vrátane neutropénie alebo agranulocytózy), znížený počet červených krviniek, znížená hladina hemoglobínu, znížený počet krvných doštičiek
	Veľmi zriedkavé		leukocytopénia, trombocytopénia
	Neznáme	zlyhanie kostnej drene, pancytopénia, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé		alergické reakcie
	Neznáme	anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie, zvýšená hladina antinukleárnych protilátok
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	zvýšená hladina draslíka v krvi
	Menej časté	anorexia, znížená chuť do jedla
	Veľmi zriedkavé		hyperglykémia
	Neznáme	znížená hladina sodíka v krvi
Psychické poruchy	Menej časté	depresívna nálada, úzkosť, nervozita, nepokoj, poruchy spánku vrátane somnolencie	insomnia, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia
	Zriedkavé	stav zmätenosti	zmätenosť
	Neznáme	poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému	Časté	bolesť hlavy, závraty	závrat, ospalosť, bolesť hlavy, (najmä na začiatku liečby)
	Menej časté	vertigo, parestézia, ageúzia, dysgeúzia	tras, zmeny vnímania chute, synkopa, hypostézia, parestézia
	Zriedkavé	tras, poruchy rovnováhy
	Veľmi zriedkavé		hypertónia, periférna neuropatia
	Neznáme	mozgová ischémia vrátane ischemickej cievnej mozgovej príhody a tranzitórneho ischemického ataku, zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálenia, parosmia
Poruchy oka	Menej časté	poruchy zraku vrátane rozmazaného videnia	poruchy zraku (vrátane diplopie)
	Zriedkavé	konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté		tinnitus
	Zriedkavé	zhoršený sluch, tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté		palpitácie
	Menej časté	ischémia myokardu vrátane angíny pektoris alebo infarktu myokardu, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém
	Veľmi zriedkavé		infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a fibrilácie predsiení)
Poruchy ciev	Časté	hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa	začervenanie
	Menej časté	návaly tepla	hypotenzia
	Zriedkavé	vaskulárna stenóza, hypoperfúzia, vaskulitída
	Veľmi zriedkavé		vaskulitída
	Neznáme	Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sinusitída, dyspnoe
	Menej časté	bronchospazmus vrátane zhoršenia astmy, kongescia nosovej sliznice	dyspnoe, rinitída
	Veľmi zriedkavé		kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	zápal gastrointestinálneho traktu, tráviace ťažkosti, brušné ťažkosti, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie	bolesť brucha, nauzea
	Menej časté	pankreatitída (pri podávaní ACE inhibítorov boli veľmi výnimočne hlásené prípady končiace úmrtím), zvýšenie hladín pankreatických enzýmov, angioedém tenkého čreva, bolesť v hornej časti brucha vrátane gastritídy, zápcha, sucho v ústach	vracanie, dyspepsia, črevné ťažkosti (vrátane hnačky a zápchy), sucho v ústach
	Zriedkavé	glositída
	Veľmi zriedkavé		pankreatitída, gastritída, hyperplázia gingívy
	Neznáme	aftózna stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu
	Zriedkavé	cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie
	Veľmi zriedkavé		hepatitída, žltačka, zvýšenie pečeňových enzýmov*
	Neznáme	akútne zlyhanie pečene, cholestatická alebo cytolytická hepatitída (veľmi výnimočne končiace úmrtím)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	vyrážka, najmä makulo-papulózna
	Menej časté	angioedém, obštrukcia dýchacích ciest následkom angioedému, ktorá môže veľmi výnimočne končiť úmrtím; pruritus, hyperhidróza	alopécia, purpura, zafarbenie kože, nadmerné potenie, svrbenie, exantém
	Zriedkavé	exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza
	Veľmi zriedkavé	fotosenzitívna reakcia	angioedém, multiformný erytém, urtikária, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, fotosenzitivita
	Neznáme	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriatiformná dermatitída, pemfigoidný alebo lichenoidný exantém alebo enantém, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	svalové kŕče, myalgia	opuch členka
	Menej časté	artralgia	artralgia, myalgia, svalové kŕče, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	porucha funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek, zvýšené vylučovanie moču, zhoršenie už existujúcej proteinúrie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi	porucha močenia, noktúria, zvýšená častosť močenia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	prechodná erektilná dysfunkcia, znížené libido	impotencia, gynekomastia
	Neznáme	gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	bolesť v hrudníku, únava	edém, únava
	Menej časté	pyrexia	bolesť v hrudníku, asténia, bolesť, nevoľnosť
	Zriedkavé	asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté		zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V súvislosti s ramiprilom

K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient má byť dôkladne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa‑1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu odstraňuje veľmi málo.

V súvislosti s amlodipínom

U ľudí sú obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním amlodipínom.

Príznaky

Dostupné údaje naznačujú, že celkové predávkovanie môže viesť k výraznej periférnej vazodilatácii a pravdepodobne k reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vedúca až k šoku s následkom úmrtia.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia, ktorá je následkom predávkovania amlodipínom, vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu zahŕňajúcu časté monitorovanie funkcie srdca a pľúc, vyvýšenie rúk a nôh a monitorovanie objemu cirkulujúcich tekutín a výdaja moču.

Vazokonstrikčná látka môže byť užitočná pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku, za predpokladu, že jej použitie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť užitočné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť užitočný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že podanie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu. Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, dialýza bude mať pravdepodobne malý účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a blokátory kalciového kanála, ATC kód: C09BB07

Ramipril

Mechanizmus účinku

Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. „prodrug“ ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúrava aktívny vazodilatátor bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.

Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje zníženie sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro‑karibská populácia) s hypertenziou (zvyčajne ide o populáciu s nízkorenínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzívne vlastnosti:

Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej artériovej rezistencie. Veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie zvyčajne nenastávajú. Podanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie. U väčšiny pacientov sa antihypertenzný účinok jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom užití. Najvyšší účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky zvyčajne trvá 24 hodín.

Maximálny antihypertenzný účinok kontinuálnej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok zostal zachovaný aj počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky.

Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Kardiovaskulárna prevencia
Preventívna placebom kontrolovaná štúdia (HOPE-štúdia), bola vykonaná u viac ako 9 200 pacientov, ktorým sa ramipril podával štandardnou liečbou. Pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych ochorení po aterotrombotickom kardiovaskulárnom ochorení (anamnéza ischemickej choroby srdca, cievnej mozgovej príhody alebo ochorenia periférnych ciev) alebo s diabetes mellitus s najmenej jedným ďalším rizikovým faktorom (zdokumentovaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina cholesterolu s nízkou -hustotou lipoproteínov alebo fajčenie cigariet) boli zahrnutí do štúdie.
Štúdia preukázala, že ramipril samotný a v kombinácii (primárne kombinované udalosti) významne znižuje výskyt infarktu myokardu, úmrtie z kardiovaskulárnych príčin a cievnej mozgovej príhody.

Tabuľka 1. HOPE štúdia: hlavné výsledky
	Ramipril %	Placebo %	relatívne riziko (95% interval spoľahlivosti)	p-hodnota
Všetci pacienti	n=4,645	N=4,652
Primárne kombinované udalosti	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	<0,001
Infarkt myokardu	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	<0,001
Smrť z kardiovaskulárnych príčin	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	<0,001
Cievna mozgová príhoda	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	<0,001
Sekundárne koncové ukazovatele
Smrť z akejkoľvek príčiny	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Potreba revaskularizácie	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Hospitalizácia pre nestabilnú anginu pectoris	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Hospitalizácia pre srdcové zlyhanie	3,2	3,5	0,88(0,70-1,10)	0,25
Komplikácie súvisiace s diabetom	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

Štúdia MICRO-HOPE, preddefinovaná podštúdia z HOPE, skúmala u 3 577 pacientov najmenej ≥ 55 rokov (bez hornej hranice veku), u väčšiny s diabetom 2. typu (a aspoň ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom), normotenzných alebo hypertenzných účinok pridania ramiprilu 10 mg k súčasnému lekárskemu režimu v porovnaní s placebom.
Primárna analýza ukázala, že 117 (6,5 %) účastníkov na užívajúcich ramipril a 149 (8,4 %), ktorým sa podávalo placebo sa vyvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedá RRR 24 %; 95 % CI [3-40], p = 0,027.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie.

Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Pediatrická populácia

V randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73 % primárne hypertenzných) vo veku od 6 do 16 rokov, pacienti dostávali buď nízku dávku, strednú dávku alebo vysokú dávku ramiprilu na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie ramiprilátu zodpovedajúcej rozsahu dávky 1,25 mg, 5 mg a 20 mg pre dospelých na základe telesnej hmotnosti. Na konci 4 týždňov, ramipril nebol účinný v znížení systolického krvného tlaku ako koncový ukazovateľ, ale v znížení diastolického krvného tlaku pri najvyššej dávke. Stredné aj vysoké dávky ramiprilu preukázali významné zníženie systolického aj diastolického krvného tlaku u detí s preukázanou hypertenziou.
Tento účinok nebol pozorovaný pri 4 týždňovej eskalácii dávky v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii u 218 pediatrických pacientov vo veku 6-16 rokov (75 % primárne hypertenzných), kde diastolický aj systolický krvný tlak preukázali mierny rebound, ale nie štatisticky významný návrat do východiskového stavu pri všetkých troch testovaných úrovniach dávok [s nízkou dávkou (0,625 mg - 2,5 mg), strednou dávkou (2,5 mg - 10 mg) alebo vysokou dávkou (5 mg - 20 mg)] ramiprilu na základe hmotnosti. Ramipril v štúdii v pediatrickej populácie nemal lineárnu odozvu na dávku.

Amlodipín

Mechanizmus účinku

Amlodipín je inhibítor iónov vápnika zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciového iónu) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkého svalstva srdca a ciev.

Mechanizmus jeho antihypertenzného účinku je výsledkom priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo ciev. Presný mechanizmus, ktorým zmierňuje angínu pektoris nie je úplne objasnený, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvomi nasledujúcimi mechanizmami:

1) Amlodipín dilatuje periférne arterioly, a tým znižuje celkový periférny odpor (afterload) proti, ktorému srdce pracuje. Keďže srdcový tep zostáva stabilný, spotreba energie v myokarde a jeho nároky na kyslík sa znížia.

2) Mechanizmus účinku amlodipínu tiež pravdepodobne zahŕňa dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych ajischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje zásobovanie myokardu kyslíkom u pacientov so spazmom koronárnej artérie (Prinzmetalova angína, alebo variantná angína).
U pacientov s hypertenziou pri dávkovaní jedenkrát denne došlo ku klinicky významnému zníženiu krvného tlaku v ľahu aj v stoji počas 24-hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku, podávanie amlodipínu nie je určené na akútnu hypotenziu.
Amlodipín sa nedával do súvislosti so žiadnymi nežiaducimi účinkami na metabolizmus alebo so zmenami lipidov vplazme a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, diabetom a dnou.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním
V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov s NYHA III a IV srdcového zlyhania bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov naznačujúcich základné ischemické ochorenie, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitalis a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej populácii bol amlodipín spojený so zvýšeným hlásením pľúcneho edému.

Liečba na prevenciu srdcového infarktu štúdia (ALLHAT)
Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia morbidity a mortality nazývaná antihypertenzívna a lipidy znižujúca liečba na prevenciu srdcového infarktu (the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) (ALLHAT) bola vykonaná za účelom novších liekových terapií: amlodipín 2,5 - 10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10-40 mg/deň (ACE-inhibítor) ako prvá línia liečby k tiazidovému-diuretiku, chlórtalidónu 12,5-25 mg /deň u pacientov s miernou až stredne ťažkou hypertenziou.
Celkom 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí boli randomizovaní a sledovaní v priemere 4,9 rokov. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor ICHS vrátane: predchádzajúceho infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody (> 6 mesiacov pred vstupom do štúdie) alebo zdokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), HDL-C < 35 mg / dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiografiou (20,9 %), aktuálne fajčenie cigariet (21,9 %).
Primárny koncový ukazovateľ bol zložený z fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. Nebol zistený žiadny významný rozdiel v primárnom koncovom ukazovateli medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónovou bázou: RR 0,98 95 % CI (0,90-1,07) p = 0,65. Medzi sekundárne koncové ukazovatele, výskyt srdcového zlyhania (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa) bol významne vyšší v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou chlórtalidónovou (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p <0,001). Avšak, nebol zistený žiadny významný rozdiel vo všetkých prípadov mortality medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónovou bázou. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p = 0,20.

Pediatrická populácia (vo veku 6 rokov a starších)
V štúdii zahŕňajúcej 268 detí vo veku 6-17 rokov s prevažne sekundárnou hypertenziou, porovnanie 2,5 mg dávky a 5,0 mg dávky amlodipínu s placebom, ukázala, že obe dávky výraznejšie znižujú systolický krvný tlak ako placebo. Rozdiel medzi týmito dvoma dávkami nebol štatisticky významný.
Dlhodobé účinky amlodipínu na rast, pubertu a celkový rozvoj neboli skúmané. Taktiež nebola stanovená dlhodobá účinnosť liečby amlodipínom v detstve na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality v dospelosti .
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s PRESUCOMBOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v schválenej indikácii (pozri časť 4.2 informácie o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu: maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilu sa dosahujú v priebehu jednej hodiny. Na základe údajov o množstve ramiprilu vylúčenom močom sa odhaduje, že rozsah absorpcie je minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2 ‑ 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užívaní zvyčajných dávok ramiprilu jedenkrát denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzba ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

Metabolizmus

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasytiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách.

Po opakovanom podávaní ramiprilu jedenkrát denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 13-17 hodín po dávkach 5‑10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 ‑ 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky ramiprilu boli hladiny ramiprilu a jeho metabolitu v materskom mlieku nemerateľné. Avšak účinok opakovaných dávok nie je známy.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2)

U pacientov s poruchu funkcie obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Toto má za následok zvýšené plazmatické koncentrácie ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u jedincov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)

U pacientov s poruchou funkcie pečene bol oneskorený metabolizmus ramiprilu na ramiprilát kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a u týchto pacientov bola zvýšená plazmatická hladina ramiprilu. Maximálne koncentrácie ramiprilátu u týchto pacientov však nie sú odlišné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.

Laktácia

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky ramiprilu bola hladina ramiprilu v materskom mlieku nemerateľná. Avšak účinok opakovaných dávok nie je známy.

Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil ramiprilu sa študoval u 30 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 2 až 16 rokov, s hmotnosťou ≥ 10 kg. Po dávkach 0,05 až 0,2 mg /kg, ramipril sa rýchlo a intenzívne metabolizoval na ramiprilát. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu sa dosiahla v priebehu 2-3 hodín.
Klírens ramiprilátu úzko súvisel s telesnou hmotnosťou (p <0,01), ako aj s dávkou (p <0,001). Klírens a distribučný objem sa zvyšoval so zvyšujúcim vekom detí u každej skupiny vytvorene podľa dávky. Dávka 0,05 mg/kg u detí dosiahla porovnateľnú úroveň expozície ako u dospelých liečených ramiprilom 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg u detí mala za následok vyššiu úroveň expozície ako je maximálna odporúčaná dávka 10 mg denne u dospelých.

Amlodipín

Absorpcia, distribúcia a väzba na bielkoviny v plazme:Po perorálnom podaní liečebných dávok sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi hladinami v krvi 6 až 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje medzi 64-80 %. Distribučný objem je približne 20 l/kg telesnej hmotnosti. In vitroštúdie preukázali, že 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na bielkoviny v plazme.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom jedla.

Biotransformácia/eliminácia
Terminálny plazmatický polčas eliminácie je približne 35-50 hodín a zodpovedá dávkovaniu jedenkrát denne.Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity z čoho sa 10 % pôvodnej látky a 60 % metabolitov vylučuje močom.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený.

O podávaní amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene sú k dispozícii veľmi obmedzené klinické údaje. Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo vedie k dlhšiemu polčasu a zvýšeniu AUC o 40-60 %.

Použitie u starších pacientov

Čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je u starších aj mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu sa znižuje spolu so zvýšením AUC a predĺžením polčasu eliminácie u starších pacientov. Podľa očakávaní došlo v študovanej vekovej skupine pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca k zvýšeniu AUC a predĺženiu polčasu eliminácie.

Použitie u detí
Populačná PK štúdia bola vykonaná u 74 detí s hypertenziou vo veku 1-17 rokov (34 pacientov veku od 6 do 12 rokov a 28 pacientov vo veku 13 - 17 rokov), ktorí dostávali amlodipín v dávke medzi 1,25 a 20 mg podávaný buď jedenkrát alebo dvakrát denne. U detí vo veku od 6 do 12 rokov a dospievajúcich vo veku 13-17 rokov bol typický perorálny klírens (CL/F) 22,5 a 27,4 l/h v uvedenom poradí, u chlapcov bol 16,4 a u dievčat 21,3 l/h. Medzi jednotlivcami sa pozorovala veľká variabilita v expozícii. Údaje uvádzané u detí mladších ako 6 rokov sú obmedzené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V súvislosti s ramiprilom

Perorálne podanie ramiprilu nepreukázalo akútnu toxicitu u hlodavcov a psov.

Štúdie s chronickým perorálnym podávaním sa uskutočnili na potkanoch, psoch a opiciach.

U týchto troch živočíšnych druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu.

V dôsledku farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa zaznamenalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc od denných dávok 250 mg/kg/deň. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch, králikoch a opiciach nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.

Fertilita potkanov nebola zhoršená ani u samcov, ani u samíc.

Podanie ramiprilu samiciam potkanov vo fetálnom období a počas laktácie spôsobilo nevratné poškodenie obličiek (dilatáciu obličkovej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo vyšších.

Intenzívne testovanie mutagenity s použitím niekoľkých testovacích systémov nepreukázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.

V súvislosti s amlodipínom

Reprodukčná toxicita

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a pokles v prežívaní mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí stanovené v mg/kg.

Zhoršenie fertility

Pri dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg stanovenej na mg/m²) sa neprejavil žiadny účinok na fertilitu u potkanov užívajúcich amlodipín.

V inej štúdii na potkanoch, v ktorej samce potkanov užívali amlodipíniumbesilát počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí stanovenou na mg/kg, sa zistilo zníženie hladiny folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu v plazme, ako aj zníženie hustoty spermy a počtu zrelých spermatidov a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v strave počas dvoch rokov, v koncentráciách vypočítaných na dosiahnutie denných dávok 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázala žiadna karcinogenicita. Najvyššia dávka (pre myši podobná a pre potkany dvojnásobne* vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka u ľudí 10 mg stanovená na mg/m²) bola podobná maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie však u potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky liečiva na úrovni génov alebo chromozómov.

*Stanovené na hmotnosť pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
mikrokryštalická celulóza,
bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý
hydrolyzát kukuričného škrobu
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
stearylfumarát sodný

Obal kapsuly (2,5 mg/5 mg;5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5mg/10mg)
červený oxid železitý (E 172)
oxid titaničitý (E 171)
želatína

Obal kapsuly (10 mg/10 mg)
žltý oxid železitý (E 172)
čierny oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
oxid titaničitý (E 171)
želatína

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky pre 2,5 mg/5mg tvrdé kapsuly

30 mesiacov pre 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly, 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly, 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly a 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PA/hliník/PVC/hliníkové pretlačovacie balenia

Veľkosť balenia: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 tvrdých kapsúl

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmaswiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

PRESUCOMB 2,5 mg/5 mg: 58/0277/14-S

PRESUCOMB 5 mg/5 mg: 58/0063/14-S

PRESUCOMB 5 mg/10 mg: 58/0278/14-S

PRESUCOMB 10 mg/5 mg: 58/0279/14-S

PRESUCOMB 10 mg/10 mg: 58/0280/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21.08.2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015