Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/03761-PRE

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2011/01642-ZME

Písomná informácia pre používateľa

Primovist 0,25 mmol/ml injekčný roztok

disodná soľ kyseliny gadoxetovej

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, ktorý vám podáva Primovist (rádiológ) alebo na personál nemocnice/NMR centra.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo rádiológa. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Primovist a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Primovist

3. Ako používať Primovist

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Primovist

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Primovist a na čo sa používa

Primovist je kontrastná látka na zobrazenie pečene pomocou magnetickej rezonancie (NMR). Používa sa na detekciu a diagnostiku zmien, ktoré sa môžu zistiť v pečeni. Abnormálne nálezy v pečeni sa môžu lepšie vyhodnotiť (z hľadiska počtu, veľkosti a rozloženia). Primovist tiež môže lekárovi pomôcť pri určovaní charakteru akýchkoľvek abnormalít, čím zvyšuje dôveryhodnosť diagnózy.

Dodáva sa ako vnútrožilový injekčný roztok. Tento liek je len na diagnostické použitie.

NMR je forma lekárskeho diagnostického vyšetrenia, pri ktorom vznikajú obrazy po detekcii molekúl vody v normálnych a abnormálnych tkanivách. Vykonáva sa to pomocou použitia komplexného systému magnetov a rádiovĺn.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Primovist

Nepoužívajte Primovist

- ak ste alergický na disodnú soľ kyseliny gadoxetovej alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku uvedených v časti 6.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Primovist, obráťte sa na svojho lekára ak:

• máte alebo ste mali alergiu (napr. sennú nádchu, žihľavku) alebo astmu,

• ste v minulosti mali reakciu na kontrastnú látku,

• máte zníženú funkciu obličiek. Používanie niektorých kontrastných látok s obsahom gadolínia sa u pacientov s týmito stavmi spájalo s ochorením nazývaným nefrogénna systémová fibróza (NSF). NSF je ochorenie zahŕňajúce zhrubnutie kože a spojivových tkanív. NSF môže viesť k oslabeniu pohyblivosti kĺbov, svalovej slabosti alebo poškodeniu funkcie vnútorných orgánov, ktoré môžu byť potenciálne život ohrozujúce.

• máte závažné ochorenie srdca a krvných ciev,

• máte nízke hladiny draslíka,

• ste niekedy mali alebo niekto z vašej rodiny problémy s elektrickým rytmom srdca (syndróm dlhého intervalu QT),

• keď ste mali zmeny srdcového rytmu alebo srdcovej frekvencie po užívaní liekov.

Ak sa vás týkajú niektoré z týchto bodov, povedzte to svojmu lekárovi pred tým, než dostanete Primovist.

váš lekár rozhodne, či sa môže vykonať plánované vyšetrenie, alebo nie.

• Po použití Primovistu sa môžu vyskytnúť alergii podobné reakcie. Sú možné závažné reakcie.

Môžu sa vyskytnúť oneskorené reakcie (po hodinách alebo dňoch) (pozrite časť 4 „Možné vedľajšie

účinky“).

• Ak máte v tele kardiostimulátor alebo akékoľvek implantáty alebo svorky obsahujúce železo, povedzte to svojmu lekárovi.

Povedzte svojmu lekárovi, ak:

• vaše obličky nepracujú správne

• vám nedávno transplantovali pečeň alebo očakávate, že vám ju budú čoskoro transplantovať

Pred tým, ako sa lekár rozhodne použiť Primovist sa môže rozhodnúť vykonať krvné testy, aby preveril, nakoľko správne vaše obličky pracujú, najmä ak ste vo veku 65 rokov alebo starší.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť Primovistu sa u osôb do 18 rokov neskúmala. Preto sa použite Primovistu u tejto skupiny pacientov neodporúča.

Iné lieky a Primovist

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali , či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi. Týka sa to najmä:

• beta-blokátorov, liekov používaných na liečbu vysokého krvného tlaku alebo iných ťažkostí so srdcom,

• liekov, ktoré menia srdcový rytmus alebo srdcovú frekvenciu (napr. amiodarón, sotalol),

• rifampicínu, liek, ktorý sa používa na liečbu tuberkulózy.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo

Ak ste tehotná alebo ak môžete byť tehotná, povedzte to svojmu lekárovi, pretože Primovist sa nemá

používať počas tehotenstva, pokiaľ sa to nepovažuje za absolútne nevyhnutné.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo sa chystáte dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi, pretože Primovist možno podať len po osobitnom zvážení. Po podaní Primovistu sa má dojčenie prerušiť na 24 hodín.

Primovist obsahuje sodík

Primovist obsahuje 82 mg sodíka v jednej dávke Primovistu (na základe priemerného množstva podávaného osobám s hmotnosťou 70 kg). Toto sa musí zohľadniť ak máte diétu s kontrolovaným prísunom sodíka.

3. Ako používať Primovist

Primovist podáva injekčne lekár prostredníctvom malej ihly do žily. Primovistsa bude podávať tesne pred

vyšetrením NMR.

Po injekčnom podaní vás budú najmenej 30 minút pozorovať.

Odporučené dávkovanie

Skutočná dávka Primovistu, ktorá je pre vás správna, bude závisieť od vašej telesnej hmotnosti:

0,1 ml Primovistu na kg telesnej hmotnosti.

Dávkovanie u osobitných skupín pacientov

U pacientov so závažnými problémami obličiek alebo u pacientov, ktorým nedávno transplantovali pečeň alebo u tých, ktorý očakávajú, že im ju budú čoskoro transplantovať sa použitie Primovistu neodporúča. Ak sa však jeho použitie vyžaduje, máte počas vyšetrenia dostať iba jednu dávku Primovistu a v priebehu nasledujúcich aspoň 7 dní nesmiete dostať ďalšiu injekciu.

Starší pacienti

Ak máte 65 rokov alebo viac, nie je potrebné upravovať vašu dávku, ale môžu vám vykonať krvné

testy, aby sa zistilo, nakoľko správne vaše obličky pracujú.

Ďalšie informácie o podávaní a manipulácii s Primovistom sú uvedené na konci tejto písomnej informácie pre používateľa.

Ak užijete viac Primovistu, ako máte

Predávkovanie nie je pravdepodobné. Ak k nemu dôjde, lekár bude liečiť všetky následné príznaky.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina vedľajších účinkov sú mierne až stredne závažné.

Najčastejšie pozorované vedľajšie účinky u pacientov, ktorí dostali Primovist (môžu postihnúť 5 alebo viac z 1000 pacientov) sú nevoľnosť (pocit na vracanie), bolesť hlavy, pocit horúčavy, zvýšený tlak krvi, bolesť chrbta a závrat.

Najzávažnejšie vedľajšie účinky u pacientov, ktorým sa podal Primovist je anafylaktický šok (závažná reakcia podobná alergickej).

Ako pri iných kontrastných látkach, v zriedkavých prípadoch môžu vyskytnúť alergii podobné reakcie, vrátane závažných reakcií (šok), ktoré môžu vo veľmi zriedkavých prípadoch vyžadovať okamžitý lekársky zásah. Mierny opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla, kašeľ, svrbenie, nádcha, kýchanie a žihľavka (vyrážky ako od žihľavy) môžu byť prvými znakmi vzniku závažnej reakcie.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek z týchto príznakov alebo ak máte dýchacie ťažkosti, ihneď to povedzte pracovníkom oddelenia NMR.

Hodiny až dni po podaní Primovistu sa vyskytli oneskorené reakcie. V takomto prípade to povedzte vášmu lekárovi alebo rádiológovi.

Nižšie uvádzame zoznam hlásení/výskytu vedľajších účinkov podľa frekvencie:

Časté Môžu postihovať 1 až 10 pacientov zo 100	Menej časté Môžu postihovať 1 pacienta zo 100	Zriedkavé Môžu postihovať 1 pacienta z 1 000	Neznáme Častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov
Bolesť hlavy Nevoľnosť (pocit na vracanie)	Pocit, že sa točíte (závrat) Znížená citlivosť a mravčenie Problémy s vnímaním chuti Problémy s vnímaním čuchu Návaly tepla Zvýšenie krvného tlaku Dýchacie ťažkosti Vracanie Sucho v ústach Kožné vyrážky Závažné svrbenie* Bolesť chrbta Bolesť na hrudníku Reakcia v mieste vpichu** Pocit tepla Zimnica Únava Abnormálne pocity	Nepokoj Tras Abnormálne silná alebo rýchla činnosť srdca (palpitácia) Nepravidelná činnosť srdca (znaky srdcovej blokády) Nepríjemný pocit v ústach Zvýšená tvorba slín Červená kožná vyrážka s pupienkami alebo škvrnami Zvýšené potenie Pocit nepohodlia Celkovo sa necítite dobre	Zrýchlený srdcový rytmus, Nepokoj Precitlivenosť / reakcia podobná alergickej napr. šok, nízky tlak krvi, opuch jazyka alebo hrdla, vyrážky (vyrážka typu žihľavky), opuch tváre, nádcha, zápal spojoviek, bolesť žalúdka, znížený pocit citlivosti alebo citlivosť kože, kýchanie, kašeľ, svrbenie, bledá koža

*Závažné svrbenie (generalizovaný pruritus, svrbenie očí)

** Reakcie v mieste vpichu (rôzne druhy) zahŕňajú tieto pojmy: presakovanie kontrastnej látky a krvácanie do priľahlých tkanív v mieste vpichu injekcie, pálenie v mieste vpichu injekcie, pocit chladu v mieste vpichu injekcie, podráždenie v mieste vpichu injekcie, bolesť v mieste vpichuinjekcie.

Nasledovné vedľajšie účinky boli v niektorých prípadoch život ohrozujúce alebo smrteľné: šok a problémy s dýchaním.

Zmeny laboratórnych hodnôt sa môžu vyskytnúť krátko po podaní Primovistu. Preto, ak budete dávať krv alebo moč na rozbor, informujte zdravotnícky personál, že ste nedávno absolvovali vyšetrenie s podaním Primovistu.

Hlásili sa prípady nefrogénnej systémovej fibrózy (ktorá zapríčiňuje stvrdnutie kože a môže mať vplyv taktiež na mäkké tkanivo a vnútorné orgány), väčšina z nich bola u pacientov, ktorí dostali Primovist spolu s inou kontrastnou látkou obsahujúcou gadolínium.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Primovist

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku injekčnej liekovky alebo škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne upozornenia na uchovávanie.

Tento liek sa musí použiť okamžite po otvorení.

Tento liek je číry, bezfarebný až žltkastý roztok. Pred použitím sa musí vizuálne skontrolovať.

Primovist sa nesmie použiť v prípade závažnej zmeny farby, výskytu mechanických nečistôt alebo poškodeného obalu.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Primovist obsahuje

- Liečivo je disodná soľ kyseliny gadoxetovej. Každý ml obsahuje 0,25 mmol disodnej soli kyseliny gadoxetovej (čo zodpovedá 181,43 mg disodnej soli kyseliny gadoxetovej).

- Ďalšie zložky sú trojsodná soľ kyseliny kaloxetovej; trometamol, hydroxid sodný na úpravu pH, kyselina chlorovodíková na úpravu pH a voda na injekciu.

1 injekčná liekovka s 5,0 ml obsahuje 907 mg disodnej soli kyseliny gadoxetovej,

1 injekčná liekovka s 7,5 ml obsahuje 1361 mg disodnej soli kyseliny gadoxetovej,

1 injekčná liekovka s 10,0 ml obsahuje 1814 mg disodnej soli kyseliny gadoxetovej.

Ako vyzerá Primovist a obsah balenia

Primovist je číra, bezfarebná až žltkastá tekutina bez viditeľných čiastočiek.

Obsahy balení sú:

1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek s 5,0 ml injekčného roztoku (v 10 ml injekčnej liekovke)

1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek s 7,5 ml injekčného roztoku (v 10 ml injekčnej liekovke)

1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek s 10,0 ml injekčného roztoku (v 10 ml injekčnej liekovke)

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Bayer Pharma AG

Müllerstrasse 178

133 53 Berlín

Nemecko

Tento liek je pod názvom Primovist schválený v nasledovných členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP): Rakúsko, Belgicko, Česká republika, Fínsko,

Nemecko, Maďarsko, Írsko, Taliansko, Luxembursko, Malta,

Nórsko, Poľsko, Portugalsko, Slovenská republika, Španielsko, Švédsko, Veľká Británia.

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 02/2015.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

• Poškodenie obličiek

Pred podaním Primovistu sa odporúča, aby sa všetci pacienti podrobili skríningu dysfunkcie obličiek pomocou laboratórnych vyšetrení.

U pacientov s akútnym alebo chronickým ťažkým poškodením funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) sú hlásenia o nefrogénnej systémovej fibróze (NSF) spojenej s používaním niektorých iných kontrastných látok obsahujúcich gadolínium. Pacienti, ktorí podstupujú transplantáciu pečene sú vystavení osobitnému riziku, pretože výskyt akútneho renálneho zlyhania je v tejto skupine vysoký. Keďže pri používaní Primovistu existuje možnosť výskytu NSF, u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek a u pacientov v perioperačnom období transplantácie pečene sa treba jeho použitiu vyhnúť, pokiaľ nie je diagnostická informácia nevyhnutná a nedá sa získať nekontrastným zobrazovaním NMR. Ak sa použitiu Primovistu nemožno vyhnúť, dávka nemá prekročiť 0,025 mmol/kg telesnej hmotnosti. Počas vyšetrenia na nesmie použiť viac ako jedna dávka. Z dôvodu chýbajúcich informácií o opakovanom podávaní sa injekcie Primovistu nesmú opakovať pokiaľ nie je interval medzi injekciami minimálne 7 dní.

Keďže u starších pacientov môže byť renálny klírens kyseliny gadoxetovej poškodený, je osobitne dôležité pacientov vo veku 65 rokov a starších podrobiť skríningu dysfunkcie obličiek.

Hemodialýza krátko po podaní Primovistu môže byť prospešná na odstránenie Primovistu z organizmu. Neexistujú dôkazy, ktoré podporujú zavedenie hemodialýzy na prevenciu alebo na liečbu NSF u pacientov, u ktorých sa doposiaľ hemodialýza nevykonávala.

• Tehotenstvo a dojčenie

Primovist sa nemá používať počas gravidity pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje použitie kyseliny gadoxetovej.

Pokračovanie v dojčení alebo prerušenie dojčenia na obdobie 24 hodín po podaní Primovistu má byť na uvážení lekára a dojčiacej matky.

• Pred podaním injekcie

Primovist je číry, bezfarebný až žltkastý roztok bez viditeľných čiastočiek. Kontrastná látka sa musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Kontrastná látka sa nesmie použiť v prípade závažnej zmeny farby, výskytu mechanických nečistôt alebo poškodeného obalu.

• Podanie

Primovist sa má podávať neriedený ako intravenózna bolusová injekcia pri prietoku približne 2 ml/s. Po injekcii kontrastnej látky sa intravenózna kanyla/hadička musí prepláchnuť fyziologickým roztokom chloridu sodného (9 mg/ml).

- Pacient má byť pozorovaný minimálne 30 minút po podaní injekcie.

- Primovist sa nesmie miešať s inými liekmi.

- Intramuskulárne podanie sa musí zamedziť.

• Manipulácia

Primovist je pripravený na použitie.

Injekčné liekovky s obsahom kontrastnej látky nie sú určené na odoberanie viacerých dávok.

Primovist sa smie natiahnuť do striekačky len tesne pred použitím.

Gumová zátka sa nikdy nesmie prepichnúť viac ako jeden raz.

Roztok, ktorý sa nepoužil pri vyšetrení, sa musí odstrániť podľa národných požiadaviek.

Ďalšie informácie týkajúce sa použitia Primovistu sú uvedené v časti 3 tejto písomnej informácie pre používateľa.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/03761-PRE

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2011/01642-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Primovist 0,25 mmol/ml, injekčný roztok.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 0,25 mmol disodnej soli kyseliny gadoxetovej (disodná soľ Gd‑EOB‑DTPA), čo zodpovedá 181,43 mg disodnej soli kyseliny gadoxetovej.

1 naplnená injekčná liekovka s 5,0 ml obsahuje 907 mg disodnej soli kyseliny gadoxetovej,

1 naplnená injekčná liekovka s 7,5 ml obsahuje 1361 mg disodnej soli kyseliny gadoxetovej,

1 naplnená injekčná liekovka s 10,0 ml obsahuje 1814 mg disodnej soli kyseliny gadoxetovej.

Pomocná látka so známym účinkom: 11,7 mg sodíka/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok:

Číra, bezfarebná až žltkastá tekutina bez viditeľných čiastočiek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Primovist je indikovaný na detekciu fokálnych lézií pečene a poskytuje informáciu o charaktere lézií pri T1-váženom zobrazovaní magnetickou rezonanciou (MRI).

Tento liek je určený len na diagnostické použitie pomocou intravenózneho podania.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

Primovist jevodnýroztok pripravený na použitie a podáva sa neriedený ako intravenózna bolusová injekcia pri prietoku približne 2 ml/s. Po injekcii kontrastnej látky sa intravenózna kanyla musí prepláchnuť sterilným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Podrobné informácie o zobrazovaní pozri časť 5.1.

Ďalšie pokyny, pozri časť 6.6.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Primovistu je:

Dospelí

Primovist v dávke 0,1 mlna kg telesnej hmotnosti.

Opakované použitie

Nie sú dostupné žiadne klinické informácie týkajúce sa opakovaného použitia Primovistu.

Dodatočné informácie k zvláštnym skupinám populácie

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Primovist sa nesmie podávať pacientom so závažným poškodením funkcie obličiek (GFR 30 ml/min/1,73 m²) a u pacientov v perioperačnom období transplantácie pečene v prípade, ak sa netýka nevyhnutnej diagnostickej informácie, ktorú nemožno získať nekontrastným zobrazovaním magnetickou rezonanciou (NMR) (pozri časť 4.4.). Ak sa použitiu Primovistu nemožno vyhnúť, dávka nesmie prekročiť 0,025 mmol/kg telesnej hmotnosti. Počas vyšetrenia sa nesmie použiť viac ako jedna dávka. Z dôvodu chýbajúcich informácií o opakovanom podávaní sa injekcie Primovist nesmú opakovane podávať pokiaľ nie je interval medzi injekciami minimálne 7 dní.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Primovistu u pacientov vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. Preto v súčasnosti dostupné údaje neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie pre túto skupinu pacientov.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)

Nie je potrebná žiadna úprava dávky. U starších pacientov je nutná zvýšená opatrnosť (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látokuvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri MRI sa musia dodržať obvyklé bezpečnostné opatrenia, napr. vylúčenie kardiostimulátorov a feromagnetických implantátov.

Diagnostické postupy, ktoré zahŕňajú použitie kontrastnej látky sa musia vykonávať iba pod vedením lekára s požadovaným tréningom a s dôkladnou znalosťou o vykonávanom vyšetrení.

Po podaní injekcie musí byť pacient pozorovaný aspoň 30 minút, pretože podľa skúseností s podaním kontrastného média sa väčšina nežiaducich účinkov dostaví práve v tomto čase.

Poškodená funkcia obličiek

Pred podaním Primovistu sa odporúča, aby sa všetci pacienti podrobili skríningu dysfunkcie obličiek pomocou laboratórnych vyšetrení.

U pacientov sú hlásené prípady nefrogénnej systémovej fibrózy (NSF) spojené s používaním niektorých kontrastných látok obsahujúcich gadolínium priakútnom alebo chronickom ťažkom poškodení funkcie obličiek (GFR 30 ml/min/1,73 m²). Pacienti, ktorí podstupujú transplantáciu pečene sú vystavení osobitnému riziku, pretože výskyt akútneho renálneho zlyhania je v tejto skupine vysoký. Keďže pri používaní Primovistu existuje možnosť výskytu NSF, u týchto pacientov sa preto má používať iba po starostlivom zhodnotení pomeru rizika k prospechu, a ak je diagnostická informácia nevyhnutná a nedá sa získať nekontrastným zobrazovaním magnetickou rezonanciou (MRI).

U pacientov, ktorí sa podrobujú hemodialýze, môže byť hemodialýza krátko po podaní Primovistu prospešná na odstránenie Primovistu z organizmu. Neexistujú dôkazy, ktoré podporujú zavedenie hemodialýzy na prevenciu alebo liečbu NSF u pacientov, u ktorých sa doposiaľ hemodialýza nevykonávala.

Starší pacienti

Všetci pacienti, no najmä pacienti starší ako 65 rokov sa majú podrobiť skríningu na dysfunkciu obličiek získaním anamnézy a/alebo laboratórnymi testami.

Pacienti s kardiovaskulárnym ochorením

Pacientom s vážnymi kardiovaskulárnymi ťažkosťami sa musí podávať Primovist opatrne, pretože doposiaľ existujú iba obmedzené údaje.

Primovist sa nesmie používať u pacientov s nekorigovanou hypokaliémiou.

Primovist sa musí používať so zvláštnou opatrnosťou u pacientov

- so známym vrodeným syndrómom dlhého intervalu QT alebo syndrómom dlhého intervalu QT v rodinnej anamnéze

- so známymi predošlými arytmiami pri užívaní liečiv, ktoré predlžujú repolarizáciu srdca

- ktorí v tomto čase užívajú liečivo, o ktorom je známe, že predlžuje repolarizáciu srdca, napr. antiarytmiká triedy III (e.g. amiodarón, sotalol).

Primovist môže u jednotlivých pacientov vyvolať prechodné predĺženie intervalu QT (pozri časť 5.3).

Precitlivenosť

Alergii podobné reakcie, vrátane šoku, sú známe ako zriedkavé udalosti po podaní MRI kontrastného média na báze gadolínia. Väčšina týchto reakcií sa dostaví do pol hodiny po podaní kontrastného média. Avšak, tak ako pri iných kontrastných médiách tejto triedy, v zriedkavých prípadoch môže dôjsť k oneskoreným reakciám po hodinách až dňoch. Potrebné sú lieky na zvládnutie reakcií precitlivenosti ako aj pripravenosť na zavedenie urgentných opatrení.

Riziko reakcií precitlivenosti je vyššie v prípade:

- predošlej reakcie na kontrastnú látku

- bronchiálnej astmy v anamnéze

- alergických ochorení v anamnéze.

U pacientov so sklonom k alergii (najmä v prípade, keď sa hore uvedené stavy vyskytli v minulosti) sa pri používaní Primovistu musí starostlivo zvážiť pomer rizika k prínosu.

Reakcie precitlivenosti môžu byť intenzívnejšie u pacientov liečených beta-blokátormi, najmä za prítomnosti bronchiálnej astmy. Je potrebné zohľadniť, že pacienti liečení beta-blokátormi môžu byť rezistentní voči štandardnej liečbe reakcií precitlivenosti beta-blokátormi.

Pri vzniku reakcií precitlivenosti sa musí injekčné podávanie kontrastného média okamžite zastaviť.

Lokálna neznášanlivosť

Intramuskulárne podanie môže spôsobiť lokálne intolerančné reakcie vrátane ohraničenej nekrózy, a preto sa mu musí zabrániť (pozri časť 5.3).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 11,7 mg sodíka v ml a dávkovanie je 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti. Je potrebné to zohľadniť u pacientov s kontrolovanou diétou sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom k možnosti, že transport gadoxetátu do obličiek je sprostredkovaný pomocou prenášačov OATP, nie je možné vylúčiť, že účinné inhibítory OATP môžu spôsobiť interakcie s inými liekmi, čo má za následok zoslabenie kontrastu v obličkách. Avšak neexistujú žiadne klinické údaje, ktoré by podporovali túto teóriu. Klinické skúšania na interakcie u zdravých dobrovoľníkoch ukazujú, že súbežne podávanie erytromycínu neovplynilo učinnosť na farmakokinetiku Primovistu. Neuskutočnili sa žiadne ďalšie klinické skúšania na interakcie s inými liekmi.

Interferencia zo zvýšenej hladiny bilirubínu alebo feritínu u pacientov

Zvýšené hladiny bilirubínu alebo feritínu môžu znížiť hepatický kontrastný účinok Primovistu (pozri časť 5.1.).

Interferencia s diagnostickými testmi

Stanovenie železa v sére pomocou komplexometrických metód (napr. metóda komplexácie ferrocínom) môže viesť k nesprávnym hodnotám až do 24 hodín po vyšetrení Primovistom kvôli obsahu voľného komplexotvorného činidla v roztoku kontrastného média.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne skúsenosti s používaním disodnej soli kyseliny gadoxetovej v gravidite. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri opakovaných vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Primovist sa má u gravidných žien používať len po dôkladnej analýze prínosu a rizika.

Laktácia

Kontrastné látky obsahujúce gadolínium sa vylučujú do materského mlieka vo veľmi malých množstvách (pozri časť 5.3). Pri klinických dávkach sa neočakávajú žiadne účinky na dojča vzhľadom na malé množstvo vylúčené do materského mlieka a nízku absorpciu z čreva. Pokračovanie v dojčení alebo prerušenie dojčenia na obdobie 24 hodín po podaní Primovistu má byť na uvážení lekára a dojčiacej matky.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevzťahuje sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil Primovistu sa zakladá na údajoch s viac ako 1 900 pacientoch v klinických skúšaniach a zo skúseností po uvedení lieku na trh.

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie lieku (≥ 0,5 %) u pacientov, ktorým sa podal Primovist sú nauzea, bolesť hlavy,pocit horúčavy, zvýšený tlak krvi, bolesť chrbta a závrat.

Najzávažnejším nežiaducim účinkom u pacientov, ktorým sa podal Primovist je anafylaktický šok.

Zriedkavo sa pozorovali oneskorené alergické reakcie (po hodinách až niekoľkých dňoch) (pozri časť 4.4).Väčšina nežiaducich účinkov bola prechodná a mala miernu až strednú intenzitu.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

V tabuľke nižšie sú uvedené pozorované nežiaduce účinky po podaní Primovistu. Sú klasifikované podľa tried orgánových systémov (MedDRA). Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov je uvedený najvhodnejší pojem podľa klasifikácie MedDRA.

Nežiaduce účinky z klinických skúšaní sú klasifikované podľa ich frekvencií. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: časté ≥1/100 až 1/10, menej časté ≥1/1 000 až 1/100), zriedkavé ≥1/10 000 až 1/1 000. Nežiaduce účinky identifikované iba po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemožno odhadnúť frekvenciu sú uvedené ako „neznáme“.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach alebo po uvedení lieku na trh u pacientov, ktorým sa podal Primovist

Trieda orgánových systémov (MedDRA)	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy imunitného systému				precitlivenosť/ anafylaktická reakcia (napr. šok*, hypotenzia, faryngolaryngeálny edém, žihľavka, edém tváre, rinitída, konjunktivitída, abdominálna bolesť, znížená citlivosť, kýchanie, kašeľ, bledosť)
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	vertigo závrat porucha chuti parestézia parosmia	tremor akatízia	nepokoj
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			blok ramienka palpitácia	tachykardia
Poruchy ciev		zvýšenie krvného tlaku sčervenanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		respiračné poruchy (dyspnoe, ťažkosti s dýchaním)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea	vracanie sucho v ústach	nepríjemný pocit v ústach zvýšené slinenie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka pruritus**	makulopapu-lárna vyrážka zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		bolesť v hrudi reakcie v mieste vpichu (rôzne druhy) *** pocit horúčavy zimnica únava abnormálne pocity	pocit nepohodlia nevoľnosť

* Hlásili sa život ohrozujúce a/alebo smrteľné prípady. Hlásenia pochádzajú z postmarketingového monitorovania.

**Pruritus (generalizovaný pruritus, svrbenie očí)

***Reakcie v mieste vpichu (rôzne druhy) zahŕňajú tieto pojmy: extravazácia v mieste vpichu injekcie, pálenie v mieste vpichu, pocit chladu v mieste vpichu, podráždenie v mieste vpichu, bolesť v mieste vpichu

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V klinických skúškach sa hlásili laboratórne zmeny, ako je zvýšená hladina železa v sére, zvýšená hladina bilirubínu, zvýšené hladiny transamináz pečene, zníženie hladiny hemoglobínu, zvýšenie hladiny amylázy, leukocytúria, hyperglykémia, zvýšená hladina albumínu v moči, hyponatriémia, zvýšená hladina anorganických fosforečnanov, pokles bielkovín v sére, leukocytóza, hypokaliémia, zvýšená hladina LDH. Počas klinických štúdií sa pravidelne monitorovalo EKG a u niektorých pacientov sa pozorovala prechodná prolongácia QT bez akýchkoľvek asociovaných nežiaducich klinických udalostí.

Po podaní iných kontrastným látok obsahujúcich gadolínium sa hlásili ojedinelé prípady nefrogénnej systémovej fibrózy (NSF) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania a preto nemožnocharakterizovať žiadne jeho symptómy. Primovist v dávke do 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg) telesnej hmotnosti sa dobre toleroval.

Na obmedzenom počte pacientov bola v klinických skúšaniach testovaná dávka 2,0 ml/kg (500 mikromol/kg) telesnej hmotnosti, frekvencia nežiaducich udalostí bola vyššia, ale v skupine týchto pacientov neboli zistené žiadne nové nežiaduce účinky.

V prípade nadmerného neúmyselného predávkovania sa musí pacient dôsledne pozorovať, vrátane monitorovania srdca. V tomto prípade je možný vznik predĺžení QT (pozri časť 5.3).

Primovist možno odstrániť hemodialýzou. Neexistujú však dôkazy, že hemodialýza je vhodná na prevenciu nefrogénnej systémovej fibrózy (NSF).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: paramagnetické kontrastné látky, kód ATC: V08 C A10

Mechanizmus účinku

Primovist je paramagnetická kontrastná látka na zobrazovanie magnetickou rezonanciou.

Účinok na zvyšovanie kontrastu sprostredkúva disodná soľ kyseliny gadoxetovej(Gd-EOB-DTPA), iónový komplex, ktorý obsahuje gadolínium (III) a ligand kyseliny etoxybenzyl- triamin-penta-octovej (EOB-DTPA).

Pri T1-váženom snímaní, v rámci protónovej magnetickej rezonancie, skrátenie spinového relaxačného času excitovaných atómových jadier iónovo vyvolaných gadolíniom vedie k zvýšeniu intenzity signálu, a tým k zvýšeniu kontrastu zobrazovania určitých tkanív.

Farmakodynamické účinky

Disodná soľ kyseliny gadoxetovej výrazne skracuje relaxačný čas a to dokonca pri nízkych koncentráciách. Pri sile magnetického poľa 0,47 T, pH 7 a 40 °C je relaxivita (r₁) (odvodená z účinku na spin-mriežkový relaxačný čas (T₁) meraný v plazme) je približne 8,18 l/mmol/s a relaxivita (r₂) (odvodená z účinku na spin-mriežkový relaxačný čas (T₂) meraný v plazme) je približne 8,56 l/mmol/s. Pri 1,5 T a 37°C sú odpovedajúce relaxivity v plazme r1 = 6,9 l/mmol/s a r2 = 8,7 l/mmol/s. Relaxivita vykazuje iba miernu závislosť na sile magnetického poľa.

EOB-DTPA vytvára stabilný komplex s paramagnetickým gadolíniovým iónom s extrémne vysokou termodynamickou stabilitou (log K_Gdl= 23,46). Gd-EOB-DTPA je vo vode veľmi dobre rozpustná, hydrofilná zlúčenina s lipofilným podielom s rozdeľovacím koeficientom medzi n-butanolom a pufrom približne 0,01 pri pH 7,6.

Lézie so žiadnou alebo minimálnou funkciou hepatocytov (cysty, metastázy, väčšina hepatocelulárnych karcinómov) nebudú Primovist akumulovať. Dobre rozlíšený hepatocelulárny karcinóm môže obsahovať funkčné hepatocyty a môže vykazovať určité zosilnenie vo fáze zobrazovania hepatocytov. Preto sú na podporu správnej diagnózy potrebné ďalšie klinické informácie. V klinicky relevantných koncentráciách nevykazuje látka s enzýmami žiadne významné inhibičné interakcie.

Zobrazovanie

Po bolusovom podaní injekcie Primovistu dynamické zobrazovanie počas arteriálnej, portovenóznej a rovnovážnej fázy využíva odlišné schémy dočasného zosilnenia zobrazenia rôznych lézií pečene ako základ pre rádiologickú charakterizáciu lézií.

Zvýraznenie parenchýmu pečene počas hepatocytovej fázy napomáha pri určovaní počtu, úsekového rozdelenia, vizualizácie a zobrazenia lézií pečene, čím zlepšuje odhaľovanie lézie. Diferenčná schéma zosilnenia/zoslabenia zobrazenia lézií pečene prispieva k informáciám z dynamickej fázy.

Oneskorená (hepatocytová) fáza sa dá skúmať 20 minút po podaní injekcie zobrazovacím oknom trvajúcim aspoň 120 minút. Výsledky diagnostickej a technickej účinnosti klinických štúdií vykazujú v čase 20 minút po podaní injekcie minimálne zlepšenie v porovnaní s výsledkami v čase 10 minút po podaní injekcie.

U pacientov vyžadujúcich hemodialýzu a pacientov so zvýšenými hodnotami bilirubínu (> 3 mg/dl) sa zobrazovacie okno redukuje na 60 minút.

Vylučovanie Primovistu pečeňou vedie k zvýrazneniu biliárnych štruktúr.

Fyzikálno-chemické charakteristiky hotového roztoku Primovist sú nasledovné:

Osmolalita pri 37 °C (mOsm/kg H2O)	688
Viskozita pri 37 °C (mPa·s)	1,19
Hustota pri 37 °C (g/ml)	1,0881
pH	7,4

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Po intravenóznom podaní bol časový profil koncentrácie Gd-EOB-DTPA charakterizovaný biexponenciálnym poklesom.

Gd-EOB-DTPA sa distribuuje v extracelulárnom priestore (distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 0,21 l/kg).

Látka vykazuje len malú väzbu na bielkoviny (menej než 10%).

Zlúčenina neprechádza cez neporušenú hematoencefalickú bariéru a cez placentárnu bariéru difunduje len v malom rozsahu.

Biotransformácia

Gd-EOB-DTPA nie je metabolizovaná.

Eliminácia

Gd-EOB-DTPA sa vylučuje rovnako renálne i hepatobiliárne. Polčas rozpadu Gd-EOB-DTPA bol približne 1,0 hodinu. Farmakokinetika bola lineárne závislá od dávky až po dávku 0,4 ml/kg (100 mikromol/kg).

Zaznamenal sa celkový sérový klírens (Cl_tot) približne 250 ml/min, pričom obličkový klírens (Cl_r) zodpovedá približne 120 ml/min.

Charakteristiky pre zvláštnu skupinu pacientov

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)

Z dôvodu vekom podmienených fyziologických zmien funkcie obličiek sa zaznamenal u starších zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65 rokov a starších) znížený plazmatický klírens disodnej soli kyseliny gadoxetovej z 210 ml/min (zistený u mladších pacientov) na 163 ml/min. U starších pacientov sa pozoroval nárast terminálneho polčasu a systémovej expozície (2,3h a 197 μmol*h/l , oproti zodpovedajúcim hodnotám 1,6 h and 153 μmol*h/l ). Vylúčenie podanej dávky močom bolo u všetkých dobrovoľníkov ukončené po 24 hodinách a medzi staršími a mladšími zdravými dobrovoľníkmi neboli žiadne rozdiely.

Poškodenie funkcie obličiek/pečene

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením pečene sa oproti jedincom s normálnou funkciou pečene pozoroval mierny až stredný vzostup koncentrácie v plazme, polčasu rozpadu a vylučovania močom, ako aj pokles hepatobiliárneho vylučovania. Vo zvýraznení hepatického signálu sa však nepozorovali klinicky relevantné rozdiely. U pacientov s ťažkým poškodením pečene, najmä pacientov s abnormálne vysokými ( > 3 mg/dl) hladinami bilirubínu v sére

sa krivka AUC zvýšila na 259 μmol*h/l oproti 160 μmol*h/l, ktorá sa zistila u kontrolnej skupiny. Polčas eliminácie sa zvýšil na 2,6 h oproti 1,8 h, ktorý sa zistil u kontrolnej skupiny. Hepatobiliárna exkrécia výrazne poklesla na 5,7% podanej dávky. U týchto pacientov taktiež dochádza k redukcii zosilnenia signálu pečene.

U pacientov v terminálnej fáze renálneho zlyhania je hodnota AUC je zvýšená 6-násobne na približne 903 μmol*h/l a terminálny polčas rozpadu výrazne predĺžený na približne 20 h. Hemodialýza zvýšila klírens disodnej soli kyseliny gadoxetovej (pozri časť 4.4). Pri priemernej 3-hodinovej dialýze sa hemodialýzou odstránilo približne 30% dávky disodnej soli kyseliny gadoxetovej, ak začne do hodiny po injekcii. Významná časť podanej dávky disodnej soli kyseliny gadoxetovej sa u týchto pacientov vylučuje okrem klírensu hemodialýzou aj biliárnou cestou, približne 50% dávky sa vylučuje v priebehu 4 dní (medzi 24,6 až 74,0%, n=6 pacientov).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií akútnej a subchronickej toxicity, genotoxicity a a kontakne senzitujúceho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Vplyv na srdce

U telemetricky sledovaných psov pri plnom vedomí sa pri najvyššej skúmanej dávke 0,5 mmol/kg, ktorá je 20-násobkom dávky pre človeka, pozorovalo malé a prechodné predĺženie QT. Gd-EOB-DTPA vo vysokých koncentráciách blokuje v papilárnych svaloch morčiat kanál HERG a predlžuje trvanie akčného potenciálu. Toto naznačuje možnosť, že by Primovist mohol pri predávkovaní indukovať predĺženie QT.

Pri farmakologických štúdiách bezpečnosti sa na iných orgánových systémoch nepozorovali žiadne nálezy.

Reprodukčná toxicita a laktácia

Pri štúdii embryotoxicity u králikov sa po opakovanom podaní 2,0 mmol/kg Gd-EOB-DTPA, čo predstavuje 25,9 násobok ( na základe plochy povrchu tela) alebo približne 80-násobok odporúčanej dávky pre človeka, pozoroval zvýšený počet postimplantačných strát a zvýšený výskyt potratov.

U potkanov sa počas laktácie do mlieka vylúčilo menej ako 0,5% dávky podanej intravenózne (0,1 mmol/kg) rádioaktívne označenej disodnej soli kyseliny gadoxetovej. Po perorálnom podaní sa u potkanov vyskytla velmi malá absorpcia 0,4%.

Lokálna tolerancia

Lokálne reakcie neznášanlivosti boli pozorované len po intramuskulárnom podaní Gd-EOB-DTPA.

Karcinogenita

Neboli vykonané žiadne štúdie na karcinogenitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

trojsodná soľ kyseliny kaloxetovej (Ca-EOB-DTPA)

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

hydroxid sodný (na úpravu pH)

trometamol

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

Liek sa musí použiť okamžite po otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Liek nevyžaduje žiadne špeciálne upozornenia na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6 a 10 ml injekčné liekovky z bezfarebného skla typu I PhEur so zátkou z chlórbutylového elastoméru a s viečkom s obrubou.

Veľkosť balenia:

1, 5 a 10 x 5 ml (v 10 ml injekčnej liekovke)

1, 5 a 10 x 7,5 ml (v 10 ml injekčnej liekovke)

1, 5 a 10 x 10 ml (v 10 ml injekčnej liekovke)

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Kontrola

Tento liek je číry, bezfarebný až žltkastý roztok. Pred použitím sa musí vizuálne skontrolovať.

Primovist sa nesmie použiť v prípade závažnej zmeny farby, výskytu mechanických nečistôt alebo poškodeného obalu.

Zaobchádzanie

Tento liek je roztok, pripravený len na jednorazové použitie. Injekčné liekovky s obsahom kontrastnej látky nie sú určené na odoberanie viacerých dávok.

Gumová zátka sa nikdy nesmie prepichnúť viac ako jeden raz.

Tento liek sa smie natiahnuť do striekačky len tesne pred použitím.

Likvidácia

Roztok, ktorý sa nepoužil pri vyšetrení, sa musí odstrániť v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG

Muellerstrasse 178

13353 Berlín

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

48/0264/04-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8.11.2004

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

február 2015