PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Prokanazol100 mg

tvrdé kapsuly

itrakonazol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťváš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Prokanazol100 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg itrakonazolu.

Pomocná látka: Každá tvrdá kapsula obsahuje 224,31 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

Tvrdé želatínové kapsuly č. 0, s nepriehľadným zeleným vrchnákom kapsuly a telom, obsahujúce žltasto-béžové okrúhle mikrogranuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

- Vulvovaginálna kandididóza,

- Orálna kandidóza,

- Dermatomykózy spôsobenéorganizmamicitlivýminaitrakonazol(Trichophyton spp.,Microsporumspp.,Epidermophytonfloccosum),naprtineapedis, tineacruris, tineacorporis, tineamanuum,

- Pityriasis versicolor,

- Onychomykózy spôsobené dermatofytmi a/alebo kvasinkami,

- Systémová kandidóza,

- Kryptokokálne infekcie (vrátane kryptokokálnej meningitídy). U imunosuprimovaných pacientov trpiacich na kryptokokózu a u pacientov s kryptokokózou CNS je itrakonazol indikovaný len ak sa zdá, že obvykle odporúčaná počiatočná liečba je nevhodná alebo neúčinná,

- Histoplazmóza,

- Aspergilóza. Itrakonazol sa môže používať na liečbu pacientov trpiacich na invazívnu aspergilózu, u ktorých sa zistilo, že nereagujú na liečbu amfotericínom B alebo netolerujú amfotericín B.

- UdržiavacialiečbaupacientovsAIDS, abysazabránilo relapsuzákladnejhubovejinfekcie, u ktorých sa zistilo, žesúrezistentníalebointolerantníkprvejlíniisystémovejantimykotickejterapie, jenevhodná, alebosaukázalabyťneúčinná.

V dôsledku PK vlastností, perorálne podávaný itrakonazol (kapsuly) sa nemá používať ako počiatočná liečba u pacientov s ťažkými, život ohrozujúcimi formami systémových mykóz. Perorálne formy sa majú používať ako pokračujúca liečba po počiatočnej liečbe s intravenóznym itrakonazolom (pozri časť 4.4).

Majú sa dodržať oficiálne pokyny na správne použitie fungicídnych liekov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania: perorálne použitie.

Pre maximálnu absorpciu liečiva má byť itrakonazol užívaný bezprostredne po jedle.

Kapsuly sa majú prehltnúť celé.

¹ U niektorých pacientov s oslabeným imunitným systémom, ako u neutropenických pacientov, pacientov s AIDS alebo u pacientov s transplantátom môže byť biodostupnosť perorálneho itrakonazolu znížená. V takýchto prípadoch môže byť potrebné dávku zdvojnásobiť.

Onychomykózy

Onychomykózy je možné liečiť pulzovou alebo kontinuálnou liečbou.

- Pulzová liečba(pozri nižšie uvedenú tabuľku):

Pulzová itrakonazolová liečba pozostáva z užívania dvoch kapsúl dvakrát denne (200 mg 2-krát za deň) počas jedného týždňa.

Pri liečbe infekcií nechtov na prstoch rúk sa odporúčajú dva pulzy a na liečbu infekcií nechtov na prstoch nôh tri pulzy. Každý pulz má byť oddelený trojtýždňovým obdobím bez liečby. Klinickú odpoveď je vidieť na raste nechtov po ukončení liečby.

- Kontinuálna liečba:

Dve kapsuly denne (200 mg 1-krát za deň) počas troch mesiacov.

Eliminácia itrakonazolu z tkaniva kože a nechtov je pomalšia než z krvnej plazmy. Optimálna klinická a mykologická odpoveď sa dosahuje za dva až štyri týždne po ukončení liečby pri infekciách kože a za šesť až deväť mesiacov po ukončení liečby pri infekciách nechtov.

Systémové mykózy(dávky sú rôzne v závislosti od mikroorganizmu spôsobujúceho infekciu)

Dĺžku liečby systémových plesňových infekcií určuje mykologická a klinická odpoveď na liečbu:

INDIKÁCIA	DÁVKA	TRVANIE LIEČBY	POZNÁMKY
Aspergilóza	200 mg 1-krát za deň	2-5 mesiacov	Zvýšenie dávky na 200 mg 2-krát za deň v prípade široko rozšírenej infekcie
Kandidóza	100-200 mg 1-krát za deň	3 týždne-7 mesiacov
Non-meningeálna kryptokokóza	200 mg 1-krát za deň	10 týždňov	Udržiavacia liečba (meningeálne prípady): 200 mg 1-krát za deň
Kryptokokálna meningitída	200 mg 2-krát za deň	2 mesiace-6 mesiacov
Histoplazmóza	200 mg 1-krát za deň	8 mesiacov
	200 mg 2-krát za deň

- Znížená gastrická acidita:

Absorpcia itrakonazolu je pri zníženej gastrickej acidite zhoršená. Informácie o pacientoch s achlórhydriou a pacientov užívajúcich supresory kyslej sekrécie alebo lieky neutralizujúce žalúdočnú kyselinu sú v časti 4.4.

Zhoršená absorpcia u pacientov s AIDS a neutropéniou môže viesť k zníženiu hladín itrakonazolu v krvi a k nedostatočnej účinnosti. V takýchto prípadoch môže byť indikované sledovanie hladiny v krvi a môže byť potrebné upraviť dávkovanie.

Použitie u detí

Itrakonazol sa nemá podávať deťom, keďže sú k dispozícii len nedostatočné údaje o používaní itrakonazolu u pediatrických pacientov (pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov

Neodporúča sa.

Použitie u pacientov s poruchami funkcie pečene

K dispozícii sú len nedostatočné údaje o perorálnom používaní itrakonazolu u pacientov s poruchami funkcie pečene. Pri podávaní tohto lieku tejto populačnej skupine pacientov je potrebná opatrnosť. (pozri časť 5.2)

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

K dispozícii sú len nedostatočné údaje o perorálnom používaní itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pri podávaní tohto lieku tejto populačnej skupine pacientov je potrebná opatrnosť.

4.3 Kontraindikácie

• Prokanazol je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na itrakonazol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Súbežné podávanie nasledujúcich liekov s liekom Prokanazolje kontraindikované (pozri tiež časť 4.5):

• Substráty metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ktoré môžu predĺžiť QT-interval, napr. astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmetadol (levometadyl), mizolastín, pimozid, chinidín, sertindol a terfenadín sú kontraindikované pri užívaní lieku Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly. Súbežné podávanie môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií týchto substrátov, čo môže viesť k predĺženiu QT a zriedkavým výskytom torsade de pointes.

• Inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako sú atorvastatín, lovastatín a simvastatín.

• Triazolam a perorálny midazolam.

• Ergotové alkaloidy, ako sú dihydroergotamín, ergometrín (ergonovín), ergotamín a metylergometrín (methylergonovín).

• Eletriptan.

• Nisoldipin.

• Prokanazol100 mg tvrdé kapsuly sa nemajú podávať pacientom s preukázanou ventrikulárnou dysfunkciou, ako kongestívne zlyhanie srdca (CHF), alebo s anamnézou CHF s výnimkou život ohrozujúcich prípadov alebo iných závažných infekcií. (Pozri časť 4.4)

• Itraconazol nemá byť používaný počas gravidity (s výnimkou život ohrozujúcich prípadov (pozri časť 4.6).

Ženyvofertilnomveku, ktoré užívajú itrakonazol, by mali dodržiavaťúčinné antikoncepčnéopatrenia. Účinná antikoncepciabymalapokračovaťaždomenštruáciepoukončení liečbyitrakonazolom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Skrížená precitlivenosť

Nie sú informácie o skríženej precitlivenosti medzi itrakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Preto je potrebná opatrnosť pri predpisovaní kapsúl itrakonazolu pacientom, ktorí sú precitlivení na iné azolové deriváty.

Kardiálne účinky

V štúdii, v ktorej sa itrakonazol intravenózne podával zdravým jedincom, sa zaznamenalo prechodné asymptomatické zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory. Tento stav odznel pred podaním ďalšej infúzie. Klinický význam tohto zistenia pre perorálne formy podávania itrakonazolu nie je známy.

Ukázalo sa, že itrakonazol má negatívny inotropný efekt a itrakonazol sa spája so záznamom o kongestívnom zlyhaní srdca. Zlyhanie srdca bolo zaznamenané v spontánnych hláseniach pri 400 mg celkovej dennej dávky častejšie než pri nižších celkových denných dávkach, čo naznačuje, že riziko zlyhania srdca môže vzrásť s celkovou dennou dávkou itrakonazolu.

Itrakonazol sa nemá používať u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním v anamnéze, pokiaľ prínos jasne nepreváži riziko. Pri tomto posúdení prínosu/rizika je potrebné brať do úvahy faktory, ako je závažnosť indikácie, dávkovací režim (napr. celková denná dávka), a jednotlivé rizikové faktory u kongestívneho srdcového zlyhania. K týmto rizikovým faktorom patria srdcové ochorenia ako ischemické a chlopňové ochorenie, závažná pľúcna choroba, ako je chronická obštrukčná choroba pľuc, a zlyhanie obličiek a ďalšie edémové ochorenia. Títo pacienti by mali byť informovaní o príznakoch a symptómoch kongestívneho srdcového zlyhania, majú byť liečení s opatrnosťou a mali by sa u nich sledovať príznaky a symptómy kongestívneho srdcového zlyhania, ktoré sa vyskytnú počas liečby, itrakonazol by sa mal prestať užívať.

Blokátory kalciového kanála môžu mať negatívne inotropné účinky, ktoré sa môžu pridať k negatívnym účinkom itrakonazolu. Okrem toho môže itrakonazol inhibovať metabolizmus blokátorov kalciového kanála. Preto je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní itrakonazolu a blokátorov kalciového kanála (pozri časť 4.5) z dôvodu zvýšeného rizika CHF.

Pečeňové účinky

V súvislosti s užívaním itrakonazolu sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady závažnej hepatotoxicity, vrátane niekoľkých smrteľných prípadov akútneho zlyhania pečene. Väčšinu týchto prípadov tvorili pacienti s preexistujúcim ochorením pečene, liečení pre systémové infekcie, s inými významnými ochoreniami a/alebo užívajúci iné hepatotoxické lieky. Niektorí pacienti nemali žiadne zvyčajné rizikové faktory ochorenia pečene. Niektoré z týchto prípadov boli pozorované počas prvého mesiaca liečby vrátane niektorých počas prvého týždňa. U pacientov liečených itrakonazolom by sa malo zvážiť sledovanie hepatálnych funkcií. Pacienti by mali byť poučení, aby okamžite oznámili lekárovi prejavy a príznaky podozrenia na hepatitídu, ako sú: anorexia, nauzea, vracanie, únava, bolesti brucha alebo tmavý moč. U pacientov s takýmito prejavmi a príznakmi sa musí okamžite ukončiť liečba a musia sa vyšetriť hepatálne funkcie. Liečba itrakonazolom by sa nemala začať u pacientov so zvýšenou hladinou hepatálnych enzýmov, s aktívnym ochorením pečene, alebo u pacientov s hepatotoxicitou spôsobenou inými liekmi, pokiaľ očakávaný prospech neprevýši riziko poškodenia pečene. V takýchto prípadoch je nutné monitorovanie hepatálnych enzýmov.

Znížená acidita žalúdka

Absorpcia itrakonazolu je narušená, ak je žalúdočná acidita znížená. Pacienti užívajúci lieky neutralizujúce žalúdočnú kyselinu (napr. hydroxid hlinitý) musia tieto lieky užívať najmenej dve alebo viac hodín po užití itrakonazolu. Pacientom trpiacim achlórhydriou, ako sú niektorí pacienti s AIDS a pacienti liečení supresormi sekrécie kyseliny, ako H₂-antagonistami alebo inhibítormi protónovej pumpy, sa odporúča zapiť itrakonazol kolovým nápojom.

Použitie u detí

Klinické údaje o použití kapsúl itrakonazolu u pediatrických pacientov sú obmedzené. Kapsuly itrakonazolu by nemali používať pediatrickí pacienti, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši možné riziká.

Použitie u starších pacientov

Klinické údaje o použití kapsúl itrakonazolu u starších pacientov sú obmedzené. Kapsuly itrakonazolu by nemali títo pacienti používať, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši možné riziká.

Poškodenie pečene

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití itrakonazolu perorálnym podaním u pacientov s poruchou funkcie pečene. Opatrnosť je potrebná, ak sa liek podáva tejto skupine pacientov (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití itrakonazolu perorálnym podaním u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť je potrebná, ak sa liek podáva tejto skupine pacientov. Biodostupnosť itrakonazolu po perorálnom podaní u pacientov s obličkovou neodstatočnosťou môže byť o niečo znížená. Dávka môže byť podľa potreby upravená.

Strata sluchu

Prechodná alebo trvalá strata sluchu bola hlásená u pacientov liečených itrakonazalom. Niektoré z týchto hlásení zahŕňajú súbežné podávanie chinidínu, ktoré je kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.5). Po ukončení liečbyobvykle dôjde k úprave sluchu, ale u niektorých pacientovpretrváva.

Imunodeficientní pacienti

U niektorých imunodeficientných pacientov (napr. neutropenických pacientov, u pacientov s AIDS alebo u pacientov po transplantácii orgánu) môže byť po perorálnom podaní znížená biologická dostupnosť perorálne podávaných kapsúl Prokanazol.

Pacienti so život ohrozujúcimi formami systémových mykóz

Kvôli PK vlastnostiam itrakonazolu (pozri časť 5.2) sa perorálne podávané kapsuly neodporúčajú ako počiatočná liečba život ohrozujúcich systémových mykóz.

Pacienti s AIDS

U pacientov s AIDS liečených kvôli systémovým mykózam, ako sú napr. sporotrichózy, blastomykózy, histoplazmózy alebo kryptokokózy (meningeálna a nemeningeálna), a u pacientov, ktorým hrozí riziko relapsu, je potrebné zvážiť nutnosť udržiavacej liečby.

Neuropatia

Keď sa prejaví neuropatia, ktorá môže súvisieť s itrakonazolom, liečba sa musí okamžite ukončiť.

Poruchy metabolizmu sacharidov

Tento liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, insuficiencie sacharózo-izomaltázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.

Skrížená rezistencia

U systémovej kandidózy, ak kmene rodu Candida rezistentné na flukonazol, sú podozrivé, nemožno predpokladať, že sú citlivé na itrakonazol, preto ich citlivosť by mala byť testovaná pred začatím liečby itrakonazolom.

Interakčný potenciál

Itrakonazol má potenciál pre klinicky významné liekové interakcie (pozri časť 4.5).Itrakonazol sa nemá používať počas 2 týždňov po ukončení liečby liekmi indikujúcimi CYP3A4 (rifampicín, rifabutín, fenobarbital, fenytoín, karbamazepín, Hypericumperforatum(ľubovník bodkovaný). Použitie itrakonazolu s týmito liekmi môže viesť k poklesu plazmatických hladín itrakonazolu a tým k zlyhaniu liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky ovplyvňujúce absorpciu itrakonazolu

Lieky znižujúce gastrickú aciditu zhoršujú absorpciu itrakonazolu z kapsúl Prokanazol (pozri časť 4.4).

Liečivá ovplyvňujúce metabolizmus itrakonazolu

Itrakonazol sa metabolizuje prevažne prostredníctvom cytochrómu CYP3A4.

Štúdie zamerané na interakcie sa uskutočnili s rifampicínom, rifabutínom a fenytoínom, silnými induktormi CYP3A4. Keďže biodostupnosť itrakonazolu a hydroxy-itrakonazolu bola v týchto štúdiách znížená do takej miery, že sa mohla výrazne znížiť účinnosť, kombinácia itrakonazolu s týmito silnými induktormi enzýmov sa neodporúča. O iných induktoroch enzýmov, ako sú karbamazepín, Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), fenobarbitál a izoniazid, nie sú dostupné žiadne oficiálne údaje zo štúdií, ale možno očakávať podobné účinky.

Silné inhibítory tohto enzýmu, napr. ritonavír, indinavír, klaritromycín a erytromycín môžu zvýšiť biodostupnosť itrakonazolu.

Účinok itrakonazolu na metabolizmus iných liečiv

Itrakonazol môže inhibovať metabolizmus liečiv metabolizovaných prostredníctvom cytochrómu skupiny 3A. To môže viesť k zvýšeniu a/alebo predĺženiu ich účinkov vrátane nežiaducich účinkov. Pri súčasnej medikácii by sa mali vziať do úvahy príslušné informácie o spôsobe podania. Po ukončení liečby sa plazmatické koncentrácie itrakonazolau postupne znižujú v závislosti od dávky a dĺžky trvania liečby (pozri časť 5.2). To by sa malo zohľadniť pri zvažovaní inhibičného účinku itrakonazolu na súbežne podávané lieky.

Príklady sú:

Liečivá, ktoré sú kontraindikované s itrakonazolom:

• Astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmetadol (levometadyl), mizolastín, pimozid, chinidín, sertindol a terfenadín sú kontraindikované s liekom Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly, pretože súčasné užívanie môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií týchto substrátov, čo môže viesť k predĺženiu QT intervalu a zriedkavému výskytu torsade de pointes.

• Inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako sú atorvastatín, lovastatín a simvastatín.

• Triazolam a perorálny midazolam.

• Ergotové alkaloidy ako sú dihydroergotamín, ergometrín (ergonovín), ergotamín a metylergometrín (metylergonovín).

• Eletriptan

• Nisoldipin

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri súčasnom podávaní itrakonazolu a blokátorov kalciového kanála kvôli zvýšenému riziku kongestívneho zlyhania srdca. Okrem možných farmakokinetických interakcií týkajúcich sa enzýmu CYP3A4, ktorý metabolizuje liečivo, môžu mať blokátory kalciového kanála negatívny inotropný efekt, ktorý môže potenciovať takýto efekt itrakonazolu.

Nasledujúce liečivá by sa mali užívať s opatrnosťou a počas liečby by sa mali sledovať ich plazmatické koncentrácie, účinky alebo nežiaduce účinky. Ak sa podávajú súčasne s itrakonazolom, ich dávka by sa mala v prípade potreby znížiť:

• Perorálne antikoagulanciá;

• Inhibítory HIV proteázy, ako sú ritonavir, indinavir, sakvinavir;

• Niektoré antineoplastické látky, ako sú busulfan, docetaxel, trimetrexát a vinca alkaloidy;

• Cytochrómom CYP3A4 metabolizované blokátory kalciového kanála, ako sú dihydropyridíny a verapamil;

• Niektoré imunosupresíva: cyklosporín, takrolimus, rapamycín (tiež známy ako sirolimus);

• Niektoré glukokortikoidy, ako sú budezonid, dexametazón, flutikazón a metylprednizolón;

• Digoxín (pomocou inhibície P-glykoproteínu)

• Iné: cilostazol, disopyramid, karbamazepín, buspirón, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam IV, rifabutín, ebastín, repaglinid, fentanyl, halofantrín, reboxetín, eletriptán.

Nezaznamenali sa žiadne interakcie medzi itrakonazolom a zidovudínom (AZT) a fluvastatínom.

Nezaznamenali sa žiadne indukčné účinky itrakonazolu na metabolizmus etinylestradiolu a noretisterónu.

Účinok na proteínové väzby

Štúdie in vitropreukázali, že pokiaľ ide o väzbu na plazmatické proteíny, nedochádza k interakciám medzi itrakonazolom a imipramínom, propranololom, diazepamom, cimetidínom, indometacínom, tolbutamidom a sulfametazínom.

4.6 Fertilita,gravidita a laktácia

Gravidita

Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly, sa nesmie užívať počas gravidity okrem život ohrozujúcich situácií, keď potenciálny prínos pre matku preváži možné riziko pre plod (pozri časť 4.3).

V štúdiách so zvieratami itrakonazol preukázal reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

K dispozícii sú len obmedzené informácie o použití itrakonazolu počas tehotenstva. Počas sledovania po uvedení lieku na trh boli zaznamenané a hlásené prípady vrodených chýb. Tieto prípady zahŕňali malformácie kostry, pohlavných a močových ciest, kardiovaskulárne malformácie, malformácie očí, ako aj chromozomálne a viacnásobné malformácie. Príčinná súvislosť s liečbou itrakonazolom nebola zistená.

Epidemiologické údaje o vystavení sa itrakonazolu počas prvého trimestra gravidity – predovšetkým u pacientok s krátkodobou liečbou vulvovaginálnej kandidózy – nepreukázali zvýšené riziko malformácií v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá nebola vystavená žiadnej známej teratogénnej látke.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku, ktoré užívajú Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly, by mali používať vhodné antikoncepčné prostriedky. S účinnou antikoncepciou je nutné pokračovať až do prvej menštruácie nasledujúcej po ukončení liečby Prokanazolom.

Laktácia

Veľmi malé množstvo itrakonazolu sa vylučuje do ľudského mlieka. A preto očakávaný prínos terapie kapsulami itrakonazolu by sa mal zvážiť kvôli potenciálnemu riziku dojčenia. V prípade pochybností pacientka nesmie dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduceúčinky

Nežiaduce účinky uvedené nižšie boli hlásené v klinických štúdiách s kapsulami itrakonazolu a/alebo zo spontánnych hlásení zo skúseností po ovedení lieku na trh pre všetky liekové formy itrakonazolu.

V klinických štúdiách zahŕňajúcich 2104 itrakonazolom liečených pacientov na dermatomykózy alebo onychomykózy, mali najčastejšie hlásené nežiaduce účinky gastrointestinálny, dermatologický a hepatálny charakter.

V nižšie uvedenej tabuľke sú nežiaduce účinky zoradené podľa orgánových tried. V rámci každej z orgánových tried sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie výskytu podľa nasledujúcich konvencií:

Veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); menej časté ( 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé	Leukopénia
Veľmi zriedkavé	Neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Menej časté	Hypersenzitivita*
Neznáme	Angioneurotický edém, anafylaktická reakcia, anafylaktoidná reakcia, sérová choroba
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme	Hypokaliémia; hypertriglyceridémia
Poruchy nervového systému
Menej časté	Bolesť hlavy, závrat, parestézia
Zriedkavé	Hypoestézia
Neznáme	Periférna neuropatia*
Poruchy oka
Zriedkavé	Poruchy videnia
Neznáme	Rozmazané videnie a dvojité videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Zriedkavé	Tinnitus
Neznáme	Prechodná alebo trvalá strata sluchu*
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme	Kongestívne zlyhanie srdca*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme	Pľúcny edém
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Abdominálna bolesť, nauzea
Menej časté	vracanie, hnačka, dyspepsia, zápcha, dysgeúzia, flatulencia
Zriedkavé	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté	Hyperbilirubinémia, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
Zriedkavé	Zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov
Neznáme	Hepatotoxicita*, akútne zlyhanie pečene*, hepatitída,
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	Kožná vyrážka,
Menej časté	Urtikária, alopecia, pruritus
Neznáme	Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, leukocytoklastická vaskulitída, fotosenzitivita
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme	Myalgia, artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé	Polakizúria
Neznáme	Inkontinencia moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté	Menštruačné poruchy
Neznáme	Erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Edém
Zriedkavé	Pyrexia

* pozri časť 4.4.

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne údaje. V prípade náhodnej intoxikácie by sa mali vykonať podporné opatrenia vrátane výplachu žalúdka počas prvej hodiny nasledujúcej po požití. Ak sa to považuje za vhodné, môže sa pacientovi podať živočíšne uhlie. Itrakonazol nemožno odstrániť hemodialýzou a nie je známe žiadne špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty.

ATC kód: J02A C02

Mechanizmus účinku

Itrakonazol inhibuje plesňovú 14-demetylázu, ktorá má za následok depléciu ergosterolu a narušenie syntézy membrán plesní.

Farmakokinetický a farmakodynamický vzťah

Farmakokinetický a farmakodynamický vzťah itrakonazolu a triazolov je vo všeobecnosti málo pochopený a je komplikovaný obmedzeným pochopením fungicídnej farmakokinetiky.

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie

Rezistencia plesní na azoly sa rozvíja pomaly a je často výsledkom viacerých genetických mutácií. Mechanizmy, ktoré boli opísané, sú

• nadmerná expresia ERG11, génu, ktorý kóduje 14-alfa-demetylázu (cieľový enzým),

• bodové mutácie ERG11, ktoré vedú k zníženej afinite 14-alfa-demetylázy k itrakonazolu,

• nadmerná expresia transportéra lieku vyúsťujúca do zvýšeného efluxného systému itrakonazolu z buniek plesní (t. j. odstránenie itrakonazolu z jeho cieľa),

• skrížená rezistencia. Skrížená rezistencia medzi azolovými antimykotikami bola pozorovaná u druhov Candida, avšak rezistencia jedného člena tejto triedy neznamená nevyhnutne rezistenciu na iné azoly.

Body zlomu

Body zlomu itrakonazolu ešte neboli pre plesne stanovené použitím metód EUCAST.

Použitím metód CLSI boli body zlomu pre itrakonazol stanovené len pre kmene Candidaz povrchových mykotických infekcií. Body zlomu CLSI sú: citlivosť 0,125 mg/l a rezistencia >1 mg/l.

Prevalencia získanej rezistencie sa môže u vybraných druhov geograficky a časovo meniť a sú potrebné lokálne informácie o rezistencii, hlavne pri liečbe závažných infekcií. Podľa potreby sa má vyhľadať rada odborníka keď je lokálna prevalencia rezistencie taká, že prospešnosť liečiva aspoň u niektorých typov infekcií je neistá.

Citlivosť plesne in vitrona itrakonazol je ovplyvnená veľkosťou inokula, inkubačnou teplotou, fázou rastu plesne a použitou živnou pôdou. Preto sa môžu zistiť značné rozdiely itrakonazolu v hodnotách minimálnej inhibičnej koncentrácie. Citlivosť v nižšie uvedenej tabuľke je založená na MIC₉₀< 1 mg itrakonazolu/l. Nie je žiadna korelácia medzi citlivosťou in vitroa klinickou účinnosťou.

Často citlivé kmene

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (pôvodne Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Druhy, pri ktorých môže byť problémom získaná rezistencia

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Inherentne rezistentné mikroorganizmy

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

¹ Tieto mikroorganizmy je možné nájsť u pacientov, ktorí sa vrátili z ciest mimo Európy.

² Boli hlásené na itrakonazol rezistentné kmene Aspergillus fumigatus.

³ Prirodzená stredná citlivosť.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika itrakonazolu bola študovaná u zdravých dobrovoľníkov, u špeciálnych populačných skupín a u pacientov po jednorazovom a opakovanom podaní. Itrakonazol sa vo všeobecnosti rýchlo absorbuje. Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú za 2 až 5 hodín po perorálnom podaní. Itrakonazol podlieha rozsiahlej metbolizácii v pečeni na veľké množstvo metabolitov. Hlavným metabolitom je hydroxy-itrakonazol s dvojnásobne vyššími plazmatickými koncentráciami ako má nezmenené liečivo. Priemerný polčas eliminácie itrakonazolu je približne 17 hodín po jednorazovom podaní a zvyšuje sa na 34 – 42 hodín po opakovanom podaní. Farmakokinetika itrakonazolu je nelineárna a vykazuje po opakovanom podávaní kumuláciu v plazme. Rovnovážny stav je obvykle dosiahnutý za 15 dní s hodnotami C_max a AUC 4 až 7-krát vyššími, než sú hodnoty po jednej dávke. Po ukončení liečby klesnú plazmatické koncentrácie až na nezistiteľné koncentrácie do 7 dní. Klírens itrakonazolu klesá pri vysokých dávkach vďaka saturačnému mechanizmu pečeňového metabolizmu.Itrakonazol sa vylučuje vo forme neúčinných metabolitov močom v asi 35 % v priebehu jedného týždňa a v asi 54 % stolicou.

Absorpcia

Itrakonazol sa po preorálnom podaní rýchlo absorbuje. Maximálne plazmatické hladiny nezmeneného liečiva sa dosahujú 2 až 5 hodín po perorálnom podaní. Pozorovaná absolútna biodostupnosť itrakonazolu je približne 55 %. Biologická dostupnosť perorálneho itrakonazolu je maximálna pri užití kapsúl ihneď po hlavnom jedle.

Distribúcia

Väčšina itrakonazolu v plazme je viazaná na plazmatické proteíny (99,8 %), predovšetkým na albumín (99,6 % pre hydroxylované deriváty). Itrakonazol vykazuje taktiež značnú afinitu k lipidom. Len 0,2 % itrakonazolu prítomného v plazme sa vyskytuje vo voľnej forme. Itrakonazol je distribuovaný do rozsiahleho kompartmentu (> 700 l), čo svedčí o jeho extenzívnej distribúcii do tkanív: zistilo sa, že koncentrácie v pľúcach, obličkách, pečeni, kostiach, žalúdku, slezine a svaloch sú 2-3x vyššie ako zodpovedajúce plazmatické koncentrácie. Pomer hodnôt v mozgu a v plazme bol približne 1, nameraný u psov bíglov. Vychytávanie v keratínových tkanivách, obzvlášť v koži, je až 4x vyššie ako v plazme.

Biotransformácia

Itrakonazol sa extenzívne metabolizuje v pečeni na veľké množstvo metabolitov. Jedným z hlavných metabolitov je hydroxy-itrakonazol, ktorý má in vitroantimykotickú aktivitu porovnateľnú s itrakonazolom. Plazmatické koncentrácie hydroxylovaných metabolitov sú približne dvojnásobné ako pri itrakonazole.

Ako sa ukázalo v štúdiáchin vitro, CYP3A4 je hlavným enzýmom, ktorý je zodpovedný za metabolizmus itrakonazolu.

Eliminácia

Itrakonazol sa vylučuje vo forme neúčinných metabolitov v priebehu 1 týždňa z približne 35 % močom a približne 54 % stolicou. Renálna exkrécia nezmeneného liečiva predstavuje menej než 0,03 % dávky, zatiaľ čo exkrécia nezmeneného liečiva stolicou sa pohybuje v rozmedzí od 3-18 % dávky. Pri vyššom dávkovaní sa klírens itrakonazolu zníži v dôsledku saturačného mechanizmu počas metabolizovania v pečeni.

Absorpcia itrakonazolu tkanivami obsahujúcimi keratín, najmä v koži, je až štyrikrát vyššia, ako sú plazmatické hladiny, a eliminácia itrakonazolu súvisí s regeneráciou kože. Zatiaľ čo po ukončení liečby sa plazmatické hladiny itrakonazolu znížia pod detegovateľnú hodnotu v priebehu 7 dní, v koži je možné nájsť terapeutické hladiny liečiva ešte 2-4 týždne po ukončení 4-týždňovej liečby. Hladiny itrakonazolu sa našli v nechtovom keratíne týždeň po začiatku liečby a pretrvávajú v ňom ešte najmenej šesť mesiacov po ukončení trojmesačnej liečby.

Špeciálne populačné skupiny

Hepatálna insuficiencia: farmakokinetická štúdia s podaním jednej 100 mg dávky itrakonazolu (jedna 100 mg kapsula) sa uskutočnila na 6 zdravých a 12 cirhotických dobrovoľníkoch. Nenašli sa štatisticky významné rozdiely v AUC_medzi týmito dvoma skupinami. Štatisticky významná redukcia v priemere C_max(47 %) a dvojnásobné zvýšenie polčasu eliminácie (37 ± 17 oproti 16 ± 5 hodín) itrakonazolu boli zaznamenané u cirhotických subjektov v porovnaní so zdravými subjektmi.

Nie sú dostupné údaje o cirhotických pacientoch počas dlhodobého užívania itrakonazolu. (Pozri časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Renálna insuficiencia: sú dostupné obmedzené údaje o perorálnom užívaní itrakonazolu u pacientov s poškodením obličiek. Pri podávaní liečiva tejto populačnej skupine pacientov je potrebná opatrnosť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje o itrakonazole neodhalili žiadne indikácie génovej toxicity, primárnej karcinogenicity alebo poškodenia fertility. Pri vysokých dávkach bol pozorovaný účinok v nadobličkovej kôre, pečeni a mononukleárnom fagocytovom systéme, avšak zdá sa, že sú málo relevantné pre navrhované klinické použitie. Zistilo sa, že itrakonazol v závislosti od dávky spôsobuje zvýšenie toxicity pre matku, embryotoxicity a teratogenity u potkanov a myší pri vysokých dávkach. Po dlhodobom podávaní itrakonazolu bola u juvenilných psov pozorovaná všeobecne nižšia minerálna denzita kostí a u potkanov bola pozorovaná znížená aktivita kostných platničiek, zúženie zona compacta dlhých kostí a zvýšenie kostnej fragility.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Guľôčky cukru (kukuričný škrob a sacharóza)

Poloxamér 188

Hydroxypropylmetylcelulóza 6 cP

Kapsula, vrchnák/telo:

Želatína

Indigo-karmín (E 132)

Chinolínová žltá (E 104)

Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister

Blister obsahuje 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 30, 32 a 60 kapsúl.

Balenie so 100 kapsulami pre použitie v nemocniciach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

LadeePharma Slovakia s.r.o.

Prievozská 4D

821 09 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

26/0691/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.12.2012

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2014