Príloha č. 3 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/05637

Príloha č. 3 k rozhodnutiu o prevode registrácie, ev. č.: 2011/05638, 2011/05639

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

PROMEMORE 5 mg

PROMEMORE 10 mg

(donepezili hydrochloridum)

filmom obalené tablety

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je PROMEMORE a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete PROMEMORE

3. Ako užívať PROMEMORE

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať PROMEMORE

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE PROMEMOREA NA ČO SA POUŽÍVA

PROMEMORE patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú psychostimulanciá, inhibítory acetylcholínesterázy.

Filmom obalené tablety PROMEMORE sa používajú na liečbu dospelých pacientov s príznakmi demencie, u ktorých bola zistená mierna až stredne ťažká Alzheimerova choroba.

2. SKÔR AKO UŽIJETE PROMEMORE

Neužívajte PROMEMORE

• keď ste alergický (precitlivený) na donepeziliumchlorid, piperidínové deriváty (používajú sa na liečbu rôznych ochorení, najmä schizofrénie, psychóz, osteoporózy, hypertenzie a iných) alebo na niektorú z pomocných látok lieku

• keď dojčíte

Alergická reakcia môže zahŕňať vyrážku, svrbenie, ťažkosti s dýchaním poprípade opuch tváre, pier, hrdla alebo jazyka.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní PROMEMORE

• keď ste niekedy mali ťažkosti so srdcom

• keď ste niekedy mali žalúdočný alebo dvanástnikový vred

• keď máte ťažkosti pri močení

• keď ste niekedy v minulosti mali epileptické záchvaty

• keď máte astmu alebo dlhotrvajúce ochorenie pľúc

• keď ste niekedy mali problémy s pečeňou alebo hepatitídu

• keď netolerujete niektoré druhy cukrov

Ak ste pred operáciou, ktorá si vyžaduje celkovú anestézu, informujte o tom svojho lekára, ako aj anesteziológa, že užívate PROMEMORE.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate akékoľvek iné lieky, zvlášť: lieky proti bolesti, lieky na artritídu, antibiotiká alebo antimykotiká, svalové relaxanciá (znižujú svalové napätie), antidepresíva, antikonvulzíva (zabraňujú vzniku kŕčov) alebo lieky na srdce.

Ak máte akékoľvek pochybnosti, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom pred užitím tabliet PROMEMORE. Oznámte Vášmu lekárovi tiež meno Vášho opatrovateľa. Pomôže Vám správne užívať Vaše lieky.

Tehotenstvo a dojčenie

Informujte svojho lekára, ak ste tehotná, alebo si myslíte, že by ste mohli byť tehotná, alebo ak plánujete otehotnieť.

Počas užívania PROMEMORE nedojčite.

Skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Vaše ochorenie môže ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, a preto nesmiete vykonávať tieto činnosti, kým nezistíte, aký má liek na Vás účinok.

Okrem toho, Váš liek môže spôsobiť únavu, závrat a svalové kŕče najmä na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V takom prípade nesmiete viesť vozidlo a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách PROMEMORE

PROMEMORE obsahuje mliečny cukor laktózu a kukuričný škrob (zdroj glukózy).
Ak viete o Vašej neznášanlivosti niektorých druhov cukrov, poraďte sa so svojím lekárom ešte pred začiatkom liečby.

3. AKO UŽÍVAŤ PROMEMORE

Váš lekár Vám povie, ako a kedy užívať liek. Vždy užívajte PROMEMORE presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Neužite vyššiu dávku ako dávku, ktorú Vám lekár predpísal.

PROMEMORE užívajte každý večer pred spaním tak, že tabletu prehltnete a zapijete vodou. Sila tabliet, ktoré budete užívať, sa môže meniť v závislosti od dĺžky liečby a podľa odporúčania lekára. Zvyčajná začiatočná dávka je 5 mg raz denne (1 tableta PROMEMORE 5 mg). Po mesiaci môže lekár dávku zvýšiť na 10 mg raz denne (1 tableta PROMEMORE 10 mg alebo 2 tablety PROMEMORE 5 mg). Najvyššia odporúčaná denná dávka je 10 mg.

Dĺžku liečby určí Váš lekár. Tablety neprestaňte užívať, pokiaľ lekár nerozhodne inak.

Vášho lekára budete musieť z času na čas navštíviť, aby skontroloval Vašu liečbu a posúdil Váš stav.

Použitie u detí

Deťom a mladistvým do 18 rokov PROMEMORE nie je určený.

Ak užijete viac PROMEMORE,ako máte

NEUŽITE viac ako jednu predpísanú dávku denne. Ak užijete viac tabliet, ako máte predpísané, zavolajte okamžite svojmu lekárovi. Ak nemôžete Vášho lekára kontaktovať, choďte ihneď na miestnu pohotovosť. Vždy si so sebou vezmite tablety a škatuľku, aby lekár vedel, čo ste užili.

Ak zabudnete užiťPROMEMORE

Ak zabudnete užiť jednu dávku, tak užite ďalšiu dávku nasledujúci deň vo zvyčajnom čase. Ak zabudnete užiť liek dlhšie ako jeden týždeň, oznámte to svojmu lekárovi skôr, ako užijete ďalšiu dávku.

Ak prestanete užívať PROMEMORE

Neukončujte užívanie PROMEMORE, pokiaľ Vás k tomu nevyzval Váš lekár. Priaznivé výsledky liečby sa môžu po ukončení liečby postupne znižovať.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj PROMEMORE môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi často hlásenými vedľajšími účinkami sú hnačka, nutkanie na vracanie a bolesť hlavy.

Častoboli hlásené svalové kŕče, únava, vracanie a nespavosť a tiež nachladnutie, nechutenstvo, halucinácie, nepokoj a agresívne správanie, synkopa (mdloby), závrat, tráviace ťažkosti, vyrážka a svrbenie, močová inkontinencia (neschopnosť udržať moč), bolesť a úrazy.

Informujte svojho lekára, ak máte niektorý z týchto účinkov a obťažuje Vás.

Počas liečby boli tiež menej častohlásené epileptické?záchvaty, bradykardia (pomalá činnosť srdca), krvácanie v tráviacej sústave, žalúdočné a dvanástnikové vredy, mierne zvýšenie sérovej koncentrácie kreatínkinázy.

Zriedkavoboli hlásené extrapyramídové príznaky (ako sú trasenie, stuhnutosť rúk alebo nôh alebo nekontrolovateľné pohyby), sinoatriálna a atrioventrikulárna blokáda (blokáda tvorby vzruchu v srdcových predsieňach a prevodu vzruchu na srdcové komory), poškodenie pečene vrátane hepatitídy.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ PROMEMORE

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

PROMEMORE nepoužívajte po dátume expirácie, ktorý je uvedený na obale po „Použiteľné do:“. Dátum expirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo PROMEMORE obsahuje

Liečivo je donepezili hydrochloridum.

PROMEMORE 5 mg:
Jedna filmom obalená tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 5 mg.

PROMEMORE 10 mg:
Jedna filmom obalená tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 10 mg.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob

Sodná soľ karboxymethylškrobu
Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva tablety:

hypromelóza,
makrogol,

oxid titaničitý (E171)

Ako vyzerá PROMEMORE a obsah balenia

PROMEMORE 5 mg sú biele až takmer biele dvojvypuklé valcovité filmom obalené tablety.

PROMEMORE10 mg sú biele až takmer biele dvojvypuklé valcovité filmom obalené tablety.

PROMEMORE je v týchto baleniach:

PVC/PVDC/AL blistre
30, 60, 90 alebo 120 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

SVUS Pharma a.s., Smetanovo nábřeží 1238/20a, 500 02 Hradec Králové, Česká republika

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri 2011.

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/05637

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o prevode registrácie, ev. č.: 2011/05638, 2011/05639

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

PROMEMORE 5 mg

PROMEMORE 10 mg

Filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

PROMEMORE 5 mg: Jedna tableta obsahuje 5 mg donepezili hydrochloridum (čo zodpovedá 4,56 mg donepezilum)

PROMEMORE 10 mg: Jedna tableta obsahuje 10 mg donepezili hydrochloridum (čo zodpovedá 9,12 mg donepezilum)

Liek obsahuje laktózu

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety

PROMEMORE 5 mg: biele až takmer biele bikonvexné valcovité filmom obalené tablety

PROMEMORE 10 mg: biele až takmer biele bikonvexné valcovité filmom obalené tablety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

PROMEMORE tablety sú indikované na symptomatickú liečbu mierneho až stredne ťažkého stupňa Alzheimerovej demencie.

PROMEMORE tablety sú indikované u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí / Starší pacienti

Liečba začína dávkou 5 mg/deň podávanou 1‑krát denne. Dávkovanie 5 mg/deň sa má ponechať najmenej jeden mesiac, aby sa mohla zhodnotiť klinická odpoveď na liečbu čo najskôr a aby sa dosiahli stabilné koncentrácie donepeziliumchloridu. Následne po jednomesačnom klinickom zhodnotení liečby pri dávkovaní 5 mg/deň možno dávku PROMEMORE zvýšiť na 10 mg/deň podaných 1‑krát denne.

Maximálna odporúčaná denná dávka je 10 mg. Dávky vyššie ako 10 mg/deň sa v klinických štúdiách neskúmali.

Liečbu má navrhnúť a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa má stanoviť podľa prijatých odporúčaní (napr. DSM IV, MKCH‑10). Liečbu donepezilom možno začať len vtedy, ak je k dispozícii opatrovateľ, ktorý bude pravidelne dozerať, aby pacient užil liek.

V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ liečba vedie k terapeutickému prínosu pre pacienta. Preto sa má klinický prínos donepezilu pravidelne vyhodnocovať. V prípade klinickej neúčinnosti, sa má zvážiť prerušenie liečby. Individuálnu odpoveď pacienta na donepezil nie je možné predvídať.

Pri prerušení liečby dochádza postupne k oslabeniu pozitívnych účinkov donepezilu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a pečene

U pacientov s poškodením obličiek možno použiť podobnú schému dávkovania, keďže tento stav nemá vplyv na klírens donepeziliumchloridu.

Vzhľadom na možnosť zhoršenia ochorenia pri miernom až stredne ťažkom stupni poškodenia pečene (pozri časť 5.2.), zvýšenie dávky sa má vykonať podľa individuálnej znášanlivosti. Nie sú údaje o liečbe pacientov s vážnym poškodením pečene.

Deti a dospievajúci

Použitie PROMEMORE sa netýka detí a dospievajúcich.

Spôsob podania

PROMEMORE sa užíva perorálne večer, krátko pred spaním.

4.3 Kontraindikácie

Donepezil je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na donepeziliumchlorid, piperidínové deriváty alebo na niektorú z pomocných látok lieku.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie donepezilu u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej demencie, pri iných typoch demencie alebo iných typoch poškodenia pamäti (napr. zníženie kognitívnych schopností súvisiace s vekom) sa neštudovalo.

Anestézia:Donepezil ako inhibítor cholínesterázy pravdepodobne môže zhoršiť relaxáciu svalstva sukcinylcholínového typu počas anestézie.

Vplyv na kardiovaskulárny systém:Inhibítory cholínesterázy svojím farmakologickým účinkom môžu vagotonicky pôsobiť na frekvenciu srdca (napr. bradykardia). Možnosť takéhoto účinku môže byť zvlášť významná u pacientov so syndrómom chorého sínusu alebo pri iných poruchách supraventrikulárneho srdcového prevodu, ako je sinoatriálna a atrioventrikulárna blokáda.

Boli tiež hlásené synkopy a záchvaty. Pri vyšetrovaní takýchto pacientov sa má myslieť aj na možnosť srdcovej blokády alebo dlhej sínusovej pauzy.

Vplyv na gastrointestinálny systém:U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku peptických vredov, napr. s vredovou chorobou v anamnéze alebo u tých, ktorí súčasne užívajú nesteroidové antiflogistiká (NSAIDs), sa majú sledovať možné symptómy. Klinické štúdie s donepezilom však nedokázali častejší výskyt žalúdočných vredov alebo gastrointestinálneho krvácania v porovnaní s placebom.

Vplyv na urogenitálny systém:Cholinomimetiká môžu spôsobiť obštrukciu odtoku moču, hoci sa tento jav v klinických štúdiách s donepezilom nepozoroval.

Vplyv na nervový systém:Epileptické záchvaty – cholinomimetikám sa pripisuje určitý potenciál vyvolávať generalizované konvulzie. Epileptické záchvaty však môžu byť aj prejavom Alzheimerovej choroby.

Cholinomimetiká môžu exacerbovať alebo indukovať extrapyramídové symptómy.

Vplyv na pľúcny systém:Inhibítory cholínesterázy pre svoj cholinomimetický účinok sa majú s opatrnosťou predpisovať pacientom s anamnézou astmy alebo obštrukčnej choroby pľúc.

Donepezil sa nemá podávať súčasne s inými inhibítormi acetylcholínesterázy a agonistami alebo antagonistami cholinergného systému.

Ťažká porucha funkcie pečene:Nie sú údaje o pacientoch s ťažkým poškodením funkcie pečene.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými vrodenými poruchami galaktózovej intolerancie, s laponským deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

Mortalita v klinických štúdiách s vaskulárnou demenciou

Uskutočnili sa tri klinické štúdie trvajúce 6 mesiacov, v ktorých sa sledovali jedinci spĺňajúci kritériá podľa NINDS‑AIREN možnej alebo pravdepodobnej vaskulárnej demencie (VD). Uvedené kritériá podľa NINDS‑AIREN sú navrhnuté za účelom identifikovania pacientov, u ktorých demencia vznikla pravdepodobne iba z vaskulárnych príčin, a za účelom vylúčenia pacientov s Alzheimerovou chorobou.

V prvej štúdii bola mortalita 2/198 (1,0 %) v skupine s donepeziliumchloridom v dávke 5 mg, 5/206 (2,4 %) v skupine s donepeziliumchloridom v dávke 10 mg a 7/199 (3,5 %) v skupine s placebom. V druhej štúdiibola mortalita 4/208 (1,9 %) v skupine s donepeziliumchloridom v dávke 5 mg,3/215 (1,4 %) v skupine s donepeziliumchloridom v dávke 10 mg a 1/193 (0,5 %) v skupine s placebom. V tretej štúdii bola mortalita 11/648 (1,7 %) v skupine s donepeziliumchloridom v dávke 5 mga 0/326 (0 %) v skupine s placebom. Kombinovaná mortalita zo všetkých troch štúdií s VD v skupine s donepeziliumchloridom (1,7 %) bola numericky vyššia než v skupine s placebom (1,1 %), avšak tento rozdiel nebol štatisticky významný. Zdá sa, že väčšina úmrtí u pacientov užívajúcich buď donepeziliumchlorid alebo placebo súvisí s rôznymi vaskulárne podmienenými príčinami, ktoré sa u týchto starších ľudí s prítomnými cievnymi ochoreniami môžu očakávať. Analýza všetkých závažných fatálnych a nefatálnych cievnych príhod ukázala, že v skupine s donepeziliumchloridom nebol rozdiel vo frekvencii výskytu v porovnaní s placebom.

V sumárnej analýze štúdií s Alzheimerovou chorobou (n = 4 146), a keď tieto štúdie s Alzheimerovou chorobou boli zosumarizované spoločne so štúdiami s inými formami demencie, vrátane štúdií s vaskulárnou demenciou (celkovo n = 6 888), mortalita v skupinách s placebom numericky prevyšovala mortalitu v skupinách s donepeziliumchloridom.

Deti a dospievajúci

Použitie PROMEMORE sa netýka detí a dospievajúcich

4.5 Liekové a iné interakcie

Donepeziliumchlorid, ani jeho metabolity neinhibujú metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu alebo digoxínu u ľudí. Metabolizmus donepeziliumchloridu nie je ovplyvnený súčasným podávaním digoxínu alebo cimetidínu. Štúdie in vitrodokázali, že izoenzýmy cytochrómu P450, CYP3A4 a v menšej miere CYP2D6, sa podieľajú na metabolizme donepezilu. Štúdie liekových interakcií in vitrodokázali, že ketokonazol a chinidín, inhibítory CYP3A4 resp. 2D6, inhibujú metabolizmus donepezilu. Preto tieto, ako aj iné inhibítory CYP3A4, ako sú itrakonazol a erytromycín, a inhibítory CYP2D6, ako fluoxetín, môžu inhibovať metabolizmus donepezilu. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi ketokonazol zvyšoval priemerné koncentrácie donepezilu o 30 %. Enzýmové induktory, ako sú rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol, môžu znižovať hladinu donepezilu. Keďže rozsah inhibičného ani indukčného pôsobenia nie je známy, tieto liekové kombinácie treba indikovať opatrne. Donepeziliumchlorid má potenciál interagovať s liekmi, ktoré majú anticholinergný účinok. Rovnako je známy potenciál pre synergický účinok pri súčasnej liečbe liekmi, ako sú sukcinylcholín, iné neuromuskulárne blokátory alebo cholinergné antagonisty, či betablokátory, ktoré ovplyvňujú srdcový prevod.

Deti a dospievajúci

Použitie PROMEMORE sa netýka detí a dospievajúcich

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití donepezilu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok, ale preukázali peri ‑ a postnatálnu toxicitu (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

PROMEMORE sa má používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia:

Donepezil sa vylučuje do mlieka potkaních matiek. Nie je známe, či sa donepeziliumchlorid vylučuje do materského mlieka, keďže nie sú k dispozícii štúdie u dojčiacich žien. Preto ženy, ktoré užívajú donepezil, nesmú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Donepezil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Demencia môže negatívne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Okrem toho donepezil môže spôsobiť únavu, závraty a svalové kŕče, najmä v začiatočnej fáze liečby a pri zvýšení dávky. Ošetrujúci lekár musí u pacientov užívajúcich donepezil pravidelne posudzovať schopnosť naďalej viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú hnačka, svalové kŕče, únava, nauzea, vracanie a nespavosť.

Nežiaduce reakcie hlásené viac ako v jednom prípade sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných zdrojov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy		príznaky nachladnutia
Poruchy metabolizmu a výživy		anorexia
Psychické poruchy		halucinácie** agitovanosť** agresívne správanie**
Poruchy nervového systému		synkopa* závrat nespavosť	záchvat*	extrapyramídové symptómy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			bradykardia	sinoatriálna blokáda atrioventrikulárna blokáda
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka nauzea	vracanie abdominálne ťažkosti	gastrointestinál-ne krvácanie žalúdočné vredy a vredy na dvanástniku
Poruchy pečene a žlčových ciest				dysfunkcie pečene vrátane hepatitídy***
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		močová inkontinencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	bolesť hlavy	únava bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			mierne zvýšenie sérovej koncentrácie svalovej kreatínkinázy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		úraz

* Pri vyšetrovaní pacientov kvôli synkope alebo záchvatom sa má zvážiť možnosť srdcovej blokády alebo dlhej sínusovej pauzy (pozri časť 4.4.).

** Hlásenia o halucináciách, agitovanosti a agresívnom správaní uvádzajú, že ustúpili po znížení dávky alebo prerušení liečby.

*** V prípadoch nevysvetlenej dysfunkcie pečene sa má zvážiť vysadenie donepezilu.

Deti a dospievajúci

Použitie PROMEMORE sa netýka detí a dospievajúcich

4.9 Predávkovanie

Predpokladaná priemerná letálna dávka donepeziliumchloridu po podaní jednorazovej perorálnej dávky myšiam je 45 mg/kg a potkanom 32 mg/kg, teda približne 225‑krát a 160‑krát vyššia, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí 10 mg/deň. Príznaky cholinergnej stimulácie v závislosti od dávky sa pozorovali na zvieratách a prejavovali sa ako zníženie spontánnej pohyblivosti, ležanie na bruchu, tackavá chôdza, slzenie, klonické kŕče, oslabené dýchanie, slinenie, zúženie zreníc, fascikulácie a nižšia teplota povrchu tela.

Predávkovanie inhibítormi cholínesterázy môže viesť ku cholinergnej kríze s typickými príznakmi, ako sú ťažká nauzea, vracanie, slinenie, potenie, bradykardia, hypotenzia, respiračný útlm, kolaps a kŕče. Je možné zvýšenie svalovej slabosti, čo môže mať za následok smrť, ak sú postihnuté dýchacie svaly.

Pri každom predávkovaní je potrebné vykonať všeobecné podporné opatrenia. Ako antidotum pri predávkovaní donepezilomsa môžu použiť terciárne anticholinergiká, napr. atropín. Odporúča sa titrovať intravenózne aplikovaný atropíniumsulfát až do nástupu účinku takto: začiatočná dávka 1,0 – 2,0 mg intravenózne s následnými dávkami podľa klinickej odpovede. Zaznamenali sa prípady atypických odpovedí krvného tlaku a srdcovej frekvencie pri podávaní iných cholinomimetík, ak sa súčasne podávali s kvartérnymi anticholinergikami, ako je glykopyrolát. Nie je známe, či donepeziliumchlorid, resp. jeho metabolity možno odstrániť dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou alebo hemofiltráciou).

Deti a dospievajúci

Použitie PROMEMORE sa netýka detí a dospievajúcich

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liek na demenciu / anticholínesteráza

ATC kód: N06DA02

Donepeziliumchlorid je špecifický a reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, dominantnej cholínesterázy v mozgu. Donepeziliumchlorid je in vitroviac než 1000‑násobne účinnejší inhibítor tohto enzýmu ako butyrylcholínesterázy, enzýmu, ktorý je prítomný najmä mimo centrálnej nervovej sústavy.

Alzheimerova demencia

U pacientov s Alzheimerovou demenciou, ktorí boli zaradení do klinických štúdií, podanie dávky 5 mg alebo 10 mg donepeziliumchloridu 1‑krát denne spôsobilo stabilizovanú inhibíciu účinku acetylcholínesterázy (meranú v membránach erytrocytov), a to 63,6 % resp. 77,3 % pri meraní po užití dávky 5 alebo 10 mg. Inhibícia acetylcholínesterázy (AChE) v červených krvinkách donepeziliumchloridom korelovala so zmenami v ADAS‑cog, v citlivej škále, ktorá sa používa k hodnotení pamäti. Potenciál donepeziliumchloridu ovplyvniť základné neuropatologické zmeny sa neštudoval. Preto nemožno očakávať, že donepeziliumchlorid má akýkoľvek vplyv na progresiu základnej choroby.

Účinnosť liečby Alzheimerovej choroby donepeziliumchloridom sa skúmala v štyroch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach, a to v 2 skúšaniach s dĺžkou liečby 6 mesiacov a v 2 skúšaniach s dĺžkou liečby 1 rok.

V klinických štúdiách sa vykonala analýza na záver 6‑mesačnej liečby donepezilom, pričom sa použila kombinácia troch kritérií účinnosti: ADAS‑cog (meranie kognitívneho výkonu), CIBIC (“Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input“) – hodnotiaci rozhovor lekára s ošetrovateľom o zmene stavu pacienta (hodnotenie globálnej funkcie) a ADL – CDRS (“Activities of Daily Living Subscale of the Clinician Dementia Rating Scale“) – hodnotenie subškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie (hodnotenie komunikačných schopností, aktivita doma, záľuby a osobná starostlivosť).

Pacienti, ktorí splnili kritériá uvedené nižšie, sa považovali za pacientov, ktorí odpovedali na liečbu.

Odpoveď = Zlepšenie ADAS‑cog najmenej o 4 body

Nezhoršenie CIBIC +

Nezhoršenie ADL – CDRS

	Odpoveď v %
	Celý začiatočný súbor pacientov n = 365	Hodnotiteľný súbor pacientov n = 352
Skupina s placebom	10 %	10 %
Skupina s 5 mg donepezilu	18 %*	18 %*
Skupina s 10 mg donepezilu	21 %*	22 %**

* p < 0,05 resp. ** p < 0,01

Donepezil viedol v závislosti od dávky k štatisticky významnému percentuálnemu zvýšeniu počtu pacientov, ktorí odpovedali na liečbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vstrebávanie: Maximálne plazmatické hladiny sa dosiahnu približne 3 – 4 hodiny po perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie a plocha pod krivkou sa zvyšujú proporcionálne s dávkou. Terminálny dispozičný polčas je približne 70 hodín, to znamená, že opakované podávanie dávok 1‑krát denne vedie k postupnému dosiahnutiu stabilizovaného stavu. Približne stabilizovaný stav sa dosiahne do 3 týždňov od začiatku terapie. Po dosiahnutí stabilizovaného stavu majú plazmatické koncentrácie donepeziliumchloridu a s tým súvisiaci farmakodynamický účinok iba malú variabilitu počas dňa.

Príjem potravy neovplyvňoval absorpciu donepeziliumchloridu.

Distribúcia:Približne 95 % donepeziliumchloridu sa u človeka viaže na plazmatické proteíny. Väzba aktívneho metabolitu 6‑O‑desmetyldonepezilu na plazmatické proteíny nie je známa. Distribúcia donepeziliumchloridu do rozličných tkanív tela nebola doposiaľ detailne študovaná. Avšak v bilančnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi (muži) 240 hodín po podaní jednorazovej dávky 5 mg ¹⁴C označeného donepeziliumchloridu sa nevylúčilo približne 28 % označeného donepezilu. To naznačuje, že donepeziliumchlorid, resp. jeho metabolity môžu ostávať v tele viac ako 10 dní.

Metabolizmus/Vylučovanie:Donepeziliumchlorid sa vylučuje do moču jednak nezmenený a jednak metabolizovaný cytochrómovým systémom P‑450 na viacero metabolitov, z ktorých nie všetky sa zatiaľ podarilo identifikovať. Po podaní jednorazovej dávky 5 mg ¹⁴C označeného donepeziliumchloridu bola plazmatická rádioaktivita vyjadrená ako percento z podanej dávky prítomná predovšetkým ako nezmenený donepeziliumchlorid (30 %), 6‑O‑desmetyldonepezil (11 % ‑ jediný metabolit, ktorý má podobný účinok ako donepeziliumchlorid), donepezil‑cis‑N‑oxid (9 %), 5‑O‑desmetyldonepezil (7 %) a konjugát glukuronidu 5‑O‑desmetyldonepezilu (3 %). Približne 57 % celkovej podanej rádioaktivity sa objavilo v moči (17 % ako nezmenený donepezil) a 14,5 % v stolici, z čoho sa dá usudzovať, že biotransformácia a vylučovanie do moču sú hlavné spôsoby eliminácie. Nie sú žiadne dôkazy, ktoré by naznačovali, že dochádza k enterohepatálnej recirkulácii donepeziliumchloridu, resp. niektorého z jeho metabolitov.

Plazmatické koncentrácie donepezilu sa znižujú s polčasom približne 70 hodín.

Pohlavie, rasa a fajčenie nemajú klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie donepeziliumchloridu. Farmakokinetika sa zatiaľ metodicky nesledovala u zdravých starších osôb, u pacientov s Alzheimerovou demenciou alebo pacientov s vaskulárnou demenciou. Avšak priemerné plazmatické hladiny u pacientov boli veľmi blízke hladinám u mladých zdravých dobrovoľníkov.

Pacienti s miernym až stredne ťažkým stupňom poškodenia pečene mali zvýšené ustálené koncentrácie donepezilu; priemernú hodnotu AUC o 48 % a priemernú hodnotu C_maxo 39 % (pozri časť 4.2.).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rozsiahle sledovanie na experimentálnych zvieratách ukázalo, že táto látka má málo odlišných účinkov ako predpokladané farmakologické účinky vyplývajúce z jej aktivity ako cholinergného stimulátora (pozri časť 4.9). Donepezil nie je mutagénny podľa analyzovaných zmien v bunkách baktérií a cicavcov. Určité klastogénne účinky sa pozorovali in vitropri koncentráciách zjavne toxických pre bunky a pri 3000‑násobne vyššej koncentrácii, ako sú ustálené plazmatické koncentrácie. Nezistili sa klastogénne, ani iné genotoxické účinky na mikronukleárnom modeli myši in vivo. V dlhodobých štúdiách karcinogenity či už na potkanoch alebo na myšiach sa nedokázal žiadny onkogénny potenciál.

Donepeziliumchlorid nemal žiadny vplyv na fertilitu potkanov a nemal teratogénny účinok na potkany a králiky, zistil sa však mierny účinok na počet mŕtvonarodených mláďat a prežívanie mláďat krátko po narodení pri podávaní gravidným samiciam potkanov v dávke 50‑krát vyššej, ako je stanovená dávka pre ľudí (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety obsahuje:lactosum monohydricum, maydis amylum, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum, magnesii stearas

Filmotvorná vrstva obalu obsahuje: hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote do 25 C

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Al blister, škatuľka.

30, 60, 90 a 120 filmom obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť vrátený do lekárne

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

SVUS Pharma a.s., Smetanovo nábřeží 1238/20a, 500 02 Hradec Králové, Česká republika

8. registračné číslo

PROMEMORE 5 mg: 06/0446/11-S

PROMEMORE 10 mg: 06/0447/11-S

9. Dátum PRVEJ registrácie / predĺženia registrácie

12.07.2011

9. Dátum poslednej revízie textu

Október 2011