Príbalový leták
Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2011/01302-REG; 2011/01304-REG; 2011/01305-REG; 2011/01300-REG
Písomná informácia pre používateľov
PTEROCYN 250 mg
PTEROCYN 500 mg
PTEROCYN 750 mg
PTEROCYN 1000 mg
levetiracetam
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali. Ak
máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.
- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.
- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.
V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je PTEROCYNa na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete PTEROCYN
3. Ako užívať PTEROCYN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať PTEROCYN
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
-
Čo je PTEROCYN a na čo sa používa
PTEROCYNje liek proti epilepsii (liek používaný na liečbu epileptických záchvatov).
PTEROCYNsa používa:
-
samostatne u pacientov vo veku od 16 rokov s novodiagnostikovanou epilepsiou na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej
-
ako prídavná liečba k iným antiepileptikám na liečbu:
-
parciálnych záchvatov s generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od jedného mesiaca
-
myoklonických záchvatov u pacientov vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou
-
primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u pacientov vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete PTEROCYN
Neužívajte PTEROCYN:
-
Ak ste alergický (precitlivený) na levetiracetam alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku PTEROCYN
Upozornenia a opatrenia
Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, než začnete užívať PTEROCYN
-
Ak máte ťažkosti s obličkami, dbajte na pokyny lekára. Lekár rozhodne, či sa má Vaša dávka upraviť.
-
Ak spozorujete akékoľvek spomalenie rastu alebo neočakávaný rozvoj puberty u Vášho dieťaťa, kontaktujte, prosím, svojho lekára.
-
Ak spozorujete zvýšenú závažnosť záchvatov (napr. zvýšený výskyt), povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
-
U niekoľkých osôb liečených antiepileptikami, ako je PTEROCYN, sa vyskytli myšlienky na sebapoškodzovanie alebo samovraždu. Pokiaľ sa u Vás objaví akýkoľvek príznak depresie a/alebo samovražedných myšlienok, obráťte sa, prosím, na svojho lekára..
Iné lieky a PTEROCYN
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi..
PTEROCYN a jedlo a nápoje
PTEROCYN môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Z bezpečnostných dôvodov neužívajte PTEROCYNs alkoholom.
Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, než začnete užívať tento liek.
PTEROCYNsa má užívať počas tehotenstva iba v nevyhnutných prípadoch. Možné riziko pre Vaše nenarodené dieťa nie je známe. V štúdiách na zvieratách PTEROCYNpreukázal neželané účinky na rozmnožovanie pri vyšších hladinách dávok než sú potrebné na kontrolu Vašich záchvatov.
Počas liečby sa neodporúča dojčiť.
Vedenie vozidiel a obsluha strojov
PTEROCYNmôže narušiť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať akékoľvek nástroje alebo stroje, pretože PTEROCYNmôže spôsobovať ospalosť. Pravdepodobnosť je vyššia na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky. Nemáte viesť vozidlo ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že vaša schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
PTEROCYN 750 mg obsahuje farbivo hlinitý lak oranžovej žlti (E110), ktoré môže zapríčiniť alergickú reakciu.
3. Ako užívať PTEROCYN
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.PTEROCYNsa musí užívať dvakrát denne, jedenkrát ráno a jedenkrát večer, každý deň približne v rovnakom čase. Užívajte toľko tabliet, koľko vám predpísal váš lekár.
250 mg
Monoterapia
Dávka u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 16 rokov):
Odporúčaná dávka: medzi 1 000 mg (4 tablety) a 3 000 mg (12 tabliet) každý deň.
Ak začínate užívať PTEROCYNpo prvýkrát, váš lekár vám predpíše nižšiu dávku počas 2 týždňov pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.
Príklad: ak je vaša denná dávka 1 000 mg, musíte užívať 2 tablety ráno a 2 tablety večer.
Prídavná liečba
Dávka u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou:
Odporúčaná dávka: medzi 1 000 mg (4 tablety) a 3 000 mg (12 tabliet) každý deň.
Príklad: ak je vaša denná dávka 1 000 mg, musíte užívať 2 tablety ráno a 2 tablety večer.
Dávka u dojčiat (6 až 23 mesiacov), detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg:
Váš lekár vám predpíše najvhodnejšiu liekovú formu levetiracetamu podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky.
Pre dojčatá a deti vo veku do 6 rokov je vhodnejšou formou levetiracetam 100 mg/ml perorálny roztok.
Odporúčaná dávka: medzi 20 mg na kg telesnej hmotnosti a 60 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň.
Príklad: pri odporúčanej dávke 20 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň, musíte podať svojmu dieťaťu s hmotnosťou 25 kg 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.
Dávka u dojčiat (1 až 6 mesiacov):
Pre dojčatá je vhodnejšou formou levetiracetam 100 mg/ml perorálny roztok.
500 mg
Monoterapia
Dávka u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 16 rokov):
Odporúčaná dávka: medzi 1 000 mg (2 tablety) a 3 000 mg (6 tabliet) každý deň.
Ak začínate užívať PTEROCYNpo prvýkrát, váš lekár vám predpíše nižšiu dávku počas 2 týždňov pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.
Príklad: ak je vaša denná dávka 2 000 mg, musíte užívať 2 tablety ráno a 2 tablety večer.
Prídavná liečba
Dávka u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou:
Odporúčaná dávka: medzi 1 000 mg (2 tablety) a 3 000 mg (6 tabliet) každý deň.
Príklad: ak je vaša denná dávka 1 000 mg, musíte užívať 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.
Dávka u dojčiat (6 až 23 mesiacov), detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg:
Váš lekár vám predpíše najvhodnejšiu liekovú formu levetiracetamu podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky.
Pre dojčatá a deti vo veku do 6 rokov je vhodnejšou formou levetiracetam 100 mg/ml perorálny roztok.
Odporúčaná dávka: medzi 20 mg na kg telesnej hmotnosti a 60 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň.
Dávka u dojčiat (1 až 6 mesiacov):
Pre dojčatá je vhodnejšou formou levetiracetam 100 mg/ml perorálny roztok.
750 mg
Monoterapia
Dávka u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 16 rokov):
Odporúčaná dávka: medzi 1 000 mg a 3 000 mg každý deň.
Ak začínate užívať PTEROCYNpo prvýkrát, váš lekár vám predpíše nižšiu dávku počas 2 týždňov pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.
Príklad: ak je vaša denná dávka 3 000 mg, musíte užívať 2 tablety ráno a 2 tablety večer.
Prídavná liečba
Dávka u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou:
Odporúčaná dávka: medzi 1 000 mg a 3 000 mg každý deň.
Príklad: ak je vaša denná dávka 1 500 mg, musíte užívať 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.
Dávka u dojčiat (6 až 23 mesiacov), detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg:
Váš lekár vám predpíše najvhodnejšiu liekovú formu levetiracetamu podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky.
Pre dojčatá a deti vo veku do 6 rokov je vhodnejšou formou levetiracetam 100 mg/ml perorálny roztok.
Odporúčaná dávka: medzi 20 mg na kg telesnej hmotnosti a 60 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň.
Dávka u dojčiat (1 až 6 mesiacov):
Pre dojčatá je vhodnejšou formou levetiracetam 100 mg/ml perorálny roztok.
1000 mg
Monoterapia
Dávka u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 16 rokov):
Odporúčaná dávka: medzi 1 000 mg a 3 000 mg každý deň.
Ak začínate užívať PTEROCYNpo prvýkrát, váš lekár vám predpíše nižšiu dávku počas 2 týždňov pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.
Príklad: ak je vaša denná dávka 2 000 mg, musíte užívať 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.
Prídavná liečba
Dávka u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou:
Odporúčaná dávka: medzi 1 000 mg a 3 000 mg každý deň.
Príklad: ak je vaša denná dávka 2 000 mg, musíte užívať 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.
Dávka u dojčiat (6 až 23 mesiacov), detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg:
Váš lekár vám predpíše najvhodnejšiu liekovú formu levetiracetamu podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky.
Pre dojčatá a deti vo veku do 6 rokov je vhodnejšou formou levetiracetam 100 mg/ml perorálny roztok.
Odporúčaná dávka: medzi 20 mg na kg telesnej hmotnosti a 60 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň.
Dávka u dojčiat (1 až 6 mesiacov):
Pre dojčatá je vhodnejšou formou levetiracetam 100 mg/ml perorálny roztok
Spôsob podania:
Tablety PTEROCYNsa zapíjajú dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).
Dĺžka liečby:
-
PTEROCYN sa používa na dlhodobú liečbu. V liečbe PTEROCYNom máte pokračovať tak dlho, ako vám povedal váš lekár.
-
Svoju liečbu neukončujte bez dohody so svojím lekárom, pretože to môže zosilniť vaše záchvaty. Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť vašu liečbu PTEROCYNom, poučí vás, ako postupne vysadzovať PTEROCYN.
Ak užijete viac PTEROCYNu, ako máte:
Možné vedľajšie účinky predávkovania PTEROCYNusú ospalosť, motorický nepokoj, agresivita, zníženie ostražitosti, útlm dýchania a kóma.
Pokiaľ ste užili viac tabliet, ako ste mali, vyhľadajte svojho lekára. Váš lekár určí najlepšiu možnú liečbu predávkovania.
Ak zabudnete užiť PTEROCYN:
Pokiaľ ste zabudli jednu alebo viacero dávok, vyhľadajte svojho lekára.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Ak prestanete užívať PTEROCYN:
Pri ukončovaní liečby, podobne ako pri iných antiepileptických liekoch, sa má PTEROCYNvysadzovať postupne, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu záchvatov.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
4. Možné vedľajšie účinky
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Povedzte svojmu lekárovi, pokiaľ máte čokoľvek z nasledovného a znepokojuje vás to.
Niektoré vedľajšie účinky ako je ospalosť, únava a závrat sa môžu vyskytovať častejšie na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. Tieto účinky sa však majú časom znižovať.
Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaná pomocou nasledovného pravidla:
Veľmi časté (postihujú viac ako 1 používateľa z 10)
Časté (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100)
Menej časté (postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000)
Zriedkavé (postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000)
Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)
Veľmi časté:
-
nazofaryngitída (zápal nosohltana);
-
somnolencia (ospalosť); bolesť hlavy.
Časté:
-
anorexia (strata chuti do jedla);
-
depresia, nepriateľstvo alebo agresivita, úzkosť, nespavosť, nervozita alebo podráždenosť;
-
záchvat, porucha rovnováhy, závrat (pocit nestability), letargia (otupenosť), tremor (svojvoľné trasenie);
-
vertigo (pocit točenia);
-
kašeľ;
-
bolesť brucha, hnačka, dyspepsia (porucha trávenia), vracanie, nevoľnosť;
-
asténia/únava (vyčerpanosť).
Menej časté:
-
znížený počet krvných doštičiek, znížený počet bielych krviniek;
-
zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti;
-
pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky, duševná porucha, nezvyčajné správanie, halucinácia, hnev, zmätenosť, citová nestabilita/kolísanie nálady, agitácia;
-
amnézia (strata pamäti), porucha pamäti (zábudlivosť), abnormálna koordinácia/ataxia (porušené zosúladenie pohybov), parestézia (mravčenie), narušená pozornosť (strata koncentrácie);
-
diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie;
-
vypadávanie vlasov, ekzém, svrbenie;
-
svalová slabosť, myalgia (bolesť svalov);
-
úrazy.
Zriedkavé:
-
infekcia;
-
znížený počet červených krviniek a/alebo bielych krviniek;
-
samovražda, poruchy osobnosti (problémy so správaním), nezvyčajné myslenie (pomalé myslenie, neschopnosť sústrediť sa);
-
nekontrolovateľné svalové kŕče postihujúce hlavu, trup a končatiny, ťažkosti s kontrolovaním pohybov, hyperkinéza (nadmerná činnosť);
-
pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy);
-
zlyhanie pečene, hepatitída (žltačka);
-
pľuzgiere na koži, v ústach, v oblasti očí a pohlavných orgánov, kožná vyrážka.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. Ako uchovávať PTEROCYN
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po „Použiteľné do:“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
Čo PTEROCYN obsahuje
Liečivo je levetiracetam 250, 500, 750, 1000 mg.
Ďalšími zložkami sú:
Jadro tablety: Krospovidón (typ B), Povidón K30, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát
PTEROCYN 250 mg - obalová vrstva:
Hypromelóza, makrogol/PEG 400, oxid titaničitý (E171), čistený mastenec, indigokarmín, hlinitý lak (E132)
PTEROCYN 500 mg - obalová vrstva:
Hypromelóza, makrogol/PEG 400, oxid titaničitý (E171), čistený mastenec, žltý oxid železitý (E172)
PTEROCYN 750 mg - obalová vrstva:
Hypromelóza, makrogol/PEG 400, oxid titaničitý (E171), čistený mastenec, hlinitý lak oranžovej žlti (E 110), červený oxid železitý (E172)
PTEROCYN 1000 mg - obalová vrstva:
Hypromelóza, makrogol/PEG 400, oxid titaničitý (E171), čistený mastenec
Ako vyzerá PTEROCYN a obsah balenia
PTEROCYN 250 mg sú modré, oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, o rozmeroch 12,9 x 6,1 mm balené v Al/PVC-PE-PVDC blistroch a škatuľkách.
Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 120 a 200 filmom obalených tabliet.
PTEROCYN 500 mg sú žlté, oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, o rozmeroch 16,5 x 7,7 mm balené v Al/PVC-PE-PVDC blistroch a škatuľkách.
Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 120 a 200 filmom obalených tabliet.
PTEROCYN 750 mg sú oranžové, oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, o rozmeroch 18,8 x 8,9 mm balené v Al/PVC-PE-PVDC blistroch a škatuľkách..
Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 120 a 200 filmom obalených tabliet.
PTEROCYN 1000 mgsú biele, oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, o rozmeroch 19,2 x 10,2 mm balené v Al/PVC-PE-PVDC blistroch a škatuľkách.
Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 120 a 200 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
SVUS Pharma a.s., Smetanovo nábřeží 1238/20a, 500 02 Hradec Králové, Česká republika
Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:
Portugalsko: PTEROCYN 250, 500, 750, 1000 mg
Poľsko: PTEROCYN 250, 500, 750, 1000 mg
Maďarsko: PTEROCYN 250, 500, 750, 1000 mg
Lotyšsko: PTEROCYN 250, 500, 750, 1000 mg
Česká republika: PTEROCYN 250, 500, 750, 1000 mg
Slovenská republika: PTEROCYN 250, 500, 750, 1000 mg
Táto písomná informácia pre používateľov bola aktualizovaná v januári 2013.
Súhrn údajov o lieku
Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2011/01302-REG; 2011/01304-REG; 2011/01305-REG; 2011/01300-REG
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
-
NÁZOV LIEKU
PTEROCYN 250 mg
PTEROCYN 500 mg
PTEROCYN 750 mg
PTEROCYN 1000 mg
Filmom obalené tablety
-
KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 250 mg levetiracetamu.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 750 mg levetiracetamu.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamu.
Pomocná látka:
750 mg:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,375 mg hlinitého laku oranžovej žlti (E110)
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
-
LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety.
PTEROCYN 250 mgsú modré, oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, o rozmeroch 12,9 x 6,1 mm. Tableta môže byť rozdelená na dve rovnaké polovice.
PTEROCYN 500 mg sú žlté, oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, o rozmeroch 16,5 x 7,7 mm. Tableta môže byť rozdelená na dve rovnaké polovice.
PTEROCYN 750 mg sú oranžové, oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, o rozmeroch 18,8 x 8,9 mm. Tableta môže byť rozdelená na dve rovnaké polovice.
PTEROCYN 1000 mg sú biele, oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, o rozmeroch 19,2 x 10,2 mm. Tableta môže byť rozdelená na dve rovnaké polovice.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
PTEROCYN je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.
PTEROCYN je indikovaný ako prídavná terapia
-
pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
-
pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
-
pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov
Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.
Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby. V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (65 rokov a starší)
U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa odporúča úprava dávky (pozri nižšie „Porucha funkcie obličiek“).
Porucha funkcie obličiek
Denná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.
Pre dospelých pacientov
použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim
spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné
stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých
a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v
ml/min stanoviť z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou
nasledovnej rovnice.
[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)
CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area, BSA):
Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
|
Skupina |
Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m2) |
Dávka a frekvencia |
|
Normálna |
> 80 |
500 až 1500 mg dvakrát denne |
|
Mierna |
50 – 79 |
500 až 1000 mg dvakrát denne |
|
Stredne závažná |
30 – 49 |
250 až 750 mg dvakrát denne |
|
Závažná |
< 30 |
250 až 500 mg dvakrát denne |
|
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek (1) |
- |
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2) |
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.
U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek, pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.
CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = --------------------------------------
Sérový kreatinín (mg/dl)
ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov
Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
|
Skupina |
Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m2) |
Dávka a frekvencia (1) |
|
|
Dojčatá od 1 do 6 mesiacov |
Dojčatá od 6 do 23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou do 50 kg |
||
|
Normálna |
> 80 |
7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denne |
10 až 30 mg/kg (0,1 až 0,3 ml/kg) dvakrát denne |
|
Mierna |
50 – 79 |
7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denne |
10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) dvakrát denne |
|
Stredne závažná |
30 – 49 |
3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denne |
5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denne |
|
Závažná |
< 30 |
3,5 až 7 mg/kg (0,035 až0,07 ml/kg) dvakrát denne |
5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg) dvakrát denne |
|
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek |
-- |
7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jedenkrát denne (2) (4) |
10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) jedenkrát denne (3) (5) |
(1) Levetiracetam perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m² odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.
Deti a dospievajúci
Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.
Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov. Levetircetam perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u tejto populácie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť levetiracetam perorálny roztok.
Monoterapia
Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg
Levetircetam perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.
Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:
|
Hmotnosť |
Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne |
Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne |
|
6 kg (1) |
60 mg (0,6 ml) dvakrát denne |
180 mg (1,8 ml) dvakrát denne |
|
10 kg (1) |
100 mg (1 ml) dvakrát denne |
300 mg (3 ml) dvakrát denne |
|
15 kg (1) |
150 mg (1,5 ml) dvakrát denne |
450 mg (4,5 ml) dvakrát denne |
|
20 kg (1) |
200 mg (2 ml) dvakrát denne |
600 mg (6 ml) dvakrát denne |
|
25 kg |
250 mg dvakrát denne |
750 mg dvakrát denne |
|
od 50 kg (2) |
500 mg dvakrát denne |
1 500 mg dvakrát denne |
(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu levetiracetamom perorálnym roztokom 100 mg/ml.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov
Pre používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.
Spôsob podania
Filmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových dávkach.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Vysadenie
Ak sa musí levetiracetam vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ho postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).
Renálna insuficiencia
Podávanie levetiracetamu pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).
Samovražda
U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.
Deti a dospievajúci
Lieková forma tablety nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.
Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako 1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.
750 mg:
PTEROCYN 750 mg filmom obalené tablety obsahujú hlinitý lak oranžovej žlti (E110), ktorý môže zapríčiniť alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že levetiracetam nemal vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidón) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku levetiracetamu.
Rovnako ako u dospelých, ani u detských a dospievajúcich pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až 17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.
Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Antacída
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.
Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití levetiracetamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
PTEROCYN sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu. Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže poškodiť matku a plod.
Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby sa má zvážiť vzhľadom k významu dojčenia.
Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Profil nežiaducich udalostí uvedený nižšie vychádza z analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3 416 pacientov liečených levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o používanie levetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat > 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
.
|
TOS MedDRA |
Kategória frekvencie |
|||
|
Veľmi časté |
Časté |
Menej časté |
Zriedkavé |
|
|
Infekcie a nákazy |
nazofaryngitída |
|
|
infekcia |
|
Poruchy krvi a lymfatického systému |
|
|
trombocytopénia, leukopénia (1) |
pancytopénia (1,2), neutropénia (1) |
|
Poruchy metabolizmu a výživy |
|
anorexia |
zníženie hmotnosti (1), zvýšenie hmotnosti |
|
|
Psychické poruchy |
|
depresia, hostilita/ agresivita, anxieta (1), insomnia, nervozita/podráždenosť |
pokus o samovraždu (1), myšlienky na samovraždu (1), psychotická porucha (1), abnormálne správanie (1), halucinácia (1), hnev (1), stav zmätenosti (1), citová labilita/kolísanie nálady, agitácia |
dokonaná samovražda (1), porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie |
|
Poruchy nervového systému |
somnolencia, bolesť hlavy |
záchvat, porucha rovnováhy, závrat, letargia, tremor |
amnézia, porucha pamäti, nezvyčajná koordinácia/ataxia, parestézia (1), porucha pozornosti |
choreoatetóza (1), dyskinéza (1), hyperkinéza |
|
Poruchy oka |
|
|
diplopia, rozmazané videnie |
|
|
Poruchy ucha a labyrintu |
|
vertigo |
|
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|
kašeľ |
|
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|
bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, vracanie, nauzea |
|
pankreatitída (1) |
|
Poruchy pečene a žlčových ciest |
|
|
abnormálne testy pečeňovej funkcie (1) |
zlyhanie pečene (1), hepatitída (1) |
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|
vyrážka |
alopécia(1), ekzém, pruritus |
toxická epidermálna nekrolýza (1), Stevensov- Johnsonov syndróm (1), multiformný erytém (1) |
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|
|
svalová slabosť, myalgia |
|
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|
asténia/únava |
|
|
|
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu |
|
|
úraz |
|
(1) Nežiaduce reakcie pridané počas skúseností po uvedení na trh.
(2) Supresia kostnej drene identifikovaná v niektorých prípadoch.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.
Deti a dospievajúci
U pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií, z ktorých šesťdesiat (60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4-16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.
Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov bolo vracanie (veľmi časté, 11,2 %), agitácia (časté, 3,4 %), kolísanie nálady (časté, 2,1 %), afektová labilita (časté, 1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormálne správanie (časté, 5,6 %) a letargia (časté, 3,9 %) hlásené častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišovala (nebola inferiórna) od placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených Kepprou zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL –Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
4.9 Predávkovanie
Symptómy
Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovania
Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania. Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Spôsob účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov. In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch. Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam podľa in vitro štúdií viaže na špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedený nález napovedá tomu, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívny účinok. Primárny metabolit je neaktívny. Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito zaslepených placebom ontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Deti a dospievajúci
U detských a dospievajúcich pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne). 44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na 40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na 50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „noninferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom 1000 – 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty 12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach. 58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelených dávkach. 72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonickoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.
Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí (pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom užití sa blíži ku 100 %. Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne. Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 μg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 μg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.
Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme (< 10 %). Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu vody v organizme.
Biotransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny bola merateľná vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky).
Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej. V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Keppry s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.
Eliminácia
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobu podania ani pri opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 % dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.
Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku levetiracetamu podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Deti a dospievajúci
Deti (4 až 12 rokov)
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov) sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až 1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.
Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)
Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas (5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo 4. roku veku sa stal zanedbateľným.
V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a 3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc-matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice-matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Krospovidón (typ B), Povidón K30, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát
PTEROCYN 250 mg - obalová vrstva:
Hypromelóza, makrogol/PEG 400, oxid titaničitý (E171), čistený mastenec, indigokarmín, hlinitý lak (E132)
PTEROCYN 500 mg - obalová vrstva:
Hypromelóza, makrogol/PEG 400, oxid titaničitý (E171), čistený mastenec, žltý oxid železitý (E172)
PTEROCYN 750 mg - obalová vrstva:
Hypromelóza, makrogol/PEG 400, oxid titaničitý (E171), čistený mastenec, hlinitý lak oranžovej žlti (E 110), červený oxid železitý (E172)
PTEROCYN 1000 mg - obalová vrstva:
Hypromelóza, makrogol/PEG 400, oxid titaničitý (E171), čistený mastenec
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie..
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PTEROCYN 250 mg sú filmom obalené tablety balené v Al/PVC-PE-PVDC blistroch a škatuľkách.
Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 120 a 200 filmom obalených tabliet.
PTEROCYN 500 mg sú filmom obalené tablety balené v Al/PVC-PE-PVDC blistroch a škatuľkách.
Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 120 a 200 filmom obalených.
PTEROCYN 750 mg sú filmom obalené tablety balené v Al/PVC-PE-PVDC blistroch a škatuľkách.
Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 120 a 200 filmom obalených.
PTEROCYN 1000 mg sú filmom obalené tablety balené v Al/PVC-PE-PVDC blistroch a škatuľkách.
Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 120 a 200 filmom obalených tabliet.
Na trhu nemusia byť všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne špeciálne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SVUS Pharma a.s.
Smetanovo nábřeží 1238/20a, 500 02 Hradec Králové, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
PTEROCYN 250 mg: 21/0009/13-S
PTEROCYN 500 mg: 21/0010/13-S
PTEROCYN 750 mg: 21/0011/13-S
PTEROCYN 1000 mg: 21/0012/13-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU