Schválený text k rozhodnutiu o prevode,ev.č. 2012/03133

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Puri‑Nethol 50 mg

Tablety

Merkaptopurín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky o Vašom ochorení alebo Vašom lieku, obráťte sa na svojho lekára, zdravotnú sestru alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi, zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Puri‑Nethol a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Puri‑Nethol

3. Ako užívať Puri‑Nethol

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Puri‑Nethol

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Puri‑netholA NA ČO SA POUŽÍVA

Tablety Puri‑Netholu obsahujú liečivo nazývané merkaptopurín. Puri‑Nethol patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (nazývané aj chemoterapeutiká). Puri‑Nethol sa používa na liečbu leukémie (rakoviny krvi). Účinkuje tak, že znižuje počet nových krvných buniek, ktoré sa tvoria v tele.

Puri‑Nethol sa používa pri:

- akútnej myeloblastovej leukémii (nazývanej aj akútna myeloická leukémiaalebo AML) ‑ je to rýchlo postupujúce ochorenie, pri ktorom sa zvyšuje počet bielych krviniek tvorených v kostnej dreni. Toto môže spôsobovať infekcie a krvácanie.

- akútnej lymfoblastovej leukémii (nazývanej aj akútna lymfocytová leukémiaalebo ALL) ‑ je to rýchlo postupujúce ochorenie, pri ktorom sa zvyšuje počet nezrelých bielych krviniek. Tieto nezrelé biele krvinky nie sú schopné rásť a správne fungovať, a preto nedokážu prekonávať infekcie a môžu spôsobovať krvácanie.

- chronickej myeloickej leukémii (nazývanej aj chronická myelocytová leukémia) ‑ je to ochorenie, pri ktorom sa zvyšuje počet bielych krviniek. Toto môže spôsobovať infekcie a krvácanie.

Ak sa o týchto ochoreniach chcete dozvedieť viac, obráťte sa na svojho lekára.

2. SKÔR AKO UŽIJETE Puri‑nethol

Neužívajte Puri‑Nethol, ak

- ste alergický (precitlivený) na merkaptopurín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tabliet Puri‑Netholu (pozri časť 6.).

Ak sa Vás vyššie uvedené týka, neužívajte Puri‑Nethol. Ak si nie ste istý, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom pred tým, než užijete Puri‑Nethol.

Buďte zvlášť opatrný priužívaní Puri‑Netholu

Pred tým, ako užijete Puri‑Nethol, informujte svojho lekára alebo lekárnika, ak máte:

- problémy s pečeňou, pretože Váš lekár Vám bude musieť kontrolovať funkciu pečene.

- ochorenie, pri ktorom sa v tele tvorí príliš malé množstvo látky označovanej ako TPMT alebo „tiopurín metyltransferáza“.

Ak si nie ste istý, či sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom pred tým, než užijete Puri‑Nethol.

Pri používaní Puri-Netholu v kombinácii s anti‑TNF látkami (látkami proti tumor nekrotizujúcemu faktoru) boli v skupine pacientov so zápalovými ochoreniami čriev hlásené prípady hepatosplenického T‑bunkového lymfómu (nádorové ochorenie pečene a sleziny) (pozri časť 4. ).

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Týka sa to aj liekov rastlinného pôvodu.

Vášho lekára alebo lekárnika informujte najmä vtedy, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

- ribavirín (používa sa na liečbu hepatitídy C) - môže znížiť účinnosť a zvýšiť toxicitu Puri- Netholu

- iné cytostatiká (chemoterapeutiká) ‑ keď sa užívajú spolu s Puri‑Netholom, existuje vyššie riziko vedľajších účinkov, napríklad problémov s dýchaním,

- alopurinol, oxipurinol, tiopurinol (používa sa na liečbu dny),

- warfarín (používa sa na zriedenie krvi),

- olsalazín alebo mesalazín (používajú sa pri črevnom ochorení nazývanom ulcerózna kolitída),

- sulfasalazín (používa sa pri reumatoidnej artritíde alebo ulceróznej kolitíde).

Očkovanie počas užívania Puri‑Netholu

Ak sa chcete dať zaočkovať, porozprávajte sa o tom so svojím lekárom alebo zdravotnou sestrou predtým, ako tak urobíte. Je to kvôli tomu, že niektoré očkovacie látky u Vás môžu vyvolať infekciu, ak sa nimi dáte zaočkovať počas užívania Puri‑Netholu.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Puri‑Nethol, ak plánujete počať dieťa. Týka sa to tak mužov, ako aj žien. Puri‑Nethol môže poškodiť mužské spermie alebo ženské vajíčka. Počas toho, ako užívate Vy alebo Váš partner/Vaša partnerka tieto tablety, musíte používať spoľahlivý spôsob antikoncepcie (zabránenia počatiu), aby nedošlo k otehotneniu. Poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Ak už ste tehotná, je dôležité, aby ste to svojmu lekárovi povedali predtým, ako užijete Puri‑Nethol.

Počas užívania Puri‑Netholu nedojčite. Poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Puri‑Netholu

Tablety Puri‑Netholu obsahujú laktózu (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, skontaktujte sa so svojím lekárom pred tým, než užijete tablety Puri‑Netholu.

3. AKO UŽÍVAŤ Puri‑nethol

Puri‑NetholVám môže predpísať iba špecializovaný lekár, ktorý má skúsenosti v liečbe krvných ochorení.

Vždy užívajte Puri‑Nethol presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Je dôležité, aby ste tento liek užívali v správnom čase. Puri-Nethol sa má užiť 1 hodinu pred jedlom alebo 3 hodiny po jedle alebo mlieku. Na škatuľke je uvedené, koľko tabliet treba užívať a ako často ich treba užívať. Ak to na škatuľke nie je uvedené, alebo ak si nie ste istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

- Prehltnite tablety vcelku a zapite pohárom vody.

- Ak tabletu musíte rozlomiť na polovicu, nevdýchnite rozdrobenú časť tablety. Po rozlomení tablety si umyte ruky.

- Počas liečby Puri‑Netholom Vám bude lekár pravidelne robiť krvné vyšetrenia. Pomocou nich Vám skontroluje počet a druh buniek v krvi a uistí sa, či Vám správne funguje pečeň.

- Váš lekár Vás taktiež môže požiadať, aby ste si dali urobiť ďalšie vyšetrenia krvi a moču, pomocou ktorých skontroluje hladiny kyseliny močovej v krvi. Kyselina močová je prirodzená chemická látka v tele, ktorej hladiny sa počas užívania Puri‑Netholu môžu zvýšiť.

- Na základe výsledkov týchto vyšetrení Vám lekár niekedy môže zmeniť dávku Puri‑Netholu.

Dávku Puri‑Netholu, ktorú budete užívať, Vám lekár určí podľa:

- veľkosti tela (plochy povrchu),

- výsledkov krvných vyšetrení.

- Zvyčajná začiatočná dávka pre dospelých a deti je 2,5 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne.

- Starší pacienti podstúpia vyšetrenie funkcie obličiek a pečene a môžu potrebovať zníženie dávky.

Ak užijete viac Puri‑Netholu, ako máte

Ak užijete viac Puri‑Netholu ako máte, ihneď to oznámte svojmu lekárovi alebo choďte okamžite do nemocnice. Vezmite si so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Puri‑Nethol

Oznámte to svojmu lekárovi. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Puri‑Netholmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u Vás prejaví ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov, ihneď sa poraďte so špecializovaným lekárom alebo choďte do nemocnice.

- alergická reakcia, ktorej príznaky môžu zahŕňať:

- kožné vyrážky

- vysokú teplotu

- bolesť kĺbov

- opuchnutú tvár

- akékoľvek prejavy horúčky alebo infekcie (bolesť hrdla, boľavé ústa alebo problémy s močením),

- akákoľvek neočakávaná tvorba krvných podliatin alebo krvácanie, keďže by to mohlo znamenať, že sa tvorí príliš málo krvných buniek špecifického druhu,

- ak sa náhle nebudete cítiť dobre (dokonca aj pri normálnej telesnej teplote),

- akékoľvek zožltnutie očných bielok alebo kože (žltačka),

- ak máte hnačku,

- ak trpíte napínaním na vracanie (nauzeou) alebo vracaním (dávením).

Ak máte ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, ktoré sa takisto môžu vyskytnúť pri užívaní tohto lieku, porozprávajte sa so svojím lekárom:

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 ľudí)

- pokles počtu bielych krviniek a krvných doštičiek.

Časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 ľudí)

- napínanie na vracanie alebo vracanie (nauzea alebo dávenie),

- problémy s pečeňou ‑ môžu sa zistiť pri krvných vyšetreniach.

Menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 zo 100 ľudí)

- pokles počtu červených krviniek, čo môže spôsobovať únavu, slabosť alebo dýchavičnosť ‑ tento stav sa nazýva anémia,

- nechutenstvo.

Zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 1 000 ľudí)

- vredy v ústach,

- zápal podžalúdkovej žľazy, ktorý môže spôsobovať bolesť brucha alebo vracanie,

- vypadávanie vlasov,

- kožné vyrážky,

- bolesti kĺbov,

- lieková horúčka,

- odumretie tkaniva pečene.

Veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 ľudí)

- leukémia,

- vredy čriev,

- u mužov: nízky počet spermií,

- edém tváre,

- hepatosplenický T‑bunkový lymfóm (nádorové ochorenie pečene a sleziny) u pacientov so zápalovými ochoreniami čriev pri používaní v kombinácii s anti‑TNF látkami (pozri časť 2. ).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Puri‑nethol

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Puri‑Netholpo dátume exspirácie, ktorý je uvedený na balení.

Uchovávajte tablety Puri‑Netholuna suchom mieste pri teplote do 25 °C. Chráňte pred svetlom. Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Ak Vám lekár povie, aby ste tablety prestali užívať, je dôležité, aby ste všetky zvyšné tablety vrátili do lekárne, kde budú zlikvidované v súlade so smernicami o likvidácii nebezpečných látok. Tablety si nechajte iba na odporúčanie Vášho lekára.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Puri‑Nethol obsahuje

Liečivo je merkaptopurín. Každá tableta Puri‑Netholu obsahuje 50 mg merkaptopurínu.

Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hydrolyzovaný škrob, kyselina stearová a magnéziumstearát.

Ako vyzerá Puri‑Nethol a obsah balenia

Puri‑Nethol sa dodáva vo forme tabliet. Tablety sú balené vo fľaškách obsahujúcich 25 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Aspen Pharma Trading Limited

12/13 Exchange Place,

I.F.S.C,

Dublin 1, Írsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júni 2012.

Schválený text k rozhodnutiu o prevode,ev.č. 2012/03133

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Puri-Nethol 50 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

50 mg liečiva 6-mercaptopurinum v jednej tablete.

Pomocná látka: laktóza

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Puri-Nethol je určený na liečbu akútnych leukémií. Okrem účinnosti pri indukcii remisie je predovšetkým vhodný na udržiavaciu liečbu:

- akútnej lymfoblastovej leukémie,

- akútnej myeloblastovej leukémie.

Puri-Nethol sa môže používať v liečbe chronickej myeloickej leukémie.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie u dospelých a detí:

U dospelých aj u detí je zvyčajná dávka 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti denne, alebo 50 až 75 mg/m² telesného povrchu denne, ale dávkovanie a dĺžka podávania závisí od druhu a dávkovania ďalších cytostatík podávaných spolu s liekom Puri-Nethol.

Dávkovanie je potrebné prispôsobiť individuálnym potrebám pacienta.

Puri-Nethol sa používa u akútnych leukémií ako súčasť rozličných kombinovaných režimov, ktoré sú podrobne popísané v odbornej literatúre.

Štúdie uskutočnené u detí s akútnou lymfoblastovou leukémiou poukázali na to, že podávanie
6-merkaptopurínu večer znížilo riziko relapsu v porovnaní s podávaním ráno.

Deti s nadváhou môžu potrebovať dávky na hornej hranici dávkovacieho rozmedzia, a preto sa odporúča dôkladné sledovanie odpovede na liečbu (pozri časť 5.2. ).

Dávkovanie u starších osôb:

U týchto pacientov sa odporúča sledovať renálne a hepatálne funkcie a v prípade ich poškodenia je potrebné zvážiť zníženie dávky lieku Puri-Nethol.

Dávkovanie pri poruche funkcie pečene alebo obličiek:

U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek je potrebné zvážiť zníženie dávky (pozri časť 5.2. ).

Liekové interakcie:

V prípade súčasného podávania inhibítorov xantínoxidázy, ako napríklad alopurinolu, a 6‑merkaptopurínu je nevyhnutné podávať len 25 % zvyčajnej dávky 6-merkaptopurínu, lebo alopurinol znižuje rýchlosť katabolizmu 6-merkaptopurínu(pozri časť 4.5.).

Pacienti s deficitom TPMT:

Pacienti s vrodenou veľmi nízkou alebo nulovou aktivitou tiopurín-S‑metyltransferázy (TPMT) sú vystavení zvýšenému riziku ťažkých toxických účinkov 6‑merkaptopurínu podávaného v konvenčných dávkach a zvyčajne potrebujú značné zníženie dávky. Optimálna počiatočná dávka pre pacientov s homozygótnym deficitom TPMT nebola stanovená (pozri časť 4.4. , 5.2.).

Väčšina pacientov s heterozygótnym deficitom TPMT dokáže znášať odporúčané dávky 6‑merkaptopurínu, ale niektorí môžu potrebovať zníženie dávky. K dispozícii sú genotypové a fenotypové testy na detekciu deficitu TPMT (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Sledovanie a časť 5.2. ).

Všeobecne:

Puri‑Nethol sa má podávať aspoň 1 hodinu pred alebo 3 hodiny po jedle alebo mlieku (pozri časť 5.2. ) .

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na 6-merkaptopurín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Vzhľadom k závažnosti indikácií neexistujú žiadne ďalšie absolútne kontraindikácie.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Puri-Nethol je účinná cytotoxická látka, ktorú možno používať len pod vedením lekára so skúsenosťami s podávaním takýchto látok.

Imunizácia pomocou živej vakcíny môže spôsobiť infekciu u hostiteľov s oslabeným imunitným systémom. Imunizácia živými vakcínami sa preto neodporúča.

Súčasné podávanie ribavirínu a 6‑merkaptopurínu sa neodporúča. Ribavirín môže znížiť účinnosť a zvýšiť toxicitu 6‑merkaptopurínu (pozri časť 4.5.).

Bezpečné zaobchádzanie s tabletami Puri-Nethol:

Pozri časť 6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom.

Sledovanie:

Pretože Puri-Nethol je výrazne myelosupresívny, počas indukcie remisie je potrebné denne sledovať krvný obraz. Počas liečby je potrebné pacientov dôkladne sledovať.

Liečba 6-merkaptopurínom vyvoláva útlm kostnej drene, čo vedie k leukopénii a trombocytopénii a menej často k anémii. Počas indukcie remisie je potrebné denne sledovať krvný obraz a počas udržiavacej liečby je potrebné dôkladne sledovať hematologické parametre.

Pokles počtu leukocytov a trombocytov pokračuje aj po prerušení liečby, preto je potrebné liečbu okamžite prerušiť už pri prvých známkach nadmerného poklesu ich počtu.

Pri včasnom prerušení liečby je útlm kostnej drene reverzibilný.

Počas indukčnej fázy liečby akútnej myeloickej leukémie musí pacient často prekonať obdobie relatívnej aplázie kostnej drene, a preto je dôležité, aby boli k dispozícii vhodné podporné prostriedky na jeho preklenutie.

Puri-Nethol je hepatotoxický, a preto je potrebné počas liečby v týždenných intervaloch sledovať pečeňové testy. U pacientov s existujúcimi poruchami pečene a u tých, ktorí užívajú iné potenciálne hepatotoxické liečivá, je vhodné častejšie sledovanie. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade objavenia sa žltačky ihneď prerušili užívanie lieku Peri-Nethol.

Počas indukcie remisie môže dôjsť k rýchlej lýze nádorových buniek. Vzhľadom na možný vznik hyperurikémie a/alebo hyperurikozúrie s rizikom urátovej nefropatie je potrebné sledovať sérovú hladinu kyseliny močovej a jej vylučovanie do moču.

Vyskytujú sa pacienti s vrodeným deficitom enzýmu tiopurín-metyltransferázy (TPMT), ktorí môžu byť nadmerne citliví voči myelosupresívnemu účinku 6-merkaptopurínu a majú po začatí liečby
liekom Puri-Nethol sklon k rýchlemu vzniku útlmu kostnej drene. Tento problém môže byť exacerbovaný spolupodávaním s liekmi, ktoré inhibujú TPMT, ako sú olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín. U jedincov užívajúcich Puri-Nethol v kombinácii s inými cytostatikami bola hlásená aj možná súvislosť medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnymi leukémiami a myelodyspláziou (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky). Niektoré laboratóriá ponúkajú testy na detekciu deficitu TPMP, hoci sa nedokázalo, že tieto testy identifikujú všetkých pacientov, ktorí sú vystavení riziku ťažkej toxicity. Z tohto dôvodu je stále potrebné pozorné sledovanie krvného obrazu.

Skrížená rezistencia zvyčajne existuje medzi 6-merkaptopurínom a 6-tioguanínom (Lanvis).

Dávku 6-merkaptopurínu je potrebné redukovať, keď je táto látka kombinovaná s ďalšími liekmi, ktorých primárna alebo sekundárna toxicita je myelosupresia (pozri časť 4.5. ).

Porucha funkcie obličiek a/alebo pečene:

Odporúča sa obozretnosť pri podávaní 6‑merkaptopurínu pacientom s poruchou funkcie obličiek a/alebo s poruchou funkcie pečene. U týchto pacientov je potrebné zvážiť zníženie dávky a starostlivo sledovať hematologickú odpoveď (pozri časť 4.2.,5.2. ).

Mutagenita a karcinogenita:

Zvýšený výskyt chromozomálnych aberácií bol pozorovaný v periférnych lymfocytoch leukemických pacientov a u jedného pacienta s hypernefrómom, ktorý užíval neudanú dávku 6-merkaptopurínu, a u pacientov s chronickým ochorením obličiek liečených dávkami 0,4 –1,0 mg/ kg/deň.

Boli popísané dva prípady výskytu akútnych non-lymfatických leukémií u pacientov, ktorí užívali
6-merkaptopurín, v kombinácii s ďalšími liekmi, kvôli iným ako neoplastickým ochoreniam. Bol hlásený jeden prípad, v ktorom bol pacient liečený kvôli pyoderma gangrenosum 6-merkaptopurínom a neskôr u neho vznikla akútna non-lymfatická leukémia, ale nie je jasné, či to bola súčasť prirodzeného priebehu ochorenia, alebo či 6-merkaptopurín hral kauzálnu úlohu.

Vznik akútnej myeloblastovej leukémie bol popísaný aj u jedného pacienta s Hodgkinovou chorobou, ktorý bol liečený 6-merkaptopurínom v kombinácii s viacerými ďalšími cytostatikami.

U jednej pacientky užívajúcej 6-merkaptopurín kvôli myasténia gravis došlo po 12,5 rokoch ku vzniku chronickej myeloickej leukémie.

Pri používaní 6‑merkaptopurínu v kombinácii s anti‑TNF látkami (látkami proti tumor nekrotizujúcemu faktoru) boli v skupine pacientov so zápalovými ochoreniami čriev (InfIammatory Bowel Diseases, IBD) hlásené prípady hepatosplenického T‑bunkového lymfómu (pozri časť 4.8.).

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie

Očkovanie živými vakcínami sa neodporúča u jedincov s oslabeným imunitným systémom (pozri časť 4.4.).

Účinok súčasne podávaných liekov na 6‑merkaptopurín

Ribavirín

Ribavirín inhibuje enzým inozín‑monofosfát-dehydrogenázu (IMPDH), čo vedie k nižšej tvorbe aktívnych 6‑tioguanínových nukleotidov. Po súčasnom podávaní prekurzora 6‑merkaptopurínu a ribavirínu bola hlásená ťažká myelosupresia; preto sa súbežné podávanie ribavirínu a 6‑merkaptopurínu neodporúča (pozri časť 4.4. , 5.2. ).

Myelosupresívne látky

Pri podávaní 6‑merkaptopurínu v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami je potrebná obozretnosť; môže byť potrebné zníženie dávky podľa výsledkov hematologického sledovania (pozri časť 4.4. ).

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol

Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol inhibujú aktivitu xantínoxidázy, čo má za následok zníženú konverziu biologicky aktívnej kyseliny 6‑tioinozínovej na biologicky inaktívnu kyselinu 6‑tiomočovú. V prípade súčasného podávania alopurinolu, oxipurinolu a/alebo tiopurinolu a 6-merkaptopurínu je nevyhnutné podávať len 25 % zvyčajnej dávky 6-merkaptopurínu (pozri časť 4.2. ).

Aminosalicyláty

Existujú dôkazy in vitro a in vivo, že deriváty aminosalicylátov (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín) inhibujú enzým TPMT. Preto môže byť potrebné zvážiť podávanie nižších dávok 6‑merkaptopurínu pri súčasnom podávaní derivátov aminosalicylátov (pozri časť 4.4. ).

Metotrexát

Metotrexát podávaný perorálne v dávke 20 mg/m²zvýšil hodnotu AUC 6‑merkaptopurínu približne o 31 % a metotrexát podávaný intravenózne v dávke 2 g/m²a 5 g/m²zvýšil hodnotu AUC 6‑merkaptopurínu o 69 % a 93 % podľa uvedeného poradia. Preto je pri súčasnom podávaní 6‑merkaptopurínu a vysokých dávok metotrexátu potrebné upraviť dávku tak, aby sa udržal dostatočný počet bielych krviniek.

Účinok 6‑merkaptopurínu na iné lieky

Antikoagulanciá

Bolo hlásené zníženie antikoagulačného účinku warfarínu a acenokumarolu pri ich súčasnom podávaní s 6‑merkaptopurínom; preto môžu byť potrebné vyššie dávky antikoagulancia. Pri súčasnom podávaní antikoagulancií a 6‑merkaptopurínu sa odporúča dôkladné sledovanie koagulačných testov.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Preukázateľne dochádza k významnému prechodu 6‑merkaptopurínu a jeho metabolitov placentou a amniotickou tekutinou z matky na plod.

Používaniu lieku Puri-Nethol počas gravidity sa má zabrániť vždy, keď je to možné, najmä počas prvého trimestra. V každom individuálnom prípade sa očakávaný prínos liečby pre matku musí porovnať s možným rizikom pre plod.

Tak, ako pri liečbe ostatnými cytostatikami aj v prípade, že jeden z partnerov užíva Puri-Nethol, je potrebné odporučiť príslušnú antikoncepciu.

Expozícia u matky: Pri podávaní 6-merkaptopurínu ako jedinej chemoterapeutickej látky gravidným ženám, hlavne keď sa podával pred počatím alebo po prvom trimestri, boli popísané pôrody normálnych detí. Po expozícii u matky bol hlásený výskyt potratov a predčasných pôrodov. Po liečbe matky 6-merkaptopurínom v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými látkami boli hlásené početné kongenitálne abnormality.

Expozícia u otca: Po liečbe otca 6-merkaptopurínom boli hlásené kongenitálne abnormality a spontánne potraty.

Štúdie 6-merkaptopurínu u zvierat potvrdili reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3. ). Potenciálne riziko pre ľudí je do značnej miery neznáme.

Laktácia:

U pacientok po transplantácii obličiek na imunosupresívnej liečbe prekurzorom
6-merkaptopurínu sa zistil 6-merkaptopurín v materskom mlieku. Odporúča sa, aby matky užívajúce Puri‑Nethol nedojčili.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve 6-merkaptopurínu na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Z farmakológie lieku sa nepriaznivý účinok na tieto aktivity nedá predpokladať.

4.8. Nežiaduce účinky

Pre 6-merkaptopurín neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá sa môže použiť ako podporná pri určení presnej frekvencie nežiaducich účinkov.

Na klasifikáciu frekvencie nežiaducich účinkov sa použilo nasledujúce pravidlo:

Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi zriedkavé: Sekundárna leukémia a myelodysplázia (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Hepatosplenický T‑bunkový lymfóm u pacientov s IBD pri používaní v kombinácii s anti‑TNF látkami (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: Útlm kostnej drene, leukopénia a trombocytopénia.

Hlavným nežiaducim účinkom liečby 6-merkaptopurínom je útlm kostnej drene, ktorý vedie k leukopénii a trombocytopénii.

Poruchy imunitného systému

Boli hlásené reakcie z precitlivenosti s nasledujúcimi prejavmi:

Zriedkavé: Artralgia, kožná vyrážka; lieková horúčka

Veľmi zriedkavé: Edém tváre.

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: Anorexia.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Nauzea, dávenie, pankreatitída u populácie so zápalovými ochoreniami čriev (InfIammatory Bowel Diseases, IBD) (neregistrovaná indikácia).

Zriedkavé: Ulcerácie v ústach; pankreatitída (u registrovaných indikácií).

Veľmi zriedkavé: Črevné ulcerácie.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: Biliárna stáza, hepatotoxicita.

Zriedkavé: Hepatálna nekróza.

U experimentálnych zvierat aj u človeka je 6-merkaptopurín hepatotoxický. Histologické nálezy u človeka zahŕňajú hepatocelulárnu nekrózu a biliárnu stázu.

Výskyt hepatotoxicity je značne variabilný a môže sa vyskytnúť pri akejkoľvek dávke, je však častejší pri prekročení odporúčaného dávkovania 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti denne alebo 75 mg/m²telesného povrchu denne.

Sledovaním funkčných pečeňových testov možno zachytiť poškodenie pečene vo včasnom štádiu. Pri včasnom vysadení 6-merkaptopurínu je toto poškodenie obvykle reverzibilné, ale boli popísané aj prípady fatálneho poškodenia pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé: Alopécia.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: Prechodná oligospermia

4.9 Predávkovanie

Príznaky a znaky:

V prípade predávkovania môžu byť skorými príznakmi gastrointestinálne účinky zahŕňajúce nauzeu, dávenie, hnačku a anorexiu. Hlavný toxický účinok je účinok na kostnú dreň, ktorý vedie k myelosupresii. Hematologická toxicita je pravdepodobne závažnejšia pri chronickom predávkovaní než pri jednorazovom užití lieku Puri-Nethol. Môže sa vyskytnúť aj dysfunkcia pečene a gastroenteritída.

Riziko predávkovania tiež zvyšuje súčasné užívanie alopurinolu s 6-merkaptopurínom (pozri časť 4.5 ).

Liečba:

Nie je známe žiadne antidotum. Je potrebné starostlivo sledovať krvný obraz a v prípade potreby vykonať príslušné podporné opatrenia vrátane transfúzie krvi. Aktívne opatrenia (ako sú použitie živočíšneho uhlia) nemusia byť v prípade predávkovania 6-merkaptopurínom účinné, pokiaľ sa neprijmú do 60 minút od požitia.

Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom pacienta alebo odporúčaniami poskytnutými národným toxikologickým centrom, pokiaľ sú k dispozícii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum, imunosupresívum. ATC: L01BB02

Mechanizmus účinku:

6-merkaptopurín je sulfhydrylový analóg purínových báz adenínu a hypoxantínu a účinkuje ako cytotoxický antimetabolit.

6-merkaptopurín je inaktívny prekurzor, ktorý pôsobí ako antagonista purínov, ale na cytotoxický účinok potrebuje vychytávanie bunkami a intracelulárny anabolizmus k tioguanínovým nukleotidom (TGN).

TGN a ďalšie metabolity (napr. 6‑metyl‑merkaptopurínové ribonukleotidy) inhibujú de novo syntézu purínov a interkonverzie purínových nukleotidov. TGN sú tiež inkorporované do nukleových kyselín, čo prispieva k cytotoxickým účinkom 6-merkaptopurínu.

Farmakodynamické účinky:

Cytotoxický účinok 6‑merkaptopurínu možno dávať do súvislosti s hladinami tioguanínových nukleotidov odvodených od 6‑merkaptopurínu v červených krvinkách, ale nie s koncentráciou 6‑merkaptopurínu v plazme.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Biologická dostupnosť po perorálnom podaní 6-merkaptopurínu vykazuje značnú interindividuálnu variabilitu. Keď sa podávala 7 pediatrickým pacientom dávka 75 mg/m²telesného povrchu, priemerná biologická dostupnosť podávanej dávky bola 16 %, s rozsahom od 5 % do 37 %.

Variabilná biologická dostupnosť je pravdepodobne výsledkom metabolizmu veľkej časti 6-merkaptopurínu počas prvého prechodu pečeňou.

Po perorálnom podaní 6‑merkaptopurínu v dávke 75 mg/m²14 deťom s akútnou lymfoblastovou leukémiou bola priemerná hodnota C_max0,89 µM, s rozsahom od 0,29 do 1,82 µM a hodnota T_maxbola 2,2 hodiny s rozsahom od 0,5 do 4 hodín.

Priemerná relatívna biologická dostupnosť 6‑merkaptopurínu bola približne o 26 % nižšia po podaní s jedlom a mliekom v porovnaní s podaním ráno nalačno. 6‑merkaptopurín nie je stabilný v mlieku vzhľadom na prítomnosť xantínoxidázy (30 % degradácia v priebehu 30 minút) (pozri časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti, Metabolizmus). 6‑merkaptopurín sa má podávať aspoň 1 hodinu pred alebo 3 hodiny po jedle alebo mlieku (pozri časť 4.2. ).

Distribúcia

Priemerný (± SD) zdanlivý distribučný objem 6‑merkaptopurínu je 0,9 (± 0,8) l/kg, i keď táto hodnota môže byť podhodnotená, keďže 6‑merkaptopurín sa odstraňuje z celého tela (a nie iba pečeňou).

Po i.v. alebo perorálnom podaní sú koncentrácie 6‑merkaptopurínu v cerebrospinálnom moku (CSF) nízke alebo zanedbateľné (pomer koncentrácií v CSF a v plazme je 0,05 ku 0,27). Koncentrácie v CSF sú vyššie po intratekálnom podaní.

Metabolizmus

6‑merkaptopurín sa v rozsiahlej miere metabolizuje mnohými viackrokovými cestami na aktívne a inaktívne metabolity, pričom žiaden jednotlivý enzým nedominuje. Vzhľadom na zložitý metabolizmus inhibícia jednotlivého enzýmu nevysvetľuje všetky prípady nedostatočnej účinnosti a/alebo výraznej myelosupresie. Dominujúce enzýmy zodpovedné za metabolizmus 6‑merkaptopurínu alebo jeho ďalších metabolitov sú: polymorfný enzým tiopurín‑S‑metyltransferáza (TPMT) (pozri časť 4.4. , 4.5.), xantínoxidáza (pozri časť 4.5. a časť 5.2. ), inozín‑monofosfát‑dehydrogenáza (IMPDH) (časť 4.5. ) a hypoxantín‑guanín‑fosforibozyltransferáza (HPRT). Ďalšie enzýmy, ktoré sú zapojené v tvorbe aktívnych a inaktívnych metabolitov sú: guanozín‑monofosfát‑syntetáza (GMPS, ktorá vytvára TGN) a inozín‑trifosfát‑pyrofosfatáza (ITP‑áza). Zistili sa aj početné inaktívne metabolity vytvorené inými cestami.

Existujú dôkazy o tom, že pri polymorfizme génov kódujúcich rôzne enzymatické systémy zapojené do metabolizmu 6‑merkaptopurínu možno predvídať nežiaduce reakcie na liečbu 6‑merkaptopurínom.

Tiopurín‑S‑metyltransferáza (TPMT)

Aktivita TPMT nepriamo súvisí s koncentráciou tioguanínových nukleotidov odvodených od 6‑merkaptopurínu v červených krvinkách, pričom vyššie koncentrácie tioguanínových nukleotidov majú za následok väčší pokles počtu bielych krviniek a neutrofilov. U jedincov s deficitom TPMT sa dosahujú veľmi vysoké cytotoxické koncentrácie tioguanínových nukleotidov.

Genotypové testy dokážu určiť alelovú schému pacienta. V súčasnosti sú 3 alely ‑ TPMT*2, TPMT*3A a TPMT*3C ‑ zodpovedné za približne 95 % jedincov so zníženými hladinami aktivity TPMT. Približne 0,3 % (1:300) pacientov má dve nefunkčné alely (homozygotný deficit) génu pre TPMTa majú veľmi nízku alebo nulovú detegovateľnú aktivitu tohto enzýmu. Približne 10 % pacientov má jednu nefunkčnú alelu génu pre TPMT (heterozygotný deficit), čo vedie k nízkej alebo strednej aktivite TPMT a 90 % jedincov má normálnu aktivitu TPMT s dvoma funkčnými alelami génu. Môže existovať aj skupina približne 2 % jedincov, ktorí majú veľmi vysokú aktivitu TPMT. Fenotypové testy určujú hladinu tiopurínových nukleotidov alebo aktivitu TPMT v červených krvinkách a takisto môžu mať informatívnu hodnotu (pozri časť 4.4. ).

Eliminácia

V štúdii s 22 pacientami bol po podaní i.v. infúzie priemerný klírens 6‑merkaptopurínu 864 ml/min/m²a jeho priemerný polčas bol 0,9 hodiny. Priemerný renálny klírens hlásený u 16 z týchto pacientov bol 191 ml/min/m². Po i.v. podaní sa len asi 20 % dávky vylúčilo močom vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie so staršími pacientami (pozri časť 4.2.).

Deti s nadváhou

V US klinickej štúdii bolo 18 detí (vo veku 3 až 14 rokov) rovnomerne rozdelených do dvoch skupín; buď s pomerom telesnej hmotnosti k telesnej výšky pod 75. percentilom, alebo nad 75. percentilom. Každé dieťa bolo liečené udržiavacími dávkami 6‑merkaptopurínu a dávka bola vypočítaná na základe jeho telesného povrchu. Priemerná hodnota AUC (0-) 6‑merkaptopurínu v skupine nad 75. percentilom bola 2,4‑násobne nižšia než v skupine pod 75. percentilom. Preto môžu deti s nadváhou potrebovať dávky na hornej hranici dávkovacieho rozmedzia a odporúča sa dôkladné sledovanie odpovede na liečbu (pozri časť 4.2. ).

Porucha funkcie obličiek

Štúdie s prekurzorom 6‑merkaptopurínu nepreukázali žiaden rozdiel vo farmakokinetike 6‑merkaptopurínu u pacientov s urémiou v porovnaní s pacientami po transplantácii obličiek. Keďže je k dispozícii len málo údajov o aktívnych metabolitoch 6‑merkaptopurínu, pri poruche funkcie obličiek je potrebné zvážiť zníženie dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2.).

6‑merkaptopurín a/alebo jeho metabolity sa vylučujú hemodialýzou, pričom približne 45 % rádioaktívnych metabolitov sa vylúčilo počas 8‑hodinovej dialýzy.

Porucha funkcie pečene

Štúdia s prekurzorom 6‑merkaptopurínu sa uskutočnila s troma skupinami pacientov po transplantácii obličiek: s pacientami bez ochorenia pečene, s pacientami s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a s pacientami s poruchou funkcie pečene a cirhózou. Štúdia preukázala, že expozícia 6‑merkaptopurínu bola 1,6‑násobne vyššia u pacientov s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a 6‑násobne vyššia u pacientov s poruchou funkcie pečene a cirhózou, v porovnaní s pacientami bez ochorenia pečene. Preto je potrebné zvážiť zníženie dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2. ).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagenita a karcinogenita

Puri-Nethol, podobne ako iné antimetabolity, je potenciálne mutagénny. Bolo hlásené chromozomálne poškodenie u myší a potkanov ako aj u človeka.

Vzhľadom na mechanizmus účinku na úrovni deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) je 6-merkaptopurín potenciálny karcinogén a pri liečbe je potrebné vziať riziko karcinogenity do úvahy.

Teratogenita

6-merkaptopurín spôsobuje smrť embryí a ťažké teratogénne účinky u myší, potkanov, škrečkov a králikov pri dávkach, ktoré nie sú toxické pre matku. Stupeň embryonálnej toxicity a typ malformácií závisí u všetkých druhov od dávky a štádia gestácie v čase podania.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Lactosum monohydricum

Amylum maydis

Amylum hydrolysatum

Acidum stearicum

Magnesii stearas

6.2. Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3. Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Chráňte pred svetlom. Uchovávajte na suchom mieste.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Liekovka z hnedého skla so skrutkovacím PE uzáverom, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľa.

25 x 50 mg

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom

Bezpečné zaobchádzanie s tabletami Puri-Nethol:

Odporúča sa zaobchádzať s tabletami Puri‑Nethol v súlade so všeobecnými miestnymi odporúčaniami a/alebo predpismi pre zaobchádzanie a likvidáciu cytostatík.

Znehodnotenie:

Tablety Puri-Nethol sa bez ohľadu na odporúčania majú znehodnotiť so zreteľom na miestne pravidlá o znehodnotení nebezpečných substancií.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Aspen Pharma Trading Limited

12/13 Exchange Place,

I.F.S.C,

Dublin 1, Írsko

8. Registračné číslo

44/0228/99-S

9. Dátum PRVEJ registrácie/ Dátum predĺženia registrácie

10.1.2000/bez časového obmedzenia

10. Dátum revízie textu

Jún 2012