Písomná informácia pre používateľa

Pylera 140 mg/125 mg/125 mg tvrdé kapsuly

trikáliumdicitrát bizmutitý

metronidazol

tetracyklíniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, než začnete užívať Pyleru, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, prosím, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Pylera a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Pyleru

3. Ako užívať Pyleru

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Pyleru

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. ČO JE PYLERA A NA ČO SA POUŽÍVA

Pylera obsahuje 3 rôzne liečivá: trikáliumdicitrát bizmutitý, metronidazol a tetracyklín hydrochlorid. Tetracyklín a metronidazol patria do skupiny liekov nazývaných antibiotiká. Draselný bizmut subcitrát pomáha antibiotikám pri liečbe infekcie.

Pylera obsahuje skupinu liečiv používaných na liečbu dospelých pacientov nakazených baktériou Helicobacter pylori (H. pylori), ktorí majú alebo mali vred. H. pylori je baktéria, ktorá sa nachádza vo výstelke žalúdka.

Pyleru je potrebné užívať spolu s liečivom nazývaným omeprazol. Omeprazol je liek, ktorý pôsobí tak, že znižuje množstvo kyseliny, ktorú žalúdok produkuje. Pylera užitá spolu s omeprazolom pôsobí spoločne pri liečbe infekcie a zmierňuje zápal výstelky žalúdka.

2. ČO POTREBUJETE VEDIEŤ PREDTÝM, AKO UŽIJETE PYLERU

Neužívajte Pyleru

• ak ste tehotná alebo dojčíte,

• ak ste mladší ako 12 rokov,

• ak máte problémy s obličkami,

• ak máte problémy s pečeňou,

• ak ste alergický (precitlivený) na trikáliumdicitrát bizmutitý, metronidazol alebo na iný derivát nitroimidazolu, tetracyklín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Pylery (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať liek Pylera, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Buďte obzvlášť opatrný pri užívaní Pylery

• ak musíte ísť na röntgenologické vyšetrenie, pretože Pylera môže ovplyvniť výsledky röntgenologických vyšetrení,

• ak idete na vyšetrenie krvi, pretože Pylera môže ovplyvniť výsledky krvných vyšetrení,

• ak vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť na niektoré cukry.

Počas liečby Pylerou sa vyhýbajte slnku a soláriu, pretože Pylera môže zosilniť ich účinky.

Povedzte lekárovi, ak sa spálite.

Deti a dospievajúci

Kapsuly Pylery sa nesmú podávať deťom mladším ako 12 rokov a neodporúčajú sa používať u detí vo veku 12 až 18 rokov.

Iné lieky a Pylera

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Vzťahuje sa to aj na lieky, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis.

Svojmu lekárovi oznámte, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali niektoré z nasledovných liekov:

• lítium na liečbu duševných ochorení,

• lieky na riedenie krvi alebo na prevenciu zrážania krvi (napr. warfarín),

• fenytoín a fenobarbital na epilepsiu,

• metoxyflurán (anestetikum),

• iné antibiotiká, hlavne penicilín,

• výživové doplnky obsahujúce železo, zinok, hydrogénuhličitan sodný,

• kombináciu Pylery s inými liekmi obsahujúcimi bizmut, používanými dlhodobo, pretože môžu ovplyvniť nervový systém,

• busulfán a fluorouracil na chemoterapiu,

• cyklosporín na zníženie imunitnej reakcie organizmu po transplantáciách,

• disulfiram na liečbu ľudí s problémami s alkoholom,

• ranitidín na poruchy trávenia a pálenie záhy,

• retinoidy na kožné problémy,

• atovakvon na liečbu infekcie pľúc.

Neužívajte antacidá (lieky požívané na zníženie kyslosti v žalúdku) obsahujúce hliník, vápnik alebo horčík spolu s Pylerou.

Pylera a jedl, nápoje a alkohol

Pyleru zapite plným pohárom vody po jedle a pred spaním (ideálne po menšom jedle).

Nejedzte ani nepite žiadne mliečne výrobky (napríklad mlieko alebo jogurt) ani nápoje s pridaným vápnikom spolu s kapsulami Pylery ani počas liečby Pylerou, pretože by to mohlo ovplyvniť účinok Pylery.

Počas užívania Pylery nepite alkohol a taktiež minimálne 24 hodín po ukončení liečby. Pitie alkoholu počas užívania Pylery môže spôsobiť nepríjemné vedľajšie účinky, ako napríklad pocit na vracanie (nevoľnosť), vracanie, bolesť brucha (kŕče v brušnej dutine), návaly tepla a bolesť hlavy.

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali iné lieky, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Vzťahuje sa to aj na lieky, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis.

Tehotenstvo a dojčenie

Pyleru neužívajte, ak ste tehotná, ak by ste mohli počas liečby otehotnieť alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Poraďte sa so svojím lekárom, ak počas liečby Pylerou otehotniete.

Počas užívania Pylery nedojčite. Pretože malé množstvo zložiek Pylery môže prechádzať do materského mlieka.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neveďte vozidlá ani nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje, ak pociťujete závraty, ospalosť, máte kŕče (záchvaty kŕčov) alebo ak sa u vás vyskytne dočasné rozmazané videnie alebo zdvojené videnie.

Pylera obsahuje laktózu a draslík

Pylera obsahuje laktózu (mliečny cukor), čo je typ cukru. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

Pylera obsahuje približne 96 mg draslíka v jednej dávke (3 kapsuly, z ktorých každá obsahuje 32 mg draslíka). To sa má vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom draslíka.

3. AKO UŽÍVAŤ PYLERU

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Pyleru je potrebné užívať spolu s liečivom nazývaným omeprazol. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dospelí a starší pacienti

Užívajte 3 kapsuly Pylery po raňajkách, 3 kapsuly po obede, 3 kapsuly po večeri a 3 kapsuly pred spaním (ideálne po menšom jedle), celkovo 12 kapsúl denne. Kapsuly prehltnite vcelku a zapite plným pohárom vody, aby ste zabránili podráždeniu v hrdle. Je dôležité dokončiť celú liečbu (10 dní) a využívať všetkých 120 kapsúl.

Užite jednu kapsulu/tabletu s obsahom 20 mg omeprazolu spolu s rannou a večernou dávkou Pylery (celkovo 2 kapsuly/tablety omeprazolu denne).

Denný plán dávkovania Pylery

Čas podania dávky	Počet kapsúl lieku Pylera	Počet kapsúl/tabliet s obsahom omeprazolu
Po raňajkách	3	1
Po obede	3	0
Po večeri	3	1
Pred spaním (ideálne po menšom jedle)	3	0

Ak užijete viac Pylery, ako máte

Ak užijete viac, ako je odporúčaná denná dávka Pylery, oznámte to svojmu lekárovi a navštívte najbližšiu pohotovosť. Vezmite si so sebou fľaštičku a zvyšné kapsuly. Váš lekár tak bude vedieť, čo ste užili.

Ak zabudnete užiť Pyleru

Ak zabudnete užiť Pyleru, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je však už takmer čas na ďalšiu dávku, zabudnutú dávku vynechajte. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak vynecháte viac ako 4 po sebe nasledujúce dávky Pylery (1 deň), kontaktujte svojho lekára.

Ak prestanete užívať Pyleru

Je dôležité, aby ste absolvovali celú liečbu, aj keď sa váš stav po pár dňoch liečby zlepší. Ak prestanete užívať Pyleru príliš skoro, vaša infekcia nemusí byť úplne vyliečená a príznaky infekcie sa môžu vrátiť alebo zhoršiť. Môžete si taktiež vyvinúť rezistenciu na tetracyklín a/alebo metronidazol (antibiotiká).

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledovných príznakov, prestaňte užívať Pyleru a kontaktujte svojho lekára alebo okamžite navštívte nemocnicu:

• opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla, čo môže spôsobiť problémy pri prehĺtaní alebo dýchaní,

• svrbivá, vystúpená vyrážka alebo žihľavka (urtikária),

Mohli by to byť prejavy alergickej reakcie.

• Závažné kožné reakcie (Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), reakcia na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (Pozri nižšie „Neznáme“ vedľajšie účinky).

Ďalšie možné vedľajšie účinky

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí):

• zmena v zložení alebo farbe stolice, vrátane tmavej farby stolice (čierna stolica),

• hnačka,

• nevoľnosť,

• nepríjemná alebo kovová chuť.

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť menej ako 1 zo 10 ľudí):

• bolesti brucha,

• zápcha,

• sucho v ústach,

• vracanie,

• vetry/plynatosť,

• bolesť hlavy,

• pocit slabosti,

• pocit malého množstva energie alebo únavy,

• celkový pocit nevoľnosti,

• vaginálna infekcia – príznaky zahŕňajú svrbenie a podráždenie v genitálnej oblasti, pocit pálenia alebo žltý/biely vaginálny výtok,

• krvné vyšetrenie môže preukázať zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (transamináz),

• tmavo sfarbený moč,

• strata alebo pokles chuti do jedla,

• pocit závratu/točenie hlavy,

• pocit ospalosti,

• kožné problémy, ako napríklad začervenanie (vyrážka).

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť menej ako 1 z 100 ľudí):

• alergická reakcia na liek (príznaky zahŕňajú opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla, čo môže spôsobiť problémy pri prehĺtaní alebo dýchaní, svrbivú, vystúpenú vyrážku alebo žihľavku (urtikáriu),

• pocit nafúknutého/opuchnutého brucha,

• grganie alebo rihanie,

• otvorené rany v ústach/vriedky v ústach,

• zmeny farby jazyka (tmavý jazyk),

• opuchnutý jazyk,

• bolesť na hrudníku, nepríjemný pocit na hrudníku,

• kvasinkové infekcie (kandidózy) , ktoré sa môžu nachádzať v ústach (príznaky zahŕňajú biele bodky v ústach) alebo na genitáliách (príznaky zahŕňajú závažné svrbenie, pocit pálenia, bolestivosť),

• stuhnutosť,

• pocit tŕpnutia/mravenčenia,

• triaška,

• pocit úzkosti, depresie alebo problémy so spánkom,

• poruchy pamäte,

• kožné problémy, ako svrbenie alebo žihľavka (urtikária),

• rozmazané (hmlisté) videnie,

• vertigo (pocit krútenia hlavy).

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov):

• Závažné ochorenie s pľuzgiermi na pokožke, ústach, očiach a pohlavných orgánoch (Stevensov-Johnsonov syndróm),

• Závažné ochorenie s pľuzgiermi na pokožke (Lyellov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza),

• Príznaky podobné chrípke, vyrážka na tvári nasledovaná rozšírenou vyrážkou s vysokou teplotou, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov pozorované v krvných testoch, zvýšenie typu bielych krviniek (eozinofília), zväčšené lymfatické uzliny (DRESS),

• Tvorba pľuzgierov (bubliniek na pokožke) a exfoliácia (olupovanie) pokožky.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. AKO UCHOVÁVAŤ PYLERU

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli (škatuľke) a fľaši (fľaške) po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. OBSAH BALENIA A ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Pylera obsahuje

Liečiva sú trikáliumdicitrát bizmutitý, metronidazol a tetracyklínhydrochlorid.

Každá kapsula obsahuje 140 mg trikáliumdicitrátu bizmutitého (čo zodpovedá 40 mg oxidu bizmutitého), 125 mg metronidazolu a 125 mg tetracyklíniumchloridu.

Ďalšie zložky sú: magnéziumstearát (E572), monohydrát laktózy, mastenec (E553b), oxid titaničitý (E171), želatína a atrament pre potlač obsahujúci šelak, propylénglykol a červený oxid železa (E172).

Tento liek obsahuje laktózu a draslík. Pozri časť 2.

Ako vyzerá Pylera a obsah balenia

Kapsuly Pylera sú podlhovasté, biele, nepriehľadné tvrdé kapsuly s vyrazeným logom Aptalis Pharma na tele kapsuly a nápisom „BMT“ vyrazeným červeným atramentom na viečku kapsuly. Obsahujú biely prášok a menšiu bielu nepriehľadnú kapsulu obsahujúcu žltý prášok.

Kapsuly Pylery sú dodávané vo fľaštičkách z polyetylénu s vysokou hustotou s obsahom 120 kapsúl.

Vo fľaštičke sa nachádza aj vysúšadlo (vrecko so silikagélom) a výplň z celulózovej vaty, ktoré pomáhajú udržiavať liek v suchu. Vysúšadlo ani výplň z celulózovej vaty nekonzumujte.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Aptalis Pharma SAS

Route de Bû

78550 Houdan, Francúzsko

Tel: +33 1 30 46 19 00

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Tryplera

Bulharsko, Francúzsko, Grécko, Írsko, Nemecko, Poľsko, Portugalsko, Spojené kráľovstvo, Španielsko, Taliansko: Pylera

Česká republika: Pylera 140 mg/125 mg/125 mg tvrdé tobolky

Maďarsko: Pylera 140 mg/125 mg/125 mg kemény kapszula

Rakúsko: Pylera 140 mg/125 mg/125 mg Hartkapseln

Slovenská republika: Pylera 140 mg/125 mg/125 mg tvrdé kapsuly

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 02/2015.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Pylera 140 mg/125 mg/125 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 140 mg trikáliumdicitrátu bizmutitého(čo zodpovedá 40 mg oxidu bizmutitého), 125 mg metronidazolu a 125 mg tetracyklíniumchloridu.

Pomocné látky so známym účinkom: každá kapsula obsahuje 61 mg monohydrátu laktózy a 32 mg draslíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula)

Podlhovastá, biela, nepriehľadná kapsula s logom Aptalis Pharma vyrazeným na tele kapsuly a s označením „BMT“ vyrazeným červeným atramentom na viečku kapsuly. Obsahuje biely prášok a menšiu bielu nepriehľadnú kapsulu obsahujúcu žltý prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

V kombinácii s omeprazolom je Pylera indikovaná na eradikáciu Helicobacter pylori a na prevenciu recidívy peptických vredov u pacientov s aktívnymi vredmi súvisiacimi s H. pylori alebo s takýmito vredmi v anamnéze.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Každá dávka Pylery obsahuje 3 rovnaké tvrdé kapsuly. Jednotlivá dávka sa má užiť 4-krát denne, 3 kapsuly po raňajkách, 3 kapsuly po obede, 3 kapsuly po večeri a 3 kapsuly pred spaním (ideálne po menšom jedle), celkovo 12 kapsúl denne po dobu 10 dní. Má sa užívať jedna kapsula/tableta s obsahom 20 mg omeprazolu dvakrát denne, v rovnakom čase ako dávky Pylery pri raňajkách a večeri počas celej 10-dňovej liečby.

Tabuľka 1 Denný režim dávkovania Pylery

Čas podania dávky	Počet kapsúl lieku Pylera	Počet kapsúl/tabliet s obsahom omeprazolu
Po raňajkách	3	1
Po obede	3	0
Po večeri	3	1
Pred spaním (ideálne po menšom jedle)	3	0

Vynechané dávky nahraďte predĺžením normálneho režimu dávkovania na viacej ako 10 dní, pokým sa nevyužíva všetok liek. Pacienti nemajú užívať dve dávky naraz. Ak sa vynechajú viac ako 4 po sebe nasledujúce dávky (1 deň), je potrebné kontaktovať ošetrujúceho lekára.

Pacienti s poruchou funkcie pečene alebo obličiek

Pylera je kontraindikovaná u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek (pozri časti 4.3 a 4.4). Bezpečnosť a účinnosť Pylery u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek neboli hodnotené.

Staršie osoby

Skúsenosti u starších pacientov sú obmedzené. Všeobecne platí, že pri predpisovaní Pylery u tejto populácie pacientov je potrebné zvážiť vyšší výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek a srdca, ako aj prítomnosť súbežných ochorení a mnohých súbežne podávaných medikamentóznych liečob.

Pediatrická populácia

Pylera je kontraindikovaná u detí mladších ako 12 rokov (pozri časť 4.3) a neodporúča sa u detí vo veku 12 až 18 rokov.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Pylera a omeprazol sa užíva po jedle s plným pohárom vody (250 ml), najmä s dávkou pred spaním, aby sa znížilo riziko ezofageálnej ulcerácie spôsobenej tetracyklíniumchloridom (pozri časť 4.8).

4.3 Kontraindikácie

• Gravidita a dojčenie,

• Pediatrická populácia (do veku 12 rokov),

• Porucha funkcie obličiek alebo pečene,

• Precitlivenosť na liečivo, iné deriváty nitroimidazolu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súvislosti s nadmernými dávkami rôznych liekov obsahujúcich bizmut pri dlhodobej liečbe boli hlásené vzácne prípady encefalopatie, ktoré boli po ukončení liečby reverzibilné. Do dnešného dňa nebola encefalopatia hlásená pri použití Pylery (pozri časť 4.8).

Periférna neuropatia bola hlásená u pacientov, ktorým bol podávaný metronidazol, väčšinou dlhšie časové obdobie. Aj keď výskyt abnormálnych neurologických prejavov je málo pravdepodobný, vyžaduje urýchlené ukončenie liečby Pylerou. Pylera sa má podávať s opatrnosťou pacientom s ochorením centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8).

Počas liečby tetracyklínom sa môžu vyskytnúť orálna kandidóza, vulvovaginitída a pruritus ani, väčšinou spôsobené premnožením Candida albicans, ktoré môžu vyžadovať liečbu antimykotikami.Môže dochádzať aj s liečbou súvisiacemu premnoženiu rezistentných koliformných organizmov, ako napríklad Pseudomonas sppa Proteus spp, spôsobujúcich hnačku. Pri užívaní tetracyklínu boli príležitostne hlásené závažnejšie stavy ako enterokolitída spôsobená superinfekciou rezistentnými stafylokokmi a pseudomembránová kolitída spôsobená Clostridium difficile.Ak sa vyskytne superinfekcia, liečba Pylerou sa musí ukončiť a začať vhodná liečba (pozri časť 4.8).

Fotosenzitivita sprevádzaná prehnanou reakciou vo forme spálenia od slnka bola pozorovaná u niektorých osôb užívajúcich tetracyklíny. Pacienti, ktorí budú pravdepodobne vystavení priamemu slnečnému žiareniu alebo ultrafialovému svetlu, majú byť poučení, že táto reakcia sa môže vyskytnúť pri užívaní liekov s obsahom tetracyklínu. Liečbu je potrebné ukončiť pri prvom výskyte kožného erytému.

Odporúča sa podávanie dostatočného množstva tekutín, hlavne s dávkou tetracyklíniumchloridu užívanou pred spaním, čím sa zníži riziko ezofageálneho podráždenia a ulcerácie (pozri časť 4.8).

Metronidazol sa má používať s opatrnosťou u pacientov s dyskráziou krvi alebo jej anamnézou. V zriedkavých prípadoch (pozri časť 4.8) bola pozorovaná mierna leukopénia pri dlhodobom používaní metronidazolu.

Dávka perorálnych antikoagulancií, ako napríklad warfarín, môže vyžadovať počas liečby Pylerou zníženie (metronidazol môže predlžovať protrombínový čas). Je potrebné sledovať protrombínový čas. Nedochádza k interakcii s heparínom (pozri časť 4.5). Omeprazol môže oneskoriť elimináciu warfarínu, môže byť potrebné znížiť dávku warfarínu.

Počas liečby Pylerou je zakázané konzumovať alkoholické nápoje, a po dobu najmenej 24 hodín po ukončení liečby (pozri časť 4.5).

Pseudotumor mozgu (benígna intrakraniálna hypertenzia) u dospelých je spojený s užívaním tetracyklínu. Zvyčajné klinické prejavy zahŕňajú bolesť hlavy a rozmazané videnie. Tento stav a s ním súvisiace príznaky zvyčajne odznejú čoskoro po ukončení podávania tetracyklínu, existuje však možnosť trvalých následkov (informácie o interakcii s retinoidmi pozri časti 4.8 a 4.5).

Myastenický syndróm bol zriedkavo hlásený pri užívaní tetracyklínu. Opatrnosť je potrebná u pacientov s myasthenia gravis, u ktorých hrozí riziko zhoršenia stavu (pozri časť 4.8).

Bolo hlásené, že súbežné použitie tetracyklínu a metoxyfluránu spôsobilo fatálnu renálnu toxicitu. Je preto potrebné zabrániť užívaniu metoxyfluránu u pacientov užívajúcich Pyleru.

Pylera obsahuje približne 96 mg draslíka v jednej dávke (3 kapsuly, z ktorých každá obsahuje 32 mg draslíka). Je potrebné to zvážiť u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom draslíka.

Obsahuje aj laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intoleranciegalaktózy, vrodeného deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Bizmut absorbuje röntgenové žiarenie a môže interferovať s röntgenologickými diagnostickými postupmi gastrointestinálneho traktu.

Bizmut môže spôsobiť dočasné a neškodné stmavnutie stolice. Neinterefuje však s bežnými vyšetreniami na prítomnosť okultného krvácania.

Metronidazol môže interferovať s určitými typmi stanovenia chemických hodnôt v sére, ako napríklad aspartát-aminotransferáza (AST, SGOT), alanín-aminotransferáza (ALT, SGPT), laktát-dehydrogenáza (LDH), triglyceridy a hexokináza-glukóza. Je možné, že hodnoty budú nulové. Všetky analýzy s hlásenou interferenciou obsahujú enzymatické napojenie analýzy na oxidáciu-redukciu nikotínamidu (NAD). K interferencii dochádza z dôvodu podobných absorpčných vrcholových hodnôt NADH (340 nm) a metronidazolu (322 nm) pri pH 7.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne oficiálne interakčné štúdie s Pylerou. Nasledujúca časť uvádza interakcie pozorované s rôznymi zložkami Pylery, ako boli hlásené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku alebo v literatúre.

Pred liečbou je potrebné overiť, či pacienti užívajúci Pyleru nepotrebujú súbežne užívať aj ďalšie lieky. Aj keď neboli stanovené žiadne špecifické interakcie s touto kombináciou, u pacientov s vysokým počtom súbežne užívaných liekov je všeobecne vyššie riziko výskytu nežiaducich účinkov a je preto potrebné ich liečiť s opatrnosťou.

Interakcie s bizmutom

Ranitidín zlepšuje absorpciu bizmutu.

Omeprazol zvyšuje absorpciu bizmutu.

Preto sa odporúča užívať Pyleru a omeprazol spolu po jedle, aby došlo k zníženiu absorpcie bizmutu.

Interakcie s metronidazolom

Lítium

Na základe niekoľkých prípadov môže metronidazol vyvolávať prejavy toxicity lítiom u pacientov užívajúcich vysoké dávky lítia. U týchto pacientov sa odporúča prísne monitorovanie hladín lítia.

Alkohol/disulfiram

Metronidazol má v kombinácii s alkoholom veľmi dobre zdokumentované reakcie podobné disulfiramu (abdominálne kŕče, nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy, červenanie). Psychotické reakcie boli hlásené u pacientov závislých na alkohole, ktorí užívajú metronidazol a počas predchádzajúcich 2 týždňov užívali aj disulfiram.

Antikoagulanciá

Bolo hlásené, že metronidazol umocňuje antikoagulačný účinok warfarínu a ďalších perorálnych kumarínových antikoagulancií, čo spôsobuje predĺženie protrombínového času. Preto je počas liečby Pylerou potrebné monitorovanie s vhodnou úpravou dávky antikoagulancia.

Fenytoín, fenobarbital

Súbežné podávanie liekov, ktoré indukujú mikrozomálne pečeňové enzýmy, ako napríklad fenytoín alebo fenobarbital, môžu urýchľovať elimináciu metronidazolu, čo spôsobuje znížené hladiny v plazme. V týchto situáciách bol hlásený aj narušený klírens fenytoínu. Klinický význam zníženej systémovej expozície metronidazolu nie je známy, pretože nebol stanovený relatívny prínos systémovej antimikrobiálnej aktivity voči Helicobacter pylori v porovnaní s lokálnou antimikrobiálnou aktivitou.

5-Fluorouracil

Metronidazol znižuje klírens 5-fluorouracilu a môže preto spôsobiť zvýšenú toxicitu 5-fluorouracilu.

Cyklosporín

U pacientov užívajúcich cyklosporín je riziko zvýšených hladín cyklosporínu v sére. Cyklosporín v sére a kreatinín v sére majú byť dôkladne sledované, ak je potrebné súbežné podávanie.

Busulfán

Plazmatické hladiny busulfánu môžu stúpnuť v dôsledku metronidazolu, čo spôsobí závažnú toxicitu busulfánu.

Interakcie s tetracyklínom

Metoxyflurán

Bolo hlásené, že súbežné použitie tetracyklínu a metoxyfluránu spôsobilo fatálnu renálnu toxicitu.

Antikoagulanciá

Tetracyklín preukázateľne znižuje plazmatickú aktivitu protrombínu. Pri začatí liečby Pylerou je preto potrebné časté monitorovanie antikoagulačnej liečby s vhodnou úpravou dávky antikoagulancia.

Penicilín

Keďže baktériostatické lieky, ako napríklad tetracyklínová trieda antibiotík, môžu interferovať s baktericídnym účinkom penicilínu, neodporúča sa tieto dva lieky podávať súbežne.

Antacidá, prípravky s obsahom železa a mliečne výrobky

Absorpciu tetracyklínu narušujú antacidá obsahujúce hliník, vápnik alebo horčík, prípravky obsahujúce železo, zinok, hydrogénuhličitan sodný alebo mliečne výrobky. Klinický význam zníženej systémovej expozície tetracyklínu nie je známy, pretože nebol stanovený relatívny prínos systémovej antimikrobiálnej aktivity voči Helicobacter pylori v porovnaní s lokálnou antimikrobiálnou aktivitou. Tieto produkty sa preto nesmú podávať súbežne s Pylerou.

Retinoidy

Zvýšený výskyt benígnej intrakraniálnej hypertenzie bol hlásený pri súbežnom podávaní retinoidov a tetracyklínov, je preto potrebné takémuto používaniu zabrániť (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť prerušenie liečby retinoidmi počas krátkej liečby Pylerou.

Atovachón

Tetracyklín môže znižovať plazmatické koncentrácie atovachónu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Na základe skúseností u ľudí má tetracyklíniumchlorid (zložka Pylery) účinky na zuby a skeletálny vývoj, keď je podávaný počas gravidity.

Pylera je kontraindikovaná počas gravidity (pozri 4.3).

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití Pylery u gravidných žien.

Nie sú k dispozícii údaje o použití na zvieratách týkajúce sa účinkov trikáliumdicitrátubizmutitého. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska účinkov koloidného dicitrátu bizmutitého (koloidný dicitrát bizmutitý je podobný trikáliumdicitrátu bizmutitémufyzikálno-chemickými, štrukturálnymi, biologickými (in vitro) a farmakokinetickými vlastnosťami) a metronidazolu na reprodukčnú toxicitu.

Fertilita

Štúdie na zvieratách s metronidazolom a tetracyklíniumchloridom (zložky Pylery) preukázali poškodenie fertility samcov. Nie sú k dispozícii údaje o použití na zvieratách týkajúce sa účinkov trikáliumdicitrátu bizmutitého. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska účinkov koloidného dicitrátu bizmutitého (koloidný dicitrát bizmutitý je podobný trikáliumdicitrátu bizmutitémufyzikálno-chemickými, štrukturálnymi, biologickými (in vitro) a farmakokinetickými vlastnosťami) na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Laktácia

Metronidazol sa vylučuje do materského mlieka v podobných koncentráciách v akých sa nachádza v plazme.

Nie je známe, či sa trikáliumdicitrát bizmutitýalebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka.

Tetracyklíniumchlorid sa vylučuje do materského mlieka a u dojčených novorodencov/dojčiat matiek liečených tetracyklíniumchloridom sa preukázali účinky na zuby. Pylera je kontraindikovaná počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe známych farmakodynamických vlastností zložiek, z ktorých je Pylera zložená, sa neočakáva ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

U pacientov liečených metronidazolom boli hlásené záchvaty kŕčov a závraty. Mozgový pseudotumor (benígna intrakraniálna hypertenzia) u dospelých súvisí s používaním tetracyklínu a jeho klinické prejavy zahŕňajú prechodné rozmazané videnie (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné varovať pred týmito potenciálnymi nežiaducimi účinkami a odporučiť im, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak sa tieto príznaky u nich vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie hlásené pri použití Pylery v kombinácii s omeprazolom počas kontrolovaných klinických štúdií boli v súlade so známym bezpečnostným profilom trikáliumdicitrátu bizmutitého, metronidazolu a tetracyklíniumchloridu pri samostatnom podávaní.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (veľmi časté) počas liečby Pylerou v klesajúcom poradí frekvencie výskytu sú: abnormálna stolica, hnačka, nevoľnosť a dysgeuzia (vrátane kovovej chuti).

Po použití Pylery a jednotlivých zložiek, metronidazolu a tetracyklínu, boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie ako sú Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm; potenciálne smrteľný). Výskyt závažných kožných nežiaducich reakcií si vyžaduje okamžité prerušenie podávania Pylery.

b. Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Uvádzané nežiaduce reakcie sú zo združených údajov z troch kontrolovaných klinických štúdií III. fázy (540 pacientov užívajúcich liek Pylera) a zo skúseností po uvedení lieku na trh (vrátane spontánnych, regulačných hlásení a hlásení v literatúre).

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu pomocou nasledovných kategórií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nie je možné určiť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánového systému Preferovaný termín	Veľmi časté (≥1/10)	Časté (≥1/100 až <1/10)	Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)	Neznáme
Infekcie a nákazy		Vaginálna infekcia	Kandidóza, orálna kandidóza, vaginálna kandidóza
Poruchy imunitného systému			Precitlivenosť na liek
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia, znížená chuť do jedla
Psychické poruchy			Úzkosť, depresia, nespavosť
Poruchy nervového systému	Dysgeuzia (vrátane kovovej chuti*)	Bolesť hlavy, závrat, ospalosť	Hypestézia, parestézia, amnézia, triaška
Poruchy oka			Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka, nevoľnosť, abnormálna stolica (vrátane čiernej stolice*)	Vracanie, bolesti brucha (vrátane bolesti v hornej časti brušnej dutiny), dyspepsia, zápcha, sucho v ústach, plynatosť	Opuch jazyka, ústna ulcerácia, stomatitída, abdominálna distenzia, eruktácia, zmena farby jazyka
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšená hladina alanín-aminotransferázy, zvýšená hladina aspartát-aminotransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka (vrátane makulo-papulóznej vyrážky, pruritickej vyrážky)	Urtikária, pruritus	Pľuzgier, olupovanie pokožky, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), DRESS syndróm (reakcia na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Poruchy obličiek a močových ciest		Chromatúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Astenické stavy **	Bolesť na hrudníku, nepríjemný pocit na hrudníku

* Termín najnižšej úrovne (LLT) , ** Termín vysokej úrovne (HLT)

MedDRA verzia 11.0

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Čierna stolica a zmena farby jazyka sa môžu vyskytnúť pri zlúčeninách bizmutu z dôvodu konverzie na sulfid bizmutitý v gastrointestinálnom trakte. Stomatitída sa prisudzuje soliam bizmutu, ale bola hlásená aj pri použití metronidazolu.

Ako iné antimikrobiálne látky, tetracyklín môže spôsobiť vznik superinfekcie. Kandidóza (orálna alebo vaginálna) je pravdepodobne spôsobená tetracyklínom.

Závrat, dysgeuzia, bolesť hlavy a chromatúria (stmavnutie moču) sú najpravdepodobnejšie spôsobené metronidazolom.

Reverzibilné a prechodné zvýšenia hladín transamináz boli pozorované počas klinických štúdií s Pylerou.

Nežiaduce reakcie hlásené pri použití zlúčenín bizmutu, ktoré však neboli hlásené pri použití Pylery.

• Encefalopatia bola spojená s dlhodobým používaním vysokých dávok rôznych solí bizmutu.

Nežiaduce reakcie hlásené pri použití metronidazolu, ktoré však neboli hlásené pri použití lieku Pylera.

• Reverzibilná leukoneutropénia pri dlhodobej liečbe, zriedkavo reverzibilná trombocytopénia

• Konvulzívne kŕče sú spojené s liečbou metronidazolom (väčšinou s vysokými dávkami alebo u pacientov v porušenou funkciou obličiek).

• Periferálna neuropatia bola hlásená u pacientov, ktorým bol podávaný metronidazol, väčšinou dlhšie časové obdobie. Prerušenie podávania metronidazolu alebo zníženie dávky väčšinou zabezpečí úplné odznenie alebo zlepšenie neuropatie, u niektorých pacientov však môže napriek týmto opatreniam pretrvávať.

• Anafylaxia, dyzúria, cystitída, inkontinencia, pankreatitída a pseudomembranózna enterokolitída.

• Veľmi zriedkavé prípady cholestatickej hepatitídy a žltačky boli hlásené pri používaní metronidazolu.

Nežiaduce reakcie hlásené pri použití tetracyklíniumchloridu, ktoré však neboli hlásené pri použití Pylery.

• Pseudomembranózna kolitída spôsobená premnožením baktériou Clostridium difficile predstavuje potenciálnu komplikáciu pri použití tetracyklínu. Tak, ako aj pri ostatných antibiotikách, sa môžu vyskytnúť ďalšie superinfekcie.

• V niektorých prípadoch bolo hlásené zlyhanie funkcie pečene u pacientov dostávajúcich veľké dávky tetracyklínu a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

• Porucha funkcie obličiek bola hlásená pri použití tetracyklínu, hlavne zhoršenie poruchy funkcie u pacientov, u ktorých sa už predtým vyskytla porucha funkcie obličiek. Tieto účinky súvisia s dávkou. Akútne zlyhanie obličiek a intersticiálna nefritída sa vyskytli zriedkavo.

• Trvalá zmena farby zubov sa môže vyskytnúť počas rastu zubov. Bola hlásená aj hypoplázia skloviny.

• Ezofageálne ulcerácie boli hlásené pri používaní tetracyklínu, hlavne po požití kapsúl alebo tabliet bez dostatočného množstva vody pred spaním.

• Zriedkavo boli pri používaní tetracyklínu hlásené hemolytická anémia, trombocytopénia, trombocytopenická purpura, neutropénia a eozinofília.

• Mozgový pseudotumor (benígna intrakraniálna hypertenzia) bol hlásený u dospelých, ktorým bol podávaný tetracyklín. Vyduté fontanely boli hlásené u dojčiat liečených tetracyklínom.

• Príležitostne bola hlásená zvýšená slabosť svalov (myastenický syndróm) u pacientov trpiacich myasthenia gravis a liečených tetracyklínom.

• Citlivosť na svetlo, ktorá bola hlásená pri väčšine tetracyklínových antibiotík, sa vyskytuje veľmi zriedkavo pri používaní tetracyklínu. Javí sa skôr fototoxicky ako fotoalergicky. Parestézia môže byť včasným príznakom nastupujúcej fototoxicity.

• Faryngitída, anafylaxia, exfoliatívna dermatitída, Lyellov syndróm a pankreatitída.

d. Pediatrická populácia

Pylera je kontraindikovaná u pacientov mladších ako 12 rokov a nemá sa indikovať deťom vo veku 12 až 18 rokov.

e. Ďalšie osobitné populácie

Staršie osoby

Skúsenosti u starších osôb sú obmedzené. Neboli zistené žiadne špecifické obavy týkajúce sa bezpečnosti.

Porucha funkcie pečene

V klinických štúdiách s Pylerou bolo pozorované prechodné mierne až stredné zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov. Pylera je kontraindikovaná u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Pylera je kontraindikovaná u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3). V klinických štúdiách nebolo Pylere prisúdené žiadne zlyhanie obličiek.

f. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania pacient musí kontaktovať ošetrujúceho lekára, toxikologické centrum alebo pohotovosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kombinácie na eradikáciu Helicobacter pylori, ATC kód: A02BD08

Pylera je kapsula s fixnou trojkombináciou obsahujúca trikáliumdicitrát bizmutitý, metronidazol a tetracyklíniumchlorid na eradikáciu H. pylori v kombinácii s omeprazolom (štvorkombinácia).

Mechanizmus účinku

Bizmut

Presný účinok bizmutu na liečbu infekcií spôsobených H. pylori nie je stále známy. Zdá sa, že súvisí s priamou toxicitou na funkciu membrány, inhibíciou syntézy proteínu a inhibíciou syntézy bunkovej steny, inhibíciou aktivity enzýmu ureázy, prevenciou cytoadherencie, ATP syntézou a nešpecifickou kompetitívnou interferenciou s prenosom železa.

Metronidazol

Antimikrobiálny spôsob účinku metronidazolu závisí na redukcii nitro skupiny pomocou nitroreduktázy a iných reduktáz na dusíkové aniónové radikály. Tieto radikály ničia DNA baktérií, čo má za následok smrť bunky.

Tetracyklín

Tetracyklín sa špecificky viaže na ribozóm 30S a zabraňuje prístupu tRNA k mRNA-ribozómovému komplexu, čím interferuje so syntézou proteínov.

Vzťah medzi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnosťami

Bizmut

Vzťah medzi FK/FD bizmut subcitrátu nebol stanovený.

Metronidazol

Účinnosť závisí hlavne na pomere C_max(čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie v sére) a MIC (minimálna inhibičná koncentrácia) patogénu a na pomere AUC (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) a MIC patogénu.

Tetracyklín

Účinnosť závisí hlavne na pomere AUC (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) a MIC patogénu.

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie

Bizmut

Rezistencia na bizmut u gramnegatívnych baktérií je preukázateľne závislá na železe a jeho absorpcii. Rezistencia na inhibičný účinok bizmutu nepriamo súvisí s koncentráciou železa a najmä závisí od mechanizmu prenosu železa.

Metronidazol

Pri Helicobacter pylori rezistencia súvisí s mutáciami génu kódujúceho NADPH-nitroreduktázu. Tieto mutácie zabraňujú redukcii nitro skupiny metronidazolu pomocou nitroreduktázy.

Tetracyklín

Boli popísané tri hlavné mechanizmy rezistencie:

• Znížené hromadenie tetracyklínu ako výsledok zníženého influxu antibiotík alebo získania energie-dependentnej cesty efluxu.

• Znížený prístup tetracyklínu k ribozómu kvôli prítomnosti ribozomálnych ochranných proteínov a

• enzymatická inaktivácia tetracyklínov.

Existuje úplná skrížená rezistencia medzi metronidazolom a inými imidazolmi a medzi tetracyklínom a inými tetracyklínmi.

Hraničné hodnoty

Bizmut

EUCAST (Európska komisia pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti) nestanovila žiadne druhovo špecifické hraničné hodnoty pre bizmut a H. pylori .

Metronidazol

Testovanie metronidazolu sa vykonáva pomocou bežných sérií riedení. Nasledovné minimálne inhibičné koncentrácie boli stanovené pre citlivé a rezistentné mikroorganizmy na metronidazol:

Hraničné hodnoty podľa EUCAST:

Druh	Citlivosť	Rezistencia
Helicobacter pylori	 4,0 mg/l	> 4,0 mg/l

* hlavne na základe farmakokinetických vlastností v sére

Tetracyklín

EUCAST (Európska komisia pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti) nestanovila žiadne druhovo špecifické hraničné hodnoty pre tetracyklín a H. pylori. Pre tetracyklín a H. pylori sa však používa hraničná hodnota rezistencie 4 mg/l .

Prevalencia získanej rezistencie

Prevalencia rezistencie na Helicobacter pylori sa mení v závislosti od geografickej polohy a s časom. Údaje o lokálnej rezistencii sú preto potrebné, hlavne na zabezpečenie adekvátnej liečby závažných infekcií. Ak stav lokálnej rezistencie spochybňuje účinnosť Pylery, je potrebné vyhľadať odbornú lekársku radu. Hlavne v prípadoch závažnej infekcie alebo neúspešnej liečby je potrebné vykonať mikrobiologickú diagnostiku s potvrdením mikroorganizmu a jeho citlivosti na účinné látky Pylery.

V súčasnosti je miera rezistencie Helicobacter pylori na tetracyklín nižšia ako 5 %, zatiaľ čo miera rezistencie na metronidazol sa pohybuje približne medzi 30 % a 50 %. Klinické údaje ukázali na mierne zníženú eradikáciu H. pylori po liečbe Pylerou u pacientov s kmeňmi rezistentnými na metronidazol.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Boli vykonané dve komparatívne štúdie, jedna v Európe (pivotné) a jedna v USA (podporné), ktoré porovnávali liečbu Pylerou v kombinácii s liečbou omeprazolom po dobu 10 dní s bežným liečebným režimom s omeprazolom, amoxicilínom a klaritromycínom (OAC) po dobu 7 a 10 dní. Obidve štúdie boli randomizované, s paralelnými skupinami, otvorené, aktívne kontrolované, noninferioritné a zahŕňali pacientov s potvrdenou infekciou H. pylori. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Kompliancia bola v obidvoch liečených skupinách v oboch štúdiách vyššia ako 95 %.

Za účelom hodnotenia vplyvu rezistencie na antibiotiká boli odobrané biopsie na kultiváciu a testovaná rezistencia bakteriálnych kmeňov na klaritromycín a metronidazol. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) definujúca citlivosť bola ≤ 8 µg/ml pre metronidazol a < 1 µg/ml pre klaritromycín. Výsledky preukazujú, že Pylera je účinná bez ohľadu na rezistenciu bakteriálneho kmeňa na metronidazol alebo na klaritromycín.

Vplyv vredov na účinnosť liečby bol hodnotený v pivotnej európskej štúdii. Účinnosť Pylery bola podobná u pacientov, ktorí aktuálne alebo v minulosti mali peptické vredy a u pacientov bez nich.

Miera eradikácie v kontrolovaných štúdiách pri použití kapsúl Pylera (ITT a PP)
	ITT/MITT				PP
	Pivotná štúdia pre EÚ		Podporná štúdia		Pivotná štúdia pre EÚ		Podporná štúdia
Liečby	Pylera + Ome-prazol	OAC	Pylera + Ome-prazol	OAC	Pylera + Ome-prazol	OAC	Pylera + Ome-prazol	OAC
Dĺžka trvania liečby	10 dní	7 dní	10 dní	10 dní	10 dní	7 dní	10 dní	10 dní
Hodnotiteľný počet pre ITT/MITT/PP	218	222	138	137	178	161	120	124
Eradikované množstvo, n (%)	174 (79,8 %a 92,6 %b)	123 (55,4 %a 67,6 %b)	121 (87,7 %)	114 (83,2 %)	166 (93,3 %)	112 (69,6 %)	111 (92,5 %)	108 (87,1 %)
Miera eradikácie u pacientov s peptickým vredom	18/20 (90,0 %)	18/29 (62,1 %)	ND	ND	18/19 (94,7 %)	15/18 (83,3 %)	ND	ND
Miera eradikácie pri neulceróznej dyspepsie	155/196 (79,1 %)	103/189 (54,5 %)	ND	ND	147/158 (93,0 %)	95/141 (67,4 %)	ND	ND
Miera eradikácie pre:
Rezistentné na metronidazol	40/48 (83,3 %)	31/54 (57,4 %)	41/51 (80,4 %)	ND	38/42 (90,5 %)	28/41 (68,3 %)	38/44 (86,4 %)	ND
Citlivé na metronidazol	101/123 (82,1 %)	70/120 (58,3 %)	68/74 (91,9 %)	ND	98/103 (95,1 %)	64/90 (71,7 %)	61/64 (95,3 %)	ND
Rezistentné na klaritromycín	33/38 (86,8 %)	2/29 (6,9 %)	ND	3/14 (21,4 %)	30/33 (90,9 %)	2/25 (8,0 %)	ND	3/13 (23,1 %)
Citlivé na klaritromycín	108/133 (81,2 %)	99/145 (68,3 %)	ND	93/101 (92,1 %)	106/112 (94,6 %)	90/106 (84,9 %)	ND	88/93 (94,6 %)
ITT = Zámer liečby MITT = Modifikovaný zámer liečby ND = Nestanovované PP = podľa protokolu a Chýbajúce hodnoty považované za neúspešnú eradikáciu. b Analýza pozorovaných prípadov.

Bezpečnostné údaje z týchto štúdií sú zahrnuté v zhrnutých informáciách v časti 4.8.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Pylerou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na základe skutočnosti, že daný liek pravdepodobne nebude bezpečný (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Trikáliumdicitrát bizmutitý(bizmut)

Trikáliumdicitrát bizmutitýmá relatívne dlhý eliminačný polčas v plazme a v krvi, preto dochádza k hromadeniu po 4 opakovaných dávkach Pylery podávanej súbežne s 20 mg omeprazolu 2-krát denne po dobu 10 dní. Rovnovážne koncentrácie bizmutu v plazme a v krvi boli vo všeobecnosti dosiahnuté do 4. dňa. Priemerné rovnovážne koncentrácie bizmutu v plazme a v krvi na 10. deň boli pod 50 μg/l u všetkých pacientov. Koncentrácie bizmutu v plazme a krvi nad 50 μg/l boli sporadicky pozorované v skupine pacientov (u 12 pacientov z 28 v plazme a u 8 pacientov z 28 v krvi), pričom u 2 pacientov boli vyššie ako 100 μg/l (1 pacient v krvi aj v plazme a 1 pacient iba v plazme), zvýšené hladiny však boli prechodné a pozorované vždy menej ako hodinu.

Nevyskytli sa žiadne výrazné rozdiely medzi koncentráciami bizmutu v plazme a v krvi pri každom odbere vzoriek až do 10. dňa dávkovania a ani v rovnovážnom stave na 10. deň, čo preukazuje distribúciu bizmutu do priestoru krviniek. Zjavný koncový polčas eliminácie (T_½el) bizmutu v plazme bol odhadovaný v rozsahu 21 až 90 hodín. Na druhej strane, z dôvodu možnej asociácie bizmutu s krvinkami, T_½el bizmutu v krvi bol dlhší (odhad v rozsahu 192 až 605 hodín u jednotlivých pacientov).

Metronidazol

Po perorálnom podaní sa metronidazol veľmi dobre absorboval s maximálnymi plazmatickými koncentráciami 1 až 2 hodiny po podaní. Plazmatické koncentrácie metronidazolu sú priamo úmerné podanej dávke, pri perorálnej dávke 500 mg dochádza k maximálnej plazmatickej koncentrácii približne 12 µg/ml.

Metronidazol sa nachádza v plazme prevažne ako nezmenená zlúčenina s prítomnosťou menšieho množstva 2-hydroxymetyl metabolitu. Menej ako 20 % metronidazolu v obehu sa viaže na plazmatické proteíny. Metronidazol sa nachádza aj v cerebrospinálnom moku, v slinách a materskom mlieku v koncentráciách podobných ako v plazme.

Priemerný eliminačný polčas metronidazolu u zdravých dobrovoľníkov je 8 hodín. Hlavná cesta eliminácie metronidazolu a jeho metabolitov je močom (60 až 80 % dávky), pričom stolicou sa vylučuje približne 6 až 15 % dávky. Metabolity prítomné v moči pochádzajú primárne z oxidácie vedľajšieho reťazca [1-(β-hydroxyetyl) 2-hydroxymetyl-5-nitroimidazol a 2‑metyl-5-nitroimidazol-1-yl-octová kyselina] a glukuronidovej konjugácie, pričom nezmenený metronidazol tvorí približne 20 % celkového množstva. Renálny klírens metronidazolu je približne 10 ml/min/1,73m².

Znížená funkcia obličiek neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti po podaní jednorazovej dávky metronidazolu. U pacientov so zníženou funkciou pečene klesá aj plazmatický klírens metronidazolu.

Tetracyklíniumchlorid

Tetracyklín sa absorbuje (60 – 90 %) v žalúdku a vo vrchnej časti tenkého čreva. Prítomnosť jedla, mlieka alebo katiónov môže výrazne znížiť rozsah absorpcie. V plazme sa tetracyklín viaže na plazmatické proteíny v rôznom rozsahu. Hromadí sa pečeňou v žlči a vylučuje sa v moči a v stolici vo vysokých koncentráciách v biologicky aktívnej forme.

Tetracyklín sa distribuuje do väčšiny telesných tkanív a tekutín. Distribuuje sa do žlči a podlieha rôznym stupňom enterohepatálnej recirkulácie. Tetracyklín má tendenciu hromadiť sa v nádoroch, nekrotickom a ischemickom tkanive, pečeni a slezine a tvoriť tetracyklín-vápnik-ortofosfátové komplexy v miestach tvorby novej kosti alebo pri raste zubov. Tetracyklín ľahko prechádza cez placentu a vylučuje sa vo veľkom množstve do materského mlieka.

Kapsuly Pylera

Klinický význam systémových koncentrácii liečiva v porovnaní s lokálnymi pre antimikrobiálnu aktivitu Pylery voči Helicobacter pylori nebol stanovený. U zdravých mužských dobrovoľníkov bola vykonaná komparatívna štúdia biologickej dostupnosti metronidazolu (375 mg), tetracyklínu (375 mg) a trikáliumdicitrátu bizmutitého (420 mg, zodpovedá 120 mg oxidu bizmutitého (Bi₂O₃)) podávaných vo forme Pylery alebo ako 3 samostatnékapsuly podávané súbežne. Farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv pri podávaní vo forme samostatných kapsúl alebo vo forme Pylery boli podobné.

Farmakokinetické vlastnosti pre metronidazol, trikáliumdicitrát bizmutitý a bizmut boli tiež stanovené pri podávaní Pylery na lačno a po jedle. Jedlo znížilo systémovú absorpciu všetkých troch zložiek Pylery, pričom hodnoty AUC pre metronidazol klesli o 6 %, pre tetracyklíniumchlorid o 34 % a pre bizmut o 60 %. Pokles absorpcie všetkých troch zložiek Pylery za prítomnosti jedla sa nepovažuje za klinicky významný. Predĺžený čas gastrickej retencie bude pravdepodobne prínosom, pretože predĺži expozíciu H. Pyloribizmutu, metronidazolu a tetracyklíniumchloridu. Pyleru podávajte po jedle (raňajky, obed a večera) a pred spaním (ideálne s menším jedlom), v kombinácii s omeprazolom dvakrát denne (raňajky a večera) (pozri časť 4.2).

Kapsuly omeprazolu

Účinok omeprazolu na absorpciu bizmutu bol hodnotený u 34 zdravých dobrovoľníkov, ktorým bola podávaná Pylera (qid=štyrikrát denne) s alebo bez omeprazolu (20 mg bid=dvakrát denne) po dobu 6 dní. V prítomnosti omeprazolu výrazne stúpol rozsah absorpcie bizmutu z Pylery v porovnaní s liečbou bez podávania omeprazolu. Pri vynechaní omeprazolu je C_max8,1 (84 % CV) a AUC 48,5 (28 % CV). Pričom v prítomnosti omeprazolu C_max je 25,5 (69 % CV) a AUC 140,9 (42 % CV). Neurotoxicita závislá na koncentrácii súvisí s dlhodobým používaním bizmutu a pravdepodobne sa nevyskytne pri krátkodobom podávaní alebo pri rovnovážnej koncentrácii v krvi pod 50 ng/ml. Jeden pacient prechodne dosiahol maximálnu koncentráciu bizmutu (C_max) vyššiu ako 50 ng/ml (73 ng/ml) po viacnásobnej dávke Pylery s omeprazolom. U pacienta sa nevyskytli príznaky neurotoxicity počas štúdie. Neexistuje klinický dôkaz pre súvis krátkodobej expozície koncentráciám C_max nad 50 ng/ml a neurotoxicity.

Vplyv poruchy funkcie obličiek a pečene na expozíciu lieku Pylera nebol hodnotený, expozícia metronidazolu a tetracyklíniumchloridu však bola skúmaná (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4 a 4,8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli vykonané predklinické štúdie na hodnotenie účinku kombinovaného použitia trikáliumdicitrátu bizmutitého, tetracyklíniumchloridu a metronidazolu.

Predklinické údaje dostupné pre koloidný dicitrát bizmutitý (koloidný dicitrát bizmutitý je podobný trikáliumdicitrátu bizmutitému svojimi fyzikálno-chemickými, štrukturálnymi a biologickými (in vitro štúdia MIC) a farmakokinetickými vlastnosťami) neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, farmakológie, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu.

Predklinické údaje dostupné pre tetracyklíniumchlorid na základe štúdií toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Fertilita bola poškodená u samcov potkanov (postihuje spermie a semenníky). Výsledky štúdií na zvieratách indikujú, že tetracyklín prechádza cez placentu, nachádza sa v tkanivách plodu a môže mať toxické účinky na vývoj plodu (často súvisí s retardáciou vývoja kostry). U zvierat liečených v skorých štádiách gravidity sa tiež vyskytla embryotoxicita. Tetracyklín sa vylučuje do mlieka u laktujúcich potkanov.

Predklinické údaje dostupné pre metronidazol získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Metronidazol u myší a potkanov preukázal karcinogenecitu. Fertilita bola porušená u samcov myší aj potkanov (vplyv na spermie a semenníky). Metronidazol nebol teratogénny u myší, potkanov ani králikov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Magnéziumstearát (E572)

Mastenec (E553b)

Monohydrát laktózy

Obal kapsuly:

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Atrament pre potlač

Červený oxid železa (E172)

Šelak

Propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaštička s uzáverom s detskou poistkou, s výplňou z celulózovej vaty a vysúšadlom (silikagél).

Veľkosť balenia 120 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúča sa nelikvidovať lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aptalis Pharma SAS

5/6 place de l’Iris – La Défense 5

92400 Courbevoie

Francúzsko

Tel : +33 1 70 82 16 30

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0199/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. júna 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2015