Písomná informácia pre používateľa

Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát

docetaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete

1. Čo je Qvidadotaxa na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Qvidadotax

3. Ako používať Qvidadotax

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Qvidadotax

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Qvidadotaxa na čo sa používa

Názov tohto lieku je Qvidadotax. Liečivo je docetaxel. Docetaxel je látka, ktorá sa získava z ihličia tisu.

Docetaxel patrí do skupiny liekov proti rakovine nazývaných taxany.

Lekár predpisuje Qvidadotaxna liečbu karcinómu prsníka, špeciálnych foriem karcinómu pľúc (nemalobunkový karcinóm pľúc), karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka alebo karcinómu hlavy a krku:

• Na liečbu pokročilého karcinómu prsníka možno Qvidadotax podávať buď samostatne alebo v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom alebo kapecitabínom.

• Na liečbu skorého karcinómu prsníka, ak sú alebo nie sú postihnuté lymfatické uzliny, možno Qvidadotax podávať v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom.

• Na liečbu karcinómu pľúc možno Qvidadotax podávať buď samostatne alebo v kombinácii s cisplatinou.

• Na liečbu karcinómu prostaty sa Qvidadotax podáva v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom.

• Na liečbu metastatického karcinómu žalúdka sa Qvidadotax podáva v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom.

• Na liečbu karcinómu hlavy a krku sa Qvidadotax podáva v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Qvidadotax

Qvidadotax vám nesmú podať

• ak ste alergický (precitlivený) na docetaxel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Qvidadotaxu,

• ak máte príliš nízky počet bielych krviniek,

• ak trpíte závažným ochorením pečene.

Upozornenia a opatrenia

Pred každou liečbou Qvidadotaxom vám urobia krvné testy, aby sa zistilo, či máte dostatok krviniek a dostatočnú funkciu pečene na to, aby ste mohli dostať Qvidadotax. V prípade porúch bielych krviniek môžete dostať horúčku alebo infekcie, ktoré s takýmito poruchami súvisia.

Ak máte problémy so zrakom, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. V prípade problémov so zrakom, najmä rozmazaného videnia, vám budú musieť okamžite vyšetriť oči a zrak.

Ak sa u vás objavia akútne (náhle, prudké) alebo zhoršujúce sa problémy s pľúcami (horúčka, dýchavičnosť alebo kašeľ), ihneď to povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Lekár môže okamžite ukončiť liečbu.

Požiadajú vás, aby ste jeden deň pred podaním Qvidadotaxu užili ako premedikáciu (prípravu na liečbu) perorálny (podávaný ústami) kortikosteroid, napríklad dexametazón, a užívali ho ešte jeden alebo dva dni po podaní Qvidadotaxu. Minimalizujú sa tým niektoré vedľajšie účinky, ktoré môžu nastať po infúzii Qvidadotaxu, najmä alergické reakcie a zadržiavanie tekutín (opuch rúk, chodidiel, nôh alebo prírastok hmotnosti).

Počas liečby môžete dostať ďalšie lieky na udržiavanie počtu krviniek.

Qvidadotax obsahuje alkohol. Ak trpíte alkoholizmom alebo poškodením pečene, poraďte sa so svojím lekárom. Prečítajte si tiež časť „Qvidadotax obsahuje etanol (alkohol)“ uvedenú nižšie.

Iné lieky a Qvidadotax

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to preto, lebo Qvidadotax alebo ten ďalší liek nemusí účinkovať tak, ako sa očakáva a je väčšia pravdepodobnosť výskytu vedľajšieho účinku.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Skôr ako vám podajú akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Ak ste tehotná, Qvidadotax vám NESMÚpodať, pokiaľ to jednoznačne neurčí lekár.

Počas liečby týmto liekom nesmiete otehotnieť a musíte používať účinnú antikoncepciu, pretože Qvidadotax môže poškodiť plod. Ak v priebehu liečby otehotniete, musíte o tom okamžite informovať svojho lekára.

Počas liečby Qvidadotaxom nesmiete dojčiť.

Mužom liečeným Qvidadotaxom sa odporúča, aby počas liečby a 6 mesiacov po nej nesplodili dieťa a vyhľadali odbornú radu ohľadom konzervácie (uchovania) spermií pred liečbou, pretože Qvidadotax môže ovplyvniť mužskú plodnosť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Qvidadotax obsahuje etanol (alkohol)

1 ml – injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 50 obj. % etanolu (alkohol), t. j. maximálne 0,395 g (0,5 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 10 ml piva alebo 4 ml vína na jednu injekčnú liekovku.

4 ml – injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 50 obj. % etanolu (alkohol), t. j. maximálne 1,58 g (2 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 40 ml piva alebo 16 ml vína na jednu injekčnú liekovku.

7 ml – injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 50 obj. % etanolu (alkohol), t. j. maximálne 2,765 g (3,5 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 70 ml piva alebo 28 ml vína na jednu injekčnú liekovku.

8 ml – injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 50 obj. % etanolu (alkohol), t. j. maximálne 3,16 g (4 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 80 ml piva alebo 33 ml vína na jednu injekčnú liekovku.

Škodlivý pre osoby trpiace alkoholizmom.

Uvedené informácie je potrebné brať do úvahy, ak ste tehotná alebo dojčíte, u detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť účinok iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

3. Ako používať Qvidadotax

Qvidadotax vám bude podávať zdravotnícky pracovník.

Obvyklá dávka

Dávka bude závisieť od vašej hmotnosti a celkového stavu. Váš lekár vypočíta plochu povrchu vášho tela v štvorcových metroch (m²) a určí dávku, ktorú máte dostať.

Spôsob a cesta podania

Qvidadotax vám podajú infúziou do jednej z vašich žíl (intravenózne podanie). Infúzia bude trvať približne hodinu, počas ktorej budete v nemocnici.

Frekvencia (častosť) podávania

Infúzia sa má obyčajne podávať raz za 3 týždne.

Podľa výsledkov vašich krvných testov, celkového stavu a vašej odpovede na Qvidadotax vám ošetrujúci lekár môže zmeniť dávku a frekvenciu dávkovania. Svojho lekára informujte najmä v prípade, ak máte hnačku, bolesť v ústach, pocit zníženej citlivosti alebo tŕpnutia, horúčku a dajte mu výsledky vašich krvných testov. Táto informácia mu umožní rozhodnúť, či nie je potrebné znížiť dávku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Váš lekár ich s vami preberie a vysvetlí vám možné riziká a prínos liečby.

Najčastejšie hlásené vedľajšie účinky samotného Qvidadotaxu sú: pokles počtu červených alebo bielych krviniek, vypadávanie vlasov (alopécia), nevoľnosť, vracanie, bolesť v ústach, hnačka a únava.

Závažnosť vedľajších účinkov Qvidadotaxu sa môže zvýšiť, keď sa Qvidadotax podáva v kombinácii s inými chemoterapeutikami (liekmi proti rakovine).

Počas infúzie v nemocnici sa môžu vyskytnúť nasledujúce alergické reakcie (postihujú viac ako 1 z 10 osôb):

• sčervenanie, kožné reakcie, svrbenie,

• tlak na hrudníku, ťažkosti pri dýchaní,

• horúčka alebo zimnica,

• bolesť chrbta,

• nízky krvný tlak.

Môžu sa vyskytnúť závažnejšie reakcie.

Nemocničný personál bude počas liečby váš stav pozorne sledovať. Ak si všimnete niektorý z týchto účinkov, okamžite ich informujte.

V období medzi infúziami Qvidadotaxu sa môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky, ktorých frekvencia (častosť výskytu) sa môže líšiť v závislosti od kombinácie liekov, ktoré dostávate.

Veľmi časté(môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb):

• infekcie, pokles počtu červených krviniek (anémia) alebo bielych krviniek (sú dôležité v boji proti infekcii) a krvných doštičiek,

• horúčka: ak sa u vás vyskytne, okamžite to musíte povedať svojmu lekárovi,

• alergické reakcie, ktoré sú uvedené vyššie,

• strata chuti do jedla (anorexia),

• nespavosť,

• pocit zníženej citlivosti alebo tŕpnutia, bolesť kĺbov alebo svalov,

• bolesť hlavy,

• zmena vo vnímaní chuti,

• zápal oka alebo zvýšené slzenie oka,

• opuch spôsobený nesprávnym odtokom lymfy,

• dýchavičnosť,

• výtok z nosa, zápal hrdla a nosa, kašeľ,

• krvácanie z nosa,

• bolesť v ústach,

• žalúdočné ťažkosti vrátane nevoľnosti, vracania a hnačky, zápcha,

• bolesť brucha,

• tráviace ťažkosti,

• vypadávanie vlasov (vo väčšine prípadov sa opäť obnoví normálny rast vlasov),

• sčervenanie a opuch dlaní a chodidiel, čo môže viesť k odlupovaniu kože (môže sa objaviť aj na rukách, tvári alebo na tele),

• zmena sfarbenia nechtov, nechty sa môžu oddeľovať,

• bolesť svalov, bolesť chrbta alebo kostí,

• zmena alebo vynechanie menštruácie,

• opuch rúk, chodidiel, nôh,

• únava alebo príznaky podobné chrípke,

• nárast alebo úbytok hmotnosti.

Časté(môžu postihnúť najviac 1 z 10 osôb):

• kandidóza úst (ochorenie spôsobené kvasinkami),

• dehydratácia,

• závrat,

• porucha sluchu,

• pokles krvného tlaku, nepravidelný alebo rýchly tep srdca,

• zlyhanie srdca,

• zápal pažeráka,

• suchosť v ústach,

• bolesť a ťažkosti pri prehĺtaní,

• krvácanie,

• zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (preto sú potrebné pravidelné krvné testy).

Menej časté(môžu postihnúť najviac 1 zo 100 osôb):

• mdloby,

• kožné reakcie, flebitída (zápal žíl) alebo opuch v mieste vpichu,

• zápal hrubého čreva, tenkého čreva, perforácia (prederavenie) čreva,

• krvné zrazeniny.

Frekvencia neznáma:

• intersticiálna choroba pľúc (zápal pľúc spôsobujúci kašeľ a ťažkosti s dýchaním; zápal pľúc sa môže objaviť aj vtedy, keď sa liečba docetaxelom používa zároveň s rádioterapiou),

• pneumónia (infekcia pľúc),

• pľúcna fibróza (zjazvenie a zhrubnutie pľúc sprevádzané dýchavičnosťou),

• rozmazané videnie v dôsledku opuchu sietnice oka (cystoidný makulárny edém),

• pokles hladiny sodíka v krvi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Qvidadotax

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na štítku injekčnej liekovky po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Qvidadotax obsahuje

• Liečivo je docetaxel. Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.

• Ďalšie zložky sú polysorbát 80, bezvodý etanol a kyselina citrónová.

Ako vyzerá Qvidadotax a obsah balenia

Qvidadotax infúzny koncentrát je žltý až hnedožltý číry olejnatý roztok.

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku s 1 ml koncentrátu (20 mg docetaxelu).

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku so 4 ml koncentrátu (80 mg docetaxelu).

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku so 7 ml koncentrátu (140 mg docetaxelu).

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku s 8 ml koncentrátu (160 mg docetaxelu).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

AqVida GmbH

Kaiser-Wilhelm-Str. 89

20355 Hamburg

Nemecko

Výrobca:

AqVida GmbH

Kaiser-Wilhelm-Str. 89

20355 Hamburg

Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

NÁVOD NA PRÍPRAVU A POUŽITIE LIEKU Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát

Je dôležité, aby ste si pred prípravou infúzneho roztoku Qvidadotaxu najprv prečítali celý obsah tohto návodu.

Odporúčania na bezpečné zaobchádzanie:

Docetaxel je cytostatikum, a tak ako pri iných potenciálne toxických zlúčeninách, aj pri zaobchádzaní s roztokmi docetaxelu a pri ich príprave je potrebná opatrnosť. Odporúča sa používať ochranné rukavice.

Ak sa infúzny koncentrát alebo roztok Qvidadotaxu dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa infúzny koncentrát alebo roztok docetaxelu dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava na intravenózne podanie

Príprava infúzneho roztoku

NEPOUŽÍVAJTE iné lieky obsahujúce docetaxel skladajúce sa z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) zároveň s týmto liekom:

• Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje len 1 injekčnú liekovku s objemom 1 ml (20 mg/1 ml).

• Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje len 1 injekčnú liekovku s objemom 4 ml (80 mg/4 ml).

• Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje len 1 injekčnú liekovku s objemom 7 ml (140 mg/7 ml).

• Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje len 1 injekčnú liekovku s objemom 8 ml (160 mg/8 ml).

Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát nevyžaduje ŽIADNE predchádzajúce riedenie s rozpúšťadlom a je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku.

Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie. Z mikrobiologického hľadiska sa má koncentrát použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C.

Chemická a fyzikálna stabilita otvorenej injekčnej liekovky sa preukázala počas 4 týždňov pri teplote 2 až 8 °C.

• Na dosiahnutie požadovanej dávky pre jedného pacienta môže byť potrebné použiť viac ako jednu injekčnú liekovku infúzneho koncentrátu.

• Asepticky odoberte požadované množstvo infúzneho koncentrátu použitím kalibrovanej striekačky s nasadenou ihlou veľkosti 21G.

V injekčnej liekovke Qvidadotaxu 20 mg/1 ml je koncentrácia docetaxelu 20 mg/ml.

V injekčnej liekovke Qvidadotaxu 80 mg/4 ml je koncentrácia docetaxelu 20 mg/ml.

V injekčnej liekovke Qvidadotaxu 140 mg/7 ml je koncentrácia docetaxelu 20 mg/ml.

V injekčnej liekovke Qvidadotaxu 160 mg/8 ml je koncentrácia docetaxelu 20 mg/ml.

• Potom aplikujte jednou injekciou (jeden vpich) do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaše obsahujúcej buď 5 % roztok glukózy alebo infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Ak je požadovaná dávka docetaxelu vyššia ako 190 mg, použite infúzny vak alebo infúznu fľašu s väčším objemom, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu 0,74 mg/ml.

• Infúzny vak alebo infúznu fľašu premiešajte ručne kývavým pohybom.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľriedenieneprebehlozakontrolovanýcha validovanýchaseptickýchpodmienok. Chemická a fyzikálna stabilita sa v polyolefínových vakoch preukázala počas 72 hodín pri teplote 2 až 8 °C a počas 8 hodín pri teplote 25 °C. Hoci čas kontaktu je veľmi krátky, z preventívnych dôvodov sa odporúčajú iba hadičky a infúzne súpravy neobsahujúce PVC.

Infúzny roztok docetaxelu je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa už nesmie použiť a má sa zlikvidovať.

• Tak ako všetky parenterálne lieky, aj infúzny roztok sa má pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeninu sa majú zlikvidovať.

Likvidácia:

Všetky materiály, ktoré sa použili na zriedenie a podanie, sa majú zlikvidovať podľa štandardných postupov. Nelikvidujte lieky odpadovou vodou. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 4 ml koncentrátu obsahuje 80 mg docetaxelu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 7 ml koncentrátu obsahuje 140 mg docetaxelu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 8 ml koncentrátu obsahuje 160 mg docetaxelu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá 1 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 0,5 ml bezvodého etanolu (0,395 g).

Každá 4 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 2 ml bezvodého etanolu (1,58 g).

Každá 7 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 3,5 ml bezvodého etanolu (2,765 g).

Každá 8 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 4 ml bezvodého etanolu (3,16 g).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Koncentrát je žltý až hnedožltý číry olejnatý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientok:

• s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami,

• s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami.

U pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky vhodné na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

Docetaxel v monoterapii sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa indikuje na liečbu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádor nadmerne exprimuje HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia.

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Docetaxel sa indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinomóm pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

Docetaxel v kombinácii s cisplatinou sa indikuje na liečbu pacientov s nereskovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

Docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom sa indikuje na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

Docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom sa indikuje na liečbu pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka vrátane gastroezofagálneho spojenia, ktorí ešte nepodstúpili chemoterapiu metastatického ochorenia.

Karcinóm hlavy a krku

Docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom sa indikuje na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa (pozri časť 6.6).

Odporúčaná dávka

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku sa môže použiť, pokiaľ nie je kontraindikovaná, premedikácia perorálnym dexametazónom v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg 2‑krát denne) počas 3 dní so začiatkom 1 deň pred podaním docetaxelu (pozri časť 4.4). Na zníženie rizika hematologických toxicít možno profylakticky použiť G‑CSF.

Pre karcinóm prostaty, kde sa súbežne používa prednizón alebo prednizolón, je odporúčanou premedikáciou perorálny dexametazón v dávke 8 mg podávaný 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva 1‑hodinovou infúziou každé 3 týždne.

Karcinóm prsníka

V adjuvantnej liečbe operovateľného karcinómu prsníka s pozitívnymi a negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka docetaxelu 75 mg/m² podaná 1 hodinu po doxorubicíne 50 mg/m² a cyklofosfamide 500 mg/m² každé 3 týždne v 6 cykloch (režim TAC) (pozri tiež Úpravy dávky v priebehu liečby).

Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa v monoterapii odporúča dávka docetaxelu 100 mg/m². V prvej línii sa podáva docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka docetaxelu 100 mg/m² každé 3 týždne, trastuzumab sa podáva týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa úvodná infúzia docetaxelu podala na nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali hneď po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná. Dávka a podávanie trastuzumabu, pozri súhrn charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka docetaxelu 75 mg/m² každé 3 týždne kombinovaná s kapecitabínom 1 250 mg/m² 2‑krát denne (do 30 minút po jedle) počas 2 týždňov, potom 1 týždeň pauza. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy povrchu tela, pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sa liečia na nemalobunkový karcinóm pľúc, sa odporúča dávka docetaxelu 75 mg/m², po ktorej ihneď nasleduje cisplatina 75 mg/m² počas 30 – 60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa v monoterapii odporúča dávka 75 mg/m².

Karcinóm prostaty

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m². Prednizón alebo prednizolón 5 mg perorálne 2-krát denne sa podáva nepretržite (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m² 1‑hodinovou infúziou, po ktorej nasleduje cisplatina 75 mg/m² 1- až 3‑hodinovou infúziou (obidva lieky len na 1. deň), potom nasleduje 5‑fluóruracil 750 mg/m² denne 24‑hodinovou kontinuálnou infúziou počas 5 dní so začiatkom na konci infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé 3 týždne. Vzhľadom na podanie cisplatiny musia byť pacienti premedikovaní antiemetikami a adekvátne hydratovaní. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa má profylakticky použiť G‑CSF (pozri taktiež Úpravy dávky v priebehu liečby).

Karcinóm hlavy a krku

Pacient musí byť premedikovaný antiemetikami a adekvátne hydratovaný (pred podaním cisplatiny a po ňom). Na zníženie rizika hematologických toxicít možno profylakticky použiť G‑CSF. V štúdiách TAX 323 a TAX 324 sa všetkým pacientom v skupine s docetaxelom profylakticky podávali antibiotiká.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (squamouscellcarcinomaofthehead andneck,SCCHN) sa odporúča dávka docetaxelu 75 mg/m² 1‑hodinovou infúziou, po ktorej nasleduje cisplatina 75 mg/m² 1‑hodinovou infúziou na 1. deň a po nej 5‑fluóruracil 750 mg/m²/deň kontinuálnou infúziou počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neresekovateľným, s malou pravdepodobnosťou úspechu chirurgickej liečby a s cieľom zachovať orgán) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa odporúča dávka docetaxelu 75 mg/m² 1‑hodinovou intravenóznou infúziou na 1. deň, po ktorej nasleduje cisplatina 100 mg/m² 30‑minútovou až 3‑hodinovou infúziou a po nej 5‑fluóruracil 1 000 mg/m²/deň kontinuálnou infúziou od 1. do 4. dňa. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5‑fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úpravy dávky v priebehu liečby

Všeobecne

Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov _≥ 1 500 buniek/mm³.

Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm³ dlhšie ako jeden týždeň, závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo závažná periférna neuropatia, sa má dávka docetaxelu znížiť zo 100 mg/m² na 75 mg/m² a/alebo zo 75 mg/m² na 60 mg/m². Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke 60 mg/m², liečba sa má ukončiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka

U pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa má zvážiť primárna profylaxia G‑CSF. Pacientkam, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na 60 mg/m² v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkam, u ktorých sa vyskytne stomatitída 3. alebo 4. stupňa, sa má dávka znížiť na 60 mg/m².

V kombinácii s cisplatinou

Pacientom s počiatočnou dávkou docetaxelu 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hodnota počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm³ alebo u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov so závažnými nehematologickými toxicitami sa má dávka docetaxelu v nasledujúcich cykloch znížiť na 65 mg/m². Úpravy dávky cisplatiny, pozri príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

V kombinácii s kapecitabínom

• Úpravy dávky kapecitabínu, pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu.

• U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytla toxicita 2. stupňa a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxelom/kapecitabínom, oddiaľte liečbu dovtedy, kým sa nedosiahne 0. – 1. stupeň a potom sa vráťte ku 100 % pôvodnej dávke.

• U pacientov, u ktorých sa kedykoľvek počas liečebného cyklu vyskytla druhýkrát toxicita 2. stupňa alebo prvýkrát toxicita 3. stupňa, oddiaľte liečbu dovtedy, kým sa nedosiahne 0. – 1. stupeň a potom pokračujte v liečbe dávkou docetaxelu 55 mg/m².

• Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo pri výskyte akýchkoľvek toxicít 4. stupňa prestaňte docetaxel podávať.

Úpravy dávky trastuzumabu, pozri súhrn charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom

Ak sa napriek použitiu G‑CSF vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m². Ak sa neskôr vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 60 na 45 mg/m². Ak sa vyskytne trombocytopénia 4. stupňa, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m². Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na > 1 500 buniek/mm³ a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm³. Ak tieto toxicity pretrvávajú, ukončite liečbu (pozri časť 4.4).

Odporúčané úpravy dávky kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom (5‑FU):

Toxicita	Úprava dávky
Hnačka 3. stupňa	Prvá epizóda: znížte dávku 5‑FU o 20 %. Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Hnačka 4. stupňa	Prvá epizóda: znížte dávky docetaxelu a 5‑FU o 20 %. Druhá epizóda: ukončite liečbu.
Stomatitída/mukozitída 3. stupňa	Prvá epizóda: znížte dávku 5‑FU o 20 %. Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5‑FU vo všetkých ďalších cykloch. Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitída/mukozitída 4. stupňa	Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5‑FU vo všetkých ďalších cykloch. Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Úpravy dávok cisplatiny a 5‑fluóruracilu, pozri príslušné súhrny charakteristických vlastností lieku.

V pivotných štúdiách SCCHN (skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku) sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle G‑CSF ako profylaktické krytie (napr. 6. – 15. deň).

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov o docetaxele 100 mg/m² v monoterapii sa pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na > 1,5 × ULN (upper limit of the normal range, horná hranica referenčného rozpätia a alkalickej fostafázy na > 2,5 × ULN odporúča dávka docetaxelu 75 mg/m² (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo ALT a AST > 3,5 × ULN a zároveň hladinou alkalickej fosfatázy > 6 × ULN nemožno vôbec odporučiť zníženie dávky a pokiaľ to nie je prísne indikované, docetaxel sa nemá použiť.

V kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom pri liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN a zároveň s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno vôbec odporučiť zníženia dávky a pokiaľ to nie je prísne indikované, docetaxel sa nemá použiť. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poruchou funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1 mesiaca do menej ako 18 rokov zatiaľ nebola stanovená.

Použitie docetaxelu v pediatrickej populácii nie je relevantné v týchto indikáciách: karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm prostaty, karcinóm žalúdka, karcinóm hlavy a krku –nezahŕňa menej diferencovaný karcinóm nosohltanu 2. a 3. typu.

Starší ľudia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nestanovili žiadne zvláštne pokyny týkajúce sa použitia u starších ľudí. U pacientov vo veku 60 rokov a viac sa pri kombinovanej liečbe s kapecitabínom odporúča znížiť počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s počiatočným počtom neutrofilov < 1 500 buniek/mm³.

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnym kortikosteroidom ako dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg 2‑krát denne) počas 3 dní so začiatkom 1 deň pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme prostaty je premedikáciou perorálny dexametazón v dávke 8 mg podávaný 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času, kedy došlo k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov po podaní docetaxelu, bol 7 dní. Tento interval však môže byť u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má znovu podať až keď sa počet neutrofilov zvýši na ≥ 1 500 buniek/mm³ (pozri časť 4.2).

Pri závažnej neutropénii (< 500 buniek/mm³ počas 7 dní alebo dlhšie) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

Ak sa pacientom liečeným docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom (TCF) profylakticky podával G‑CSF, febrilná neutropénia a neutropenická infekcia sa u nich vyskytli v menšej miere. Pacientom liečeným TCF sa má profylakticky podávať G‑CSF, aby sa znížilo riziko komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF majú byť dôsledne monitorovaní (pozri časti 4.2 a 4.8).

Ak sa pacientkam liečeným docetaxelom v kombinácii s doxorubicínoum a cyklofosfamidom (TAC) ako primárna profylaxia podával G-CSF, febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia sa u nich vyskytli v menšej miere. U pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe TAC karcinómu prsníka, je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G‑CSF, aby sa znížilo riziko komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacientov treba pozorne sledovať, či sa u nich – najmä počas prvej a druhej infúzie – nevyskytnú hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Ak sa hypersenzitívne reakcie objavia, menej závažne symptómy ako začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie si nevyžadujú prerušenie liečby. Závažné reakcie ako závažná hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém či erytém si však vyžadujú okamžité prerušenie liečby docetaxelom a adekvátnu liečbu. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel nemá viac podávať.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane a chodidlá) spolu s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Pacientov so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu treba dôsledne monitorovať.

Poruchy dýchacej sústavy

Zaznamenali sa: syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu mať smrteľný následok. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.

Ak sa objavia nové alebo zhoršujúce sa pľúcne symptómy, pacientov treba dôsledne monitorovať, okamžite vyšetriť a adekvátne liečiť. Kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo vyhodnotiť.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom 100 mg/m² v monoterapii, ktorí majú hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) > 1,5 × ULN a zároveň hladiny alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov ako smrť v dôsledku toxicity, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môže byť smrteľné febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia. Preto sa pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka docetaxelu 75 mg/m². Hodnoty PT sa majú stanoviť pred začiatkom liečby a pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

U pacientov s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo ALT a AST > 3,5 × ULN a zároveň hladinou alkalickej fosfatázy > 6 × ULN nemožno vôbec odporučiť zníženie dávky a pokiaľ to nie je prísne indikované, docetaxel sa nemá použiť.

V kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom pri liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN a zároveň s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno vôbec odporučiť zníženia dávky a pokiaľ to nie je prísne indikované, docetaxel sa nemá použiť. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poruchou funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek liečených docetaxelom nie sú k dispozícii.

Nervový systém

Výskyt závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa pozorovalo zlyhanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie srdca môže byť stredne závažné až závažné a bolo spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, majú absolvovať základné kardiologické vyšetrenie. Funkcia srdca sa ďalej musí monitorovať počas celej liečby (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať tie pacientky, u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností trastuzumabu.

Poruchy oka

U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti s poruchou zraku musia bezodkladne absolvovať oftalmologické vyšetrenie. Ak sa CME diagnostikuje, liečba docetaxelom sa má ukončiť a začať adekvátna liečba (pozri časť 4.8).

Ostatné

Ženy a muži musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži ešte minimálne 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.6).

Terba sa vyhnúť súbežnému podávaniu docetaxelu so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol) (pozri časť 4.5).

Ďalšie opatrenia pri používaní adjuvantnej liečby karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia

U pacientok, u ktorých sa vyskytne komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G‑CSF a zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie

Symptómy ako skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka, s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a majú sa bezodkladne posúdiť a liečiť.

Kongestívne zlyhanie srdca (congestive heart failure, CHF)

Počas liečby a v období sledovania po liečbe sa majú pacientky monitorovať pre symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia

U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa pre riziko oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie po liečbe vyžaduje hematologické sledovanie.

Pacientky s najmenej 4 pozitívnymi uzlinami

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok s najmenej 4 pozitívnymi uzlinami nebol z hľadiska prežívania bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkového prežívania (overall survival, OS) signifikantný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok s najmenej 4 pozitívnymi uzlinami sa v záverečnej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší ľudia

O použití docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku > 70 rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom každé 3 týždne v štúdii karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku ≥ 65 rokov a 68 pacientov vo veku > 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé 3 týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku ≥ 65 rokov oproti mladším pacientom. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku ≥ 75 rokov oproti pacientom vo veku < 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov vo fáze III štúdie a 79 pacientov vo fáze II štúdie) liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo 74 pacientov vo veku ≥ 65 rokov a 4 pacienti vo veku ≥ 75 rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Nasledujúce nežiaduce účinky (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia sa u pacientov vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytli vo vyššej miere, t. j. o ≥ 10 %.

Starší pacienti liečení TCF musia byť dôsledne monitorovaní.

Pomocné látky

1 ml – injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 50 obj. % etanolu (alkohol), t. j. maximálne 0,395 g (0,5 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 10 ml piva alebo 4 ml vína na jednu injekčnú liekovku.

4 ml – injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 50 obj. % etanolu (alkohol), t. j. maximálne 1,58 g (2 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 40 ml piva alebo 16 ml vína na jednu injekčnú liekovku.

7 ml – injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 50 obj. % etanolu (alkohol), t. j. maximálne 2,765 g (3,5 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 70 ml piva alebo 28 ml vína na jednu injekčnú liekovku.

8 ml – injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 50 obj. % etanolu, t. j. maximálne 3,16 g (4 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 80 ml piva alebo 33 ml vína na jednu injekčnú liekovku.

Škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom.

Musí sa vziať do úvahy u tehotných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín ako pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky ďalších liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitroukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním zlúčenín, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P4503A, alebo sa ním metabolizujú (takto môžu enzým kompetitívne inhibovať), napr. o cyklosporín, ketokonazol a erytromycín a troleandomycín. Pre možnosť signifikantnej interacie sa preto odporúča opatrnosť u pacientov, ktorým sa v rámci liečby podávajú tieto lieky súbežne,

V prípade kombinácie s inhibítormi CYP3A4 sa môže v dôsledku zníženého metabolizmu výskyt nežiaducich reakcií docetaxelu zvýšiť. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému použitiu silného inhibítora CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol), vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie a počas liečby docetaxelom súbežne so silným CYP3A4 inhibítorom môže byť vhodná aj úprava dávky docetaxelu (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii so 7 pacientmi viedlo súbežné podávanie docetaxelu so silným inhibítorom CYP3A4, ketokonazolom, ku signifikantnému zníženiu klírensu docetaxelu o 49 %.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu v prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a o prednizóne je známe, že indukuje CYP3A4. Nepozoroval sa žiadny signifikantný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel sa vo vysokej miere viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávaným liekom in vivooficiálne neskúmala, interakcie in vitros látkami, ktoré sa silno viažu na proteíny ako erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicylát, sulfametoxazol a nátriumvalproát neovplyvnili väzbu docetaxelu na proteíny. Ani podanie dexametazónu neovplyvnilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie naznačili možné interakcie medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny v monoterapii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal embryotoxické a fetotoxické účinky u králikov a potkanov, u potkanov taktiež zníženie plodnosti. Tak ako iné cytotoxické lieky, aj docetaxel môže poškodiť plod, ak sa podáva gravidnej žene. Počas gravidity sa preto docetaxel nesmie používať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženy vo fertilonom veku, ktoré sa liečia docetaxelom, treba informovať, aby neotehotneli. Ak by došlo k otehotneniu, okamžite o tom musia informovať ošetrujúceho lekára.

Laktácia

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do materského mlieka.

Vzhľadom na možné nežiaduce účinky u dojčiat sa musí dojčenie počas liečby docetaxelom prerušiť.

Antikoncepcia u mužov a žien

Počas liečby sa musí používať účinná antikoncepcia.

Fertilita

V predklinických štúdiách má docetaxel genotoxické účinky a môže meniť mužskú fertilitu (pozri časť 5.3).

Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča, aby počas liečby a 6 mesiacov po jej ukončení nesplodili dieťa a informovali sa ohľadom konzervácie spermií pred liečbou.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu pre všetky indikácie

Nežiaduce reakcie, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním docetaxelu, sa zaznamenali u:

• 1 312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m² a 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m² docetaxelu v monoterapii.

• 258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.

• 406 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou.

• 92 pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.

• 255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.

• 332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 1 276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie boli opísané pomocou všeobecných kritérií toxicity NCI (3. stupeň = G3, 3. – 4. stupeň = G3/4, 4. stupeň = G4), termínov COSTART a MedDRA. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky docetaxelu v monoterapii sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna; medián počtu dní po najnižšiu hodnotu bol 7 dní a medián trvania závažnej neutropénie (< 500 buniek/mm³) bol 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, vracanie, stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutikami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetkých stupňov), ktoré sa zaznamenali u ≥ 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelom bol v skupine s kombináciou s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov 4. stupňa (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa uvádzajú najčastejšie nežiaduce účinky (≥ 5 %) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v štúdii fázy III u pacientok s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

V súvislosti s docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitívne reakcie sa väčšinou rozvinuli v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, zvyčajne boli mierne až stredne závažné. Najčastejšie sa zaznamenali nasledujúce príznaky: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Ako závažné reakcie sa hodnotili hypotenzia a/alebo bronchospazmus alebo generalizovaná vyrážka/erytém (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Mierne až stredne závažné neurosenzorické príznaky sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické príznaky sa väčšinou prejavujú slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa považovali za mierne až stredne závažné. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov najmä na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku a často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili v priebehu jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné poruchy nechtov sa prejavujú ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Reakcie v mieste podania infúzie boli väčšinou mierne: hyperpigmentácia, zápal, sčervenanie alebo suchosť kože, flebitída alebo extravazácia a opuch žily.

Retencia tekutín zahŕňa udalosti ako periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa obvykle objavuje najskôr na dolných končatinách a môže sa rozšíriť po celkom tele a spôsobiť zvýšenie hmotnosti o 3 kg alebo viac. Retencia tekutín je kumulatívna, čo do výskytu a závažnosti (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m²v monoterapii

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 5,7 %, vrátane sepsy a pneumónie, smrteľné u 1,7 %)	Infekcie spojené s neutropéniou G4 (G3/4: 4,6 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 76,4 %), anémia (G3/4: 8,9 %), febrilná neutropénia	Trombocytopénia (G4: 0,2 %)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (G3/4: 5,3 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3: 4,1 %), periférna motorická neuropatia (G3/4: 4 %), dysgeúzia (závažná: 0,07 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,7 %)	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev		Hypotenzia, hypertenzia, krvácanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe (závažná: 2,7 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (G3/4: 5,3 %), hnačka (G3/4: 4 %), nauzea (G3/4: 4 %), vracanie (G3/4: 3 %)	Obstipácia (závažná: 0,2 %), abdominálna bolesť (závažná: 1 %), gastrointestinálne krvácanie (závažné: 0,3 %)	Ezofagitída (závažná: 0,4 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, kožné reakcie (G3/4: 5,9 %), poruchy nechtov (závažné: 2,6 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná: 1,4 %)	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Retencia tekutín (závažná: 6,5 %), asténia (závažná: 11,2 %), bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie, nekardiálna bolesť na hrudníku (závažná 0,4 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi G3/4 (< 5 %), zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (< 4 %), zvýšenie hladiny AST G3/4 (< 3 %), zvýšenie hladiny G3/4 ALT (< 2 %)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: epizódy krvácania spojené s trombocytopéniou 3./4. stupňa.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m² v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu 3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Medián kumulatívnej dávky do ukončenia liečby bol viac ako 1 000 mg/m² a medián času reverzibility retencie tekutín bol 16,4 týždňov (rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou je nástup stredne závažnej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky: 818,9 mg/m²) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej dávky: 489,7 mg/m²); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v monoterapii

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 5 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 54,2 %), anémia (G3/4: 10,8 %), trombocytopénia (G4: 1,7 %)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 0,8 %)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 2,5 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev		Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 3,3 %), stomatitída (G3/4: 1,7 %), vracanie (G3/4: 0,8 %), hnačka (G3/4: 1,7 %)	Obstipácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, kožné reakcie (G3/4: 0,8 %)	Poruchy nechtov (závažné: 0,8 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 12,4 %), retencia tekutín (závažná: 0,8 %), bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi G3/4 (< 2 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 7,8 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 91,7 %), anémia (G3/4: 9,4 %), febrilná neutropénia, trombocytopénia (G4: 0,8 %)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (G3/4: 1,2 %)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3: 0,4 %)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0,4 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca, arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev			Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 5 %), stomatitída (G3/4: 7,8 %), hnačka (G3/4: 6,2 %), vracanie (G3/4: 5 %), obstipácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov (závažné: 0,4 %), kožné reakcie (nezávažné)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 8,1 %), retencia tekutín (závažná: 1,2 %), bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi G3/4 (< 2,5 %), zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (< 2,5 %)	Zvýšenie hladiny AST G3/4 (< 1 %), Zvýšenie hladiny ALT G3/4 (< 1 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 5,7 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 51,5 %), anémia (G3/4: 6,9 %), trombocytopénia (G4: 0,5 %)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (G3/4: 2,5 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3: 3,7 %), periférna motorická neuropatia (G3/4: 2 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,7 %)	Srdcové zlyhanie
Poruchy ciev		Hypotenzia (G3/4: 0,7 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 9,6 %), vracanie (G3/4: 7,6 %), hnačka (G3/4: 6,4 %), stomatitída (G3/4: 2 %)	Obstipácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov (závažné: 0,7 %), kožné reakcie (G3/4: 0,2 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná: 0,5 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná: 9,9 %), retencia tekutín (závažná: 0,7 %), horúčka (G3/4: 1,2 %)	Reakcie v mieste podania infúzie, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi G3/4 (2,1 %), zvýšenie hladiny ALT G3/4 (1,3 %)	Zvýšenie hladiny AST G3/4 (0,5 %), zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (0,3 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 32 %), febrilná neutropénia (zahŕňa neutropéniu spojenú s horúčkou a používaním antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Psychické poruchy	Insomnia
Poruchy nervového systému	Parestézia, bolesť hlavy, dysgeúzia, hypestézia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia, konjunktivitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Lymfedém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa, faryngolaryngálna bolesť, nazofaryngitída, dyspnoe, kašeľ, rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea, hnačka, vracanie, obstipácia, stomatitída, dyspepsia, abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, erytém, vyrážka, poruchy nechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia, artralgia, bolesť v končatinách, bolesť kostí, bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia, periférny edém, pyrexia, únava, zápal slizníc, bolesť, ochorenie podobné chrípke, bolesť na hrudníku, zimnica	Letargia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Nárast hmotnosti

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: Hematologická toxicita u pacientok liečených kombináciou trastuzumabu s docetaxelom bola v porovnaní s docetaxelom v monoterapii vyššia (podľa kritérií NCI-CTC: neutropénia 3./4. stupňa 32 % oproti 22 %). Zdá sa, že tieto sú podhodnotené, pretože je známe, že docetaxel 100 mg/m²v monoterapii spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientok – z toho u 76 % neutropéniu 4. stupňa na základe najnižšej hodnoty krvného obrazu.

U pacientok liečených Herceptinom v kombinácii s docetaxelom bol vyšší aj výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy(23 % oproti 17 % pacientok liečených docetaxelom v monoterapii).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Symptomatické zlyhanie srdca sa zaznamenalo u 2,2 % pacientok, ktoré dostávali docetaxel v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientok, ktorým sa podával docetaxel v monoterapii. V ramene docetaxelu v kombinácii s trastuzumabom dostalo predtým 64 % pacientov antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v ramene so samotným docetaxelom. Predchádzajúcu adjuvantnú liečbu antracyklínom podstúpilo 64 % pacientok v skupine s kombináciou docetaxel + trastuzumab oproti 55 % v skupine s docetaxelom v monoterapii.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s kapecitabínom

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (G3/4: < 1 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 63 %), anémia (G3/4: 10 %)	Trombocytopénia (G3/4: 3 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 1 %), znížená chuť do jedla	Dehydratácia (G3/4: 2 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (G3/4: < 1 %), parestézia (G3/4: < 1 %)	Závraty, bolesť hlavy (G3/4: < 1 %), periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngálna bolesť (G3/4: 2 %)	Dyspnoe (G3/4: 1 %), kašeľ (G3/4: < 1 %), epistaxa (G3/4: < 1 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (G3/4: 18 %), hnačka (G3/4: 14 %), nauzea (G3/4: 6 %), vracanie (G3/4: 4 %), obstipácia (G3/4: 1 %), abdominálna bolesť (G3/4: 2 %), dyspepsia	Bolesť v hornej časti brucha, suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm ruka-noha (G3/4: 24 %), alopécia (G3/4: 6 %), poruchy nechtov (G3/4: 2 %)	Dermatitída, erytematózna vyrážka (G3/4: < 1 %), zmena sfarbenia nechtov, onycholýza (G3/4: 1 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (G3/4: 2 %), artralgia (G3/4: 1 %)	Bolesť v končatinách (G3/4: < 1 %), bolesť chrbta (G3/4: 1 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (G3/4: 3 %), pyrexia (G3/4: 1 %), únava/slabosť (G3/4: 5 %), periférny edém (G3/4: 1 %)	Letargia, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles hmotnosti, zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi G3/4 (9 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 3,3 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 32 %), anémia (G3/4: 4,9 %)	Trombocytopénia (G3/4: 0,6 %), febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 0,6 %)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 1,2 %), dysgeúzia (G3/4: 0 %)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0 %)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (G3/4: 0,6 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zníženie funkcie ľavej komory (G3/4: 0,3 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa (G3/4: 0 %), dyspnoe (G3/4: 0,6 %), kašeľ (G3/4: 0 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 2,4 %), hnačka (G3/4: 1,2 %), stomatitída/faryngitída (G3/4: 0,9 %), vracanie (G3/4: 1,2 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov (nezávažné)	Exfoliatívna vyrážka (G3/4: 0,3 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia (G3/4: 0,3 %), myalgia (G3/4: 0,3 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava (G3/4: 3,9 %), retencia tekutín (závažná: 0,6 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre adjuvantnú liečbu docetaxelom 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 2,4 %), neutropenická infekcia (G3/4: 2,6 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (G3/4: 3 %), neutropénia (G3/4: 59,2 %), trombocytopénia (G3/4: 1,6 %), febrilná neutropénia (G3/4: NA)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 1,5 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (G3/4: 0,6 %), periférna senzorická neuropatia (G3/4: < 0,1 %)	Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0 %)	Synkopa (G3/4: 0 %), neurotoxicita (G3/4: 0 %), somnolencia (G3/4: 0 %)
Poruchy oka	Konjunktivitída (G3/4: < 0,1 %)	Zvýšená lakrimácia (G3/4: < 0,1 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,2 %)
Poruchy ciev	Návaly tepla (G3/4: 0,5 %)	Hypotenzia (G3/4: 0 %), flebitída (G3/4: 0 %)	Lymfedém (G3/4: 0 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ (G3/4: 0 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 5,0 %), stomatitída (G3/4: 6,0 %), vracanie (G3/4: 4,2 %), hnačka (G3/4: 3,4 %), obstipácia (G3/4: 0,5 %)	Abdominálna bolesť (G3/4: 0,4 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (pretrvávajúca: < 3 %), kožné poruchy (G3/4: 0,6 %), poruchy nechtov (G3/4: 0,4 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (G3/4: 0,7 %), artralgia (G3/4: 0,2 %)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea (G3/4: NA)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (G3/4: 10,0 %), horúčka (G3/4: NA), periférny edém (G3/4: 0,2 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti (G3/4: 0 %), pokles hmotnosti (G3/4: 0,2 %)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre adjuvantnú liečbu docetaxelom 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) sa v priebehu sledovania po liečbe pozorovalo pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie u 10 z 84 pacientok s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V štúdii TAX 316 sa u 26 pacientok (3,5 %) v skupine TAC a u 17 pacientok (2,3 %) v skupine FAC zaznamenalo kongestívne zlyhanie srdca (congestive heart failure, CHF). Po vyše 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientok s výnimkou jednej v každej skupine diagnostikovalo CHF. Dve pacientky v skupine TAC a 4 pacientky v skupine FAC zomreli na zlyhanie srdca.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V štúdii TAX316 sa u 687 zo 744 pacientok v skupine TAC a u 645 zo 736 pacientok v skupine FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do obdobia sledovania po ukončení chemoterapie.

Na konci tohto sledovaného obdobia (skutočný medián času sledovania 96 mesiacov) sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientok (3,9 %) v skupine TAC a 16 pacientok (2,2 %) v skupine FAC.

V štúdii GEICAM 9805 sa zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do obdobia sledovania po ukončení chemoterapie u 49 z 532 pacientok v skupine TAC a u 35 z 519 pacientok v skupine FAC.

No konci tohto sledovaného obdobia (skutočný medián času sledovania 77 mesiacov) sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 3 pacientok (0,6 %) v skupine TAC a u 1 pacientky (0,2 %) v skupine FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

V štúdii TAX 316 sa pretrvávanie amenorey v priebehu obdobia sledovania po ukončení chemoterapie pozorovalo u 121 z 202 pacientok s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

V štúdii TAX 316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 zo 119 pacientok s periférnym edémom v skupine TAC a u 4 z 23 pacientok s periférnym edémom skupine FAC.

V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientok s lymfedémom pri ukončení chemoterapie.

Akútna leukémia/myelodysplastický syndróm

V štúdii TAX 316 bola po 10 rokoch sledovania hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientok v skupine TAC a u 1 zo 736 pacientok v skupine FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo 744 pacientok v skupine TAC a u 1 zo 736 pacientok v skupine FAC.

V štúdii GEICAM 9850 sa po 77 mesiacoch (medián sledovania) vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %) pacientok, ktorým sa podával docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid. U pacientok, ktorým sa podával fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid neboli hlásené žiadne prípady. Myelodysplastický syndróm sa nediagnostikoval u žiadnej pacientky z oboch liečebných skupín.

Neutropenické komplikácie

Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie 4. stupňa, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G‑CSF po tom, ako to začalo byť v skupine TAC povinné – štúdia GEICAM.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s primárnou profylaxiou G-CSF alebo bez nej (GEICAM 9805)

	Bez primárnej profylaxie G-CSF (n = 111) n ( %)	S primárnou profylaxiou G-CSF (n = 421) n ( %)
Neutropénia (G4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilná neutropénia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekcia	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekcia (G3/4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia, infekcie (G3/4: 11,7 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (G3/4: 20,9 %), neutropénia (G3/4: 83,2 %), trombocytopénia (G3/4: 8,8 %), febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 11,7 %)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 8,7 %)	Závraty (G3/4: 2,3 %), periférna motorická neuropatia (G3/4: 1,3 %)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (G3/4: 0 %)
Poruchy ucha a labyrintu		Zhoršený sluch (G3/4: 0 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka (G3/4: 19,7 %), nauzea (G3/4: 16 %), stomatitída (G3/4: 23,7 %), vracanie (G3/4: 14,3 %)	Obstipácia (G3/4: 1,0 %), gastrointestinálna bolesť (G3/4: 1,0 %), ezofagitída/dysfágia/odynofágia (G3/4: 0,7 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 4,0 %)	Svrbiaca vyrážka (G3/4: 0,7 %), poruchy nechtov (G3/4: 0,7 %), exfoliácia kože (G3/4: 0 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4: 19,0 %), horúčka (G3/4: 2,3 %), retencia tekutín (závažná/život ohrozujúca: 1 %)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Bez ohľadu na použitie G‑CSF sa febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % a neutropenická infekcia u 13,5 % pacientov. G‑CSF sa použil na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Keď pacienti profylakticky dostali G‑CSF, febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % a neutropenická infekcia u 3,4 % pacientov; u pacientov bez profylaxie G‑CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pri karcinóme hlavy a krku pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5‑fluóruracilom

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (G3/4: 6,3 %), neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Rakovinová bolesť (G3/4: 0,6 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 76,3 %), anémia (G3/4: 9,2 %), trombocytopénia (G3/4: 5,2 %)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 0,6 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/parosmia, periférna senzorická neuropatia (G3/4: 0,6 %)	Závraty
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia, konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Zhoršený sluch
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Ischémia myokardu (G3/4: 1,7 %)	Arytmia (G3/4: 0,6 %)
Poruchy ciev		Poruchy žíl (G3/4: 0,6 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 0,6 %), stomatitída (G3/4: 4,0 %), hnačka (G3/4: 2,9 %), vracanie (G3/4: 0,6 %)	Obstipácia, ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (G3/4: 0,6 %), abdominálna bolesť, dyspepsia, gastrointestinálne krvácanie (G3/4: 0,6 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 10,9 %)	Svrbiaca vyrážka, suchá koža, exfoliácia kože (G3/4: 0,6 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (G3/4: 0,6 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4: 3,4 %), horúčka (G3/4: 0,6 %), retencia tekutín, opuch
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšená hmotnosť

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (G3/4: 3,6 %)	Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy		Rakovinová bolesť (G3/4: 1,2 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 83,5 %), anémia (G3/4: 12,4 %), trombocytopénia (G3/4: 4,0 %), febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 12,0 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/parosmia (G3/4: 0,4 %), periférna senzorická neuropatia (G3/4: 1,2 %)	Závraty (G3/4: 2,0 %), periférna motorická neuropatia (G3/4: 0,4 %)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Zhoršený sluch (G3/4: 1,2 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 2,0 %)	Ischémia myokardu
Poruchy ciev			Porucha žíl
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 13,9 %), stomatitída (G3/4: 20,7 %), vracanie (G3/4: 8,4 %), hnačka (G3/4: 6,8 %), ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (G3/4: 12,0 %), obstipácia (G3/4: 0,4 %)	Dyspepsia (G3/4: 0,8 %), gastrointestinálna bolesť (G3/4: 1,2 %), gastrointestinálne krvácanie (G3/4: 0,4 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 4,0 %), svrbiaca vyrážka	Suchá koža, deskvamácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (G3/4: 0,4 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4: 4,0 %), pyrexia (G3/4: 3,6 %), retencia tekutín (G3/4: 1,2 %), opuch (G3/4: 1,2 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Pokles hmotnosti		Nárast hmotnosti

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

V súvislosti s použitím docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastistického syndrómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce reakcie. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (disseminated intravascular coagulation, DIC), často spojená so sepsou alebo multiorgánovým zlyhaním.

Poruchy imunitného systému

Zaznamenalo sa niekoľko prípadov anafylaktického šoku, niektoré z nich boli smrteľné.

Poruchy nervového systému

V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Niekedy nastali tieto reakcie počas infúzie lieku.

Poruchy oka

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotómy), ktoré sa typicky objavovali počas infúzie lieku a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Po ukončení infúzie boli reverzibilné. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu spôsobujúce nadmerné slzenie. U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (cystoid macular oedema, CME).

Poruchy ucha a labyrintu

Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo straty sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev

Zriedkavo sa zaznamenali venózne trombembolické udalosti.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnej respiračnej tiesne a prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy, intersticiálnej choroby pľúc, pulmonálnej fibrózy a respiračného zlyhania, niekedy smrteľné. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Dehydratácia sa objavila zdriedkavo, v dôsledku gastrointestinálnych udalostí; zaznamenala sa gastrointestinálna perforácia, ischemická kolitída, kolitída a neutropenická enterokolitída. Zriedkavo sa zaznamenali: ileus a intestinálna obštrukcia.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niektoré z nich smrteľné, hlvane u pacientov s predchádzajúcimi poruchami pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenali: kožný lupus erythematosus a bulózne exantémy, napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. V niektorých prípadoch môžu k výskytu týchto účinkov prispieť iné sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém. Boli hlásené prípady pretrvávajúcej alopécie.

Poruchy obličiek a močových ciest

Bola hlásená renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne u 20 % týchto prípadov neboli prítomné rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek, napríklad súbežná liečba nefrotoxickými liekmi a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavo sa zaznamenal radiation recallfenomén.

Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.

Poruchy metabolizmu a výživy

Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenalo sa niekoľko prípadov predávkovania. Na predávkovanie docetaxelom nie je známe antidotum. Pri predávkovaní je potrebné pacienta hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné očakávané komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Ak sa zistí predávkovanie, pacientovi sa na liečbu musí čím skôr podať G‑CSF. Podľa potreby sa majú prijať ďalšie adekvátne symptomatické opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxany, ATC kód: L01CD02

Mechanizmus účinku

Docetaxel je cytostatikum, ktoré podporuje polymerizáciu tubulínu za vzniku stabilných mikrotubulov a bráni ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Ukázalo sa, že docetaxel in vitronarušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť nevyhnutnú pre vitálne mitotické funkcie a funkcie bunky v interfáze.

Farmakodynamické účinky

Analýzou rastu klonogénnych buniek sa zistilo, že docetaxel je in vitrocytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo odstráneným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (nie všetky) bunkové línie produkujúce nadmerné množstvo p‑glykoproteínu kódovaného génom mnohopočetnej liekovej rezistencie. In vivoje docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS ≥ 80 %, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1 – 3, 4+) bolo 1 491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom 75 mg/m² podávaným 1 hodinu po doxorubicíne 50 mg/m² a cyklofosfamide 500 mg/m² (skupina TAC) alebo na liečbu doxorubicínom 50 mg/m², po ktorom nasleduje fluóruracil 500 mg/m² a cyklofosfamid 500 mg/m² (skupina FAC). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával 1‑hodinovou infúziou, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus na 1. deň. G‑CSF sa podával ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientky v skupine TAC dostali antibiotickú profylaxiu – ciprofloxacín 500 mg perorálne 2‑krát denne počas 10 dní od 5. dňa každého cyklu alebo ekvivalent. V oboch skupinách dostávali pacientky pozitívne na estrogénové a/alebo progesterónové receptory po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén 20 mg denne počas 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia bola predpísaná podľa postupov zavedených v zúčastnených inštitúciách a absolvovalo ju 69 % pacientok v skupine TAC a 72 % v skupine FAC. Vykonali sa dve predbežné analýzy a jedna záverečná analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po 3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientok do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov prežívania bez ochorenia (disease-free survival, DFS), čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Záverečná analýza sa vykonala po 10 rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o prípad DFS alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym ukazovateľom (endpoint) účinnosti bolo DFS a sekundárnym ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS).

Záverečná analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie DFS v porovnaní so skupinou FAC. Výskyt relapsov po 10 rokoch sa znížil u pacientok v skupine TAC v porovnaní s pacientkami v skupine FAC (39 % oproti 45 %), t. j. absolútne zníženie rizika o 6 % (p = 0,0043). 10‑ročné OS bolo taktiež signifikantne vyššie v skupine TAC v porovnaní s FAC (76 % oproti 69 %), t. j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p = 0,002). Keďže prínos pozorovaný u pacientok s najmenej 4 pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS signifikantný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok s najmenej 4 pozitívnymi uzlinami sa v záverečnej analýze úplne nepreukázal.

Výsledky štúdie celkovo dokazujú pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC.

Na základe prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov sa analyzovali podskupiny pacientok liečených TAC:

		Prežívanie bez ochorenia			Celkové prežívanie
Podskupina pacientok	Počet pacientok	HR*	95 % IS	p	HR*	95 % IS	p
Počet pozitívnych uzlín
Celkovo	745	0,80	0,68 – 0,93	0,0043	0,74	0,61 – 0,90	0,0020
1 – 3	467	0,72	0,58 – 0,91	0,0047	0,62	0,46 – 0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70 – 1,09	0,2290	0,87	0,67 – 1,12	0,2746

*HR menšie ako 1 ukazuje, že TAC je v porovnaní s FAC spojené s dlhším DFS a OS.

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami vhodné na podanie chemoterapie (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami vhodných na podanie chemoterapie. V rámci adjuvantnej liečby operovateľného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií St. Gallen 1998 (veľkosť nádoru > 2 cm a/alebo negatívne ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň [2. – 3. stupeň] a/alebo vek < 35 rokov). 1 060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď docetaxelom 75 mg/m² podávaným 1 hodinu po doxorubicíne 50 mg/m² a cyklofosfamide 500 mg/m² (539 pacientok v skupine TAC) alebo na liečbu doxorubicínom 50 mg/m², po ktorom nasleduje fluóruracil 500 mg/m² a cyklofosfamid 500 mg/m² (521 pacientok v skupine FAC) Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1‑hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G‑CSF sa v skupine TAC stala povinnou po randomizácii 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie 4. stupňa sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G‑CSF (pozri časť 4.8). V oboch skupinách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ nádormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén 20 mg raz denne počas 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia sa podávala podľa postupov zavedených v zúčastnených inštitúciách a absolvovalo ju 57,3 % pacientok v skupine TAC a 51,2 % pacientok v skupine FAC.

Medián sledovania bol 77 mesiacov. V skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie DFS v porovnaní so skupinou FAC. Riziko relapsu sa u pacientok v skupine TAC znížilo o 32 % v porovnaní s pacientkami v skupine FAC (HR = 0,68; 95 % IS: 0,49 – 0,93; p = 0,01).

OS bolo taktiež dlhšie v skupine TAC a zároveň sa u pacientok v skupine TAC znížilo riziko smrti o 24 % v porovnaní so skupinou FAC (HR = 0,76; 95 % IS: 0,46 – 1,26; p = 0,29). Distribúcia OS sa však medzi oboma skupinami signifikantne nelíšila.

Na základe prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov sa analyzovali podskupiny pacientok liečených TAC (pozri tabuľku nižšie):

Analýza podskupín – adjuvantná liečba pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami (ITT-analýza, intent-to-treat analysis)

Podskupina pacientok	Počet pacientok v skupine TAC	Prežívanie bez ochorenia
		HR*	95 % IS
Celkovo	539	0,68	0,49 – 0,93
Veková kategória 1
< 50 rokov	260	0,67	0,43 – 1,05
≥ 50 rokov	279	0,67	0,43 – 1,05
Veková kategória 2
< 35 rokov	42	0,31	0,11 – 0,89
≥ 35 rokov	497	0,73	0,52 – 1,01
Stav hormonálnych receptorov
Negatívny	195	0,70	0,45 – 1,10
Pozitívny	344	0,62	0,40 – 0,97
Veľkosť nádoru
≤ 2	285	0,69	0,43 – 1,10
> 2	254	0,68	0,45 – 1,04
Histologický stupeň
1. stupeň (zahŕňa nedosiahnutie stupňa)	64	0,79	0,24 – 2,60
2. stupeň	216	0,77	0,46 – 1,30
3. stupeň	259	0,59	0,39 – 0,90
Menopauzálny stav
Premenopauzálny	285	0,64	0,40 – 1,00
Postmenopauzálny	254	0,72	0,47 – 1,12

*HR (TAC/FAC) menšie ako 1 ukazuje, že TAC je v porovnaní s FAC spojené s dlhším DFS.

U pacientok, ktoré spĺňajú kritériá pre chemoterapiu St. Gallen 2009 (ITT-populácia) sa vykonali exploračné analýzy podskupín z hľadiska DFS (pozri tabuľku nižšie):

Podskupiny	TAC (n = 539)	FAC (n = 521)	HR (TAC/FAC) (95 % IS)	hodnota p
Splnenie relatívnej indikácie pre chemoterapiua
Nie	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
Áno	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid

FAC = 5‑fluórouracil, doxorubicín a cyklofosfamid

IS = interval spoľahlivosti

ER = estrogénový receptor

PR = progesterónový receptor

^aER/PR-negatívny alebo 3. stupeň alebo veľkosť nádoru > 5 cm

Odhadované HR sa stanovilo použitím Coxovho modelu proporcionálneho rizika, faktorom bola liečebná skupina.

Docetaxel v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z ktorých 326 bolo po zlyhaní liečby alkylačnými látkami a 392 po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanej dávke a odporúčanom režime 100 mg/m² každé 3 týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylačnými látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom (75 mg/m² každé 3 týždne). Docetaxel neovplyvnil čas celkového prežívania (15 mesiacov pre docetaxel oproti 14 mesiacom pre doxorubicín, p = 0,38) ani čas do prograsie (27 týždňov pre docetaxel oproti 23 týždňom pre doxorubicín, p = 0,54), zvýšil však mieru odpovede (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátil čas do odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňom). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (tri prípady smrteľného kongestívneho zlyhania srdca).

U pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m² každých 6 týždňov a 6 mg/m² každé 3 týždne). Docetaxel zvýšil mieru odpovede (33 % oproti 12 %, p < 0,0001), predĺžil čas do progresie (19 týždňov oproti 11 týždňom, p = 0,0004) a predĺžil OS (11 mesiacov oproti 9 mesiacom, p = 0,01).

Počas týchto dvoch štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu s bezpečnostným profilom pozorovaným v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii s paklitaxelom v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientok, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientok. Dostávali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m² 1‑hodinovou infúziou alebo paklitaxel 175 mg/m² 3‑hodinovou infúziou. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne.

Docetaxel neovplyvnil primárny ukazovateľ – mieru celkovej odpovede (32 % oproti 25 %, p = 0,10), predĺžil však medián času do progresie (24,6 týždňa oproti 15,6 týždňa, p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiaca oproti 12,7 mesiaca, p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov 3./4. stupňa sa pozorovalo pri docetaxeli v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom

V jednej veľkej štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientok s metastatickým ochorením bez predchádzajúcej liečby, sa porovnával doxorubicín 50 mg/m² v kombinácii s docetaxelom 75 mg/m² (skupina AT) oproti doxorubicínu 60 mg/m² v kombinácii s cyklofosfamidom 600 mg/m² (skupina AC). Oba režimy sa podávali na 1. deň každé 3 týždne.

• Čas do progresie (time to progression, TTP) bol signifikantne vyšší v skupine AT oproti AC, p = 0,0138. Medián TTP bol 37,3 týždňa (95 % IS: 33,4 – 42,1) v skupine AT a 31,9 týždňa (95 % IS: 27,4 – 36,0) v AC.

• Miera celkovej odpovede (overall response rate, ORR) bola signifikantne vyššia v skupine AT oproti AC, p = 0,009. ORR v skupine AT bola 59,3 % (95 % IS: 52,8 – 65,9) oproti 46,5 % (95 % IS: 39,8 – 53,2) v AC.

V tejto klinickej štúdii sa ukázalo, že v skupine AT sa v porovnaní s AC častejšie vyskytla závažná neutropénia (90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %). Na druhej strane sa v skupine AC v porovnaní s AT častejšie vyskytla závažná anémia (15,8 % oproti 8,5 %) a navyše sa častejšie vyskytla závažná kardiotoxicita: kongestívne zlyhanie srdca (3,8 % oproti 2,8 %), absolútny pokles ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % oproti 6,1 %), absolútny pokles LVEF o ≥ 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Smrť v dôsledku toxicity nastala u jednej pacientky v skupine AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v skupine AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca).

Kvalita života podľa dotazníka EORTC bola počas liečby a sledovania po liečbe v oboch skupinách porovnateľná a stabilná.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa skúmal pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2, ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. Randomizovalo sa 186 pacientok, ktoré dostávali docetaxel (100 mg/m²) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým dostávalo adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či dostávali predtým adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola imunohistochémia (IHC). Menšia časť pacientok bola testovaná použitím fluorescenčnej in situhybridizácie (FISH). V tejto štúdii malo 87 % pacientok ochorenie, ktoré bolo IHC 3+, a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter	Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Miera odpovede (95 % IS)	61 % (50 – 71)	34 % (25 – 45)
Medián trvania odpovede (mesiace) (95 % IS)	11,4 (9,2 – 15,0)	5,1 (4,4 – 6,2)
Medián TTP (mesiace) (95 % IS)	10,6 (7,6 – 12,9)	5,7 (5,0 – 6,5)
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	30,52 (26,8-ne)	22,12 (17,6 – 28,9)

TTP = čas do progresie; “ne” znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol.

¹ Analýza celého súboru (intent-to-treat)

²Odhadovaný medián prežívania

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m² 1‑hodinovou intravenóznou infúziou každé 3 týždne) a kapecitabínom (1 250 mg/m² 2‑krát denne počas 2 týždňov, potom 1 týždeň pauza).

256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m² 1‑hodinovou intravenóznou infúziou každé 3 týždne). Prežívanie bolo lepšie v skupine s kombináciou docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián prežívania bol 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dňom (samotný docetaxel). Celková miera objektívnej odpovede v celej randomizovanej populácii (posudok skúšajúceho) bola 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie bol lepší v skupine s kombináciou docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Medián času do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dňom (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej chemoterapii – s rádioterapiou alebo bez nej

V štúdii fázy III u pacienov po predchádzajúcej liečbe boli čas do progresie (12,3 týždňa oproti 7 týždňom) a celkové prežívanie signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom 75 mg/m² v porovnaní s najlepšou podpornou liečbou (Best Supportive Care, BSC). Miera 1‑ročného prežívania bola taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom 75 mg/m² sa v porovnaní s BSC použilo menej morfínových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík (p < 0,01), iných liekov súvisiacich s ochorením (p = 0,06) a rádioterapie (p < 0,01).

Miera celkovej odpovede u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián trvania odpovede bol 26,1 týždňa.

Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s neresekovateľným nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV, s KPS 70 % alebo viac, bez predchádzajúcej chemoterapie tohto ochorenia, ktorí boli randomizovaní buď na liečbu docetaxelom (T) 75 mg/m² 1‑hodinovou infúziou, po ktorej ihneď nasledovala cisplatina (Cis) 75 mg/m² počas 30 – 60 minút každé 3 týždne (TCis), na liečbu docetaxelom 75 mg/m² 1‑hodinovou infúziou v kombinácii s karboplatinou (AUC 6 mg/ml.min) počas 30 – 60 minút každé 3 týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) 25 mg/m² počas 6 – 10 minút na 1., 8., 15. a 22. deň, po ktorom nasledovala cisplatina 100 mg/m² na 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne (VCis).

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, mediáne času do progresie a miere odpovede pre obe skupiny štúdie.

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Celkové prežívanie (primárny ukazovateľ): Medián prežívania (mesiace) 1‑ročné prežívanie (%) 2‑ročné prežívanie (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	HR: 1,122 (97,2 % IS: 0,937 – 1,342)* Rozdiel v liečbe: 5,4 % (95 % IS: ‑1,1 – 12,0) Rozdiel v liečbe: 6,2 % (95 % IS: 0,2 – 12,3)
Medián času do progresie (týždne):	22,0	23,0	HR: 1,032 (95 % IS: 0,876 – 1,216)
Miera celkovej odpovede (%):	31,6	24,5	Rozdiel v liečbe: 7,1 % (95 % IS: 0,7 – 13,5)

* Korigované pre viacnásobné porovnávania a adjustované na stratifikáciu faktorov (štádium ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne ukazovatele zahŕňali zmenu bolesti, celkové hodnotenie kvality života stupnicou EuroQoL‑5D, stupnicu symptómov karcinómu pľúc, zmeny vo výkonnostnom stave podľa Karnofského. Výsledky týchto ukazovateľov podporujú výsledky primárnych ukazovateľov.

Pre kombináciu docetaxel/karboplatina sa v porovnaní s referenčnou liečbou kombináciou VCis nepreukázala ani ekvivalentná účinnosť ani neinferiorita.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ≥ 60 bolo randomizovaných do nasledujúcich liečebných skupín:

• docetaxel 75 mg/m² každé 3 týždne; 10 cyklov

• docetaxel 30 mg/m² týždenne počas prvých 5 týždňov 6‑týždenného cyklu; 5 cyklov

• mitoxantrón 12 mg/m² každé 3 týždne; 10 cyklov.

Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg 2-krát denne, nepretržite.

U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé 3 týždne, sa preukázalo signifikantne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní pacientmi liečenými mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom podávaným týždenne nebolo v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnej skupine signifikantné. Ukazovatele účinnosti pre skupiny s docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zrhnuté v nasledujúcej tabuľke:

Ukazovateľ	Docetaxel každé 3 týždne	Docetaxel týždenne	Mitoxantrón každé 3 týždne
Počet pacientov Medián prežívania (mesiace) 95 % IS HR 95 % IS hodnota p†*	335 18,9 (17,0 – 21,2) 0,761 (0,619 – 0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7 – 19,0) 0,912 (0,747 – 1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4 – 18,6) -- -- --
Počet pacientov PSA** − miera odpovede (%) 95 % IS hodnota p*	291 45,4 (39,5 – 51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9 – 53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4 – 37,3) --
Počet pacientov Bolesť − miera odpovede (%) 95 % IS hodnota p*	153 34,6 (27,1 – 42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0 – 39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5 – 28,9) --
Počet pacientov Nádor − miera odpovede (%) 95 % IS hodnota p*	141 12,1 (7,2 – 18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2 – 14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0 – 12,1) --

† stratifikovaný log-rank test

* prah štatistickej významnosti = 0,0175

** PSA: prostatický špecifický antigén

Vzhľadom na to, že sa pri podávaní docetaxelu každý týždeň ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil ako pri podávaní docetaxelu každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávaným každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnila sa multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka vrátane adenokarcinómu gastroezofagálneho spojenia, ktorí ešte nepodstúpili chemoterapiu metastatického ochorenia. Celkovo bolo liečených 445 pacientov s KPS > 70 buď docetaxelom (T) (75 mg/m² na 1. deň) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m² na 1. deň) a 5‑fluóruracilom (F) (750 mg/m² denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m² na 1. deň) a 5‑fluóruracilom (1 000 mg/m² denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v skupine TCF bola 3 týždne a v skupine CF 4 týždne. Medián počtu podaných cyklov na pacienta bol 6 (rozmedzie 1 – 16) v skupine TCF oproti 4 (rozmedzie 1 – 12) v skupine CF. Primárnym ukazovateľom bol čas do progresie (time to progression, TTP). Riziko progresie sa znížilo o 32,1 % a bolo spojené so signifikantne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech skupiny TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež signifikantne dlhšie (p = 0,0201) v prospech skupiny TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (mesiace) (95 % IS) HR (95 % IS) *hodnota p	5,6 (4,86 – 5,91)	3,7 (3,45 – 4,47)
	1,473 (1,189 – 1,825) 0,0004
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS) 2‑ročný odhad ( %) HR (95 % IS) *hodnota p	9,2 (8,38 – 10,58) 18,4	8,6 (7,16 – 9,46) 8,8
	1,293 (1,041 – 1,606) 0,0201
Celkový podiel odpovedí (CR+PR) (%) hodnota p	36,7	25,4
	0,0106
Progresívne ochorenie ako najlepšia celková odpoveď (%)	16,7	25,9

*nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy boli vždy v prospech skupiny TCF v porovnaní so skupinou CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá sa vykonala po 41,6 mesiacoch (medián) sledovania po liečbe už nepreukázala žiadny signifikantný rozdiel (hoci vždy bol v prospech režimu TCF) a ukázala, že prínos TCF oproti CF bol zreteľný medzi 18. a 30. mesiacom sledovania.

Výsledky týkajúce sa kvality života (quality of life, QoL) a klinického prínosu vždy ukázali zlepšienie v prospech skupiny TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ‑C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX 323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým SCCHN, ktorých výkonnostný stav podľa WHO bol 0 alebo 1, randomizovaných do jednej z dvoch liečebných skupín. Pacienti v skupine s docetaxelom dostávali docetaxel (T) 75 mg/m², po ktorom nasledovala cisplatina 75 mg/m² a potom 5‑fluóruracil 750 mg/m² denne kontinuálnou infúziou počas 5 dní. Tento režim sa podával každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že sa po 2 cykloch pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25 % zmenšenie veľkosti nádoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie, ktorá trvala minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov, sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT), ktorá trvala 7 týždňov podľa postupov zavedených v zúčastnenej inštitúcii (TPF/RT). Pacienti v kontrolnej skupine dostávali cisplatinu (P) 100 mg/m², po ktorej nasledoval 5‑fluóruracil (F) 1 000 mg/m² denne počas 5 dní. Tento režim sa podával každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že sa po 2 cykloch pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25 % zmenšenie veľkosti nádoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie, ktorá trvala minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov, sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa postupov v zúčastnenej inštitúcii (PF/RT). Lokoregionálna liečba radiáciou sa uskutočnila buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy – 2,0 Gy 1‑krát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy) alebo akcelerovanými/hyperfrakcionovanými režimami rádioterapie (2‑krát denne, s minimálnym intervalom medzi frakciami 6 hodín, 5 dní týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Chirurgická resekcia bola povolená po chemoterapii, pred rádioterapiou alebo po rádioterapii. Pacienti v skupine TPF dostali antibiotickú profylaxiu – ciprofloxacín 500 mg perorálne 2‑krát denne počas 10 dní od 5. dňa každého cyklu alebo ekvivalent.

Primárny ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), bolo signifikantne dlhšie v skupine TPF (medián PFS: 11,4 mesiaca) v porovnaní so skupinou PF (medián PFS: 8,3 mesiaca), p = 0,0042, pričom celkový medián času sledovania bol 33,7 mesiaca. Medián OS bol taktiež signifikantne dlhší v prospech skupiny TPF (medián OS: 18,6 mesiaca) v porovnaní so skupinou PF (medián OS: 14,5 mesiaca), pričom zníženie rizika mortality bolo 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinnosti sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN (ITT-analýza)

Ukazovateľ	docetaxel + cisplatina + 5‑FU n = 177	cisplatina + 5‑FU n = 181
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95 % IS) Adjustované HR (95 % IS) *hodnota p	11,4 (10,1 – 14,0)	8,3 (7,4 – 9,1)
	0,70 (0,55 – 0,89) 0,0042
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS) HR (95 % IS) **hodnota p	18,6 (15,7 – 24,0)	14,5 (11,6 – 18,7)
	0,72 (0,56 – 0,93) 0,0128
Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu (%) (95 % IS) ***hodnota p	67,8 (60,4 – 74,6)	53,6 (46,0 – 61,0)
	0,006
Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/– rádioterapia] (95 % IS) ***hodnota p	72,3 (65,1 – 78,8)	58,6 (51,0 – 65,8)
	0,006
Medián trvania odpovede na chemoterapiu ± rádioterapiu (mesiace) (95 % IS) HR (95 % IS) **hodnota p	n = 128 15,7 (13,4 – 24,6)	n = 106 11,7 (10,2 – 17,4)
	0,72 (0,52 – 0,99) 0,0457

HR menšie ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + 5‑FU.

*Coxov model (s ohľadom na lokalizáciu primárneho nádoru, klinické štádiá T a N a výkonnostný stav podľa WHO)

**log-rank test

***chí-kvadrát test

Parametre kvality života

U pacientov liečených TPF sa celkové zdravotné skóre zhoršilo signifikantne menej v porovnaní s pacientmi liečenými PF (p = 0,01, použila sa škála EORTC QLQ‑C30).

Parametre klinického prínosu

Škála výkonnostného stavu – pre hlavu a krk podškály (performance status scale for head and neck, PSS-HN) navrhnuté tak, aby hodnotili zrozumiteľnosť reči, schopnosť jesť na verejnosti a stav stravy vzhľadom k norme – bola signifikantne v prospech TPF v porovnaní s PF.

Medián času do prvého zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO bol signifikantne dlhší v skupine TPF v porovnaní s PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátne zvládnutie bolesti.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa hodnotila v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii fázy III (TAX 324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN a výkonnostným stavom podľa WHO bol 0 alebo 1 randomizovaných do jednej z dvoch skupín. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neresekovateľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou, že sa vyliečia operáciou a pacientov, u ktorých je snaha o zachovanie orgánu. Hodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa zameralo iba na ukazovatele prežívania, úspešnosť z hľadiska zachovania orgánu nebola formálnym zámerom štúdie. Pacienti v skupine s docetaxelom dostávali docetaxel (T) 75 mg/m² intravenóznou infúziou na 1. deň, po ktorom nasledovala cisplatina (P) 100 mg/m² 30‑minútovou až 3‑hodinovou intravenóznou infúziou, a potom 5‑fluóruracil (F) 1 000 mg/m²/deň kontinuálnou intravenóznou infúziou od 1. do 4. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostali chemorádioterapiu (CRT) podľa protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolnej skupine dostávali cisplatinu (P) 100 mg/m² 30‑minútovou až 3‑hodinovou infúziou na 1. deň a potom 5‑fluóruracil (F) 1 000 mg/m²/deň kontinuálnou intravenóznou infúziou od 1. do 5. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostali CRT podľa protokolu (PF/CRT).

Pacienti v obidvoch liečebných skupinách dostali po indukčnej chemoterapii – minimálne 3 týždne a maximálne 8 týždňov od začiatku posledného cyklu (na 22. až 56. deň posledného cyklu) – CRT trvajúcu 7 týždňov. Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC 1,5) 1‑hodinovou intravenóznou infúziou v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa podala pomocou megavoltážneho zariadenia, použila sa frakcionácia 1‑krát denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70 – 72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku bolo možné zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetci pacienti v skupine s docetaxelom dostávali profylaxiu antibiotikami. Primárny ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, OS, bolo signifikantne dlhšie (log-rank test, p = 0,0058) v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6 mesiaca) v porovnaní s PF (medián OS: 30,1 mesiaca), pričom zníženie rizika mortality bolo v porovnaní s PF 30 % (HR = 0,70; 95 % IS: 0,54 – 0,90) – celkový medián času sledovania bol 41,9 mesiaca. Sekundárny ukazovateľ, PFS, preukázalo 29 % zníženie rizika progresie alebo smrti a predĺženie mediánu PFS o 22 mesiacov (35,5 mesiaca pre TPF a 13,1 pre PF), čo bolo opäť signifikantné – HR 0,71; 95 % IS: 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN (ITT-analýza)

Ukazovateľ	docetaxel + cisplatina + 5‑FU n = 255	cisplatina + 5‑FU n = 246
Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS) HR (95 % IS) *hodnota p	70,6 (49,0 – NA)	30,1 (20,9 – 51,5)
	0,70 (0,54 – 0,90) 0,0058
Medián PFS (mesiace) (95 % IS) HR (95 % IS) **hodnota p	35,5 (19,3 – NA)	13,1 (10,6 – 20,2)
	0,71 (0,56 – 0,90) 0,004
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na chemoterapiu ( %) (95 % IS) ***hodnota p	71,8 (65,8 – 77,2)	64,2 (57,9 – 70,2)
	0,070
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na liečbu v štúdii [chemoterapia ± chemorádiotarapia] ( %) (95 % CI) ***hodnota p	76,5 (70,8 – 81,5)	71,5 (65,5 – 77,1)
	0,209

HR menšie ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + 5-FU.

*neadjustovaný log-rank test

**neadjustovaný log-rank test, neadjustovaný pre viacnásobné porovnania

***chí-kvadrát test, neadjustovaný pre viacnásobné porovnania

NA: neaplikovateľné

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s docetaxelom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm prostaty, karcinóm žalúdka, karcinóm hlavy a krku – nezahŕňa menej diferencovaný karcinóm nosohltanu 2. a 3. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika docetaxelu sa hodnotila v štúdiách fázy I u pacientov s rakovinou po podaní dávky 20 až 115 mg/m². Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkompartmentovému farmakokinetickému modelu s polčasmi pre fázu α: 4 min, β: 36 min aγ: 11,1 h. Posledná fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m² 1‑hodinovou infúziou sa dosiahla stredná hodnota maximálnej hladiny v plazme 3,7 µg/ml spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h µg/ml. Stredná hodnota celkového klírensu bola 21 l/h/m² a distribučného objemu v ustálenom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celkového klírensu bola zhruba 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické proteíny.

Eliminácia

U troch pacientov s rakovinou sa uskutočnili štúdie s ¹⁴C-docetaxelom. Docetaxel sa po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny sprostredkovanej cytochrómom P450 vylúčil v priebehu 7 dní močom a stolicou. Z podanej rádioaktivity sa močom vylúčilo zhruba 6 % a stolicou 75 %. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín vo forme jedného hlavného neaktívneho metabolitu a troch menej významných neaktívnych metabolitov a veľmi malé množstvo sa vylúči vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov.

Modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom stanoveným na základe štúdií fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila ani vzhľadom na vek ani pohlavie pacienta.

Porucha funkcie pečene

U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami svedčiacimi o miernej alebo stredne závažnej poruche funkcie pečene (ALT, AST ≥ 1,5‑násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou ≥ 2,5‑násobok ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s miernou až stredne závažnou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín

Keď sa docetaxel použije v kombináci s doxorubicínom, tak neovplyvňuje klírens doxorubicínu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo ich farmakokinetiku.

Kapecitabín

Štúdia fázy I, v ktorej sa hodnotil vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (C_maxa AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku príslušného metabolitu kapecitabínu, 5´‑DFUR.

Cisplatina

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobal klírensu pozorovanému po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5‑fluóruracil

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5‑fluóruracilu 12 pacientom s pevnými nádormi nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón

Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neskúmal.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny in vitrov mikronukleovom teste a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO‑K1 a in vivov mikronukleovom teste na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste ani v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na semenníky zistené v štúdiách toxicity na hlodavcoch ukazujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 80

Bezvodý etanol

Bezvodá kyselina citrónová (E 330)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

2 roky

Po otvorení injekčnej liekovky

Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C.

Chemická a fyzikálna stabilita sa preukázala počas 4 týždňov pri teplote 2 až 8 °C.

Po pridaní do infúzneho vaku

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľriedenieneprebehlozakontrolovanýcha validovanýchaseptickýchpodmienok.

Chemická a fyzikálna stabilita sa v polyolefínových vakoch preukázala počas 72 hodín pri teplote 2 až 8 °C a počas 8 hodín pri teplote 25 °C.

Infúzny roztok docetaxelu je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa už nesmie použiť a má sa zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadná sklená (typ I) injekčná liekovka s chlórbutylovou gumenou zátkou, hliníkovým uzáverom a plastovým vyklápacím viečkom obsahujúca 1 ml koncentrátu.

Priehľadná sklená (typ I) injekčná liekovka s chlórbutylovou gumenou zátkou, hliníkovým uzáverom a plastovým vyklápacím viečkom obsahujúca 4 ml koncentrátu.

Priehľadná sklená (typ I ) injekčná liekovka s chlórbutylovou gumenou zátkou, hliníkovým uzáverom a plastovým vyklápacím viečkom obsahujúca 7 ml koncentrátu.

Priehľadná sklená (typ I ) injekčná liekovka s chlórbutylovou gumenou zátkou, hliníkovým uzáverom a plastovým vyklápacím viečkom obsahujúca 8 ml koncentrátu.

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Docetaxel je cytostatikum, a tak ako pri iných potenciálne toxických zlúčeninách, aj pri zaobchádzaní s roztokmi docetaxelu a pri ich príprave je potrebná opatrnosť. Odporúča sa používať rukavice.

Ak sa infúzny koncentrát alebo roztok docetaxelu dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa infúzny koncentrát alebo roztok docetaxelu dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava na intravenózne podanie

Príprava infúzneho roztoku:

NEPOUŽÍVAJTE iné lieky obsahujúce docetaxel skladajúce sa z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) zároveň s týmto liekom:

• Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje len 1 injekčnú liekovku s objemom 1 ml (20 mg/1 ml)

• Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje len 1 injekčnú liekovku s objemom 4 ml (80 mg/4 ml)

• Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje len 1 injekčnú liekovku s objemom 7 ml (140 mg/7 ml)

• Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje len 1 injekčnú liekovku s objemom 8 ml (160 mg/8 ml).

Qvidadotax 20 mg/ml infúzny koncentrát nevyžaduje žiadnepredchádzajúce riedenie rozpúšťadlom a je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku.

Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite.

Ak sa injekčné liekovky uchovávajú v chladničke, pred použitím nechajte požadované množstvo škatuliek s infúznym koncentrátom docetaxelu postáť 5 minút pri teplote 20 – 25 °C.

Na dosiahnutie požadovanej dávky pre jedného pacienta môže byť potrebné použiť viac ako jednu injekčnú liekovku infúzneho koncentrátu docetaxelu. Asepticky odoberte požadované množstvo infúzneho koncentrátu docetaxelu použitím kalibrovanej striekačky s nasadenou ihlou veľkosti 21G.

Jeden ml lieku obsahuje 20 mg docetaxelu.

Požadovaný objem infúzneho koncentrátu docetaxelu sa musí aplikovať jednou injekciou (jeden vpich) do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaše obsahujúcej buď 5 % roztok glukózy alebo infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Ak je požadovaná dávka docetaxelu vyššia ako 190 mg, použite infúzny vak alebo infúznu fľašu s väčším objemom, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu 0,74 mg/ml.

Infúzny vak alebo infúznu fľašu premiešajte ručne kývavým pohybom.

Pripravený infúzny vak s roztokom sa má použiť do 8 hodín pri teplote 25 °C – vrátane jednej hodiny určenej na podanie pacientovi.

Hoci čas kontaktu je veľmi krátky, z preventívnych dôvodov sa odporúčajú len hadičky a infúzne súpravy z materiálu neobsahujúceho PVC.

Tak ako všetky parenterálne lieky, aj infúzny roztok Qvidadotaxu sa má pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeninu sa majú zlikvidovať.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AqVida GmbH

Kaiser-Wilhelm-Str. 89

20355 Hamburg

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0106/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Marec 2015

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU