Písomná informácia pre používateľa

Ramipril/Amlodipin Zentiva 2,5 mg/5 mg

Ramipril/Amlodipin Zentiva 5 mg/5 mg

Ramipril/Amlodipin Zentiva 5 mg/10 mg

Ramipril/Amlodipin Zentiva 10 mg/5 mg

Ramipril/Amlodipin Zentiva 10 mg/10 mg

tvrdé kapsuly

ramipril/amlodipín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Ramipril/Amlodipin Zentiva a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijeteRamipril/Amlodipin Zentiva

3. Ako užívať Ramipril/Amlodipin Zentiva

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Ramipril/Amlodipin Zentiva

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Ramipril/Amlodipin Zentiva a na čo sa používa

Ramipril/Amlodipin Zentiva obsahuje dve liečivá: ramipril a amlodipín. Ramipril patrí do skupiny liekov, ktorá sa nazýva inhibítory ACE (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín). Amlodipín patrí do skupiny liekov, ktorá sa nazýva blokátory vápnikového kanála.

Ramipril účinkuje tým, že:

• Znižuje tvorbu látok vo vašom tele, ktoré by mohli zvýšiť váš krvný tlak.

• Uvoľňuje a rozširuje vaše cievy.

• Uľahčuje vášmu srdcu zabezpečiť v tele krvný obeh.

Amlodipín účinkuje tým, že:

• Uvoľňuje a rozširuje vaše cievy, takže krv nimi prechádza ľahšie.

Ramipril/Amlodipin Zentiva sa používa na liečbu hypertenzie (vysokého krvného tlaku) u pacientov, ktorých krvný tlak je dostatočne upravený amlodipínom a ramiprilom podávaných súbežne v rovnakých dávkach ako v Ramiprile/Amlodipine Zentiva, ale ako samostatné lieky.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ramipril/Amlodipin Zentiva

Neužívajte Ramipril/Amlodipin Zentiva:

- Ak ste alergický na ramipril alebo amlodipín (liečivá), inéACE inhibítory alebo akékoľvek ďalšie blokátory vápnikového kanála, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Príznaky alergickej reakcie môžu zahŕňať svrbenie, začervenanie kože alebo ťažkosti s dýchaním.

• Ak ste niekedy mali závažnú alergickú reakciu nazývanú „angioedém”. Tieto príznaky zahŕňajú svrbenie, žihľavku (urtikáriu), červené škvrny na rukách, chodidlách a hrdle, opuch hrdla a jazyka, opuch v oblasti očí a pier, ťažkosti pri dýchaní a prehĺtaní.

• Ak chodíte na dialýzu alebo akýkoľvek iný druh filtrácie krvi. V závislosti od používaného prístroja liečba Ramiprilom/Amlodipinom Zentiva nemusí byť pre vás vhodná.

• Ak máte tažkosti s obličkami zapríčinené zníženým zásobovaním vašich obličiek krvou (renálna arteriálna stenóza).

• Počas posledných 6 mesiacov tehotenstva (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“ uvedenú nižšie).

• Ak máte cukrovku alebo zhoršenú funkciu obličiek a liečite sa aliskirenom na liečbu vysokého krvného tlaku.

• Ak je váš krvný tlak výrazne nízky alebo vám kolíše. Váš lekár bude musieť zhodnotiť váš stav.

• Ak máte zúženie aortálnej srdcovej chlopne (aortálna stenóza) alebo kardiogénny šok (stav, keď srdce nie je schopné dodávať dostatočné množstvo krvi do tela).

• Ak máte zníženú funkciu srdca(srdcové zlyhávanie) po akútnom srdcovom záchvate.

NeužívajteRamipril/Amlodipin Zentiva, ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného. Ak si nie ste istý, obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať Ramipril/Amlodipin Zentiva.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívaťRamipril/Amlodipin Zentiva, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. Povedzte to svojmu lekárovi, ak sa vás niektorá z nižšie uvedených situácii týka:

• Ak máte ťažkosti so srdcom, pečeňou alebo obličkami.

• Ak ste stratili veľa telesných solí alebo tekutín (v dôsledku nevoľnosti (vracania), hnačky, nadmerného potenia, stravy so zníženým prísunom solí, užívania diuretík (tabliet na odvodnenie) počas dlhšieho obdobia alebo ak chodievate na dialýzu).

• Ak máte podstúpiť liečbu na zníženie vašej alergie na uštipnutie včelou alebo osou (desenzibilizácia).

• Ak máte užiť anestetikum. Môže vám byť podané kvôli operácii alebo akémukoľvek zubnému zákroku. Možno budete musieť ukončiť vašu liečbu Ramiprilom/Amlodipinom Zentiva jeden deň vopred; poraďte sa so svojím lekárom.

• Ak máte vysoké množstvo draslíka vo vašej krvi (zistené z výsledkov krvných testov).

• Ak máte kolagénové cievne ochorenie ako je sklerodermia alebo systémový lupus erythematosus.

• Ak užívate aliskiren na liečbu vysokého krvného tlaku.

• Ak ste mali výrazné zvýšenie krvného tlaku (hypertenzná kríza).

- Ak ste starší a vašu dávku je potrebné zvýšiť.

• Ak máte suchý kašeľ, ktorý pretrváva dlhú dobu.

• Ak váš krvný tlak nie je dostatočne znížený. Lieky tohto typu sa zdajú byť menej účinné u osôb s čiernou farbou pleti.

Ak máte náhly opuch pier a tváre, jazyka a hrdla, krku prípadne tiež rúk a nôh,ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní, žihľavku alebo chrapot(‘angioedém’). To môžu byť príznaky závažnej kožnej reakcie. Táto situácia môže nastať kedykoľvek počas liečby. Osoby s čiernou pleťou môžu mať vyššie riziko pre vznik týchto situácií. Ak sa u vás objavia tieto príznaky, ihneď kontaktujte svojho lekára.

Deti a dospievajúci

Ramipril/Amlodipin Zentivasa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, nakoľko nie sú dostupné informácie u tejto populácie.

Iné lieky a Ramipril/Amlodipin Zentiva

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate akýkoľvek z nasledujúcich liekov. Tieto môžu znížiť účinok Ramiprilu/Amlodipinu Zentiva:

• Lieky používané na úľavu od bolesti a proti zápalu (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je ibuprofén alebo indometacín a kyselina acetylsalicylová).

• Lieky používané na liečbu nízkeho krvného tlaku, šoku, srdcového zlyhania, astmy alebo alergií, ako je efedrín, noradrenalín alebo adrenalín. Váš lekár vám bude musieť skontrolovať krvný tlak.

• Rifampicín (antibiotikum, ktoré sa používa na liečbu tuberkulózy).

• Ľubovník bodkovaný (rastlinný prípravok na liečbu depresie).

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Tieto môžu zvyšovať možnosť výskytu vedľajších účinkov, ak ich užívate spolu s Ramiprilom/Amlodipinom Zentiva:

• Lieky používané na úľavu od bolesti a proti zápalu (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je ibuprofén alebo indometacín a kyselina acetylsalicylová).

• Lieky na liečbu rakoviny (chemoterapeutiká).

• Lieky, ktoré zabraňujú organizmu odmietnutie orgánov po transplantácii, ako je cyklosporín.

• Diuretiká (odvodňovacie tablety), ako je furosemid a ďalšie lieky, ktoré môžu znižovať krvný tlak, ako je aliskirén.

• Lieky, ktoré môžu zvyšovať množstvo draslíka vo vašej krvi, ako sú spironolaktón, triamterén, amilorid, draselné soli a heparín (na zriedenie krvi).

• Steroidné lieky na liečbu zápalu, ako je prednizolón.

• Alopurinol (používaný na zníženie hladiny kyseliny močovej v krvi).

• Prokaínamid (používaný na liečbu porúch srdcového rytmu).

• Ketokonazol, itrakonazol (používané na liečbu plesňových infekcií).

• Ritonavir, indinavir, nelfinavir (takzvané inhibítory proteáz používané na liečbu HIV).

• Erytromycín, klaritromycín (antibiotiká).

• Verapamil, diltiazem (lieky na liečbu srdcových ochorení alebo vysokého krvného tlaku).

• Dantrolén (infúzia na liečbu závažných abnormalít telesnej teploty).

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Liečba Ramiprilom/Amlodipinom Zentiva môže ovplyvniť ich účinok:

• Lieky na liečbu cukrovky, ako sú perorálne lieky na zníženie glukózy a inzulín. Ramipril/Amlodipin Zentiva môže znížiť množstvo cukru vo vašej krvi. Pokiaľ užívate Ramipril/Amlodipin Zentiva, budú vám pravidelne kontrolovať hladinu cukru v krvi.

• Lítium (na liečbu psychických ťažkostí). Ramipril/Amlodipin Zentiva môže zvýšiť hladinu lítia vo vašej krvi. Váš lekár vám bude dôkladne kontrolovať hladinu lítia v krvi.

• Simvastatín (liek na zníženie hladiny cholesterolu). Ramipril/Amlodipin Zentiva môže zvýšiť hladinu simvastatínu vo vašej krvi.

Ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného (alebo si nie ste istý), povedzte to svojmu lekárovi pred začatím užívania Ramiprilu/Amlodipinu Zentiva.

Ramipril/Amlodipin Zentiva jedlo,nápoje a alkohol

Ramipril/Amlodipin Zentiva sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Pitie alkoholu s Ramiprilom/Amlodipinom Zentiva môže vyvolať pocit závratu alebo točenie hlavy. Ak máte obavy o tom, koľko môžete piť, keď užívate Ramipril/Amlodipin Zentiva, poraďte sa so svojím lekárom, pretože lieky používané na zníženie krvného tlaku a alkohol, môžu mať prídavné účinky.

Grapefruit a grapefruitovú šťavu nemajú konzumovať ľudia, ktorí užívajúRamipril/Amlodipin Zentiva. To je z dôvodu, že grapefruit a grapefruitová šťava môžu spôsobiť zvýšenie hladiny liečiva amlodipínu v krvi, čo môže spôsobiť neočakávané zníženie krvného tlaku zvýšením účinku Ramiprilu/Amlodipinu Zentiva.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Ramipril/Amlodipin Zentiva nesmiete užívať počas tehotenstva.

Ak otehotniete počas liečbyRamiprilom/Amlodipinom Zentiva, povedzte to ihneď svojmu lekárovi. Prechod na inú vhodnú liečbu má byť zrealizovaný pred plánovaným otehotnením.

Dojčenie

Neužívajte Ramipril/Amlodipin Zentiva ak dojčíte.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, povedzte to so svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Plodnosť

Nie sú dostatočné údaje týkajúce sa možného vplyvu na plodnosť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ramipril/Amlodipin Zentiva môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje. Ak sa počas užívania Ramiprilu/Amlodipinu Zentiva budete cítiť zle, máte závraty alebo ste unavený alebo máte bolesti hlavy, neriaďte ani neobsluhujte stroje a ihneď kontaktujte svojho lekára. To sa môže stať hlavne na začiatku liečby alebo pri prechode z iných liekov.

2. Ako užívať Ramipril/Amlodipin Zentiva

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekáraalebo lekárnika.

Ak máte pocit, že účinok lieku Ramipril/Amlodipin Zentiva je príliš silný alebo príliš slabý, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Užívajte tento liek ústami (perorálne) v rovnakom čase každý deň, pred jedlom alebo po jedle.

Kapsuly prehĺtajte celé a zapite ich s tekutinou.

Neužívajte Ramipril/Amlodipin Zentiva s grapefruitovým džúsom.

Ramipril/Amlodipin Zentiva sa má podávať raz denne.

Lekár môže upraviť dávku v závislosti na tom, ako bude mať na vás účinok.

Maximálna denná dávka je jedna kapsula 10 mg/10 mg.

Starší pacienti

Lekár vám zníži počiatočnú dávku a liečbu vám bude upravovať pomalšie.

Použitie u detí a dospievajúcich

Ramipril/Amlodipin Zentiva sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, pretože nie sú k dispozícii žiadne informácie u tejto populácie.

Ak užijete viac Ramiprilu/Amlodipinu Zentiva, ako máte

Ak užijete príliš veľa kapsúl, môže to spôsobiť, že váš krvný tlak sa zníži, dokonca nebezpečne. Môžete pociťovať závraty, točenie hlavy, mdloby alebo slabosť. Ak je pokles krvného tlaku závažný, môže vzniknúť šok. Vaša pokožka môže zostať chladná a vlhká a môžete stratiť vedomie. Povedzte to lekárovi alebo ihneď choďte na pohotovosť do najbližšej nemocnice. Cestou do nemocnice neveďte vozidlo, požiadajte niekoho iného, aby vás odviezol alebo zavolajte sanitku. Zoberte so sebou balenie s liekom, aby lekár vedel, čo ste užili.

Ak zabudnete užiť Ramipril/Amlodipin Zentiva

Ak zabudnete užiť kapsulu, vynechajte túto dávku úplne. Užite vašu ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Ramipril/Amlodipin Zentiva

Váš lekár vám poradí, ako dlho máte liek užívať. Váš stav sa môže vrátiť, ak by ste prestali užívať tento liek predtým, ako je odporúčané.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať Ramipril/Amlodipin Zentiva a vyhľadajte ihneď svojho lekára, ak spozorujete akýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov – môžete naliehavo potrebovať pomoc lekára:

• Opuch tváre, pier alebo hrdla, čo spôsobuje ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním, ako aj svrbenie a vyrážka. Môže ísť o príznaky závažnej alergickej reakcie na Ramipril/Amlodipin Zentiva.

• Závažné kožné reakcie, vrátane vyrážok, vriedkov v ústach, zhoršenia už existujúceho kožného ochorenia, začervenanie, tvorba pľuzgierov alebo odlupovanie kože (ako je Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza alebo multiformný erytém) alebo iné alergické reakcie.

Frekvencie vyššie uvedených vedľajších účinkov sú klasifikované ako neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyskytne:

• Zrýchlený srdcový tep, nepravidelný alebo zosilnený srdcový tep (palpitácie), bolesť na hrudníku, tlak na hrudníku alebo závažnejšie ťažkosti, vrátane infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody. Frekvencie týchto vedľajších účinkov sú časté (bolesť na hrudníku, tlak na hrudníku, búšenie srdca) alebo menej časté (rýchlejšia srdcová frekvencia, srdcový infarkt alebo cievna mozgová príhoda).

• Skrátený dych alebo kašeľ. To sú časté vedľajšie účinky. Môže ísť o príznaky pľúcnych ťažkostí.

• Ľahko sa tvoriace modriny, dlhšie trvajúce krvácanie ako zvyčajne, akékoľvek krvácanie (napr. krvácanie z ďasien), červené bodky na koži alebo častejší výskyt infekcií než zvyčajne, bolesť hrdla a horúčka, pocit únavy, mdloby, závraty alebo bledá koža. Môžu to byť príznaky problémov s krvou alebo kostnou dreňou. To sú zriedkavé vedľajšie účinky.

• Silná bolesť žalúdka, ktorá môže prechádzať do oblasti chrbta. To môže byť príznakom pankreatitídy (zápal pankreasu). To sú menej časté vedľajšie účinky.

• Horúčka, zimnica, únava, strata chuti do jedla, bolesť žalúdka, pocit na vracanie, zožltnutie kože alebo očných bielkov (žltačka). Môže ísť o príznaky ťažkostí s pečeňou, ako je hepatitída (zápal pečene) alebo poškodenie pečene. Frekvencie týchto vedľajších účinkov sú neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Iné vedľajšie účinky zahŕňajú:

Povedzte svojmu lekárovi, ak sa niektorý z nasledujúcich stavov zhorší alebo trvá dlhšie než niekoľko dní.

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• Ospalosť (hlavne na začiatku liečby).

• Palpitácie (uvedomovanie si svojho srdcového pulzu), návaly horúčavy.

• Opuchy členkov (edém).

• Bolesť hlavy alebo pocit únavy.

• Pocit závratu. Tieto sú pravdepodobnejšie na začiatku liečby Ramiprilom/Amlodipinom Zentiva alebo ak začínate užívať vyššiu dávku.

• Bezvedomie, hypotenzia (výrazne nízky krvný tlak), najmä keď sa rýchlo postavíte alebo si rýchlo sadnete.

• Suchý dráždivý kašeľ, zápal prínosových dutín (sinusitída) alebo priedušiek, skrátený dych.

• Bolesť brucha, žalúdočné alebo črevné bolesti, hnačka, tráviace ťažkosti, nevoľnosť alebo vracanie.

• Kožná vyrážka s ohraničenou alebo neohraničenou plochou.

• Bolesť na hrudníku.

• Kŕče alebo bolesti vo svaloch.

• Vyššia hladina draslíka vo vašej krvi než je bežné (podľa výsledkov krvných testov).

Menej časté(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• Zmeny nálady, nespavosť.

• Triaška, slabosť, bolesť, pocit nevoľnosti.

• Poruchy videnia, dvojité videnie, rozmazané videnie, zvonenie v ušiach.

• Kýchanie/nádcha spôsobené zápalom nosnej sliznice (nádcha).

• Zmeny vyprázdňovania (vrátane hnačky a zápchy), pálenie záhy, sucho v ústach.

• Vypadávanie vlasov, zvýšené potenie, svrbenie kože, červené škvrny na koži, sfarbenie kože.

• Poruchy močenia, zvýšená potreba močenia, najmä v noci, zvýšená frekvencia močenia.

• Neschopnosť dosiahnuť erekciu, sexuálna neschopnosť u mužov, znížená sexuálna túžba u mužov i žien.

• Nepríjemný pocit alebo zväčšenie prsníkov u mužov.

• Bolesť kĺbov alebo svalov, svalové kŕče, bolesti chrbta.

• Zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti.

• Poruchy rovnováhy (vertigo).

• Svrbenie a neobvyklé pocity na koži, ako sú necitlivosť, brnenie, pichanie, pálenie alebo mravčenie (parestézia), strata vnímania bolesti.

• Strata chuti alebo zmenené vnímanie chuti.

• Ťažkosti so spánkom.

• Pocit depresie, úzkosti, väčšej nervozity ako zvyčajne alebo nepokoj.

• Upchatý nos, ťažkosti s dýchaním alebo zhoršenie astmy.

• Opuch čreva nazývaný „intestinálny angioedém“, ktorý sa prejavuje bolesťou brucha, vracaním alebo hnačkou.

• Strata alebo zníženie chuti do jedla (anorexia).

• Zvýšený alebo nepravidelný tlkot srdca.

• Opuchnuté ruky a nohy. Môže to byť príznakom, že vaše telo zadržiava viac vody, ako je obvyklé.

• Horúčka.

• Zvýšený počet určitého druhu bielych krviniek (eozinofília) zistených pri vyšetrení krvi.

• Zmeny funkcie pečene, pankreasu alebo obličiek, ktoré dokazujú krvné testy.

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1000 osôb):

• Pocit triašky alebo zmätenosti.

• Červený a opuchnutý jazyk.

• Silné popraskanie kože alebo odlupovanie kože, svrbivé, hrčkovité vyrážky.

• Problémy s nechtami (napr. odpadávanie alebo odlupovanie nechtov z nechtového lôžka).

• Kožná vyrážka alebo tvorba modrín.

• Žihľavka.

• Škvrny na koži a studené končatiny.

• Červené, svrbiace, opuchnuté oči alebo slzenie.

• Poruchy sluchu.

• Znížený počet červených krviniek, bielych krviniek alebo krvných doštičiek alebo znížené množstvo hemoglobínu, ktoré dokazujú krvné testy.

Veľmi zriedkavé(môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• Zvýšená citlivosť na slnečné žiarenie než obvykle.

• Zvýšená hladina cukru v krvi (hyperglykémia).

• Opuchnuté ďasná.

• Plynatosť (gastritída – zápal sliznice žalúdka).

• Abnormálna funkcia pečene, zápal pečene (hepatitída), zožltnutie kože (žltačka).

• Zvýšené svalové napätie.

• Zápal krvných ciev, často s kožnou vyrážkou.

• Citlivosť na svetlo.

• Kombinované poruchy - tuhosť, triaška a/alebo poruchy pohybu.

Ďalšie hlásené vedľajšie účinky:

Povedzte svojmu lekárovi, ak sa niektorý z nasledujúcich stavov zhorší alebo trvá dlhšie než niekoľko dní.

• Poruchy pozornosti.

• Príliš nízky počet krviniek vo vašej krvi, ktorý dokazujú krvné testy.

• Nižšia hladina sodíka vo vašej krvi než je obvyklé, ktorú dokazujú krvné testy.

• Zmena zafarbenia prstov na rukách a nohách, ak je vám chladno a následne pálenie alebo pocit bolesti, ak je vám teplo (Raynaudov fenomén).

• Spomalené a zhoršené reakcie.

• Poruchy čuchu.

• Lupienka (psoriáza).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácii o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Ramipril/Amlodipin Zentiva

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Ramipril/Amlodipin Zentiva obsahuje

• Liečivá sú:

2,5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

každá kapsula obsahuje 2,5 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 5 mg amlodipínu.

5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

každá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 5 mg amlodipínu.

5 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

každá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 10 mg amlodipínu.

10 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

každá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 5 mg amlodipínu.

10 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

každá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 10 mg amlodipínu.

• Ďalšie zložky sú: mikrokryštalická celulóza, hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodý, kukuričný škrob, predželatínovaný, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), stearylfumarát sodný, červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), želatína, žltý oxid železitý (E 172) (10 mg/10 mg), čierny oxid železitý (E 172) (10 mg/10 mg)

Ako vyzeráRamipril/Amlodipin Zentivaa obsah balenia

Ramipril/Amlodipin Zentiva2,5 mg/5 mg: tvrdé želatínové kapsuly; viečko: nepriehladné svetlo ružovej farb; telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo skoro biely prášok.

Ramipril/Amlodipin Zentiva5 mg/5 mg: tvrdé želatínové kapsuly; viečko: nepriehladné ružovej farby; telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo skoro biely prášok.

Ramipril/Amlodipin Zentiva5 mg/10 mg: tvrdé želatínové kapsuly; viečko: nepriehladné červeno – hnedej farby; telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo skoro biely prášok.

Ramipril/Amlodipin Zentiva10 mg/5 mg: tvrdé želatínové kapsuly; viečko: nepriehladné tmavo ružovej farby; telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo skoro biely prášok.

Ramipril/Amlodipin Zentiva10 mg/10 mg: tvrdé želatínové kapsuly; viečko: nepriehladné hnedej farby; telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo skoro biely prášok.

Ramipril/Amlodipin Zentiva sú dostupné v blistrových baleniach obsahujúcich 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98 alebo 100 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

102 37 Praha

Česká republika

Výrobca

Zaklad Farmaceutyczny Adamed Pharma S.A.

Szkolna 33 str.

95-054 Ksawerów

Poľsko

Pabianickie Zaklady Farmaceuityczne Polfa S.A.

Marszalka Jósefa Pilsudskiego 5 str.

95-200 Pabianice

Poľsko

Adamed Sp. z.o.o.

Pienków 149

05-152 Czosnów

Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika, Švédsko	Ramipril/Amlodipin Zentiva
Bulharsko	Рамиприл/Амлодипин Зентива
Cyprus, Grécko	TRIAMLO
Estónsko Litva, Lotyšsko, Poľsko	Amrap
Taliansko	Triplete

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v auguste 2014.

Logo Zentiva

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/01384-REG, 2013/01385-REG, 2013/01386-REG, 2013/01387-REG, 2013/01388-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Ramipril/Amlodipin Zentiva 2,5 mg/5 mg

Ramipril/Amlodipin Zentiva 5 mg/5 mg

Ramipril/Amlodipin Zentiva 5 mg/10mg

Ramipril/Amlodipin Zentiva 10 mg/5 mg

Ramipril/Amlodipin Zentiva 10 mg/10 mg

Tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ramipril/Amlodipin Zentiva 2,5 mg/5 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 2,5 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 5 mg amlodipínu.

Ramipril/Amlodipin Zentiva 5 mg/5 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 5 mg amlodipínu.

Ramipril/Amlodipin Zentiva 5 mg/10 mg každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 10 mg amlodipínu.

Ramipril/Amlodipin Zentiva 10 mg/5 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje10 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 5 mg amlodipínu.

Ramipril/Amlodipin Zentiva 10 mg/10 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje10 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 10 mg amlodipínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Ramipril/Amlodipin Zentiva 2,5 mg/5 mg: tvrdé želatínové kapsuly veľkosti č.1; viečko: nepriehľadné svetlo ružovej farby; telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo skoro biely prášok.

Ramipril/Amlodipin Zentiva 5 mg/5 mg:tvrdé želatínové kapsuly veľkosti č.1; viečko: nepriehľadné ružovej farby; telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo skoro biely prášok.

Ramipril/Amlodipin Zentiva 5 mg/10 mg:tvrdé želatínové kapsuly veľkosti č.1; viečko: nepriehľadné červeno – hnedej farby; telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo skoro biely prášok.

Ramipril/Amlodipin Zentiva 10 mg/5 mg:tvrdé želatínové kapsuly veľkosti č.1; viečko: nepriehľadné tmavo ružovej farby; telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo skoro biely prášok.

Ramipril/Amlodipin Zentiva 10 mg/10 mg:tvrdé želatínové kapsuly veľkosti č.1; viečko: nepriehľadné hnedej farby; telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsúl: biely alebo skoro biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba hypertenzie u dospelých.

Ramipril/Amlodipin Zentiva je indikovaný ako substitučná liečba u pacientov, u ktorých je krvný tlak dostatočne kontrolovaný ramiprilom a amlodipínom podávaných súbežne v rovnakých dávkach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Ramipril/Amlodipin Zentiva sa nemá používať pre začatie liečby hypertenzie.Dávkovanie každej zložky má byť individuálne, v závislosti od profilu pacienta kontroly krvného tlaku.

Ak je potrebné prispôsobiť dávkovanie, dávkovací režim má byť najskôr individuálne stanovený za použitia jednotlivých zložiek ramiprilu a amlodipínu a po stabilizácii môže byť zmenený na Ramipril/Amlodipin Zentiva.

Odporúčaná denná dávka je jedna kapsula denne. Maximálna denná dávka je 1 kapsula 10 mg/10 mg.

Osobitné skupiny populácie

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Optimálna počiatočná a udržiavacia dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má stanoviť individuálne titrovaním jednotlivých zložiek amlodipínu a ramiprilu.

Ramipril je mierne dialyzovateľný, liek sa má podávať niekoľko hodín po hemodialýze.

Amlodipín sa nedá odstrániť dialýzou. Amlodipín sa má podávať zvlášť opatrne u pacientov podstupujúcich dialýzu.

Počas liečbyRamipril/Amlodipinom Zentiva je potrebné monitorovať obličkové funkcie a sérové hladiny draslíka. V prípade zhoršenia obličkových funkcií sa má podávanieRamiprilu/Amlodipinu Zentiva ukončiť a jednotlivé zložky lieku sa majú podávať v primerane upravených dávkach.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Starší pacienti

U starších pacientov je odporúčaná nižšia počiatočná dávka a pri zvyšovaní dávky sa odporúča opatrnosť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Ramiprilu/Amlodipinu Zentiva u detí nebola stanovená.

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale nie sú stanovené žiadne odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Vzhľadom k tomu, že jedlo nemá vplyv na absorpciu ramiprilu a amlodipínu, Ramipril/Amlodipin Zentiva možno užívať bez ohľadu na jedlo. Ramipril/Amlodipin Zentiva sa odporúča užívať v rovnakom čase dňa.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ramipril, amlodipín, iné ACE (angiotenzín konvertujúce enzýmy) inhibítory, deriváty dihydropyridínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V súvislosti s ramiprilom

• Ramipril sa nesmie používaťs liekmi obsahujúcimi aliskirén u pacientov s diabetom mellitus alebo so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia (GFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.4 a 4.5).

• Angioedém v anamnéze (vrodený, idiopatický alebo z dôvodu predchádzajúceho angioedému spôsobeného ACE inhibítormi alebo antagonistami receptora angiotenzínu II (AIIRA).

• Extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5).

• Významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej funkčnej obličke.

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Hypotonické alebo hemodynamicky nestabilné stavy.

V súvislosti s amlodipínom

• Závažná hypotenzia.

• Šok (vrátane kardiogénneho šoku).

• Obštrukcia výtokovej časti ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy).

• Hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov liečených diuretikami sa odporúča opatrnosť, pretože títo pacienti môžu mať zredukovaný objem tekutín a/alebo solí. Má sa sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka v sére.

V súvislosti s ramiprilom

Dvojitá blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Dvojitá blokáda RAAS v kombinácii s Ramiprilom/Amlodipinom Zentiva a aliskirénom sa neodporúča vzhľadom na zvýšené riziko hypotenzie a hyperkaliémie a zmeny obličkových funkcií. Užívanie Ramiprilu/Amlodipinu Zentiva v kombinácii s aliskirénom je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny populácie

Gravidita: Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi. Ak nie je pokračovanie liečby ACE inhibítormi považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu anti-hypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre užívanie v gravidite. Pokiaľ sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

- Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

- Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia funkcie obličiek v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežne podané diuretikum podáva prvýkrát, alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

Predpokladať významnú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému a počítať s lekárskym dohľadom, vrátane sledovania krvného tlaku, je potrebné napríklad u týchto pacientov:

• pacienti so závažnou hypertenziou;

• pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca;

• pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne;)

• pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná;

• pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom;

• pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.

Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).

- Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu

- Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie

Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

- Starší pacienti

Pozri časť 4.2.

Operácia

Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kedy je to možné, jeden deň pred operáciou.

Sledovanie renálnej funkcie

Pred začatím liečby a počas liečby sa má sledovať renálna funkcia a v prípade potreby sa má upraviť dávkovanie, najmä v počiatočných týždňoch liečby. Dôkladné sledovanie je potrebné najmä u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia funkcie obličiek je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom ukončiť. Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ramiprilom.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bola pozorovaná hyperkaliémia. K pacientom s rizikom výskytu hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetom mellitusom alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy, ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Neutropénia/agranulocytóza

Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémiaa taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.

Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľa sa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

V súvislosti s amlodipínom

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

Osobitné skupiny populácie

Pacienti so zlyhaním srdca

Pacienti so zlyhaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobých, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so závažným zlyhaním srdca (NYHA trieda III a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine dostávajúcej placebo (pozri časť 5.1). Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, majú byť používané s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, pretože môžu zvýšiť riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene

Polčas amlodipínu je predĺžený u pacientov s poškodenou funkciou pečene. Odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Liečba amlodipínom sa má preto začať na spodnej hranici rozsahu dávkovania a odporúča sa opatrnosť pri začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky. Pomalá titrácia dávky a starostlivé monitorovanie môže byť potrebné u pacientov s ťažkou poruchou pečene.

Starší pacienti

U starších pacientov sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 and 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

V súvislosti s ramiprilom

Kontraindikované kombinácie

Lieky obsahujúce aliskirén: kombinácia Ramipril/Amlodipin Zentiva s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikovaná u pacientov s diabetom mellitusom alebo so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) a neodporúča sa ostatným pacientom.

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi, ako je dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií(pozri časť 4.3). Ak je takáto liečba potrebná, má sa zvážiť použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje starostlivé sledovanie hladiny sérového draslíka.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie liečivá, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofén, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie(pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie liečivá (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, epinefrín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: Odporúča sa sledovať krvný tlak.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie liečivá, ktoré môžu ovplyvniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: Vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku ramiprilu. Naviac môže súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

V súvislosti s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

Inhibítory CYP3A4: Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidové antibiotiká, ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môžu viesť k významnému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický prejav týchto PK variantov môže byť výraznejší u starších pacientov. Preto môže byť požadované klinické sledovanie a úprava dávky.

Induktory CYP3A4: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii amlodipínu. Pri podávaní amlodipínu v kombinácii s induktormi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, biologická dostupnosť môže byť zvýšená u niektorých pacientov, čo ma za následok zvýšený účinok na zníženie krvného tlaku.

Dantrolén (infúzia): U zvierat je pozorovaná letálna komorová fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózne dantrolénu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie je odporúčané vyvarovať sa súbežnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín, u pacientov náchylných na malígnu hypertermiu a v manažmente malígnej hypertermie.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Amlodipín s účinkom na zníženie krvného tlaku môže zosilniť antihypertenzný účinok iných liekov, ktoré znižujú krvný tlak.

V štúdiách klinických interakcií amlodipín neovplyvnil farmakokinetické vlastnosti atorvastatínu, digoxínu, warfarínu ani cyklosporínu.

Simvastatín: Súbežné podávanie opakovaných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu viedlo k 77 % zvýšeniu expozície simvastatínu v porovnaní so samotným simvastatínom. U pacientov užívajúcich amlodipín je potrebné obmedziť dávku simvastatínu na 20 mg denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Účinky jednotlivých zložiek v tomo kombinovanom lieku na graviditu a laktáciu:

Užívanie Ramiprilu/Amlodipinu Zentiva sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity, počas druhého a tretieho trimestra gravidity je kontraindikované.

Užívanie Ramiprilu/Amlodipinu Zentiva sa neodporúča počas laktácie. Rozhodnutie o tom, či pokračovať/prerušiť dojčenie alebo pokračovať/prerušiť liečbu Ramiprilom/Amlodipinom, je po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby amlodipínom pre matku.

Gravidita

V súvislosti s ramiprilom

Užívanie inhibítorov ACE sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie inhibítorov ACE je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity(pozri časti 4.3 and 4.4).

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi považuje za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečby ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť5.3). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledované pre možnú hypotenziu, oligúriu a hypokaliémiu (pozri časti 4.3 a 4.4).

V súvislosti s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách bola pozorovaná reprodukčná toxicita pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Použitie počas gravidity sa odporúča, len ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva, a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Laktácia

V súvislosti s ramiprilom

Pretože nie sú k dispozícii dostatočné informácie o používaní ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2), používanie ramiprilu sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

V súvislosti s amlodipínom

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Pri rozhodnutí, či pokračovať/ukončiť laktáciu alebo pokračovať/ukončiť liečbu amlodipínom sa má vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičkách spermií. Klinické údaje sú nedostatočné, pokiaľ ide o potenciálny účinok amlodipínu na plodnosť. V jednej štúdii na potkanoch boli nájdené nežiaduce účinky na mužskú plodnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ramipril/Amlodipin Zentiva môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektoré nežiaduce účinky(napr. príznaky zníženého krvného tlaku, ako napríklad závraty, bolesť hlavy, únava) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

Môže sa to stať najmä na začiatku liečby alebo ak sa prechádza z iných liekov na ramipril. Opatrnosť sa odporúča najmä na začiatku liečby.

Bezpečnostný profil ramiprilu zahŕňa pretrvávajúci suchý kašeľ a reakcie v dôsledku hypotenzie. Závažné nežiaduce účinky zahŕňajú cievnu mozgovú príhodu, infarkt myokardu, angioedém, hyperkaliémiu, poškodenie funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitídu, ťažké kožné reakcie a neutropéniu/agranulocytózu.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas liečby amlodipínom sú ospalosť, závraty, bolesti hlavy, búšenie srdca, návaly horúčavy, bolesti brucha, nevoľnosť, opuchy členkov, edém a únava.

Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné určiť z dostupných údajov).

Nasledovné nežiaduce účinky boli hlásené počas liečby ramiprilom a amlodipínom samostatne:

Triedy orgánových systémov	Frekvencia	Ramipril	Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému	menej časté	eozinofília
	zriedkavé	znížený počet bielych krviniek (vrátane neutropénie alebo agranulocytózy), znížený počet červených krviniek, znížená hladina hemoglobínu, znížený počet krvných doštičiek
	veľmi zriedkavé		leukopénia, trombocytopénia
	neznáme	zlyhanie kostnej drene, pancytopénia, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	veľmi zriedkavé		alergická reakcia
	neznáme	anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie, zvýšená hladina antinukleárnych protilátok
Poruchy metabolizmu a výživy	časté	zvýšená hladina draslíka v krvi
	menej časté	anorexia, znížená chuť do jedla
	veľmi zriedkavé		hyperglykémia
	neznáme	znížená hladina sodíka v krvi
Psychické poruchy	menej časté	depresívna nálada, úzkosť, nervozita, nepokoj, poruchy spánku vrátane somnolencie	insomnia, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia
	zriedkavé	stav zmätenosti	zmätenosť
	neznáme	poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému	časté	bolesť hlavy, závraty	ospalosť, závrat, bolesť hlavy (najmä na začiatku liečby)
	menej časté	vertigo, parestézia, ageúzia, dysgeúzia	triaška, zmeny vnímania chuti, synkopa, hypestézia, parestézia
	zriedkavé	triaška, poruchy rovnováhy
	veľmi zriedkavé		hypertónia, periférna neuropatia
	neznáme	mozgová ischémia vrátane ischemickej cievnej mozgovej príhody a tranzitórneho ischemického ataku, zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálenia, parosmia
Poruchy oka	menej časté	poruchy zraku vrátane rozmazaného videnia	poruchy zraku (vrátane diplopie)
	zriedkavé	konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	menej časté		tinitus
	zriedkavé	zhoršený sluch, tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	časté		palpitácie
	menej časté	ischémia myokardu vrátane angíny pektoris alebo infarktu myokardu, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém
	veľmi zriedkavé		infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a fibrilácie predsiení)
Poruchy ciev	časté	hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa	začervenanie
	menej časté	návaly tepla	hypotenzia
	zriedkavé	vaskulárna stenóza, hypoperfúzia, vaskulitída
	veľmi zriedkavé		vaskulitída
	neznáme	Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	časté	neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sinusitída, dyspnoe
	menej časté	bronchospazmus vrátane zhoršenia astmy, kongescia nosovej sliznice	dyspnoe, rinitída
	veľmi zriedkavé		kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	zápal gastrointestinálneho traktu, tráviace ťažkosti, brušné ťažkosti, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie	bolesť brucha, nauzea
	menej časté	pankreatitída (pri podávaní ACE inhibítorov boli veľmi výnimočne hlásené prípady končiace úmrtím), zvýšenie hladín pankreatických enzýmov, angioedém tenkého čreva, bolesť v hornej časti brucha vrátane gastritídy, zápcha, sucho v ústach	vracanie, dyspepsia, črevné ťažkosti (vrátane hnačky a zápchy), sucho v ústach
	zriedkavé	glositída
	veľmi zriedkavé		pankreatitída, gastritída, hyperplázia gingívy
	neznáme	aftózna stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	menej časté	zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu
	zriedkavé	cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie
	veľmi zriedkavé		hepatitída, žltačka, zvýšenie hepatálnych enzýmov*
	neznáme	akútne zlyhanie pečene, cholestatická alebo cytolytická hepatitída (veľmi výnimočne končiace úmrtím)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	časté	vyrážka, najmä makulo-papulózna
	menej časté	angioedém, obštrukcia dýchacích ciest následkom angioedému, ktorá môže veľmi výnimočne končiť úmrtím; pruritus, hyperhidróza	alopécia, purpura, zafarbenie kože, nadmerné potenie, svrbenie, vyrážka, exantém
	zriedkavé	exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza
	veľmi zriedkavé	fotosenzitívna reakcia	angioedém, multiformný erytém, urtikária, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitivita
	neznáme	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriatiformná dermatitída, pemfigoidný alebo lichenoidný exantém alebo enantém, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	časté	svalové kŕče, myalgia	opuch členka
	menej časté	artralgia	artralgia, myalgia, svalové kŕče, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest	menej časté	porucha funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek, zvýšené vylučovanie moču, zhoršenie už existujúcej proteinúrie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi	porucha močenia, noktúria, zvýšená častosť močenia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	menej časté	prechodná erektilná dysfunkcia, znížené libido	impotencia, gynekomastia
	neznáme	gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté	bolesť v hrudníku, únava	edém, únava
	menej časté	pyrexia	bolesť v hrudníku, asténia, bolesť, nevoľnosť
	zriedkavé	asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	menej časté		zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti

* - vo väčšine prípadov s cholestázou

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V súvislosti s ramiprilom

K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient má byť dôkladne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa‑1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Hemodialýzou sa ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, z celkového obehu odstraňuje zle.

V súvislosti s amlodipínom

U ľudí sú obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním amlodipínom.

Príznaky

Dostupné údaje naznačujú, že celkové predávkovanie môže viesť k výraznej periférnej vazodilatácii a pravdepodobne k reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vedúca až k šoku s následkom úmrtia.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia, ktorá je následkom predávkovania amlodipínom, vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu zahŕňajúcu časté monitorovanie funkcie srdca a pľúc, vyvýšenie rúk a nôh a monitorovanie objemu cirkulujúcich tekutín a výdaja moču.

Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže byť užitočná vazokonstrikčná látka, za predpokladu, že jej použitie nie je kontraindikované.

Pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov môže byť užitočné intravenózne podanie kalciumglukonátu.

V niektorých prípadoch môže byť užitočný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že podanie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu. Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, dialýza bude mať pravdepodobne malý účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACEinhibítory a blokátory kalciového kanála

ATC kód: C09BB07

Ramipril

Mechanizmus účinku

Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy, tzv. “ prodrug” ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.

Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje zníženie sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro‑karibská populácia) s hypertenziou (zvyčajne ide o populáciu s nízkorenínovou hypertenziou), ako u pacientov inej farby pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzívne vlastnosti:

Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej artériovej rezistencie. Veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie zvyčajne nenastávajú. Podanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie. U väčšiny pacientov sa antihypertenzný účinok jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom užití. Najvyšší účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky zvyčajne trvá 24 hodín. Maximálny antihypertenzný účinok kontinuálnej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok zostal zachovaný aj počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky. Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Kardiovaskulárna prevencia

V preventívnej placebom kontrolovanej štúdii (HOPE - štúdia), bol ramipril pridaný do štandardnej terapie u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zahrnutí pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych ochorení s následným ďalším aterotrombotickým kardiovaskulárnym ochorením (anamnéza ischemickej choroby srdca, cievnej mozgovej príhody alebo ochorenia periférnych ciev) alebo diabetom mellitus s najmenej jedným ďalším rizikovým faktorom (zdokumentovaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteínu alebo fajčenie cigariet).

Štúdia preukázala, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, úmrtia z kardiovaskulárnych príčin a cievnej mozgovej príhody, samotných a kombinovaných (primárne kombinované udalosti).

Tabuľka 1. HOPE - štúdia: hlavné výsledky
	ramipril %	placebo %	relatívne riziko (95 % interval spoľahlivosti)	p-hodnota
Všetci pacienti	N = 4 645	N = 4 652
Primárne kombinované udalosti	14,0	17,8	0,78 (0,70 - 0,86)	<0,001
Infarkt myokardu	9,9	12,3	0,80 (0,7 0- 0,90)	<0,001
Úmrtie z kardiovaskulárnych príčin	6,1	8,1	0,74 (0,64 - 0,87)	<0,001
Cievna mozgová príhoda	3,4	4,9	0,68 (0,56 - 0,84)	<0,001
Sekundárne ciele
Úmrtie z akejkoľvek príčiny	10,4	12,2	0,84 (0,75 - 0,95)	0,005
Potreba revaskularizácie	16,0	18,3	0,85 (0,77 - 0,94)	0,002
Hospitalizácia pre nestabilnú angína pektoris	12,1	12,3	0,98 (0,87 – 1,10)	NS
Hospitalizácia pre zlyhanie srdca	3,2	3,5	0,88(0,70 – 1,10)	0,25
Komplikácie súvisiace s diabetom mellitus	6,4	7,6	0,84 (0,72 – 0,98)	0,03

MICRO-HOPE štúdia, preddefinovaná podštúdia štúdie HOPE, skúmala účinok pridania 10 mg ramiprilu k súčasnému liečebnému režimu v porovnaní s placebom u 3577 pacientov ≥ 55 ročných (bez hornej hranice veku), väčšinou s diabetom mellitus 2. typu (a aspoň jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom), normotenzných alebo hypertenzných.

Primárne analýzy ukázali, že u 117 (6,5 %) účastníkov užívajúcich ramipril a 149 (8,4 %) užívajúcich placebo sa vyvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedá RRR 24 %; 95 % CI [3 - 40], p = 0,027.

Pediatrická populácia

V randomizovanej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii zahrňujúcej 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73 % primárnej hypertenzie), vo veku 6 - 16 rokov, dostávali pacienti buď nízku dávku, strednú dávku alebo vysokú dávku ramiprilu s cieľom dosiahnuť plazmatické koncentrácie ramiprilátu zodpovedajúce rozsahu dávky pre dospelých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg na základe telesnej hmotnosti. Na konci 4. týždňa bol ramipril neúčinný v koncovom znížení systolického tlaku, ale znižoval diastolický tlak pri najvyššej dávke. Obidve, stredné a vysoké dávky ramiprilu, preukázali významné zníženie systolického a diastolického krvného tlaku u detí s preukázanou hypertenziou.

Tento účinok nebol pozorovaný v 4-týždňovej eskalovanej dávky, randomizovanej dvojito zaslepenej „withdrawal“ štúdii u 218 pediatrických pacientov vo veku 6 - 16 rokov (75 % primárnej hypertenzie), kde sa u diastolického a systolického krvného tlaku preukázala mierna reakcia, ale nie štatisticky významný návrat do východiskového stavu vo všetkých troch úrovniach testovaných dávok [nízka dávka (0,625mg – 2,5 mg), stredná dávka (2,5 mg – 10 mg) alebo vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] ramiprilu vztiahnutá na hmotnosť. V skúmanej pediatrickej populácii nemal ramipril lineárnu odpoveď na dávku.

Amlodipín

Mechanizmus účinku

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do srdcovej svaloviny a hladkých svalov ciev.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris, nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž týmito dvoma účinkami:

1) Amlodipín dilatuje periférne arterioly a tak redukuje celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej srdce pracuje. Keďže frekvencia srdca zostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

2) Mechanizmus účinku pravdepodobne tiež zahŕňa dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol, a to v normálnych ako aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24‑hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

Amlodipín nie je spájaný so žiadnymi nežiaducimi metabolickými účinkami alebo so zmenami plazmatických lipidov a je vhodný pre použitie u pacientov s astmou, diabetom mellitus a dnou.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním

Dlhodobé, placebom kontrolované štúdie (PRAISE-2) amlodipínu u pacientov so srdcovým zlyhaním III. a IV. stupňa podľa NYHA bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov naznačujúcich základné ischemické ochorenie, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitálisu a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej populácii bol amlodipín spojený so zvýšeným hlásením pľúcneho edému.

Liečba na prevenciu srdcového infarktu (ALLHAT)

V randomizovanej, dvojito zaslepenejmorbiditno-mortalitnej štúdii, nazvanej Antihypertenzná a hypolipidemická liečba, za účelom prevencie infarktu myokardu (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial,ALLHAT), bolo vykonané porovnanie novšej farmakoterapie: amlodipín 2,5 - 10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinopril 10 - 40 mg/deň (ACE-inhibítor) ako prvá línia terapie s liečbou tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5 - 25 mg/deň u pacientov s miernou až stredne ťažkou hypertenziou.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali najmenej jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (CHD), zahŕňajúci: predchádzajúci infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu (> 6 mesiacov pred vstupom do štúdie) alebo zdokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (CVD) (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), HDL-C <35 mg/dL (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanej elektrokardiogramom alebo echokardiografiou (20,9 %), aktuálne fajčenie cigariet (21,9 %).

Primárny cieľový ukazovateľ bol zložený z fatálnej CHD alebo nefatálneho infarktu myokardu. Nebol žiadny významný rozdiel v primárnom cieľovom ukazovateli medzi terapiou na báze amlodipínu a terapiou na chlortalidónovej báze: RR 0,98 95 % CI(0,90 – 1,07) p = 0,65. Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bol výskyt srdcového zlyhania (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho cieľového ukazovateľa významne vyšší v skupine užívajúcej amlodipín v porovnaní so skupinou užívajúcou chlórtalidon (10,2 % verzus 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25 – 1,52] p < 0,001). Avšak, nebol zistený žiadny významný rozdiel v mortalite z akejkoľvek príčiny medzi terapiou na báze amlodipínu a terapiou na chlórtalidonovej báze. RR 0,96 95 % CI [0,89 – 1,02] p = 0,20.

Pediatrická populácia ( vo veku 6 rokov a starší)

V štúdii zahŕňajúcej 268 detí vo veku 6 - 17 rokov s prevažne sekundárnou hypertenziou, porovnanie dávky 2,5 mg a 5,0 mg dávky amlodipínu s placebom ukázalo, že obe dávky znižujú systolický krvný tlak signifikantne viac ako placebo. Rozdiel medzi týmito dvoma dávkami nebol štatisticky významný.

Neboli skúmané dlhodobé účinky amlodipínu na rast, pubertu a celkový vývoj. Dlhodobá účinnosť amlodipínu pri liečbe v detstve na zníženie kardiovaskulárnej chorobnosti a úmrtnosti v dospelosti nebola stanovená.

Európska agentúra pre lieky (EMA) udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ramiprilom/Amlodipinom Zentiva vo všetkých skupinách pediatrickej populácie v poskytnutej indikácii (informácie o použití v pediatrii pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu: maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilu sa dosahujú v priebehu jednej hodiny. Na základe údajov o množstve ramiprilu vylúčenom močom sa odhaduje, že rozsah absorpcie je minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2 ‑ 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užívaní zvyčajných dávok ramiprilu jedenkrát denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzba ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

Metabolizmus

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách. Po opakovanom podávaní ramiprilu jedenkrát denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 13 - 17 hodín po dávkach 5 ‑ 10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 ‑ 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát. Po jednorazovej perorálnej dávke ramiprilu je nezistiteľná hladina ramiprilu a jeho metabolitu v materskom mlieku. Avšak účinok viacerých dávok nie je známy.

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2)

U pacientov s poškodenou funkciou obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Toto má za následok zvýšené plazmatické koncentrácie ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u jedincov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene (pozri časť 4.2)

U pacientov s poškodenou funkciou pečene bol metabolizmus ramiprilu na ramiprilát oneskorený kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatické hladiny ramiprilu u týchto pacientov boli zvýšené. Maximálne koncentrácie ramiprilátu u týchto pacientov však nie sú odlišné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.

Laktácia

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 10 mg ramiprilu bola hladina v materskom mlieku nemerateľná. Avšak účinok opakovaných dávok nie je známy.

Pediatrická populácia

Farmakokinetický profil ramiprilu bol skúmaný u 30 pediatrických pacientov s hypertenziou, vo veku 2 - 16 rokov, s hmotnosťou ≥ 10 kg. Po dávke 0,05 až 0,2 mg/kg sa ramipril rýchlo a extenzívne metabolizoval na ramiprilát. K maximálnej plazmatickej koncentrácii ramiprilátu došlo v priebehu 2 - 3 hodín.

Klírens ramiprilátu úzko súvisel s log telesnej hmotnosti (p < 0,01) rovnako ako dávky (p < 0,001). Klírens a distribučný objem sa zvyšoval u detí s rastúcim vekom v každej dávkovej skupine. Dávka 0,05 mg/kg u detí dosahovala úroveň expozície porovnateľnú s úrovňou u dospelých liečených 5 mg ramiprilu. Dávka 0,2 mg/kg u detí mala za následok úroveň expozície vyššiu, ako je úroveň pri maximálnej odporúčanej dávke 10 mg na deň u dospelých.

Amlodipín

Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatické proteíny: Po perorálnom podaní terapeutických dávok, sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi hladinami v krvi 6 až 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje medzi 64 - 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. In vitroštúdie preukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Biotransformácia/eliminácia

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je približne 35-50 hodín a zodpovedá dávkovaniu jedenkrát denne. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neaktívne metabolity, pričom 10 % pôvodnej látkya 60 % metabolitov sa vylúči močom.

Použitie pri poškodení funkcie pečene

Veľmi obmedzené klinické údaje sú k dispozícii pokiaľ ide o podávanie amlodipínu pacientom s poškodením funkcie pečene. Pacienti s pečeňovou nedostatočnosťou majú znížený klírens amlodipínu, čo vedie k dlhšiemu polčasu a zvýšeniu AUC o približne 40 – 60 %.

Použitie u starších pacientov

Čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je u starších aj mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu inklinuje k zníženiu, snásledným zvýšením AUC a eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Použitie udetí

PK štúdia osôb bola vykonaná u 74 detí s hypertenziou vo veku 1 - 17 rokov (u 34 pacientov vo veku 6 - 12 rokov a 28 pacientov vo veku 13 - 17 rokov), ktorým bol podávaný amlodipín medzi 1,25 a 20 mg buď jedenkrát alebo dvakrát denne. U detí vo veku 6 - 12 rokov a dospievajúcich vo veku 13 - 17 rokov bol typický perorálny klírens (CL/F) 22,5 a 27,4 L/h respektíve u chlapcov a 16,4 a 21,3 L/respektíve u dievčat. Bola pozorovaná veľká variabilita v expozícii medzi jednotlivcami. Údaje uvádzané u detí mladších ako 6 rokov sú obmedzené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V súvislosti s ramiprilom

Perorálne podanie ramiprilu nepreukázalo akútnu toxicitu u hlodavcov a psov.

Štúdie s chronickým perorálnym podávaním sa uskutočnili na potkanoch, psoch a opiciach.

U týchto troch živočíšnych druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu.

V dôsledku farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa zaznamenalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc od denných dávok 250 mg/kg/deň. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch, králikoch a opiciach nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.

Fertilita potkanov nebola zhoršená ani u samcov, ani u samíc.

Podanie ramiprilu samiciam potkanov vo fetálnom období a počas laktácie spôsobilo nevratné poškodenie obličiek (dilatáciu obličkovej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo vyšších.

Intenzívne testovanie mutagenity s použitím niekoľkých testovacích systémov nepreukázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.

Nevratné poškodenie obličiek bolo pozorované u veľmi mladých potkanov, ktorým bola podaná jednorazová dávka ramiprilu.

V súvislosti s amlodipínom

Reprodukčná toxicita

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a pokles v prežívaní mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí stanovené v mg/kg.

Zhoršenie fertility

Pri dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky, u ľudí 10 mg stanovenej na mg/m²) sa neprejavil žiadny účinok na fertilitu u potkanov užívajúcich amlodipín (samci počas 64 dní a samice 14 dní pred párením).

V inej štúdii na potkanoch, v ktorej samice potkanov užívali amlodipíniumbesilát počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí stanovenou na mg/kg, sa zistilo zníženie hladiny folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu v plazme, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatidov a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v strave počas dvoch rokov, v koncentráciách vypočítaných na dosiahnutie denných dávok 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázala žiadna karcinogenicita. Najvyššia dávka (pre myši podobná a pre potkany dvojnásobne* vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka u ľudí 10 mg stanovená na mg/m²) bola podobná maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie však u potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky liečiva na úrovni génov alebo chromozómov.

*Stanovené na hmotnosť pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

mikrokryštalická celulóza

hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodý

kukuričný škrob, predželatínovaný

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

stearylfumarát sodný

Telo kapsuly (2,5 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg, 5 mg/10 mg)

červený oxid železitý (E172)

oxid titaničitý (E171)

želatína

Telo kapsuly (10 mg/10 mg)

žltý oxid železitý (E172)

čierny oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

oxid titaničitý (E171)

želatína

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky pre 2,5 mg/5 mg tvrdé kapsuly.

30 mesiacov pre 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly, 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly, 5mg/10 mg tvrdé kapsuly a

10 mg/10 mg tvrdé kapsuly.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Blister PA/Al/PVC/Al.

Veľkosť balenia: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

102 37 Praha

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ramipril/Amlodipin Zentiva 2,5 mg/5 mg: 58/0284/14-S

Ramipril/Amlodipin Zentiva 5 mg/5 mg: 58/0285/14-S

Ramipril/Amlodipin Zentiva 5 mg/10mg: 58/0286/14-S

Ramipril/Amlodipin Zentiva 10 mg/5 mg: 58/0287/14-S

Ramipril/Amlodipin Zentiva 10 mg/10 mg: 58/0288/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU