Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2013/01396, 2013/01397, 2013/01398, 2013/01399 a 2013/01401

Písomná informácia pre používateľa

RAMIZEK 2,5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

RAMIZEK 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

RAMIZEK 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly

RAMIZEK 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly

RAMIZEK 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly

ramipril/amlodipín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je RAMIZEK a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete RAMIZEK

3. Ako užívať RAMIZEK

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať RAMIZEK

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je RAMIZEK a na čo sa používa

RAMIZEK obsahuje dve liečivá nazývané ramipril a amlodipín. Ramipril patrí do skupiny liekov, ktorá sa nazýva inhibítory ACE (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín). Amlodipín patrí do skupiny liekov, ktorá sa nazýva blokátory vápnikového kanála.

Ramipril účinkuje tým, že:

• znižuje tvorbu látok vo vašom tele, ktoré by mohli zvýšiť váš krvný tlak.

• uvoľňuje a rozširuje vaše cievy.

• uľahčuje vášmu srdcu pumpovať krv po celom vašom tele.

Amlodipín účinkuje tým, že:

• uvoľňuje a rozširuje vaše cievy, takže krv nimi prechádza ľahšie.

RAMIZEK sa môže používať na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie) u pacientov, ktorí sú dostatočne kontrolovaní amlodipínom a ramiprilom podávanými súbežne v rovnakých dávkach ako v kombinácii, ale ako v samostatných liekoch.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete RAMIZEK

Neužívajte RAMIZEK

- ak ste alergický na ramipril alebo amlodipín (liečivá), ďalšie ACE inhibítory alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Príznaky alergickej reakcie môžu byť svrbenie, začervenenie kože alebo ťažkosti s dýchaní.

• ak ste niekedy mali závažnú alergickú reakciu nazývanú „angioedém“

Tieto príznaky zahŕňajú svrbenie, žihľavku (urtikáriu), červené škvrny na rukách, chodidlách a hrdle, opuch hrdla a jazyka, opuch v oblasti očí a pier, ťažkosti pri dýchaní a prehĺtaní.

• ak chodíte na dialýzu alebo iný druh filtrácie krvi. V závislosti na technike, ktorá sa používa RAMIZEK nemusí byť pre vás vhodný.

• ak máte problémy s obličkami, pri ktorých je znížené zásobovanie obličiek krvou (stenóza renálnej artérie)
  počas posledných 6 mesiacov tehotenstva (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“)

• ak máte cukrovku alebo poruchu funkcie obličiek a užívate liek na zníženie krvného tlaku obsahujúci aliskirén“

• ak je váš krvný tlak výrazne nízky alebo vám kolíše. Váš lekár bude musieť zhodnotiť váš stav.

• ak máte závažné zúženie výtokovej časti ľavej srdcovej komory (aortálna skleróza) alebo kardiogénny šok (stav, keď srdce nie je schopný dodávať dostatočné množstvo krvi do tela)

• ak máte nestabilnú funkciu srdca po srdcovom záchvate

Neužívajte RAMIZEK, ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného. Ak si nie ste istý, obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať RAMIZEK.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať RAMIZEK, obráťte na svojho lekára alebo lekárnika. Povedzte svojmu lekárovi, ak niektorá z nižšie uvedených situácií platí pre vás:

- ak máte ťažkosti so srdcom, pečeňou alebo obličkami

- ak ste stratili veľa solí alebo telesných tekutín (v dôsledku vracania, hnačky, nadmerného potenia, stravy so zníženým prísunom solí, užívania diuretík (tabliet na odvodnenie) počas dlhšieho obdobia alebo ak chodievate na dialýzu)

- ak máte podstúpiť liečbu na zníženie vašej alergie na uštipnutie včelou alebo osou

(desenzibilizácia)

- ak máte užiť anestetikum

Môže sa vám podať kvôli operácii alebo akémukoľvek zubnému zákroku. Možno budete musieť ukončiť vašu liečbu RAMIZEKom jeden deň vopred; poraďte sa so svojím lekárom.

- ak máte vysoké množstvo draslíka vo vašej krvi (zistené z výsledkov krvných testov)

- ak máte kolagénové cievne ochorenie ako je sklerodermia alebo systémový lupus erythematosus

- ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, ktoré sa používajú na liečbu vysokého tlaku krvi:

- blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB) (tiež známe ako sartany - napríklad valsartan, telmisartan, irbesartan), najmä ak máte problémy s obličkami súvisiace s cukrovkou.

- aliskirén
- ak ste mali závažné zvýšenie krvného tlaku (hypertenzná kríza)
- ak ste starší a dávku je potrebné zvýšiť
- ak sa vytvoril suchý kašeľ, ktorý pretrváva dlhú dobu
- ak váš krvný tlak nie je dostatočne znížený. Lieky tohto typu sa zdajú byť menej účinné u osôb s

tmavou pleťou

Ak trpíte náhlym opuchom pier a tváre, jazyka a hrdla, krku, prípadne tiež rúk a chodidiel, ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním, žihľavka alebo chrapot (angioedém). To by mohlo byť príznakom závažnej alergickej reakcie. Táto situácia môže nastať kedykoľvek počas liečby. Osoby s tmavou pleťou môžu mať vyššie riziko vzniku týchto príznakov. Ak sa u vás objavia tieto príznaky, mali by ste o tom okamžite informovať svojho lekára.

Lekár vám môže pravidelne kontrolovať funkciu obličiek, krvný tlak a množstvo elektrolytov (napríklad draslíka) v krvi.

Pozri tiež informácie v časti „Neužívajte RAMIZEK“

Deti a dospievajúci

RAMIZEK sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, nakoľko nie sú dostupné informácie u tejto populácie.

Iné lieky a RAMIZEK

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Tieto môžu znížiť účinok RAMIZEKu:

• lieky proti bolesti a protizápalové lieky (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je

ibuprofén, indometacín alebo kyselina acetylsalicylová)

• lieky na liečbu nízkeho krvného tlaku, šoku, zlyhania srdca, astmy alebo alergií, ako je

efedrín, noradrenalín, adrenalín. Váš lekár vám bude musieť skontrolovať krvný tlak.

• rifampicín (antibiotikum na liečbu tuberkulózy)

• ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum rastlinný liek na liečbu depresie)

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Tieto môžu zvyšovať riziko výskytu vedľajších účinkov, ak ich užívate spolu s RAMIZEKom:

• lieky proti bolesti a protizápalové lieky (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je

ibuprofén alebo indometacín a kyselina acetylsalicylová)

• lieky na liečbu rakoviny (chemoterapia)

• lieky, ktoré zabraňujú organizmu odmietnutie orgánov po transplantácii, ako je cyklosporín

• diuretiká (lieky na odvodnenie), ako je furosemid

• lieky, ktoré môžu zvyšovať množstvo draslíka v krvi, ako sú spironolaktón, triamterén, amilorid, draselné soli a heparín (na zriedenie krvi)

• steroidné lieky na liečbu zápalu, ako je prednizolón

• alopurinol (používaný na zníženie hladiny kyseliny močovej v krvi)

• prokaínamid (na liečbu porúch srdcového rytmu)

• ketokonazol, itrakonazol (používané na liečbu plesňových infekcií)

• ritonavir, indinavir, nelfinavir (používaný na liečbu pacientov infikovaných vírusom HIV)

• erytromycín, klaritromycín (antibiotiká)

• verapamil, diltiazem (na liečbu niektorých ochorení srdca a vysokého krvného tlaku)

• dantrolén (infúzie na liečbu závažnej abnormality telesnej teploty)

Lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku a/alebo urobiť iné opatrenia:

Ak užívate blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB) alebo aliskirén (pozri tiež informácie v častiach „Neužívajte RAMIZEK a „Upozornenia a opatrenia“).

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Ich účinok môže byť ovplyvnený liečbou RAMIZEKom:

• lieky na liečbu cukrovky, ako sú lieky znižujúce hladinu glukózy podávané cez ústa (perorálne) a inzulín. RAMIZEK môže znižovať hladinu cukru v krvi. Pokiaľ užívate RAMIZEK, budú vám dôkladne kontrolovať hladinu cukru v krvi.

• lítium (na liečbu psychických ťažkostí). RAMIZEK môže zvyšovať hladinu lítia v krvi. Váš lekár vám bude dôkladne kontrolovať hladinu lítia v krvi.

• simvastatín (na zníženie hladiny cholesterolu). RAMIZEK môže zvýšiť množstvo simvastatínu v krvi.
  
  

Ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného (alebo ak si nie ste istý), obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať RAMIZEK.

RAMIZEK a jedlo, nápoje a alkohol

RAMIZEK sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Pitie alkoholu počas liečby RAMIZEKom môže vyvolať závraty alebo mdloby. Ak si nie ste istý, aké množstvo alkoholu môžete vypiť počas užívania RAMIZEKu, poraďte sa so svojím lekárom, pretože užívanie liekov znižujúcich krvný tlak spolu s požívaním alkoholu môže zosilniť ich účinok.

Grapefruitová šťava alebo grapefruit by nemali byť konzumované ľuďmi, ktorí užívajú RAMIZEK. To je preto, že grapefruit a grapefruitová šťava môže viesť k zvýšeniu krvnej hladiny liečiva amlodipínu, čo môže spôsobiť neočakávané zvýšenie krvného tlaku, zníženie účinku RAMIZEKu.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

RAMIZEK nesmiete užívať počas tehotenstva. Ak otehotniete počas liečby RAMIZEKom, oznámte to ihneď svojmu lekárovi. Ešte pred plánovaným tehotenstvom prejdite na vhodnú alternatívnu liečbu.

Dojčenie

Neužívajte RAMIZEK ak dojčíte.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Plodnosť
Neexistujú dostatočné údaje týkajúce sa možného vplyvu na plodnosť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

RAMIZEK môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje. Ak sa budete cítiť zle, budete mať závraty alebo únavu, alebo budete mať bolesti hlavy, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje a ihneď kontaktujte svojho lekára. To sa môže stať najmä na začiatku liečby, alebo pri prechode z iných liekov.

3. Ako užívať RAMIZEK

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak máte dojem, že účinok RAMIZEKu je príliš silný alebo príliš slabý, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tento liek sa užíva ústami v rovnakom čase každý deň, pred jedlom alebo po jedle.

Tvrdé kapsuly prehltnite celé a zapite ich tekutinou.

Neužívajte RAMIZEK s grapefruitovou šťavou.
RAMIZEK sa má podávať raz denne.

V závislosti od účinku vám môže váš lekár zvýšiť alebo upraviť dávku.

Maximálna dávka je 1 kapsula so silami 10 mg/10 mg jedenkrát denne.

Starší pacienti

Lekár vám počiatočnú zníži a liečbu vám bude upravovať pomalšie.

Použitie u detí a dospievajúcich

Použitie RAMIZEKu sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov z dôvodu chýbajúcich údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Ak užijete viac RAMIZEKu, ako máte

Ak užijete príliš veľa kapsúl môže spôsobiť, že krvný tlak bude nízky alebo dokonca nebezpečne nízky. Môžete pociťovať závraty, točenie hlavy, mdloby alebo slabosť. Ak je pokles krvného tlaku výrazný, môže vyvolať šok. Vaša pokožka môže byť v studená a vlhká a môžete stratiť vedomie.

Povedzte to svojmu lekárovi alebo ihneď choďte na pohotovosť do najbližšej nemocnice. Cestou do nemocnice neveďte vozidlo, požiadajte niekoho iného, aby vás odviezol alebo zavolajte sanitku. Zoberte so sebou škatuľku s liekom, aby lekár vedel, čo užívate.

Ak zabudnete užiť RAMIZEK

Ak ste zabudli užiť svoju dávku, užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú kapsulu.

Ak prestanete užívať RAMIZEK

Váš lekár vám poradí, ako dlho máte liek užívať. Váš stav sa môže vrátiť, ak prestanete užívať tento liek, skôr ako je odporúčané.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať RAMIZEKa ihneď vyhľadajte svojho lekára, ak spozorujete akýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov - môžete naliehavo potrebovať pomoc lekára:

• opuch tváre, pier alebo hrdla, čo spôsobuje ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní, ako aj svrbenie a vyrážka.

Môže ísť o príznaky závažnej alergickej reakcie na RAMIZEK.

• závažné kožné reakcie, vrátane vyrážky, vriedkov v ústach, zhoršenia už existujúceho kožného ochorenia, začervenanie, tvorba pľuzgierov alebo odlupovanie kože (ako je Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza alebo multiformný erytém), alebo iné alergické reakcie.

Frekvencie vyššie uvedených vedľajších účinkov sú klasifikované ako nie je známe (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyskytne:

• zrýchlený srdcový tep, nepravidelný alebo silný srdcový tep (palpitácie), bolesť v hrudníku, tlak v hrudníku alebo závažnejšie ťažkosti, vrátane srdcového infarktu a mozgovej porážky. Frekvencie týchto vedľajších účinkov sú časté (bolesť na hrudníku, tlak na hrudníku, búšenie srdca) alebo menej časté (rýchlejší srdcová frekvencia, srdcový infarkt alebo cievna mozgová príhoda).

• dýchavičnosť alebo kašeľ. Tieto vedľajšie účinky sú časté. Môže ísť o príznaky pľúcnych ťažkostí.

• ľahko sa tvoriace modriny, dlhšie trvajúce krvácanie ako zvyčajne, akékoľvek krvácanie (napr. krvácanie z ďasien), červené bodky na koži alebo častejší výskyt infekcií než zvyčajne, bolesť hrdla a horúčka, pocit únavy, mdloby, závraty alebo bledá koža.

Môžu to byť príznaky problémov s krvou alebo kostnou dreňou. Sú to zriedkavé vedľajšie účinky.

• silná bolesť žalúdka, ktorá môže prechádzať do oblasti chrbta.

To môže byť príznakom zápalu pankreasu (pankreatitídy). Sú to menej časté vedľajšie účinky.

• horúčka, zimnica, únava, strata chuti do jedla, bolesť žalúdka, pocit na vracanie, zožltnutie kože alebo očí (žltačka).

Môže ísť o príznaky ťažkostí s pečeňou, ako je zápal pečene (hepatitída) alebo poškodenie pečene. Frekvencia tohto nežiaduceho účinku nie je známa (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú:

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak sa niektorý z nasledujúcich stavov zhorší alebo trvá dlhšie ako niekoľko dní.

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• ospalosť (najmä na začiatku liečby)

• palpitácie (vnímanie vlastného srdcového rytmu), návaly tepla

• opuch členka, edém

• bolesť hlavy alebo pocit únavy

• závraty. Tieto sú pravdepodobnejšie na začiatku liečby RAMIZEKom, alebo ak začínate užívať vyššiu dávku.

• mdloby (synkopa), hypotenzia (výrazne nízky krvný tlak), najmä keď sa rýchlo postavíte alebo si rýchlo sadnete

• suchý dráždivý kašeľ, zápal prinosových dutín (sinusitída) alebo priedušiek, skrátený dych

• bolesť brucha alebo žalúdka, hnačka, poruchy trávenia, pocit na vracanie alebo vracanie

• zápal žalúdka a/alebo čreva

• kožná vyrážka s ohraničenou alebo neohraničenou plochou

• bolesť v hrudníku

• kŕče alebo bolesť svalov

• krvné testy ukazujú vyššiu hladinu draslíka v krvi ako je bežné

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• zmeny nálady, nespavosť

• trasenie, slabosť, bolesť, pocit nevoľnosti

• poruchy zraku, diplopia-dvojité videnie, rozmazané videnie, zvonenie v ušiach

• kýchanie/výtok z nosa spôsobený zápalom nosovej sliznice (nádcha)

• črevné ťažkosti (vrátane hnačky a zápchy), pálenie záhy, sucho v ústach

• vypadávanie vlasov, červené škvrny na koži, zafarbenie kože

• poruchy močenia, zvýšená potreba močenia, najmä v noci, porucha močenia, častejšie močenie

• neschopnosť dosiahnuť erekciu, sexuálnu neschopnosť u mužov, znížená sexuálna túžba u mužov a žien

• nevoľnosť alebo zväčšenie prsníkov u mužov

• spoločne alebo bolesť svalov, svalové kŕče, bolesť chrbta

• zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti

• poruchy rovnováhy (vertigo)

• svrbenie a neobvyklé pocity na koži, ako sú necitlivosť, brnenie, pichanie, pálenie alebo mravčenie (parestézia), strata vnímania bolesti

• strata chute alebo zmena vnímania chute

• ťažkosti so spánkom

• depresívne pocity, úzkosť, zvýšená nervozita ako obvykle alebo nepokoj

• upchatý nos, ťažkosti s dýchaním alebo zhoršenie astmy

• opuch čreva nazývaný „intestinálny angioedém“, ktorý sa prejavuje bolesťou brucha, vracaním alebo hnačkou

• strata chute do jedla alebo znížená chuť do jedla (anorexia)

• zrýchlený alebo nepravidelný srdcový tep

• opuch rúk a nôh. Môže ísť o príznaky nadmerného zadržiavania tekutín v tele ako je obvyklé.

• horúčka

• zvýšený počet určitého druhu bielych krviniek (eozinofília) zistený pri vyšetrení krvi

• krvné testy, ktoré dokazujú zmeny funkcie pečene, pankreasu alebo obličiek

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1000 osôb)

• pocit neistoty alebo zmätenosti

• červený a opuchnutý jazyk

• silné popraskanie kože alebo odlupovanie kože, svrbivé, hrčovité vyrážky

• problémy s nechtami (napr. odpadávanie alebo odlupovanie nechtov z nechtového lôžka)

• kožná vyrážka alebo modriny

• žihľavka

• škvrny na koži a studené končatiny

• začervenané, svrbiace, opuchnuté oči alebo slzenie

• poruchy sluchu

• krvné testy ukazujúce na znížený počet červených krviniek, bielych krviniek alebo krvných doštičiek alebo znížené množstvo hemoglobínu

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• zvýšená citlivosť na slnečné žiarenie než obvykle

• prebytok cukru v krvi (hyperglykémia)

• zdurenie ďasien

• nadúvanie (gastritída)

• abnormálna funkcia pečene, zápal pečene (hepatitída), zožltnutie kože (žltačka)

• zvýšenie napätia svalov

• zápal ciev, spojený často s kožnou vyrážkou

• citlivosť na svetlo

• poruchy kombinujúce tuhosť, tras a/alebo poruchy hybnosti

Iné zaznamenané vedľajšie účinky

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak sa niektorý z nasledujúcich stavov zhorší alebo trvá dlhšie ako niekoľko dní.

• poruchy pozornosti

• krvné testy ukazujúce na príliš nízky počet krviniek v krvi

• krvné testy ukazujúce na nižšiu hladinu sodíka v krvi ako je obvyklé

• zmena zafarbenia prstov a špičiek prstov, ak je vám chladno a následne pálenie alebo pocit bolesti, ak je vám teplo (Raynaudov fenomén)

• spomalené reakcie alebo zhoršená schopnosť reagovať

• poruchy čuchu

• psoriáza

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať RAMIZEK

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale, aby bol liek chránený pred svetlom.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo RAMIZEK obsahuje

• Liečivá sú:

RAMIZEK 2,5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

každá tvrdá kapsula obsahuje 2,5 mg ramiprilu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbesilátu)

RAMIZEK 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbesilátu)

RAMIZEK 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbesilátu)

RAMIZEK 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

každá tvrdá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbesilátu)

RAMIZEK 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

každá tvrdá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbesilátu)

• Ďalšie zložky sú:

mikrokryštalická celulóza, hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodý kukuričný škrob predželatinovaný, sodná soľ karboxymetylškrobu (type A), nátrium-stearylfumarát, červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), želatína, žltý oxid železitý (E 172) (10 mg/10 mg), čierny oxid železitý (E 172) (10 mg/10 mg)

Ako vyzerá RAMIZEK a obsah balenia

RAMIZEK 2,5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

tvrdé želatínové kapsuly, viečko: nepriehľadnej svetlo ružovej farby, telo: nepriehľadná biela farba. Obsah kapsuly: biely alebo takmer biely prášok.

RAMIZEK 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

tvrdé želatínové kapsuly, viečko: nepriehľadnej ružovej farby, telo: nepriehľadná biela farba. Obsah kapsuly: biely alebo takmer biely prášok.

RAMIZEK 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

tvrdé želatínové kapsuly, viečko: nepriehľadnej červeno-hnedej farby, telo: nepriehľadná biela farba. Obsah kapsuly: biely alebo takmer biely prášok.

RAMIZEK 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

tvrdé želatínové kapsuly, viečko: nepriehľadnej tmavo ružovej farby, telo: nepriehľadná biela farba. Obsah kapsuly: biely alebo takmer biely prášok.

RAMIZEK 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

tvrdé želatínové kapsuly, viečko: nepriehľadnej hnedej farby, telo: nepriehľadná biela farba. Obsah kapsuly: biely alebo takmer biely prášok.

RAMIZEK je dostupný v blistroch obsahujúcich 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98 alebo 100 kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Adamed Sp. z o.o.

Pienków 149

05-152 Czosnów

Poľsko

Výrobca

Zaklad Farmaceutyczny Adamed Pharma S.A.

Szkolna 33 str.

95-054 Ksawerów

Poľsko

Pabianickie Zaklady Farmaceuityczne Polfa S.A.

Marszalka Jósefa Pilsudskiego 5 str.

95-200 Pabianice

Poľsko

Adamed Sp. z.o.o.

Pienków 149

05-152 Czosnów

Poľsko

Iasis Pharmaceuticals Hellas S.A.

137 Filis Avenue

134 51 Atény

Grécko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko	Импактин Дуо 5 / 5 mg капсули
Česká republika	Ramizek tvrdé tobolky
Cyprus	RAMI-AMLO
Grécko	RAMI-AMLO
Poľsko	Ramizek
Rakúsko	Ramipril/Amlodipin Genericon Hartkapseln
Rumunsko	Ramipril/Amlodipina Adamed capsule
Slovensko	RAMIZEK
Švédsko	Ramipril/Amlodipine Adamed
Taliansko	DUOTENS

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 01/2015.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2013/01396, 2013/01397, 2013/01398, 2013/01399 a 2013/01401.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

RAMIZEK 2,5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

RAMIZEK 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

RAMIZEK 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly

RAMIZEK 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly

RAMIZEK 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

RAMIZEK 2,5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

Každá kapsula obsahuje 2,5 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 5 mg amlodipínu.

RAMIZEK 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

Každá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 5 mg amlodipínu.

RAMIZEK 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

Každá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 10 mg amlodipínu.

RAMIZEK 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

Každá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 5 mg amlodipínu.

RAMIZEK 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

Každá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a amlodipín besilát zodpovedajúci 10 mg amlodipínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly

RAMIZEK 2,5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

tvrdé želatínové kapsuly, veľkosť č.1, viečko: nepriehľadné, svetlo ružovej farby, telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsuly: biely alebo takmer biely prášok.

RAMIZEK 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

tvrdé želatínové kapsuly, veľkosť č.1, viečko: nepriehľadné, ružovej farby, telo: nepriehľadné bielej farby. Obsah kapsuly: biely alebo takmer biely prášok.

RAMIZEK 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

tvrdé želatínové kapsuly, veľkosť č.1, viečko: nepriehľadné, červenohnedej farby, telo: nepriehľadné, biele farby. Obsah kapsuly: biely alebo takmer biely prášok.

RAMIZEK 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

tvrdé želatínové kapsuly, veľkosť č.1, viečko: nepriehľadné, tmavoružovej farby, telo: nepriehľadné, bielej farby. Obsah kapsuly: biely alebo takmer biely prášok.

RAMIZEK 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

tvrdé želatínové kapsuly, veľkosť č.1, viečko: nepriehľadné, hnedej farby, telo: nepriehľadné, bielej farby. Obsah kapsuly: biely alebo takmer biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba hypertenzie u dospelých.

RAMIZEK je indikovaný na liečbu hypertenzie ako substitučná terapia u pacientov, ktorí sú dostatočne kontrolovaní ramiprilom a amlodipínompodávanými súbežne v rovnakých dávkach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

RAMIZEK by nemal byť používaný pre začatie liečby hypertenzie. Dávka každej zložky musí byť individuálna v závislosti na profile a krvnom tlaku pacienta.

Ak je potrebné zmeniť dávku, dávkovací režim má byť jednotlivo stanovený pomocou jednotlivých zložiek ramiprilu a amlodipínu a akonáhle budú stanovené, môže byť zmenený na RAMIPRIL.

Odporúčaná dávka je jedna kapsula denne. Maximálna denná dávka je jedna kapsula 10 mg/10 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek

Aby sa zistila optimálna úvodná a udržiavacia dávka u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, dávka sa má individuálne prispôsobiť pacientovi oddelenou titráciou dávok zložiek ramiprilu a amlodipínu.

Ramipril je slabo dialyzovateľný, liek sa má podávať niekoľko hodín po vykonaní hemodialýzy.

Amlodipín nie je dialyzovateľný. Amlodipín sa má podávať s mimoriadnou opatrnosťou pacientom, ktorí podstupujú dialýzu.

Počas liečby RAMIZEKom sa má sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka v sére. V prípade zhoršenia funkcie obličiek sa má podávanie RAMIZEKu ukončiť a jeho zložky sa majú podať vo vhodne upravených dávkach.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene

Maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Starší pacienti

Úvodné dávka ramiprilu má byť nižšia a zvyšovanie dávky by malo prebiehať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku RAMIZEK u detí nebola stanovená.
V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale žiadne odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podania
Vzhľadom k tomu, že jedlo nemá vplyv na absorpciu ramiprilu a amlodipínu, môže sa RAMIZEK užívať nezávisle na jedle. Odporúča sa užívať RAMIZEK v rovnakú dennú dobu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ramipril, amlodipín, iné ACE (angiotenzín konvertujúce enzýmy) inhibítory, dihydropyridínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V súvislosti s ramiprilom:

• súbežné používanie RAMIZEKU s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

• história angioedému (vrodený, idiopatický alebo z dôvodu predchádzajúceho angioedému spôsobeného ACE inhibítormi alebo antagonistami receptora angiotenzínu II).

• extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5)

• významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej funkčnej obličke

• druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)

• hypotenzia alebo hemodynamický nestabilný stav.

V súvislosti s amlodipínom:

• závažná hypotenzia

• šok (vrátane kardiogénneho šoku)

• obštrukcia výtokovej časti ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy)

• hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov liečených diuretikami sa odporúča opatrnosť, pretože u týchto pacientov sa môže vyskytnúť úbytok tekutín a/alebo solí. Má sa sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka v sére.

V súvislosti s ramiprilom:

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.“

Osobitné skupiny pacientov

Gravidita: Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi. Pokiaľ sa zváži, že pokračovanie liečby ACE inhibítormi je nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, pre ktorú bol preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Pokiaľ sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

• Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia funkcie obličiek v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežne podané diuretikum podáva prvýkrát, alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

Predpokladať významnú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému a počítať s lekárskym dohľadom, vrátane sledovania krvného tlaku, je potrebné napríklad u týchto pacientov:

• pacienti so závažnou hypertenziou

• pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca

• pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

• pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná

• pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom

• pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.

Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).

• Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu.

• Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie

Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

Starší pacienti

Pozri časť 4.2.

Operácia

Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kedy je to možné, jeden deň pred operáciou.

Sledovanie renálnej funkcie

Pred začatím liečby a počas liečby sa má sledovať renálna funkcia a v prípade potreby sa má upraviť dávkovanie, najmä v počiatočných týždňoch liečby. Dôkladné sledovanie je potrebné najmä u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia funkcie obličiek je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom ukončiť.

Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s alebo bez nauzei alebo vracania).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ramiprilom.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bola pozorovaná hyperkaliémia. K pacientom s rizikom výskytu hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetom mellitom alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Neutropénia/agranulocytóza

Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémiaa taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.

Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľasa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

V súvislosti s amlodipínom

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti so zlyhaním srdca

Pacienti so zlyhaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobých, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so závažným zlyhaním srdca (NYHA trieda III a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine dostávajúcej placebo (pozri časť 5.1).

Blokátory kalciových kanálov vrátane amlodipínu, by mali byť používané s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, pretože môžu zvýšiť riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Použitie u pacientov s poškodenou funkciou pečene

Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poškodenou funkciou pečene; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Amlodipín by preto mala byť začatá na dolnom konci rozsahu dávkovania a s opatrnosťou, a to ako na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky. Pomalá titrácia dávky a starostlivé sledovanie môže byť potrebné u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Starší pacienti

U starších pacientov sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časť 4.2 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

V súvislosti s ramiprilom:

Kontraindikované kombinácie

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje starostlivé sledovanie hladiny sérového draslíka.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie liečivá, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofén, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie liečivá (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, epinefrín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: Odporúča sa sledovať krvný tlak.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie liečivá, ktoré môžu ovplyvniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: Vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku ramiprilu. Naviac môže súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

V súvislosti s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

Inhibítory CYP3A4: Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidy ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k významnému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický preklad týchto PK variantov môže byť výraznejší u starších pacientov. Preto môže byť potrebné klinické sledovanie a úprava dávky.

Induktory CYP3A4: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii amlodipínu. Pri podávaní amlodipínu v kombinácii s induktormi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože biologická dostupnosť môže byť zvýšená u niektorých pacientov čo má za následok nižší účinok na zníženie zvýšeného krvného tlaku.

Dantrolén (infúzia): U zvierat, letálna ventrikulárna fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps sú pozorované v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolenu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie, sa odporúča, aby vyhlo súčasnému podávaniu blokátorov vápnikových kanálov, ako je amlodipín u pacientov náchylných na malígnu hypertermiu a v riadení malígnej hypertermie.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Amlodipín s účinkom na zníženie krvného tlaku môže zosilniť antihypertenzný účinok iných liekov, ktoré znižujú krvný tlak.

V štúdiách klinických interakcií amlodipín neovplyvnil farmakokinetické vlastnosti atorvastatínu, digoxínu,, warfarínu ani cyklosporínu.

Simvastatín: Súčasné podávanie opakovaných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu viedlo k 77% zvýšeniu expozície simvastatínu v porovnaní so samotným simvastatínom. Obmedziť dávky simvastatínu na 20 mg denne u pacientov s amlodipínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom k tomu, že účinky jednotlivých zložiek v tomto kombinovanom lieku v tehotenstve a pri dojčení:
RAMIZEK sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity a je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra tehotenstva.
RAMIZEK sa neodporúča podávať počas dojčenia. Rozhodnutie o tom, či pokračovať / prerušiť dojčenie alebo pokračovať / prerušiť liečbu RAMIZEKom, je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Gravidita

V súvislosti s ramiprilom

Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledované pre možnú hypotenziu, oligúriu a hypokaliémiu (pozri časti 4.3 a 4.4).

V súvislosti s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách reprodukčná toxicita bola pozorovaná pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Použitie počas gravidity sa odporúča, len ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Laktácia

V súvislosti s ramiprilom

Pretože nie sú k dispozícii dostatočné informácie o používaní ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2), používanie ramiprilu neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

V súvislosti s amlodipínom

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Pri rozhodnutí, či pokračovať/ukončiť laktáciu alebo pokračovať/ukončiť liečbu amlodipínom sa má vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

Reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermie boli hlásené u niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov. Klinické údaje nie sú dostatočné, pokiaľ ide o potenciálny účinok amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch, nežiaduce účinky boli nájdené na mužskú plodnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

RAMIZEK má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku ako napríklad závrat, bolesť hlavy, únava) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

Môže sa to stať najmä na začiatku liečby, alebo ak sa prechádza z iných liekov. Opatrnosť sa odporúča najmä na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil ramiprilu zahŕňa pretrvávajúci suchý kašeľ a reakcie spojené s hypotenziou.

Medzi závažné nežiaduce reakcie patrí mŕtvica, infarkt myokardu, angioedém, hyperkaliémia, zhoršenie funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitída, závažné kožné reakcie a neutropénia/agranulocytóza.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas liečby amlodipínom sú ospalosť, závrat, bolesti hlavy, búšenie srdca, návaly, bolesti brucha, nevoľnosť, opuch členkov, opuchy a únava.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10); menej časté (1/1000 až <1/100); zriedkavé (1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené počas liečby ramiprilom a amlodipínu samostatne:

Trieda orgánových systémov		Ramipril	Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	Eozinofília
	Zriedkavé	Znížený počet bielych krviniek (vrátane neutropénie alebo agranulocytózy), znížený počet červených krviniek, pokles hemoglobínu, znížený počet krvných doštičiek
	Veľmi zriedkavé		Leukocytopénia, trombocytopénia
	Neznáme	Zlyhanie kostnej drene, pancytopénia, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé		Alegrické reakcie
	Neznáme	Anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie, zvýšené antinukleárne protilátky
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Zvýšená hladina draslíka v krvi
	Menej časté	Anorexia, znížená chuť do jedla
	Veľmi zriedkavé		hyperglykémia
	Neznáme	Znížená hladina sodíka v krvi
Psychické poruchy	Menej časté	Zhoršená nálada, úzkosť, nervozita, nepokoj, poruchy spánku vrátane somnolencie	Nespavosť, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia
	Veľmi zriedkavé	Stav zmätenosti	zmätok
	Neznáme	Poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy, závrat	Ospalosť, závraty, bolesti hlavy (najmä na začiatku liečby
	Menej časté	Vertigo, parestézia, ageúzia, dysgeúzia,	Tras, poruchy chuti, synkopa, hypoestézia, parestézia
	Zriedkavé	Trasenie, poruchy rovnováhy
	Veľmi zriedkavé		hypertónia periférna neuropatia
	Neznáme	Mozgová ischémia vrátane mozgovej príhody a tranzitórneho ischemického záchvatu, zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálenia, parosmia
Poruchy oka	Menej časté	Poruchy videnia vrátane zahmleného videnia	Vizuálne poruchy (vrátane diplopie)
	Zriedkavé	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté		tinnitus
	Zriedkavé	Zhoršený sluch, tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté		palpitácia
	Menej časté	Ischémia myokardu vrátane anginy pectoris alebo infarktu myokardu, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém
	Veľmi zriedkavé		Infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a fibrilácie predsiení)
Poruchy ciev	Časté	Hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa
	Menej časté	Sčervenanie	hypotenzia
	Zriedkavé	Vaskulárna stenóza, hypoperfúzia, vaskulitída
	Veľmi zriedkavé		vasculitis
	Neznáme	Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sinusitída, dyspnoe
	Menej časté	Bronchospazmus vrátane zhoršenia astmy, prekrvenie nosa	Dýchavičnosť, nádcha
	Veľmi zriedkavé		kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Zápal gastrointestinálneho traktu, poruchy chuti, abdominálna nepohoda, dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie	Bolesti brucha, nevoľnosť
	Menej časté	Pankreatitída (pri ACE inhibítoroch boli veľmi výnimočne hlásené prípady fatálneho konca), zvýšené pankreatické enzýmy, angioedém tenkého čreva, bolesť v hornej časti brucha vrátane gastritídy, zápcha, sucho v ústach	Vracanie, dyspepsia, zmeny stolice (vrátane hnačky a zápchy), sucho v ústach
	Zriedkavé	Glositída
	Veľmi zriedkavé		Pankreatitída, gastritída, hyperplázia ďasien
	Neznáme	Aftózna stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu
	Zriedkavé	Cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie
	Veľmi zriedkavé		Hepatitída, žltačka, zvýšenie pečeňových enzýmov *
	Neznáme	Akútne zlyhanie pečene, cholestatická alebo cytolytická hepatitída (veľmi výnimočne s fatálnym koncom)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka najmä makulopapulárna
	Menej časté	Angioedém; veľmi výnimočne môže byť obštrukcia dýchacích ciest následkom angioedému fatálna; pruritus, hyperhidróza	Alopécia, purpura, zmena farby kože, nadmerné potenie, svrbenie, vyrážka, exantém
	Zriedkavé	Exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza,
	Veľmi zriedkavé	Fotosenzitívne reakcie	Angioedém, erytém, multiformný, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitivita
	Neznáme	Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriaziformná dermatitída, pemfigoidný alebo lichenoidný exantém, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Svalový spazmus, myalgia	Opuch členkov
	Menej časté	Artralgia	Bolesti kĺbov, svalov, svalové kŕče, bolesti chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	Zhoršenie funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek, zvýšené vylučovanie moču, zhoršenie preexistujúcej proteinúrie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Poruchy močenia, nočné močenie, zvýšená frekvencia močenia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	Prechodná erektilná impotencia, znížené libido	Impotencia, gynekomastia
	Neznáme	Gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Bolesť na hrudníku, únava	Opuchy, únava
	Menej časté	Pyrexia	Bolesť na hrudi, slabosť, bolesť, malátnosť
	Zriedkavé	Asténia
Vyšetrovanie	Menej časté		Zvýšenie telesnej hmotnosti, pokles hmotnosti

*Vo väčšine prípadov s cholestázou

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

V súvislosti s ramiprilom:

K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient má byť dôkladne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa‑1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu odstraňuje zle.

V súvislosti s amlodipínom:

U ľudí sú obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním.

Príznaky

Dostupné údaje naznačujú, že celkové predávkovanie môže viesť k výraznej periférnej vazodilatácii a pravdepodobne k reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vedúca až k šoku s následkom úmrtia.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia, ktorá je následkom predávkovania amlodipínom, vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu zahŕňajúcu časté monitorovanie funkcie srdca a pľúc, vyvýšenie rúk a nôh a monitorovanie objemu cirkulujúcich tekutín a výdaja moču.

Vazokonstrikčná látka môže byť užitočná pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku, za predpokladu, že jej použitie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť užitočné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť užitočný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že podanie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu. Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, dialýza bude mať pravdepodobne malý účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a blokátory kalciového kanála

ATC kód: C09BB07

Ramipril

Mechanizmus účinku:

Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. „prodrug“ ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.

Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje zníženie sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro‑karibská populácia) s hypertenziou (zvyčajne ide o populáciu s nízkorenínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzívne vlastnosti:

Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej artériovej rezistencie. Veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie zvyčajne nenastávajú. Podanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie. U väčšiny pacientov sa antihypertenzný účinok jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom užití. Najvyšší účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky zvyčajne trvá 24 hodín.

Maximálny antihypertenzný účinok kontinuálnej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok zostal zachovaný aj počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky. Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku.

Klinická bezpečnosť a účinnosť

Kardiovaskulárna prevencia

Uskutočnila sa preventívna placebom kontrolovaná štúdia (HOPE-study), kde sa pridával ramipril k štandardnej liečbe u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zaradení pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia buď po aterotrombotickom kardiovaskulárnom ochorení (koronárne ochorenie srdca v anamnéze, mozgová príhoda alebo periférne vaskulárne ochorenie) alebo s diabetom mellitus a aspoň ešte jedným prídavným rizikovým faktorom (preukázaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina vysokodenzitného lipoproteínového cholesterolu alebo fajčenie cigariet).

Štúdia preukázala, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnej príčiny a mozgovej príhody, samotných a kombinovaných (primárne kombinované udalosti).

Štúdia MICRO-HOPE, preddefinovaná podštúdia štúdie HOPE, skúmala účinok pridania ramiprilu 10 mg k súčasnému liečebnému režimu v porovnaní s placebom u 3 577 pacientov vo veku ≥ 55 rokov (bez limitácie hornej hranice veku) s prevahou pacientov s diabetom 2. typu (a aspoň jedným ďalším CV rizikovým faktorom), s normálnym tlakom alebo s vysokým tlakom.

Primárna analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientov v štúdii užívajúcich ramipril a u 149 (8,4 %) pacientov užívajúcich placebo sa rozvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedalo RRR 24 %; 95 % CI [3-40], p = 0,027.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Pediatrická populácia

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73% primárna hypertenzia) vo veku 6-16 rokov, pacienti dostávali buď nízku dávku, strednú dávku alebo vysokú dávku ramiprilu na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie ramiprilátu zodpovedajúcej rozsahu dávok u dospelých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg na základe telesnej hmotnosti. Na konci štvrtého týždňa bol ramipril pri najvyššej dávke neúčinný, pokiaľ ide o ukazovateľ zníženia systolického krvného tlaku, ale diastolický krvný tlak sa pri najvyššej dávke znížil. Stredné aj vysoké dávky ramiprilu ukázali signifikantnú redukciu aj systolického diastolického krvného tlaku u detí s potvrdenou hypertenziou.

Tento účinok nebol sledovaný v randomizovanej, dvojito zaslepenej, stiahnutej štúdii s eskaláciou dávky v trvaní 4 týždňov s 218 pediatrickými pacientmi vo veku 6-16 rokov (75% primárna hypertenzia), kde sa u diastolického aj u systolického tlaku preukázala mierna odozva, ale nie štatisticky významný návrat na základnú hodnotu, vo všetkých skúšaných hladinách dávok [nízka dávka (0,625 mg – 2,5 mg), stredná dávka (2,5 mg – 10 mg) alebo vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] ramiprilu v závislosti od telesnej hmotnosti. V skúmanej pediatrickej populácii ramipril nemal lineárnu odpoveď na dávku.

Amlodipín

Mechanizmus účinku

Amlodipín inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkého svalstva srdca a ciev (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciového iónu).

Mechanizmus jeho antihypertenzného účinku je výsledkom priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo ciev, čo vedie k zníženiu periférnej cievnej rezistencie. Presný mechanizmus, ktorým zmierňuje anginu pectoris nie je úplne objasnený; môžu byť zapojené dva nasledujúce mechanizmy:

1) Amlodipín dilatuje periférne arterioly a tým znižuje celkový periférny odpor (afterload). Keďže nespôsobuje reflexnú tachykardiu, spotreba energie v myokarde a jeho nároky na kyslík sa znížia.

2) Dilatáciou hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických regiónoch zlepšuje zásobovanie kyslíkom. Týmto mechanizmom zvyšuje zásobovanie myokardu kyslíkom aj v prípade spazmu koronárnej tepny (Prinzmetalova alebo variantná angína).

U pacientov trpiacich hypertenziou dochádza pri podaní jednej dennej dávky ku klinicky významnému zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe aj v stoji, ktoré pretrváva 24 hodín. Vzhľadom na pomalý nástup účinku, akútna hypotenzia nie je dôvodom na jeho podanie.

Amlodipín sa nedáva do súvislosti so žiadnym nežiaducim účinkom na metabolizmus: nemá vplyv na hladinu lipidov v plazme, cukru v krvi a kyseliny močovej v sére a bol vhodný pre použitie u pacientov s astmou.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním

Dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) amlodipínu u pacientov s NYHA III a IV srdcového zlyhania bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov naznačujúcich základné ischemické ochorenie, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitalis a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej populácii bol amlodipín spájaný so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému.

Liečba na prevenciu infarktu (štúdia ALLHAT)
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, mortality, nazývaná Antihypertenzívna a hypolipidemická liečba, aby sa zabránilo Heart Attack Trial (štúdia ALLHAT) bola vykonaná terapia na porovnanie novších liekov: amlodipín 2,5 - 10 mg / d (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10-40 mg / d (ACE-inhibítor) ako prvá línia terapia k tomu tiazidové diuretiká, chlórtalidónom 12,5-25 mg / d pri miernej až stredne ťažkej hypertenzie.
Celkom 33357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starší boli randomizovaní a sledovaní po priemernú dobu 4,9 rokov. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor ICHS vrátane: predchádzajúceho infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody (> 6 mesiacov pred vstupom do štúdie) alebo dokumentácie iného aterosklerotického KVO (celkovo 51,5%), diabetes 2. typu (36,1%), HDL-C <35 mg / dl (11,6%), hypertrofiu ľavej srdcovej komory diagnostikovaná na elektrokardiograme alebo echokardiografia (20,9%), aktuálne fajčenie cigariet (21,9%).

Primárnym cieľ bol zložený z fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. Nebol významný rozdiel v primárnom cieli medzi amlodipínu na základe terapie a terapie na chlórtalidónovej báze: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07), p = 0,65. Medzi sekundárne koncové body, výskyt srdcového zlyhania (súčasť zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa) bol v porovnaní so skupinou chlórtalidónovou (10,2 %% oproti 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] významne vyššia v skupine s amlodipínom p <0,001). Avšak, tam nebol žiadny významný rozdiel v mortalite z akejkoľvek príčiny medzi terapiou založenej na amlodipíne a terapia na chlórtalidónovej báze. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p = 0,20.

Deti a dospievajúci (vo veku 6 rokov a starších)

V štúdii zahŕňajúcej 268 detí vo veku 6-17 rokov s prevažne sekundárnou hypertenziou, porovnanie 2,5 mg a 5,0 mg dávky amlodipínu s placebom ukázali, že obe dávky znižovali systolický krvný tlak signifikantne viac ako placebo. Rozdiel medzi oboma dávkami nebol štatisticky významný.

Neboli skúmané dlhodobé účinky amlodipínu na rast, pubertu a všeobecný vývoj. Dlhodobá účinnosť amlodipínu na terapiu v detstve na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality v dospelosti tiež nebola stanovená.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s RAMIZEKom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie vo schválenej indikácii (pozri časť 4.2 informácie o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu: maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilu sa dosahujú v priebehu jednej hodiny. Na základe údajov o množstve ramiprilu vylúčenom močom sa odhaduje, že rozsah absorpcie je minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2 ‑ 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užívaní zvyčajných dávok ramiprilu jedenkrát denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzba ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

Metabolizmus

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách.

Po opakovanom podávaní ramiprilu jedenkrát denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 13-17 hodín po dávkach 5‑10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 ‑ 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky ramiprilu bola hladina v materskom mlieku nemerateľná. Avšak účinok opakovaných dávok nie je známy.

Pacienti s poškodenou funkcie obličiek (pozri časť 4.2)

U pacientov s poškodenou funkcie obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Toto má za následok zvýšené plazmatické koncentrácie ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u jedincov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poškodenou funkcie pečene (pozri časť 4.2)

U pacientov s poškodenou funkciou pečene bol metabolizmus ramiprilu na ramiprilát oneskorený kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatické hladiny ramiprilu u týchto pacientov boli zvýšené. Maximálne koncentrácie ramiprilátu u týchto pacientov však nie sú odlišné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.

Laktácia

Po podaní jednorazovej 10 mg perorálnej dávky ramiprilu bola hladina v materskom mlieku nemerateľná. Avšak účinok opakovaných dávok nie je známy.

Pediatrická populácia

Farmakokinetický profil ramiprilu sa skúmal u 30 pediatrických hypertenzných pacientov vo veku 2-16 rokov vážiacich >10 kg. Po dávkach od 0,05 až 0,2 mg/kg sa ramipril rýchlo a extenzívne metabolizoval na ramiprilát. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu sa dosiahla v intervale 2-3 hodín. Klírens ramiprilátu vysoko koreloval s protokolom o telesnej hmotnosti (p<0,01) ako aj s dávkou (p<0,001). Klírens a distribučný objem narastal so stúpajúcim vekom detí vo všetkých skúšaných hladinách dávok. Dávka 0,05 mg /kg u detí dosiahla hladinu expozície porovnateľnú s tou, ktorá sa dosiahla u dospelých liečených ramiprilom 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg u detí mala za následok hladinu expozície vyššiu ako maximálna odporúčaná dávka 10 mg za deň u dospelých.

Amlodipín

Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatické bielkoviny

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi hladinami v krvi 6 až 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť v rozpätí 64 a 80%. Distribučný objem je približne 21 l / kg.In vitroštúdie ukázali, že približne 97,5% cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na bielkoviny v plazme.

Biologická dostupnosť nie je ovplyvnená príjmom jedla.

Biotransformácia / eliminácia
Terminálny eliminačný polčas v plazme je asi 35 až 50 hodín, a je v súlade s podávaní raz denne. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity s 10% materskej látky a 60% metabolitov vylúčených v moči.

Použitie pri poškodení pečene
Veľmi sú k dispozícii iba obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s pečeňovou nedostatočnosťou majú znížený klírens amlodipínu, čo vedie k dlhšej polčas a nárast AUC približne o 40-60%.

Použitie u starších pacientov
Čas na dosiahnutie vrcholových plazmatických koncentrácií u starších a mladších jedincov. Klírens amlodipínu má tendenciu byť znížená s výsledným nárastom AUC a eliminačného polčasu u starších pacientov. Zvýšenie AUC a eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním bol podľa očakávania pre pacienta vekovej skupine skúmané.

Použitie u detí
Obyvateľov PK štúdia bola vykonaná v 74 detí s hypertenziou vo veku 1-17 rok (s 34 pacientmi vo veku 6 až 12 rokov a 28 pacientov vo veku od 13 - 17 roky), ktoré sú poskytované amlodipín medzi 1,25 a 20 mg podávať buď raz alebo dvakrát denne. V detí od 6 do 12 rokov a u mladistvých vo veku 13-17 rokov typická perorálny klírens (CL / F) bola 22,5 a 27,4 l / hod, respektíve u mužov a 16,4 a 21,3 l / hod, respektíve u žien. Bola pozorovaná veľká variabilita v expozícii medzi jednotlivcami. Údaje uvádzané u detí mladších ako 6 rokov sú obmedzené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V súvislosti s ramiprilom

Perorálne podanie ramiprilu nepreukázalo akútnu toxicitu u hlodavcov a psov.

Štúdie s chronickým perorálnym podávaním sa uskutočnili na potkanoch, psoch a opiciach.

U týchto troch živočíšnych druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu.

V dôsledku farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa zaznamenalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc od denných dávok 250 mg/kg/deň. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch, králikoch a opiciach nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.

Fertilita potkanov nebola zhoršená ani u samcov, ani u samíc.

Podanie ramiprilu samiciam potkanov vo fetálnom období a počas laktácie spôsobilo nevratné poškodenie obličiek (dilatáciu obličkovej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo vyšších.

Intenzívne testovanie mutagenity s použitím niekoľkých testovacích systémov nepreukázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.

Nezvratné poškodenie obličiek bolo pozorované u veľmi mladých potkanov keď bola podaná jednorazová dávka ramiprilu.

V súvislosti s amlodipínom

Reprodukčná toxicita

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a pokles v prežívaní mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí stanovené v mg/kg.

Zhoršenie fertility

Pri dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg stanovenej na mg/m²) sa neprejavil žiadny účinok na fertilitu u potkanov užívajúcich amlodipín (samce počas 64 dní a samice 14 dní pred párením). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej samice potkanov užívali amlodipíniumbesilát počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí stanovenou na mg/kg, sa zistilo zníženie hladiny folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu v plazme, ako aj zníženie hustoty spermy a počtu zrelých spermatidov a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v strave počas dvoch rokov, v koncentráciách vypočítaných na dosiahnutie denných dávok 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázala žiadna karcinogenicita. Najvyššia dávka (pre myši podobná a pre potkany dvojnásobne* vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka u ľudí 10 mg stanovená na mg/m²) bola podobná maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie však u potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky liečiva na úrovni génov alebo chromozómov.

*Stanovené na hmotnosť pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Mikrokryštalická celulóza

Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý

Kukuričný škrob, predželatínovaný

Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

Stearylfumarát sodný

Telo a viečko kapsuly (2,5 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg, 5 mg/10 mg)

Červený oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Telo a vrchnák kapsuly (10 mg /10 mg)

Žltý oxid železitý (E172)

Čierny oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky pre 2,5 mg/5 mg, tvrdé kapsuly.

30 mesiacov pre 5 mg/5 mg, tvrdé kapsuly, 10 mg/5 mg, tvrdé kapsuly, 5mg/10mg tvrdé kapsuly a

10mg/10mg tvrdé kapsuly

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 ° C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PA/Al/PVC/Al blistre.

Veľkosť balení: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 tvrdých kapsúl

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Adamed Sp. z o.o.

Pienków 149

05-152 Czosnów

Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

RAMIZEK 2,5 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0026/15-S

RAMIZEK 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly:58/0027/15-S

RAMIZEK 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly:58/0028/15-S

RAMIZEK 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly:58/0029/15-S

RAMIZEK 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly:58/0030/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2015