Príbalový leták
Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2010/04310
Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2010/04311
Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2010/04312
Písomná informácia pre používateľa
Recombinate 250 IU/5 ml
Recombinate 500 IU/5 ml
Recombinate 1000 IU/5 ml
prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Alfaoktokog (rekombinantný koagulačný faktor VIII)
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
-
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
-
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.
-
Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.
-
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.
V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:
1. Čo je Recombinate a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Recombinate
3. Ako používať Recombinate
4. Možné vedľajšie účinky
-
Ako uchovávať Recombinate
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
-
Čo je Recombinate a na čo sa používa
Recombinate patrí do farmakoterapeutickej skupiny označovanej ako krvný koagulačný faktor VIII.
Recombinate sa používa u pacientov s hemofíliou A (vrodený nedostatok faktora VIII)
-
na prevenciu krvácania
-
na liečbu krvácania (napr. krvácania do svalu, krvácania v ústnej dutine, krvácania v mieste operácie).
Tento liek neobsahuje von Willebrandov faktor a preto sa nemá používať na liečbu von Willebrandovej choroby (osobitná porucha zrážania krvi).
-
Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Recombinate
Nepoužívajte Recombinate
-
ak ste alergický na alfaoktokog, na myšiu, hovädziu alebo škrečiu bielkovinu alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).
Ak si týmto nie ste istý, spýtajte sa svojho lekára.
Upozornenia a opatrenia
Predtým, ako začnete používať Recombinate, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.
Ak sa u vás vyskytnú alergické reakcie:
-
Existuje zriedkavá možnosť, že u vás môže vzniknúť anafylaktická reakcia (ťažká, náhla alergická reakcia) na Recombinate. Musíte rozpoznať včasné príznaky alergických reakcií ako sú vyrážka, žihľavka, pupence, svrbenie rozšírené po celom tele, opuch pier a jazyka, ťažkosti s dýchaním, pískavé dýchanie, pocit tiesne na hrudníku, celkový pocit choroby a závrat. Tieto príznaky predstavujú včasný prejav anafylaktického šoku, ktorého prejavy môžu ďalej zahŕňať extrémny závrat, stratu vedomia a extrémne ťažkosti s dýchaním.
-
Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto príznakov, infúziu musíte okamžite zastaviť. Závažné príznaky, vrátane ťažkostí s dýchaním a (takmer) mdloby, vyžadujú okamžitú lekársku pomoc.
Situácie, v ktorých je potrebné sledovanie:
-
Váš lekár vám možno bude chcieť urobiť vyšetrenia, aby sa ubezpečil, že vaša súčasná dávka je postačujúca na dosiahnutie a udržiavanie dostatočných hladín faktora VIII. Je to obzvlášť dôležité vtedy, ak sa máte podrobiť veľkej operácii.
Ak sa krvácanie vyskytuje naďalej:
-
Ak Recombinate vaše krvácanie nezastaví, okamžite sa poraďte so svojím lekárom. Mohli u vás vzniknúť inhibítory faktora VIII a váš lekár možno bude chcieť urobiť vyšetrenia, ktorými to potvrdí. Inhibítory faktora VIII sú protilátky v krvi, ktoré pôsobia proti účinku faktora VIII, ktorý používate. V dôsledku toho je faktor VIII menej účinný pri zastavení krvácania.
Ak u vás v minulosti vznikol inhibítor faktora VIII a prechádzate z jedného prípravku s faktorom VIII na iný prípravok s faktorom VIII, môžete byť vystavení riziku opakovaného vzniku inhibítora.
Iné lieky a Recombinate
Neboli pozorované žiadne nepriaznivé vplyvy iných liekov.
Ak užívatealebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa použitia Recombinate počas tehotenstva a dojčenia, keďže hemofília A je u žien zriedkavá. Z tohto dôvodu informujte svojho lekára, ak ste tehotná alebo ak dojčíte. Váš lekár rozhodne, či sa Recombinate môže použiť počas tehotenstva a dojčenia.
Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Nepozorovali sa žiadne vplyvy na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Recombinate obsahuje sodík
Tento liek obsahuje 1,5 mmol sodíka v jednej liekovke. Má sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.
-
Ako používať Recombinate
Vašu liečbu musia viesť lekári, ktorí majú skúsenosti v starostlivosti o pacientov s hemofíliou A.
Dávkovanie na profylaxiu krvácania
Ak používate Recombinate na prevenciu krvácania (profylaxiu), váš lekár vypočíta vašu dávku a bude vás o nej informovať. Vypočíta ju podľa vašich individuálnych potrieb. Zvyčajná dávka bude medzi 20 až 40 IU alfaoktokogu na kilogram telesnej hmotnosti, podávaná s časovým odstupom 2 až 3 dní. V niektorých prípadoch, hlavne u mladších pacientov, môžu byť potrebné kratšie časové odstupy medzi dávkami, alebo vyššie dávky.
Ak máte dojem, že účinok Recombinate je nedostatočný, povedzte to svojmu lekárovi.
Dávkovanie na liečbu krvácania
Ak dostávate Recombinate na liečbu krvácania, váš lekár vypočíta vašu dávku. Vypočíta ju podľa vašich individuálnych potrieb s použitím nižšie uvedeného vzorca:
Požadované IU = telesná hmotnosť (kilogram) x požadovaný vzostup faktora VIII (% normálu) x 0,5
Nasledujúca tabuľka poskytuje návod pre dosiahnutie minimálnych hladín faktora VIII v krvi. V prípade uvedených krvácavých príhod aktivita faktora VIII nemá počas zodpovedajúceho obdobia klesnúť pod danú hladinu (v % normálu).
Za určitých okolností, obzvlášť v prípade nízkeho titra inhibítora, môžu byť potrebné väčšie ako vypočítané množstvá.
|
Stupeň krvácania / Typ chirurgického zákroku |
Požadovaná maximálna poinfúzna aktivita AHF v krvi (v % normálu alebo v IU/dl plazmy) |
Frekvencia podávania infúzie |
|
Stupeň krvácania Začínajúca hemartróza alebo krvácanie do svalu alebo krvácanie v ústnej dutine Rozsiahlejšia hermatróza, krvácanie do svalu alebo hematóm Život ohrozujúce krvácanie, ako intrakraniálne krvácanie, krvácanie do hrdla, ťažké krvácanie do brušnej dutiny |
20 ‑ 40 30 ‑ 60 60 ‑ 100 |
Začnite podávať infúziu každých 12 až 24 hodín počas jedného až troch dní až dovtedy, kým krvácavá príhoda, súdiac podľa bolesti, nepominie alebo kým nedôjde k zahojeniu. Opakujte infúzie každých 12 až 24 hodín počas obvykle troch dní alebo dlhšie až dovtedy, kým bolesť nepominie alebo kým sa neobnoví funkčnosť. Opakujte infúzie každých 8 až 24 hodín až dovtedy, kým nepominie stav ohrozenia života. |
|
Chirurgický zákrok Typ operácie Malý chirurgický zákrok, vrátane extrakcie zuba Veľký chirurgický zákrok |
30 ‑ 60 80 ‑ 100 (pred a po operácii) |
V približne 70 % prípadov je postačujúca jednorazová infúzia a antifibrinolytická liečba v ústnej dutine podaná v priebehu 1 hodiny. Každých 24 hodín, najmenej 1 deň, kým nedôjde k zahojeniu. Opakujte infúzie každých 8 až 24 hodín v závislosti od stavu hojenia. |
Použitie u detí
Recombinate je vhodný na použitie u dospelých aj u detí každého veku, vrátane novorodencov. Odporúčané dávky na liečbu vyššie uvedeného krvácania sú rovnaké pre deti aj pre dospelých. Na prevenciu krvácania môžu byť potrebné kratšie dávkovacie intervaly alebo vyššie dávky ako zvyčajné dávky od 20 IU do 40 IU faktora VIII na kilogram telesnej hmotnosti v intervaloch od 2 do 3 dní.
Sledovanie vykonávané vaším lekárom
Váš lekár bude vykonávať náležité laboratórne vyšetrenia, aby sa ubezpečil, že máte dostatočné hladiny faktora VIII. Je to obzvlášť dôležité vtedy, ak sa máte podrobiť veľkej operácii.
Pacienti s inhibítormi faktora VIII
Ak hladina faktora VIII vo vašej plazme nedosiahne očakávané hladiny alebo ak sa nepodarí zastaviť krvácanie ani po zvýšení dávky, môže byť podozrenie na prítomnosť inhibítorov faktora VIII.
Váš lekár overí prítomnosť inhibítorov faktora VIII.
Ak u vás vznikli inhibítory faktora VIII, pravdepodobne budete potrebovať väčšie množstvo Recombinate na zastavenie krvácania. Ak u vás takáto dávka krvácanie nezastaví, váš lekár môže zvážiť použitie iného lieku. Nezvyšujte celkovú dávku Recombinate na zvládnutie krvácania bez toho, že by ste sa o tom poradili so svojím lekárom.
Spôsob a cesta podávania
Recombinate sa podáva do žily (vnútrožilovo) po príprave roztoku pomocou dodaného rozpúšťadla,
- buď formou injekcie, ktorú vám podá váš lekár alebo zdravotná sestra,
- alebo formou infúzie, ktorú vám podá váš lekár alebo zdravotná sestra.
Rýchlosť podávania sa má určiť podľa toho, ako to pacientovi najviac vyhovuje. Liek sa môže podávať rýchlosťou do 10 ml za minútu.
Frekvencia (častosť) podávania
Váš lekár vám povie, ako často a v akých intervaloch sa má Recombinate podávať. Určí to podľa účinnosti vo vašom individuálnom prípade.
Trvanie liečby
Náhradná liečba s Recombinate je zvyčajne celoživotná liečba.
Ak použijete viac Recombinate, ako máte
-
Neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania rekombinantným koagulačným faktorom VIII. Ak budete mať akékoľvek pochybnosti, prosím, poraďte sa so svojím lekárom.
Ak zabudnete použiť Recombinate
-
Nepoužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
-
Okamžite použite nasledujúcu obvyklú dávku a pokračujte v podávaní v pravidelných intervaloch, ktoré vám odporučil váš lekár.
Ak prestanete používať Recombinate
Neprestaňte používať Recombinate bez toho, že by ste sa o tom poradili so svojím lekárom, pretože by mohlo dôjsť ku krvácaniu ohrozujúcemu život.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.
4. Možné vedľajšie účinky
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytovali počas používania tohto lieku: nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, návaly tepla, mierna únava, závrat, celkový pocit diskomfortu (nepohody), bolesť hlavy, prechodná kožná vyrážka, krvná podliatina, reakcia v mieste vpichu, potenie, zimnica, triaška, horúčka, bolesť nôh, studené ruky a nohy, mravčenie v rukách alebo v nohách, bolesť v hrdle, infekcia ucha, neúspešné vyšetrenie sluchu, krvácanie z nosa a bledosť.
Ojedinelo boli hlásené aj nežiaduce udalosti pripomínajúce precitlivenosť, medzi ktoré patrili:
urtikária a žihľavka (kožná vyrážka so silným svrbením a tvorbou pupencov) rozšírená po celom tele, vyrážka, dýchavičnosť, kašeľ, pocit tiesne alebo bolesť na hrudníku, pískavé dýchanie, príliš nízky krvný tlak (hypotenzia), strata vedomia, zrýchlený pulz, závažná reakcia z precitlivenosti, ktorá môže spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním a/alebo dýchaním, červená opuchnutá tvár a/alebo nohy (anafylaxia).
Ak sa u vás vyskytne alergická alebo anafylaktická reakcia, okamžite zastavte injekciu/infúziu a kontaktujte svojho lekára.
Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik protilátok (inhibítorov) neutralizujúcich koagulačný faktor VIII.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
5. Ako uchovávať Recombinate
-
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
-
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
-
Neuchovávajte v mrazničke.
-
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
-
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítkoch a škatuli po Exp.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
V rámci času použiteľnosti môžete liek pred použitím uchovávať po dobu až šiestich mesiacov pri teplote 15°C – 25°C. Po uchovávaní pri teplote 15°C – 25°C nedávajte liek späť do chladničky.
Recombinate sa má podať pri izbovej teplote do troch hodín po rozpustení.
Uchovávanie po príprave:
-
Tento liek je určený len na jednorazové použitie. Použite liek do troch hodín po príprave.
-
Pripravený roztok neuchovávajte v chladničke.
Nepoužívajte Recombinate, ak spozorujete usadeniny alebo ak je roztok zakalený.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
Čo Recombinate obsahuje
-
Liečivo je alfaoktokog, rekombinantný koagulačný faktor VIII 50 IU/ml, 100 IU/ml alebo 200 IU/ml.
-
Liek sa dodáva v troch silách: 250 IU, 500 IU alebo 1000 IU (IU = medzinárodné jednotky) liečiva v jednej liekovke.
-
Ďalšie zložky sú
- v prášku: ľudský albumín, chlorid sodný, histidín, makrogol 3350 a dihydrát chloridu vápenatého, kyselina chlorovodíková (na úpravu pH), hydroxid sodný (na úpravu pH)
- v rozpúšťadle: voda na injekciu.
Ako vyzerá Recombinate a obsah balenia
Recombinate sa dodáva vo forme prášku a rozpúšťadla na injekčný roztok a je to biely až sivobiely drobivý prášok. Po rozpustení je roztok číry, bezfarebný a bez cudzorodých častíc. Rozpúšťadlo (voda na injekciu) je číry, bezfarebný roztok.
Balenie obsahuje buď 250 IU, 500 IU, alebo 1000 IU prášku v injekčnej liekovke, 5 ml rozpúšťadla v injekčnej liekovke, pomôcku na rozpustenie (BAXJECT II), sterilnú jednorazovú umelohmotnú injekčnú striekačku, sterilnú infúznu minisúpravu, 2 tampóny napustené alkoholom a 2 náplasti.
Ako alternatíva k BAXJECTu II môže byť poskytnutá súprava ihiel na rekonštitúciu pozostávajúca z jednej sterilnej obojstrannej ihly (na prenos rozpúšťadla do injekčnej liekovky s Recombinate) a jednej sterilnej ihly s filtrom (na prenos pripraveného roztoku do injekčnej striekačky).
Veľkosť balenia 1.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Baxter Slovakia s.r.o., Dúbravská cesta 2, 841 04 Bratislava
Výrobca
Baxter S.A., Bd. René Branquart 80, B-7860 Lessines, Belgicko
Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:
Belgicko: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Bulharsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU/ 5 ml
Česká republika: Recombinate 250 (500, 1000) International Unit/5 ml
Litva: Recombinate 250 (500, 1000) IU/5 ml
Maďarsko: Recombinate 250 (500, 1000) NE/5 ml
Holandsko: Recombinate 250 (500, 1000) IE/5 ml
Poľsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU/5 ml
Estónsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU/5 ml
Taliansko: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Lotyšsko: Recombinate 250 (500, 1000) SV/5 ml pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
Rumunsko: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Slovenská republika: Recombinate 250 (500, 1000) IU/5 ml
Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 08/2013.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:
1. NÁZOV LIEKU
Recombinate 250 IU/5 ml
Recombinate 500 IU/5 ml
Recombinate 1000 IU/5 ml
prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Alfaoktokog 50 IU na ml pripraveného roztoku
Po rekonštitúcii: Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 250 IU alfaoktokogu
Recombinate 250 IU/5 mlobsahuje nominálne 250 IU alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII v jednej liekovke.
Liek rekonštituovaný v 5 ml vody na injekciu obsahuje približne 50 IU/ml alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII.
Alfaoktokog 100 IU na ml pripraveného roztoku
Po rekonštitúcii: Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 500 IU alfaoktokogu
Recombinate 500 IU/5 mlobsahuje nominálne 500 IU alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII v jednej liekovke.
Liek rekonštituovaný v 5 ml vody na injekciu obsahuje približne 100 IU/ml alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII.
Alfaoktokog 200 IU na ml pripraveného roztoku
Po rekonštitúcii: Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 1000 IU alfaoktokogu
Recombinate 1000 IU/5 mlobsahuje nominálne 1000 IU alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII v jednej liekovke.
Liek rekonštituovaný v 5 ml vody na injekciu obsahuje približne 200 IU/ml alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII.
Účinnosť sa stanovuje podľa chromogénneho testu v súlade s Európskym liekopisom proti štandardnému roztoku FDA Mega kalibrovanému proti štandardu Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO). Špecifická aktivita Recombinate je približne 4000 ‑ 8000 IU/mg proteínu.
Recombinate obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (INN: octocogum alfa). Alfaoktokog (rekombinantný koagulačný faktor VIII) je čistená bielkovina pozostávajúca z 2332 aminokyselín. Má sekvenciu aminokyselín, ktorá je porovnateľná s faktorom VIII a posttranslačné modifikácie, ktoré sú podobné molekule pochádzajúcej z plazmy. Rekombinantný koagulačný faktor VIII je glykoproteín, ktorý je exprimovaný geneticky upravenými cicavčími bunkami získanými z bunkovej línie ovárií čínskeho škrečka.
Pomocné látky so známym účinkom: sodík
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Biely až sivobiely drobivý prášok. Rozpúšťadlo (voda na injekciu) je číra a bezfarebná tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený nedostatok faktora VIII).
Tento liek neobsahuje von Willebrandov faktor a preto nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.
Recombinate je indikovaný pre všetky vekové skupiny od novorodencov až po dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dávkovanie a dĺžka substitučnej liečby závisí od závažnosti poruchy hemostatickej funkcie, od miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Liečba sa má uskutočniť za spolupráce lekára, ktorý má skúsenosti v liečbe porúch krvácania, a laboratória, v ktorom je možné merať koncentráciu antihemofilického faktora (AHF) v plazme.
Počet podaných jednotiek faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sa vzťahujú na súčasný štandard WHO pre lieky s faktorom VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje buď percentuálne (vo vzťahu k normálnej ľudskej plazme) alebo v medzinárodných jednotkách (vo vzťahu k medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.
Očakávaný maximálny vzostup hladiny Recombinate in vivovyjadrený v IU/dl plazmy alebo v % (percentách) normálu je možné odhadnúť vynásobením dávky podanej na kg telesnej hmotnosti (IU/kg) dvomi.
Spôsob výpočtu je znázornený v nasledujúcich príkladoch.
Očakávaný % vzostup faktora VIII = počet podaných jednotiek x 2 % / IU / kg
telesná hmotnosť (kg)
Príklad pre 70 kg dospelého: 1750 IU x 2 % / IU / kg = ~50 %
70 kg
alebo
Požadované dávkovanie (IU): Telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (%)
2 % / IU / kg
Príklad pre 40 kg dieťa: 40 kg x 70 % = 1400 IU
2 % / IU / kg
Pozorné sledovanie substitučnej liečby je obzvlášť dôležité v prípade veľkej operácie alebo krvácania ohrozujúceho život. Aj keď je možné odhadnúť dávkovanie pomocou vyššie uvedeného výpočtu, dôrazne sa odporúča, aby sa vždy, keď je to možné, vykonávali vo vhodných intervaloch náležité laboratórne vyšetrenia zahŕňajúce sériové stanovenia hladiny AHF v plazme pacienta, aby sa zabezpečilo dosiahnutie a udržiavanie dostatočných hladín AHF. Ak AHF v plazme pacienta nedosiahne očakávané hladiny alebo ak krvácanie nebude pod kontrolou po primeranom dávkovaní, musí sa predpokladať prítomnosť inhibítora. Vykonaním náležitých laboratórnych vyšetrení je možné preukázať prítomnosť inhibítora a stanoviť jeho množstvo z hľadiska aktivity AHF vyjadrenej v medzinárodných jednotkách, ktorá je neutralizovaná v každom ml plazmy (Bethesdove jednotky) alebo pomocou celkového odhadnutého objemu plazmy. Ak je inhibítor prítomný v hladinách nižších ako 10 Bethesdových jednotiek na ml, podanie ďalšej dávky AHF môže inhibítor neutralizovať. Z tohto dôvodu má podanie ďalších medzinárodných jednotiek AHF vyvolať očakávanú odpoveď. V takejto situácii je nevyhnutná kontrola hladín AHF prostredníctvom laboratórneho vyšetrenia. Titre inhibítorov nad 10 Bethesdových jednotiek na ml môžu spôsobiť, že kontrola hemostázy pomocou AHF bude buď nemožná, alebo nepraktická kvôli veľmi veľkej požadovanej dávke.
Ako návod na dávkovanie pre dospelých a deti je možné použiť schému dávkovania znázornenú v Tabuľke I. Množstvo, ktoré sa má podať a frekvencia podávania sa musí vždy riadiť klinickou účinnosťou v jednotlivom prípade.
Recombinate sa môže podávať aj na profylaxiu (krátkodobú alebo dlhodobú) krvácania v dávkach individuálne stanovených lekárom.
Tabuľka I: Schéma dávkovania
|
Krvácanie |
||
|
Stupeň krvácania |
Požadovaná maximálna
poinfúzna aktivita AHF v krvi |
Frekvencia podávania infúzie |
|
Začínajúca hemartróza alebo krvácanie do svalu alebo krvácanie v ústnej dutine |
20 ‑ 40 |
Začnite podávať infúziu každých |
|
Rozsiahlejšia hemartróza, krvácanie do svalu alebo hematóm |
30 ‑ 60 |
Opakujte infúzie
každých |
|
Život ohrozujúce krvácanie, ako intrakraniálne krvácanie, krvácanie do hrdla, ťažké krvácanie do brušnej dutiny |
60 ‑ 100 |
Opakujte infúzie
každých |
|
Chirurgický zákrok |
||
|
Typ operácie |
||
|
Malý chirurgický zákrok, vrátane extrakcie zuba |
30 ‑ 60 |
V približne 70 % prípadov je postačujúca jednorazová infúzia a antifibrinolytická liečba v ústnej dutine podaná v priebehu 1 hodiny. Každých 24 hodín, najmenej 1 deň, kým nedôjde k zahojeniu. |
|
Veľký chirurgický zákrok |
80 ‑ 100 (pred a po operácii) |
Opakujte infúzie
každých |
Toto predstavuje maximálnu aktivitu AHF u pacientov s očakávaným priemerným polčasom faktora VIII. Ak sa to bude považovať za nevyhnutné, maximálna aktivita sa má zmerať do polhodiny po podaní. U pacientov s relatívne krátkym polčasom faktora VIII môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie a/alebo frekvenciu podávania.
Na každej liekovke je uvedené Antihemofilický faktor (rekombinantný), aktivita Recombinate vyjadrená v IU v jednej liekovke.
Toto stanovenie účinnosti sa vzťahuje k medzinárodnému štandardu Svetovej zdravotníckej organizácie pre koncentrát faktora VIIIC. V experimentoch sa dokázalo, že sa má vykonať takáto skúška účinnosti využívajúca umelohmotné testovacie skúmavky a pipety ako aj substrát obsahujúci normálne hladiny von Willebrandovho faktora, aby sa dosiahli presné hladiny aktivity.
Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú zvyčajné dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervaloch 2 až 3 dní.
Pacienti majú byť sledovaní kvôli možnému vzniku inhibítorov faktora VIII. Ak sa nedosiahnu očakávané hladiny aktivity faktora VIII v plazme alebo ak krvácanie nebude pod kontrolou pri používaní náležitej dávky, má sa vykonať vyšetrenie, aby sa zistilo, či je prítomný inhibítor faktora VIII. U pacientov s vysokými hladinami inhibítora nemusí byť liečba faktorom VIII účinná a majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti. Liečbu takýchto pacientov majú viesť lekári so skúsenosťami v starostlivosti o pacientov s hemofíliou. Pozri tiež časť 4.4.
Pediatrická populácia:
Recombinate je vhodný na použitie u detí v každom veku, vrátane novorodencov (štúdie bezpečnosti a účinnosti sa vykonali u predtým liečených aj u predtým neliečených detí, pozri časť 5.1). Pri liečbe podľa potreby je dávkovanie u pediatrických pacientov rovnaké ako u dospelých. Na dlhodobú profylaxiu proti krvácaniu u pacientov s ťažkou hemofíliou A môžu byť v niektorých prípadoch potrebné kratšie dávkovacie intervaly alebo vyššie dávky ako zvyčajné dávky od 20 IU do 40 IU faktora VIII na kilogram telesnej hmotnosti v intervaloch od 2 do 3 dní.
Spôsob podávania
Liek sa podáva intravenózne po rekonštitúcii v dodanom rozpúšťadle (pozri časť 6.6). Pripravený roztok sa nesmie uchovávať v chladničke. Recombinate sa má podať pri izbovej teplote do 3 hodín po rekonštitúcii. Rýchlosť podávania má byť taká, aby bolo zabezpečené pohodlie pacienta, maximálne do 10 ml za minútu. Pulzová frekvencia sa má zmerať pred podaním Recombinate a počas jeho podávania. Ak dôjde k významnému vzostupu, zníženie rýchlosti podávania alebo dočasné prerušenie podávania zvyčajne postačí na to, aby príznaky rýchlo vymizli. (Pozri časť 4.4 a časť 4.8)
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na hovädziu, myšiu alebo škrečiu bielkovinu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Boli hlásené ťažké alergické reakcie na Recombinate. Pacienti so známou precitlivenosťou na myšiu, hovädziu alebo škrečiu bielkovinu majú byť liečení opatrne. Pacienti musia byť informovaní o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti zahŕňajúcich žihľavku, generalizovanú urtikáriu, pocit tiesne na hrudníku, pískavé dýchanie, hypotenziu a anafylaxiu. Ak dôjde k alergickým alebo anafylaktickým reakciám, podávanie injekcie/infúzie sa musí okamžite zastaviť. K dispozícii musí byť vybavenie na náležitú liečbu šoku.
Ak hladiny AHF v plazme nedosiahnu očakávané hladiny alebo ak krvácanie nebude pod kontrolou po primeranom dávkovaní, musí sa vykonať náležité laboratórne vyšetrenie na zistenie prítomnosti inhibítora.
Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik protilátok (inhibítorov) neutralizujúcich faktor VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, ktoré sú kvantifikované v Bethesdových jednotkách (BU) na ml plazmy s použitím modifikovanej Bethesdovej skúšky. Riziko vzniku inhibítorov koreluje s rozsahom expozície antihemofilickému faktoru VIII, pričom toto riziko je najvyššie počas prvých 20 dní expozície, a s inými genetickými a environmentálnymi faktormi.
V zriedkavých prípadoch môžu inhibítory vzniknúť po prvých 100 dňoch expozície. Boli pozorované prípady opakovaného vzniku inhibítorov (nízky titer) po prechode z jedného lieku s rekombinantným faktorom VIII na iný liek u predtým liečených pacientov s viac ako 100 dňami expozície, ktorí majú v anamnéze vznik inhibítorov.
Pacienti liečení rekombinantným koagulačným faktorom VIII majú byť pomocou náležitých klinických pozorovaní a laboratórnych vyšetrení pozorne sledovaní kvôli možnému vzniku inhibítorov. Pozri tiež časť 4.8.
V záujme pacientov sa odporúča pri každom podaní Recombinate vždy, keď je to možné, zaznamenať názov a číslo šarže lieku.
Tento liek obsahuje 1,5 mmol sodíka v jednej liekovke. Má sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.
Pediatrická populácia
Upozornenia a opatrenia pri použití u pediatrických pacientov sú rovnaké ako u dospelých.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Neuskutočnili sa reprodukčné štúdie s faktorom VIII na zvieratách. Vzhľadom k zriedkavému výskytu hemofílie A u žien nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa použitia faktora VIII počas gravidity a laktácie. Z tohto dôvodu má byť faktor VIII používaný počas gravidity a laktácie iba v nevyhnutných prípadoch.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nepozorovali sa žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Prehľad nežiaducich účinkov zoradených v tabuľke
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu nežiaducich reakcií získaných zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Frekvencia sa hodnotila pomocou nasledujúcich kritérií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
|
Trieda orgánových systémov podľa MedDRA |
Frekvencia |
Uprednostnený výraz podľa MedDRA |
|
Infekcie a nákazy |
menej časté |
Infekcia ucha |
|
Poruchy krvi a lymfatického systému |
časté |
Inhibícia faktora VIII 1 |
|
Poruchy imunitného systému |
neznáme |
Anafylaktická reakcia Precitlivenosť 2 |
|
Poruchy nervového systému |
menej časté |
Závrat Tremor |
|
neznáme |
Strata vedomia Synkopa Bolesť hlavy Parestéza |
|
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
neznáme |
Cyanóza Tachykardia |
|
Poruchy ciev |
menej časté |
Epistaxa Návaly tepla Hematóm Hypotenzia Bledosť Periférny chlad |
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
menej časté |
Faryngolaryngeálna bolesť |
|
neznáme |
Kašeľ Pískavé dýchanie |
|
|
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu |
menej časté |
Nevoľnosť |
|
neznáme |
Vracanie Bolesť brucha |
|
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva |
menej časté |
Hyperhydróza Pruritus Makulopapulózna vyrážka |
|
neznáme |
Angioedém Urtikária Odlupovanie kože Erytém |
|
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
menej časté |
Bolesť v končatine |
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
časté |
Triaška |
|
menej časté |
Únava Pyrexia |
|
|
neznáme |
Malátnosť Reakcia v mieste vpichu Bolesť na hrudníku Pocit tiesne na hrudníku |
|
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
menej časté |
Abnormálne výsledky vyšetrení pomocou zvukovej stimulácie |
1 V klinických štúdiách s PTP (PTP = previously treated patients, predtým liečení pacienti) sa u žiadneho zo 71 jedincov nezistili novovzniknuté protilátky proti FVIII, ale u 22 zo 72 PUP (PUP = previously untreated patients, predtým neliečení pacienti), ktorí boli hodnotiteľní podľa protokolu a liečení s Recombinate, vznikli protilátky proti FVIII a horeuvedená frekvencia vychádza z údajov získaných u PUP. Z týchto 22 pacientov sa u 10 zistil vysoký titer (≥ 5 Bethesdových jednotiek) a u 12 sa zistil nízky titer (< 5 Bethesdových jednotiek).
2 Včasné príznaky reakcií z precitlivenosti sú napr. urtikária, dyspnoe, kašeľ, pocit tiesne na hrudníku, pískavé dýchanie, anafylaxia, vyrážka, hypotenzia, pruritus, triaška, návaly tepla, pyrexia, cyanóza, tachykardia, vracanie, synkopa, bolesť hlavy. U pacientov so známymi alergickými reakciami na zložky tohto lieku sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.3 a časť 4.4).
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik protilátok (inhibítorov) neutralizujúcich faktor VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, ktoré sú vyjadrené v Bethesdových jednotkách (B.U.) na ml plazmy.
Riziko vzniku inhibítorov koreluje s expozíciou antihemofilickému faktoru VIII, pričom toto riziko je najvyššie počas prvých 20 dní expozície. Hlásená incidencia inhibičných protilátok u pacientov s ťažkou hemofíliou A, ktorí sú vystavení vysokému riziku vzniku inhibítorov (t.j. predtým neliečení pacienti), sa v štúdiách odhaduje na 31 % pre Recombinate a je v rámci rozmedzia hláseného pre AHF získaný z plazmy. Pacienti liečení Recombinate majú byť pomocou náležitých klinických pozorovaní a laboratórnych vyšetrení pozorne sledovaní na vznik inhibítorov.
Okrem vzniku inhibítorov u predtým neliečených pediatrických pacientov (PUPs) neboli v klinických štúdiách zaznamenané žiadne vekovo-špecifické rozdiely v nežiaducich účinkoch.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Nie sú známe žiadne príznaky predávkovania.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká: krvný koagulačný faktor VIII. ATC kód: B02BD02.
Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora sa skladá z dvoch molekúl (faktor VIII a von Willebrandov faktor) s odlišnými fyziologickými funkciami.
Faktor VIII sa pri podávaní infúziou hemofilickému pacientovi viaže na von Willebrandov faktor v krvnom obehu pacienta.
Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor aktivovaného faktora IX, urýchľujúceho konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Trombín potom premieňa fibrinogén na fibrín a môže sa vytvoriť krvná zrazenina. Hemofília A je dedičná porucha zrážania krvi viazaná na pohlavie spôsobená zníženými hladinami faktora VIII:C a má za následok profúzne krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, ktoré vzniká buď spontánne, alebo ako dôsledok úrazu alebo chirurgického zákroku. Substitučnou liečbou sa plazmatické hladiny faktora VIII zvyšujú, čo umožňuje dočasnú úpravu nedostatku faktora VIII a úpravu sklonu ku krvácaniu.
Recombinate bol skúmaný u 71 predtým neliečených detí. Priemerný vek skupiny v čase podania prvej infúzie Recombinate bol 10 mesiacov (rozmedzie: 2 dni až 50 mesiacov). Liek bol dobre tolerovaný a nebol spojený s významnými krátkotrvajúcimi nežiaducimi účinkami. Jeho klinická účinnosť bola porovnateľná s inými celými molekulami FVIII pri liečbe akútneho krvácania aj pri chirurgickej profylaxii (10 jedincov sa podrobilo chirurgickým zákrokom). Dlhodobé sledovanie skupiny odhalilo výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou v počte 0,86/1000 infúzií, žiadne z nich neboli závažné ani život ohrozujúce.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vo farmakokinetických štúdiách u 69 predtým liečených pacientov sa zistilo, že priemerný polčas cirkulujúceho Recombinate bol 14,6 ± 4,9 hodín (n=67) a štatisticky sa významne nelíšil od Hemofil M, antihemofilického faktora (ľudského) získaného z plazmy (pdAHF). Priemerný polčas Hemofil M bol 14,7 ± 5,1 hodín (n=61). Východisková hodnota skutočného recovery (t.j. obnovenia aktivity faktora VIII) pozorovaná po podaní infúzie Recombinate v dávke 50 IU/kg bola 123,9 ± 47,7 IU/dl (n=23) a je významne vyššia ako východisková hodnota skutočného recovery 101,7 ± 31,6 IU/dl (n=61) po podaní Hemofil M. Vypočítaný pomer medzi skutočným a očakávaným recovery (t.j. 2 % vzostup aktivity faktora VIII 1 IU rAHF/kg telesnej hmotnosti) však bol po podaní Recombinate (121,2 ± 48,9 %) podobný pomeru medzi skutočným a očakávaným recovery po podaní Hemofil M (123,4 ± 16,4 %).
Od 68 predtým neliečených pacientov sa získalo celkovo 494 hodnotení recovery. Dvestodvanásť hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď boli pacienti liečení pre krvácanie, pričom priemerná hodnota skutočného recovery s ± SD (štandardná odchýlka) bola 70,0 ± 37,9 IU/dl (n=208, štyri hodnotenia recovery boli z analýzy vylúčené kvôli odľahlým hodnotám). Táto vysoká premenlivosť je dôsledkom širokého rozmedzia skutočne podanej dávky, 13,8 až 103,2 IU/kg (priemer ± SD 36,0 ± 16,2 a medián 30,2 IU/kg). Kvôli zohľadneniu rôznych veľkostí dávky boli vypočítané pomery skutočného/očakávaného recovery, výsledkom ktorých bola priemerná hodnota 1,0 ± 0,3.
Celkovo 68 hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď pacienti dostávali následnú infúziu v rámci pokračujúcej liečby už existujúceho krvácania. Skutočná hladina recovery FVIII bola upravená vzhľadom k hladine FVIII pred infúziou. Priemerná hodnota skutočného recovery s ± SD bola 88,6 ± 38,2 IU/dl (n=66, dve hodnotenia recovery boli z analýzy vylúčené kvôli odľahlým hodnotám). Široké rozmedzie skutočne podaných dávok, 18,5 až 85,7 IU/kg (priemerná ± SD 38,6 ± 15,9 a medián 32,1 IU/kg) znovu spôsobilo značný rozdiel v pozorovaných hladinách recovery. Priemerná hodnota pomeru skutočného/očakávaného recovery s ± SD bola 1,0 ± 0,3 s mediánom 1,0.
Celkovo 214 hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď boli pacienti v stabilizovanom stave, výsledkom ktorých bolo skutočné recovery v priemernej hodnote 71,6 ± 29,7 IU/dl (n= 209, päť hodnotení recovery bolo z analýzy vylúčených kvôli odľahlým hodnotám). Podané dávky boli v rozmedzí od 10,4 do 68,1 IU/kg (priemer ± SD 38,0 ± 12,7 a medián 36,1 IU/kg). Priemerná hodnota pomeru skutočného/očakávaného recovery s ± SD bola 1,0 ± 0,3.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Recombinate pôsobí ako endogénny faktor VIII. Dávky niekoľkonásobne vyššie, ako sú dávky na kilogram telesnej hmotnosti odporúčané pre ľudí, nevykazujú žiadne toxické účinky na laboratórne zvieratá. Recombinate bol skúšaný na mutagenitu v dávkach značne prevyšujúcich plazmatické koncentrácie AHF in vitro a v dávkach až desaťnásobne vyšších ako je očakávaná maximálna klinická dávka in vivo, a nespôsobil žiadne reverzné mutácie, chromozómové aberácie ani vzostup mikronukleov v polychromatických erytrocytoch kostnej drene. Vzhľadom k tomu, že klinické skúsenosti neposkytujú žiadne dôkazy o tumorogénnych a mutagénnych účinkoch, dlhodobé štúdie na zvieratách zamerané na hodnotenie karcinogénneho potenciálu sa nepovažujú za nevyhnutné.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok:
Ľudský albumín
Chlorid sodný
Histidín
Makrogol 3350
Dihydrát chloridu vápenatého
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Rozpúšťadlo:
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi
Majú sa použiť len dodané infúzne súpravy, pretože môže dôjsť k zlyhaniu liečby v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorého infúzneho zariadenia.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky. Po rekonštitúcii sa Recombinate nemá uchovávať v chladničke a má sa podať do troch hodín.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
V rámci času použiteľnosti sa liek môže pred použitím uchovávať pri teplote 15 – 25°C po dobu šiestich mesiacov.
Po uchovávaní pri teplote 15 – 25°C nedávajte liek späť do chladničky.
Podmienky na uchovávanie lieku po rekonštitúcii, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Jednotlivé balenie obsahuje injekčnú liekovku s práškom, 5 ml injekčnú liekovku s rozpúšťadlom (obe sú zo skla typu I s gumenými zátkami) a pomôcku na rekonštitúciu (BAXJECT II) + jednu sterilnú jednorazovú umelohmotnú injekčnú striekačku + jednu sterilnú infúznu minisúpravu + 2 tampóny napustené alkoholom + 2 náplasti.
Ako alternatíva k BAXJECTu II môže byť poskytnutá súprava ihiel na rekonštitúciu pozostávajúca z jednej sterilnej obojstrannej ihly (na prenos rozpúšťadla do injekčnej liekovky s Recombinate) a jednej sterilnej ihly s filtrom (na prenos pripraveného roztoku do injekčnej striekačky).
Veľkosť balenia 1
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Liek sa podáva intravenózne po rekonštitúcii v dodanej vode na injekciu. Má sa použiť jednorazová umelohmotná injekčná striekačka dodaná s liekom.
- Použite do troch hodín po rekonštitúcii.
- Po rekonštitúcii liek neuchovávajte v chladničke.
- Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnýmipožiadavkami.
- Roztok musí byť číry alebo
slabo opaleskujúci. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené
alebo
obsahujú usadeniny. Pripravené roztoky sa pred podaním musia
opticky skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu
farby.
-
Nepoužívajte, ak je produkt, jeho systém sterilnej bariéry alebo jeho obal poškodený alebo ukazuje akýkoľvek znak znehodnotenia.
|
Rekonštitúcia: Použite aseptickú techniku |
|||
|
Rekonštitúcia s použitím BAXJECTu II |
Rekonštitúcia s použitím ihiel |
||
|
1. |
Zohrejte Recombinate (prášok) a vodu na injekciu (rozpúšťadlo) na teplotu 15 – 25°C. |
1. |
Zohrejte Recombinate (prášok) a vodu na injekciu (rozpúšťadlo) na teplotu 15 – 25°C. |
|
2. |
Odstráňte uzáver z injekčnej liekovky s práškom a uzáver z injekčnej liekovky s rozpúšťadlom. |
2. |
Odstráňte uzáver z injekčnej liekovky s práškom a uzáver z injekčnej liekovky s rozpúšťadlom. |
|
3. |
Očistite zátky tampónmi napustenými alkoholom. Injekčné liekovky umiestnite na rovný povrch. |
3. |
Očistite zátky tampónmi napustenými alkoholom. Injekčné liekovky umiestnite na rovný povrch. |
|
4. |
Otvorte balenie pomôcky BAXJECT II odtrhnutím papierového viečka bez toho, aby ste sa dotkli vnútrajška (Obr. a). Nevyberajte pomôcku z balenia. |
4. |
Odstráňte ochranný kryt z jedného konca obojstrannej ihly a odokrytým koncom ihly prepichnite zátku injekčnej liekovky s rozpúšťadlom. |
|
5. |
Otočte balenie nahor a prepichnite zátku rozpúšťadla čírym plastovým bodcom. Uchopte balenie za jeho okraj a stiahnite balenie z BAXJECTu II (Obr. b). Neodstraňujte modré viečko z pomôcky BAXJECT II. |
5. |
Odstráňte ochranný kryt z druhého konca obojstrannej ihly. Obráťte injekčnú liekovku s rozpúšťadlom kolmo nad injekčnú liekovku s Recombinate a potom rýchlo, voľným koncom ihly prepichnite zátku injekčnej liekovky s Recombinate v jej strede. Vákuum v injekčnej liekovke s práškom nasaje rozpúšťadlo. |
|
6. |
S BAXJECTom II pripevneným na injekčnú liekovku s rozpúšťadlom obráťte systém tak, aby bola injekčná liekovka s rozpúšťadlom navrchu. Bielym plastovým bodcom prepichnite zátku Recombinate. Vákuum nasaje rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s Recombinate (Obr. c). |
6. |
Oddeľte obidve injekčné liekovky tak, že vytiahnete ihlu zo zátky na injekčnej liekovke s rozpúšťadlom a potom vytiahnete ihlu z injekčnej liekovky s Recombinate. Jemne rozvírte, kým sa všetka látka nerozpustí. Uistite sa, že Recombinate je úplne rozpustený, inak sa aktívna látka zachytí v ihle s filtrom. |
|
7. |
Jemne rozvírte, kým sa všetka látka nerozpustí. Uistite sa, že Recombinate je úplne rozpustený, inak neprejde aktívna látka cez filter pomôcky. Liek sa rozpúšťa rýchlo (zvyčajne za menej ako 1 minútu). Obr. a Obr. b Obr. c
|
|
|
|
Podávanie: Použite aseptickú techniku |
|||
|
|
Odporúča sa, aby sa podávanie začalo do troch hodín po rekonštitúcii. Pripravený roztok sa nesmie uchovávať v chladničke. Lieky podávané parenterálne sa pred podaním musia skontrolovať, či neobsahujú pevné čiastočky alebo zmenu sfarbenia. U Recombinate je prijateľný bezfarebný až slabo žltý vzhľad. |
|
Odporúča sa, aby sa podávanie začalo do troch hodín po rekonštitúcii. Pripravený roztok sa nesmie uchovávať v chladničke. Lieky podávané parenterálne sa pred podaním musia skontrolovať, či neobsahujú pevné čiastočky alebo zmenu sfarbenia. U Recombinate je prijateľný bezfarebný až slabo žltý vzhľad. |
|
1. |
Odstráňte modré viečko z BAXJECTu II. Nenasajte vzduch do injekčnej striekačky. Pripojte injekčnú striekačku k BAXJECTu II (Obr. d). |
1. |
Pripojte ihlu s filtrom k injekčnej striekačke na jednorazové použitie a natiahnite vzduch do injekčnej striekačky potiahnutím piestu smerom dozadu. |
|
2. |
Prevráťte systém (s injekčnou liekovkou s koncentrátom hore). Natiahnite koncentrát do injekčnej striekačky pomalým potiahnutím piestu smerom dozadu (Obr. e). |
2. |
Ihlou s filtrom prepichnite zátku injekčnej liekovky s rekonštituovaným Recombinate. |
|
3. |
Odpojte injekčnú striekačku. |
3. |
Vstreknite vzduch do injekčnej liekovky a potom vtiahnite pripravený roztok do injekčnej striekačky. |
|
4. |
K injekčnej striekačke pripojte súpravu na podávanie. Podajte intravenózne. Liek sa môže podávať rýchlosťou do 10 ml za minútu. Pulzová frekvencia sa má zmerať pred podaním Recombinate a počas jeho podávania. Ak dôjde k významnému vzostupu, zníženie rýchlosti podávania alebo dočasné prerušenie podávania zvyčajne postačí na to, aby príznaky rýchlo vymizli. (Pozri časť 4.4 a časť 4.8.). |
4. |
Odpojte a znehodnoťte ihlu s filtrom. K injekčnej striekačke pripojte súpravu na podávanie. Podajte intravenózne. Liek sa môže podávať rýchlosťou do 10 ml za minútu. Pulzová frekvencia sa má zmerať pred podaním Recombinate a počas jeho podávania. Ak dôjde k významnému vzostupu, zníženie rýchlosti podávania alebo dočasné prerušenie podávania zvyčajne postačí na to, aby príznaky rýchlo vymizli. (Pozri časť 4.4 a časť 4.8.). |
|
|
Obr. d Obr. e
|
5. |
Pripravený roztok Recombinate sa musí z injekčnej liekovky odobrať pomocou osobitnej, nepoužitej ihly s filtrom. |
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"
name="Objekt5" width="101" height="103" id=
"Objekt5">7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Baxter Slovakia s.r.o.
Dúbravská cesta 2
841 04 Bratislava
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Recombinate 250 IU/5 ml: 16/0263/13-S
Recombinate 500 IU/5 ml: 16/0264/13-S
Recombinate 1000 IU/5 ml: 16/0265/13-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2013
18
Súhrn údajov o lieku
Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2010/04311
Súhrn charakteristických vlastností lieku
1. NÁZOV LIEKU
Recombinate 500 IU/5 ml
prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Alfaoktokog 100 IU na ml pripraveného roztoku
Po rekonštitúcii: Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 500 IU alfaoktokogu
Recombinate 500 IU/5 ml obsahuje nominálne 500 IU alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII v jednej liekovke.
Liek rekonštituovaný v 5 ml vody na injekciu obsahuje približne 100 IU/ml alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII.
Účinnosť sa stanovuje podľa chromogénneho testu v súlade s Európskym liekopisom proti štandardnému roztoku FDA Mega kalibrovanému proti štandardu Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO). Špecifická aktivita Recombinate je približne 4000 ‑ 8000 IU/mg proteínu.
Recombinate obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (INN: octocogum alfa). Alfaoktokog (rekombinantný koagulačný faktor VIII) je čistená bielkovina pozostávajúca z 2332 aminokyselín. Má sekvenciu aminokyselín, ktorá je porovnateľná s faktorom VIII a posttranslačné modifikácie, ktoré sú podobné molekule pochádzajúcej z plazmy. Rekombinantný koagulačný faktor VIII je glykoproteín, ktorý je exprimovaný geneticky upravenými cicavčími bunkami získanými z bunkovej línie ovárií čínskeho škrečka.
Pomocné látky so známym účinkom: sodík
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Biely až sivobiely drobivý prášok. Rozpúšťadlo (voda na injekciu) je číra a bezfarebná tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený nedostatok faktora VIII).
Tento liek neobsahuje von Willebrandov faktor a preto nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.
Recombinate je indikovaný pre všetky vekové skupiny od novorodencov až po dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dávkovanie a dĺžka substitučnej liečby závisí od závažnosti poruchy hemostatickej funkcie, od miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Liečba sa má uskutočniť za spolupráce lekára, ktorý má skúsenosti v liečbe porúch krvácania, a laboratória, v ktorom je možné merať koncentráciu antihemofilického faktora (AHF) v plazme.
Počet podaných jednotiek faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sa vzťahujú na súčasný štandard WHO pre lieky s faktorom VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje buď percentuálne (vo vzťahu k normálnej ľudskej plazme) alebo v medzinárodných jednotkách (vo vzťahu k medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.
Očakávaný maximálny vzostup hladiny Recombinate in vivo vyjadrený v IU/dl plazmy alebo v % (percentách) normálu je možné odhadnúť vynásobením dávky podanej na kg telesnej hmotnosti (IU/kg) dvomi.
Spôsob výpočtu je znázornený v nasledujúcich príkladoch.
Očakávaný % vzostup faktora VIII = počet podaných jednotiek x 2 % / IU / kg
telesná hmotnosť (kg)
Príklad pre 70 kg dospelého: 1750 IU x 2 % / IU / kg = ~50 %
70 kg
alebo
Požadované dávkovanie (IU): Telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (%)
2 % / IU / kg
Príklad pre 40 kg dieťa: 40 kg x 70 % = 1400 IU
2 % / IU / kg
Pozorné sledovanie substitučnej liečby je obzvlášť dôležité v prípade veľkej operácie alebo krvácania ohrozujúceho život. Aj keď je možné odhadnúť dávkovanie pomocou vyššie uvedeného výpočtu, dôrazne sa odporúča, aby sa vždy, keď je to možné, vykonávali vo vhodných intervaloch náležité laboratórne vyšetrenia zahŕňajúce sériové stanovenia hladiny AHF v plazme pacienta, aby sa zabezpečilo dosiahnutie a udržiavanie dostatočných hladín AHF. Ak AHF v plazme pacienta nedosiahne očakávané hladiny alebo ak krvácanie nebude pod kontrolou po primeranom dávkovaní, musí sa predpokladať prítomnosť inhibítora. Vykonaním náležitých laboratórnych vyšetrení je možné preukázať prítomnosť inhibítora a stanoviť jeho množstvo z hľadiska aktivity AHF vyjadrenej v medzinárodných jednotkách, ktorá je neutralizovaná v každom ml plazmy (Bethesdove jednotky) alebo pomocou celkového odhadnutého objemu plazmy. Ak je inhibítor prítomný v hladinách nižších ako 10 Bethesdových jednotiek na ml, podanie ďalšej dávky AHF môže inhibítor neutralizovať. Z tohto dôvodu má podanie ďalších medzinárodných jednotiek AHF vyvolať očakávanú odpoveď. V takejto situácii je nevyhnutná kontrola hladín AHF prostredníctvom laboratórneho vyšetrenia. Titre inhibítorov nad 10 Bethesdových jednotiek na ml môžu spôsobiť, že kontrola hemostázy pomocou AHF bude buď nemožná, alebo nepraktická kvôli veľmi veľkej požadovanej dávke.
Ako návod na dávkovanie pre dospelých a deti je možné použiť schému dávkovania znázornenú v Tabuľke I. Množstvo, ktoré sa má podať a frekvencia podávania sa musí vždy riadiť klinickou účinnosťou v jednotlivom prípade.
Recombinate sa môže podávať aj na profylaxiu (krátkodobú alebo dlhodobú) krvácania v dávkach individuálne stanovených lekárom.
Tabuľka I: Schéma dávkovania
|
Krvácanie |
||
|
Stupeň krvácania |
Požadovaná maximálna
poinfúzna aktivita AHF v krvi |
Frekvencia podávania infúzie |
|
Začínajúca hemartróza alebo krvácanie do svalu alebo krvácanie v ústnej dutine |
20 ‑ 40 |
Začnite podávať infúziu každých |
|
Rozsiahlejšia hemartróza, krvácanie do svalu alebo hematóm |
30 ‑ 60 |
Opakujte infúzie
každých |
|
Život ohrozujúce krvácanie, ako intrakraniálne krvácanie, krvácanie do hrdla, ťažké krvácanie do brušnej dutiny |
60 ‑ 100 |
Opakujte infúzie
každých |
|
Chirurgický zákrok |
||
|
Typ operácie |
||
|
Malý chirurgický zákrok, vrátane extrakcie zuba |
30 ‑ 60 |
V približne 70 % prípadov je postačujúca jednorazová infúzia a antifibrinolytická liečba v ústnej dutine podaná v priebehu 1 hodiny. Každých 24 hodín, najmenej 1 deň, kým nedôjde k zahojeniu. |
|
Veľký chirurgický zákrok |
80 ‑ 100 (pred a po operácii) |
Opakujte infúzie
každých |
Toto predstavuje maximálnu aktivitu AHF u pacientov s očakávaným priemerným polčasom faktora VIII. Ak sa to bude považovať za nevyhnutné, maximálna aktivita sa má zmerať do polhodiny po podaní. U pacientov s relatívne krátkym polčasom faktora VIII môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie a/alebo frekvenciu podávania.
Na každej liekovke je uvedené Antihemofilický faktor (rekombinantný), aktivita Recombinate vyjadrená v IU v jednej liekovke.
Toto stanovenie účinnosti sa vzťahuje k medzinárodnému štandardu Svetovej zdravotníckej organizácie pre koncentrát faktora VIIIC. V experimentoch sa dokázalo, že sa má vykonať takáto skúška účinnosti využívajúca umelohmotné testovacie skúmavky a pipety ako aj substrát obsahujúci normálne hladiny von Willebrandovho faktora, aby sa dosiahli presné hladiny aktivity.
Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú zvyčajné dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervaloch 2 až 3 dní.
Pacienti majú byť sledovaní kvôli možnému vzniku inhibítorov faktora VIII. Ak sa nedosiahnu očakávané hladiny aktivity faktora VIII v plazme alebo ak krvácanie nebude pod kontrolou pri používaní náležitej dávky, má sa vykonať vyšetrenie, aby sa zistilo, či je prítomný inhibítor faktora VIII. U pacientov s vysokými hladinami inhibítora nemusí byť liečba faktorom VIII účinná a majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti. Liečbu takýchto pacientov majú viesť lekári so skúsenosťami v starostlivosti o pacientov s hemofíliou. Pozri tiež časť 4.4.
Pediatrická populácia:
Recombinate je vhodný na použitie u detí v každom veku, vrátane novorodencov (štúdie bezpečnosti a účinnosti sa vykonali u predtým liečených aj u predtým neliečených detí, pozri časť 5.1). Pri liečbe podľa potreby je dávkovanie u pediatrických pacientov rovnaké ako u dospelých. Na dlhodobú profylaxiu proti krvácaniu u pacientov s ťažkou hemofíliou A môžu byť v niektorých prípadoch potrebné kratšie dávkovacie intervaly alebo vyššie dávky ako zvyčajné dávky od 20 IU do 40 IU faktora VIII na kilogram telesnej hmotnosti v intervaloch od 2 do 3 dní.
Spôsob podávania
Liek sa podáva intravenózne po rekonštitúcii v dodanom rozpúšťadle (pozri časť 6.6). Pripravený roztok sa nesmie uchovávať v chladničke. Recombinate sa má podať pri izbovej teplote do 3 hodín po rekonštitúcii. Rýchlosť podávania má byť taká, aby bolo zabezpečené pohodlie pacienta, maximálne do 10 ml za minútu. Pulzová frekvencia sa má zmerať pred podaním Recombinate a počas jeho podávania. Ak dôjde k významnému vzostupu, zníženie rýchlosti podávania alebo dočasné prerušenie podávania zvyčajne postačí na to, aby príznaky rýchlo vymizli. (Pozri časť 4.4 a časť 4.8)
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na hovädziu, myšiu alebo škrečiu bielkovinu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Boli hlásené ťažké alergické reakcie na Recombinate. Pacienti so známou precitlivenosťou na myšiu, hovädziu alebo škrečiu bielkovinu majú byť liečení opatrne. Pacienti musia byť informovaní o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti zahŕňajúcich žihľavku, generalizovanú urtikáriu, pocit tiesne na hrudníku, pískavé dýchanie, hypotenziu a anafylaxiu. Ak dôjde k alergickým alebo anafylaktickým reakciám, podávanie injekcie/infúzie sa musí okamžite zastaviť. K dispozícii musí byť vybavenie na náležitú liečbu šoku.
Ak hladiny AHF v plazme nedosiahnu očakávané hladiny alebo ak krvácanie nebude pod kontrolou po primeranom dávkovaní, musí sa vykonať náležité laboratórne vyšetrenie na zistenie prítomnosti inhibítora.
Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik protilátok (inhibítorov) neutralizujúcich faktor VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, ktoré sú kvantifikované v Bethesdových jednotkách (BU) na ml plazmy s použitím modifikovanej Bethesdovej skúšky. Riziko vzniku inhibítorov koreluje s rozsahom expozície antihemofilickému faktoru VIII, pričom toto riziko je najvyššie počas prvých 20 dní expozície, a s inými genetickými a environmentálnymi faktormi.
V zriedkavých prípadoch môžu inhibítory vzniknúť po prvých 100 dňoch expozície. Boli pozorované prípady opakovaného vzniku inhibítorov (nízky titer) po prechode z jedného lieku s rekombinantným faktorom VIII na iný liek u predtým liečených pacientov s viac ako 100 dňami expozície, ktorí majú v anamnéze vznik inhibítorov.
Pacienti liečení rekombinantným koagulačným faktorom VIII majú byť pomocou náležitých klinických pozorovaní a laboratórnych vyšetrení pozorne sledovaní kvôli možnému vzniku inhibítorov. Pozri tiež časť 4.8.
V záujme pacientov sa odporúča pri každom podaní Recombinate vždy, keď je to možné, zaznamenať názov a číslo šarže lieku.
Tento liek obsahuje 1,5 mmol sodíka v jednej liekovke. Má sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.
Pediatrická populácia
Upozornenia a opatrenia pri použití u pediatrických pacientov sú rovnaké ako u dospelých.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Neuskutočnili sa reprodukčné štúdie s faktorom VIII na zvieratách. Vzhľadom k zriedkavému výskytu hemofílie A u žien nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa použitia faktora VIII počas gravidity a laktácie. Z tohto dôvodu má byť faktor VIII používaný počas gravidity a laktácie iba v nevyhnutných prípadoch.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nepozorovali sa žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Prehľad nežiaducich účinkov zoradených v tabuľke
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu nežiaducich reakcií získaných zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Frekvencia sa hodnotila pomocou nasledujúcich kritérií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
|
Trieda orgánových systémov podľa MedDRA |
Frekvencia |
Uprednostnený výraz podľa MedDRA |
|
Infekcie a nákazy |
menej časté |
Infekcia ucha |
|
Poruchy krvi a lymfatického systému |
časté |
Inhibícia faktora VIII1 |
|
Poruchy imunitného systému |
neznáme |
Anafylaktická reakcia Precitlivenosť2 |
|
Poruchy nervového systému |
menej časté |
Závrat Tremor |
|
neznáme |
Strata vedomia Synkopa Bolesť hlavy Parestéza |
|
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
neznáme |
Cyanóza Tachykardia |
|
Poruchy ciev |
menej časté |
Epistaxa Návaly tepla Hematóm Hypotenzia Bledosť Periférny chlad |
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
menej časté |
Faryngolaryngeálna bolesť |
|
neznáme |
Dyspnoe Kašeľ Pískavé dýchanie |
|
|
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu |
menej časté |
Nevoľnosť |
|
neznáme |
Vracanie Bolesť brucha |
|
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva |
menej časté |
Hyperhydróza Pruritus Vyrážka Makulopapulózna vyrážka |
|
neznáme |
Angioedém Urtikária Odlupovanie kože Erytém |
|
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
menej časté |
Bolesť v končatine |
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
časté |
Triaška |
|
menej časté |
Únava Pyrexia |
|
|
neznáme |
Malátnosť Reakcia v mieste vpichu Bolesť na hrudníku Pocit tiesne na hrudníku |
|
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
menej časté |
Abnormálne výsledky vyšetrení pomocou zvukovej stimulácie |
1 V klinických štúdiách s PTP (PTP = previously treated patients, predtým liečení pacienti) sa u žiadneho zo 71 jedincov nezistili novovzniknuté protilátky proti FVIII, ale u 22 zo 72 PUP (PUP = previously untreated patients, predtým neliečení pacienti), ktorí boli hodnotiteľní podľa protokolu a liečení s Recombinate, vznikli protilátky proti FVIII a horeuvedená frekvencia vychádza z údajov získaných u PUP. Z týchto 22 pacientov sa u 10 zistil vysoký titer (≥ 5 Bethesdových jednotiek) a u 12 sa zistil nízky titer (< 5 Bethesdových jednotiek).
2 Včasné príznaky reakcií z precitlivenosti sú napr. urtikária, dyspnoe, kašeľ, pocit tiesne na hrudníku, pískavé dýchanie, anafylaxia, vyrážka, hypotenzia, pruritus, triaška, návaly tepla, pyrexia, cyanóza, tachykardia, vracanie, synkopa, bolesť hlavy. U pacientov so známymi alergickými reakciami na zložky tohto lieku sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.3 a časť 4.4).
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik protilátok (inhibítorov) neutralizujúcich faktor VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, ktoré sú vyjadrené v Bethesdových jednotkách (B.U.) na ml plazmy.
Riziko vzniku inhibítorov koreluje s expozíciou antihemofilickému faktoru VIII, pričom toto riziko je najvyššie počas prvých 20 dní expozície. Hlásená incidencia inhibičných protilátok u pacientov s ťažkou hemofíliou A, ktorí sú vystavení vysokému riziku vzniku inhibítorov (t.j. predtým neliečení pacienti), sa v štúdiách odhaduje na 31 % pre Recombinate a je v rámci rozmedzia hláseného pre AHF získaný z plazmy. Pacienti liečení Recombinate majú byť pomocou náležitých klinických pozorovaní a laboratórnych vyšetrení pozorne sledovaní na vznik inhibítorov.
Pediatrická populácia
Okrem vzniku inhibítorov u predtým neliečených pediatrických pacientov (PUPs) neboli v klinických štúdiách zaznamenané žiadne vekovo-špecifické rozdiely v nežiaducich účinkoch.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Nie sú známe žiadne príznaky predávkovania.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká: krvný koagulačný faktor VIII. ATC kód: B02BD02.
Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora sa skladá z dvoch molekúl (faktor VIII a von Willebrandov faktor) s odlišnými fyziologickými funkciami.
Faktor VIII sa pri podávaní infúziou hemofilickému pacientovi viaže na von Willebrandov faktor v krvnom obehu pacienta.
Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor aktivovaného faktora IX, urýchľujúceho konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Trombín potom premieňa fibrinogén na fibrín a môže sa vytvoriť krvná zrazenina. Hemofília A je dedičná porucha zrážania krvi viazaná na pohlavie spôsobená zníženými hladinami faktora VIII:C a má za následok profúzne krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, ktoré vzniká buď spontánne, alebo ako dôsledok úrazu alebo chirurgického zákroku. Substitučnou liečbou sa plazmatické hladiny faktora VIII zvyšujú, čo umožňuje dočasnú úpravu nedostatku faktora VIII a úpravu sklonu ku krvácaniu.
Recombinate bol skúmaný u 71 predtým neliečených detí. Priemerný vek skupiny v čase podania prvej infúzie Recombinate bol 10 mesiacov (rozmedzie: 2 dni až 50 mesiacov). Liek bol dobre tolerovaný a nebol spojený s významnými krátkotrvajúcimi nežiaducimi účinkami. Jeho klinická účinnosť bola porovnateľná s inými celými molekulami FVIII pri liečbe akútneho krvácania aj pri chirurgickej profylaxii (10 jedincov sa podrobilo chirurgickým zákrokom). Dlhodobé sledovanie skupiny odhalilo výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou v počte 0,86/1000 infúzií, žiadne z nich neboli závažné ani život ohrozujúce.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vo farmakokinetických štúdiách u 69 predtým liečených pacientov sa zistilo, že priemerný polčas cirkulujúceho Recombinate bol 14,6 ± 4,9 hodín (n=67) a štatisticky sa významne nelíšil od Hemofil M, antihemofilického faktora (ľudského) získaného z plazmy (pdAHF). Priemerný polčas Hemofil M bol 14,7 ± 5,1 hodín (n=61). Východisková hodnota skutočného recovery (t.j. obnovenia aktivity faktora VIII) pozorovaná po podaní infúzie Recombinate v dávke 50 IU/kg bola 123,9 ± 47,7 IU/dl (n=23) a je významne vyššia ako východisková hodnota skutočného recovery 101,7 ± 31,6 IU/dl (n=61) po podaní Hemofil M. Vypočítaný pomer medzi skutočným a očakávaným recovery (t.j. 2 % vzostup aktivity faktora VIII 1 IU rAHF/kg telesnej hmotnosti) však bol po podaní Recombinate (121,2 ± 48,9 %) podobný pomeru medzi skutočným a očakávaným recovery po podaní Hemofil M (123,4 ± 16,4 %).
Od 68 predtým neliečených pacientov sa získalo celkovo 494 hodnotení recovery. Dvestodvanásť hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď boli pacienti liečení pre krvácanie, pričom priemerná hodnota skutočného recovery s ± SD (štandardná odchýlka) bola 70,0 ± 37,9 IU/dl (n=208, štyri hodnotenia recovery boli z analýzy vylúčené kvôli odľahlým hodnotám). Táto vysoká premenlivosť je dôsledkom širokého rozmedzia skutočne podanej dávky, 13,8 až 103,2 IU/kg (priemer ± SD 36,0 ± 16,2 a medián 30,2 IU/kg). Kvôli zohľadneniu rôznych veľkostí dávky boli vypočítané pomery skutočného/očakávaného recovery, výsledkom ktorých bola priemerná hodnota 1,0 ± 0,3.
Celkovo 68 hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď pacienti dostávali následnú infúziu v rámci pokračujúcej liečby už existujúceho krvácania. Skutočná hladina recovery FVIII bola upravená vzhľadom k hladine FVIII pred infúziou. Priemerná hodnota skutočného recovery s ± SD bola 88,6 ± 38,2 IU/dl (n=66, dve hodnotenia recovery boli z analýzy vylúčené kvôli odľahlým hodnotám). Široké rozmedzie skutočne podaných dávok, 18,5 až 85,7 IU/kg (priemerná ± SD 38,6 ± 15,9 a medián 32,1 IU/kg) znovu spôsobilo značný rozdiel v pozorovaných hladinách recovery. Priemerná hodnota pomeru skutočného/očakávaného recovery s ± SD bola 1,0 ± 0,3 s mediánom 1,0.
Celkovo 214 hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď boli pacienti v stabilizovanom stave, výsledkom ktorých bolo skutočné recovery v priemernej hodnote 71,6 ± 29,7 IU/dl (n= 209, päť hodnotení recovery bolo z analýzy vylúčených kvôli odľahlým hodnotám). Podané dávky boli v rozmedzí od 10,4 do 68,1 IU/kg (priemer ± SD 38,0 ± 12,7 a medián 36,1 IU/kg). Priemerná hodnota pomeru skutočného/očakávaného recovery s ± SD bola 1,0 ± 0,3.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Recombinate pôsobí ako endogénny faktor VIII. Dávky niekoľkonásobne vyššie, ako sú dávky na kilogram telesnej hmotnosti odporúčané pre ľudí, nevykazujú žiadne toxické účinky na laboratórne zvieratá. Recombinate bol skúšaný na mutagenitu v dávkach značne prevyšujúcich plazmatické koncentrácie AHF in vitro a v dávkach až desaťnásobne vyšších ako je očakávaná maximálna klinická dávka in vivo, a nespôsobil žiadne reverzné mutácie, chromozómové aberácie ani vzostup mikronukleov v polychromatických erytrocytoch kostnej drene. Vzhľadom k tomu, že klinické skúsenosti neposkytujú žiadne dôkazy o tumorogénnych a mutagénnych účinkoch, dlhodobé štúdie na zvieratách zamerané na hodnotenie karcinogénneho potenciálu sa nepovažujú za nevyhnutné.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok:
Ľudský albumín
Chlorid sodný
Histidín
Makrogol 3350
Dihydrát chloridu vápenatého
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Rozpúšťadlo:
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Majú sa použiť len dodané infúzne súpravy, pretože môže dôjsť k zlyhaniu liečby v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorého infúzneho zariadenia.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky. Po rekonštitúcii sa Recombinate nemá uchovávať v chladničke a má sa podať do troch hodín.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
V rámci času použiteľnosti sa liek môže pred použitím uchovávať pri teplote 15 – 25°C po dobu šiestich mesiacov.
Po uchovávaní pri teplote 15 – 25°C nedávajte liek späť do chladničky.
Podmienky na uchovávanie lieku po rekonštitúcii, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Jednotlivé balenie obsahuje injekčnú liekovku s práškom, 5 ml injekčnú liekovku s rozpúšťadlom (obe sú zo skla typu I s gumenými zátkami) a pomôcku na rekonštitúciu (BAXJECT II) + jednu sterilnú jednorazovú umelohmotnú injekčnú striekačku + jednu sterilnú infúznu minisúpravu + 2 tampóny napustené alkoholom + 2 náplasti.
Ako alternatíva k BAXJECTu II môže byť poskytnutá súprava ihiel na rekonštitúciu pozostávajúca z jednej sterilnej obojstrannej ihly (na prenos rozpúšťadla do injekčnej liekovky s Recombinate) a jednej sterilnej ihly s filtrom (na prenos pripraveného roztoku do injekčnej striekačky).
Veľkosť balenia 1
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Liek sa podáva intravenózne po rekonštitúcii v dodanej vode na injekciu. Má sa použiť jednorazová umelohmotná injekčná striekačka dodaná s liekom.
- Použite do troch hodín po rekonštitúcii.
- Po rekonštitúcii liek neuchovávajte v chladničke.
- Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnýmipožiadavkami.
- Roztok musí byť číry alebo
slabo opaleskujúci. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené
alebo
obsahujú usadeniny. Pripravené roztoky sa pred podaním musia
opticky skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu
farby.
-
Nepoužívajte, ak je produkt, jeho systém sterilnej bariéry alebo jeho obal poškodený alebo ukazuje akýkoľvek znak znehodnotenia.
|
Rekonštitúcia: Použite aseptickú techniku |
|||
|
Rekonštitúcia s použitím BAXJECTu II |
Rekonštitúcia s použitím ihiel |
||
|
1. |
Zohrejte Recombinate (prášok) a vodu na injekciu (rozpúšťadlo) na teplotu 15 – 25°C. |
1. |
Zohrejte Recombinate (prášok) a vodu na injekciu (rozpúšťadlo) na teplotu 15 – 25°C. |
|
2. |
Odstráňte uzáver z injekčnej liekovky s práškom a uzáver z injekčnej liekovky s rozpúšťadlom. |
2. |
Odstráňte uzáver z injekčnej liekovky s práškom a uzáver z injekčnej liekovky s rozpúšťadlom. |
|
3. |
Očistite zátky tampónmi napustenými alkoholom. Injekčné liekovky umiestnite na rovný povrch. |
3. |
Očistite zátky tampónmi napustenými alkoholom. Injekčné liekovky umiestnite na rovný povrch. |
|
4. |
Otvorte balenie pomôcky BAXJECT II odtrhnutím papierového viečka bez toho, aby ste sa dotkli vnútrajška (Obr. a). Nevyberajte pomôcku z balenia. |
4. |
Odstráňte ochranný kryt z jedného konca obojstrannej ihly a odokrytým koncom ihly prepichnite zátku injekčnej liekovky s rozpúšťadlom. |
|
5. |
Otočte balenie nahor a prepichnite zátku rozpúšťadla čírym plastovým bodcom. Uchopte balenie za jeho okraj a stiahnite balenie z BAXJECTu II (Obr. b). Neodstraňujte modré viečko z pomôcky BAXJECT II. |
5. |
Odstráňte ochranný kryt z druhého konca obojstrannej ihly. Obráťte injekčnú liekovku s rozpúšťadlom kolmo nad injekčnú liekovku s Recombinate a potom rýchlo, voľným koncom ihly prepichnite zátku injekčnej liekovky s Recombinate v jej strede. Vákuum v injekčnej liekovke s práškom nasaje rozpúšťadlo. |
|
6. |
S BAXJECTom II pripevneným na injekčnú liekovku s rozpúšťadlom obráťte systém tak, aby bola injekčná liekovka s rozpúšťadlom navrchu. Bielym plastovým bodcom prepichnite zátku Recombinate. Vákuum nasaje rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s Recombinate (Obr. c). |
6. |
Oddeľte obidve injekčné liekovky tak, že vytiahnete ihlu zo zátky na injekčnej liekovke s rozpúšťadlom a potom vytiahnete ihlu z injekčnej liekovky s Recombinate. Jemne rozvírte, kým sa všetka látka nerozpustí. Uistite sa, že Recombinate je úplne rozpustený, inak sa aktívna látka zachytí v ihle s filtrom. |
|
7. |
Jemne rozvírte, kým sa všetka látka nerozpustí. Uistite sa, že Recombinate je úplne rozpustený, inak neprejde aktívna látka cez filter pomôcky. Liek sa rozpúšťa rýchlo (zvyčajne za menej ako 1 minútu). |
|
|
|
|
Obr. a Obr. b Obr. c
|
|
|
Podávanie: Použite aseptickú techniku |
|||
|
|
Odporúča sa, aby sa podávanie začalo do troch hodín po rekonštitúcii. Pripravený roztok sa nesmie uchovávať v chladničke. Lieky podávané parenterálne sa pred podaním musia skontrolovať, či neobsahujú pevné čiastočky alebo zmenu sfarbenia. U Recombinate je prijateľný bezfarebný až slabo žltý vzhľad. |
|
Odporúča sa, aby sa podávanie začalo do troch hodín po rekonštitúcii. Pripravený roztok sa nesmie uchovávať v chladničke. Lieky podávané parenterálne sa pred podaním musia skontrolovať, či neobsahujú pevné čiastočky alebo zmenu sfarbenia. U Recombinate je prijateľný bezfarebný až slabo žltý vzhľad. |
|
1. |
Odstráňte modré viečko z BAXJECTu II. Nenasajte vzduch do injekčnej striekačky. Pripojte injekčnú striekačku k BAXJECTu II (Obr. d). |
1. |
Pripojte ihlu s filtrom k injekčnej striekačke na jednorazové použitie a natiahnite vzduch do injekčnej striekačky potiahnutím piestu smerom dozadu. |
|
2. |
Prevráťte systém (s injekčnou liekovkou s koncentrátom hore). Natiahnite koncentrát do injekčnej striekačky pomalým potiahnutím piestu smerom dozadu (Obr. e). |
2. |
Ihlou s filtrom prepichnite zátku injekčnej liekovky s rekonštituovaným Recombinate. |
|
3. |
Odpojte injekčnú striekačku. |
3. |
Vstreknite vzduch do injekčnej liekovky a potom vtiahnite pripravený roztok do injekčnej striekačky. |
|
4. |
K injekčnej striekačke pripojte súpravu na podávanie. Podajte intravenózne. Liek sa môže podávať rýchlosťou do 10 ml za minútu. Pulzová frekvencia sa má zmerať pred podaním Recombinate a počas jeho podávania. Ak dôjde k významnému vzostupu, zníženie rýchlosti podávania alebo dočasné prerušenie podávania zvyčajne postačí na to, aby príznaky rýchlo vymizli. (Pozri časť 4.4 a časť 4.8.). |
4. |
Odpojte a znehodnoťte ihlu s filtrom. K injekčnej striekačke pripojte súpravu na podávanie. Podajte intravenózne. Liek sa môže podávať rýchlosťou do 10 ml za minútu. Pulzová frekvencia sa má zmerať pred podaním Recombinate a počas jeho podávania. Ak dôjde k významnému vzostupu, zníženie rýchlosti podávania alebo dočasné prerušenie podávania zvyčajne postačí na to, aby príznaky rýchlo vymizli. (Pozri časť 4.4 a časť 4.8.). |
|
|
Obr. d Obr. e
|
5. |
Pripravený roztok Recombinate sa musí z injekčnej liekovky odobrať pomocou osobitnej, nepoužitej ihly s filtrom. |
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Baxter Slovakia s.r.o.
Dúbravská csta 2
841 04 Bratislava
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
16/0264/13-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2013
11