Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2011/06330-REG

Písomná informácia pre používateľa

REFERO 550 mg filmom obalené tablety

rifaximín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je REFERO a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete REFERO

3. Ako užívať REFERO

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať REFERO

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je REFERO a na čo sa používa

REFERO obsahuje liečivo rifaximín. Rifaximín je antibiotikum, ktoré ničí baktérie spôsobujúce ochorenie nazývané hepatálna encefalopatia (príznaky zahŕňajú vzrušenie, zmätenosť, svalové problémy, ťažkosti s rečou a v niektorých prípadoch kómu).

REFERO sa používa u dospelých s ochorením pečene na zníženie opakovaného výskytu epizód zreteľnej hepatálnej encefalopatie.

REFERO sa používa samostatne, alebo častejšie s liekmi obsahujúcimi laktulózu (preháňadlo).

2. Čo potrebuje vedieť skôr, ako užijete REFERO

Neužívajte REFERO

Upozornenia a opatrenia

Počas užívania REFERO váš moč môže mať červenú farbu. Je to úplne normálne.

Liečba akýmikoľvek antibiotikami vrátane rifaximínu môže spôsobiť závažnú hnačku. Môže sa to stať niekoľko mesiacov po ukončení užívania lieku. Ak trpíte závažnou hnačkou počas alebo po užití lieku REFERO, prestaňte užívať REFERO a okamžite kontaktujte vášho lekára.

Ak sú vaše problémy s pečeňou závažné, váš lekár vás pozorne vyšetrí.

Perorálna antikoncepcia nemusí účinkovať rovnako, ak užívate tento liek a/alebo ak máte hnačku. Ak užívate perorálnu antikoncepciu, používajte doplnkové ochranné metódy, kým užívate REFERO.

Deti a dospievajúci

REFERO sa neodporúča u detí a dospievajúcich do 18 rokov. Tento liek nebol skúmaný u detí a dospievajúcich.

Iné lieky a REFERO

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Informujte vášho lekára, ak užívate niektorý z uvedených liekov:

• antibiotiká (lieky na liečbu infekcií)

• warfarín (liek na prevenciu zrážanlivosti krvi)

• antiepileptiká (lieky na liečbu epilepsie)

• antiarytmiká (lieky na liečbu abnormálneho srdcového rytmu)

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Nie je známe, či REFERO môže poškodiť nenarodené dieťa. REFERO preto nepoužívajte, ak ste tehotná.

Nie je známe, či sa rifaximín prenáša na vaše dieťa alebo do materského mlieka. REFERO preto nepoužívajte, ak dojčíte.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

REFERO zvyčajne neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale môže u niektorých pacientov spôsobiť závrat. Ak cítite, že máte závrat, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

3. Ako užívať REFERO

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekáraalebolekárnika.

Odporúčanádávka je 1 tableta dvakrát denne zapitá pohárom vody.

Váš lekár zhodnotí, či je potrebné, aby ste v liečbe pokračovali aj po uplynutí 6 mesiacov.

Ak užijete viac REFERO, ako máte

Ak užijete viac ako je odporúčaný počet tabliet, kontaktujte vášho lekára, aj ak nespozorujete žiadne problémy.

Ak zabudnete užiť REFERO

Ďalšiu dávku užite v obvyklom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať REFERO

Neprestávajte užívať REFERO bez toho, aby ste sa poradili najskôr s vašim lekárom, pretože vaše príznaky sa môžu vrátiť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

REFERO prestaňte užívať a OKAMŽITE informujte svojho lekára, ak máte niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov:

• ak máte alergickú reakciu, precitlivenosť alebo angioedém. Frekvencia výskytu nie je známa (nedá sa určiť z dostupných údajov). Príznaky zahŕňajú:

- opuch tváre, jazyka alebo hrdla,

- ťažkosti pri prehĺtaní,

- žihľavku a ťažkosti pri dýchaní.

• ak máte krvácanie z opuchnutých žíl pažeráku (ezofageálne varixy). Je to menej časté (postihuje až 1 zo 100 osôb).

• Ak máte závažnú hnačku počas alebo po užití tohto lieku. Môže to byť spôsobené infekciou čriev. Je to menej časté (postihuje až 1 zo 100 osôb).

• Ak máte neočakávané krvácanie alebo modriny. Môže to byť v dôsledku poklesu krvných doštičiek v krvi, čo zvyšuje riziko krvácania. Frekvencia výskytu nie je známa (nedá sa určiť z dostupných údajov).

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť

Časté (postihujú až 1 z 10 osôb)

• bolesť žalúdka alebo nadúvanie/opuch

• závrat

• depresívna nálada

• bolesť hlavy

• pocit na vracanie alebo vracanie

• hnačka

• hromadenie tekutín v brušnej dutine

• dýchavičnosť

• svalové kŕče

• bolesť kĺbov

• opuch členkov, nôh alebo prstov

• vyrážka alebo svrbenie

Mene časté (postihuje až 1 zo 100 osôb)

• pocit nestability

• strata pamäte alebo slabá pamäť

• strata koncentrácie

• zmätenosť

• úzkosť

• ospalosť

• problémy so spánkom

• sucho v ústach

• návaly horúčavy

• kvasinkové infekcie (ako je opar)

• močové infekcie (ako je cystitída - zápal močového mechúra)

• anémia (zníženie počtu červených krviniek, čo môže spôsobiť blednutie pokožky, slabosť alebo udýchanosť)

• strata chuti do jedla

• hyperkaliémia (vysoká hladina draslíka v krvi)

• potreba močiť častejšie ako obvykle

• problémy alebo bolesť pri močení

• kŕče (záchvaty)

• horúčka

• znížená citlivosť pri hmate

• pády

• tekutina okolo pľúc

• edém (opuch pre príliš veľa tekutín v tele)

• bolesti svalov

Zriedkavé (postihujú až 1 z 1 000 osôb)

• tvorba modrín

• bielkoviny v moči

• infekcie hrudníka vrátane pneumónie

• celulitída (zápal podkožného tkaniva)

• infekcie horných dýchacích ciest (nos, ústa, hrdlo)

• rinitída (zápal v nose)

• dehydratácia (strata telesných tekutín)

• zmeny krvného tlaku

• neustále problémy s dýchaním (napríklad chronická bronchitída)

• pocit slabosti

• bolesť po chirurgickom zákroku

• zápcha

• bolesť chrbta

Neznáme (frekvencia sa nedá sa určiť z dostupných údajov)

• mdloba alebo pocit mdloby

• podráždenie pokožky, ekzém (svrbivá červená suchá pokožka)

• zmeny vo funkcii pečene (preukázané v krvných testoch)

• zmeny zrážanlivosti krvi (International Normalised Ratio - INR preukázané v krvných testoch)

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať REFERO

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

REFERO nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo REFERO obsahuje

- Liečivo je rifaximín. Každá tableta obsahuje 550 mg rifaximínu.

- Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), glycerol-distearát, koloidný oxid kremičitý, mastenec, mikrokryštalická celulóza.

Filmový obal (opadry oy-s-34907):hydroxypropylmetylcelulóza, oxid titaničitý (E171), dinátrium edetát, propylénglykol, červený oxid železitý (E172)

Ako vyzerá REFERO a obsah balenia

Ružové okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety z jednej strany s vyrazeným nápisom „RX“.

REFERO je dostupný v škatuliach po 14, 28, 42, 56 a 98 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Alfa Wassermann S.p.A, Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (PE), Taliansko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

REFERO: Rakúsko, Dánsko, Fínsko, Maďarsko, Luxembursko, Nórsko, Portugalsko, Slovenská republika, Veľká Británia

TIXTELLER: Belgicko, Česká republika , Nemecko, Grécko, Taliansko, Holandsko, Poľsko, Rumunsko, Španielsko, Švédsko

TIXTAR: Grécko, Taliansko, Španielsko

RIFAXIMIN ALFA WASSERMANN: Írsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 03/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2011/06330-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

REFERO 550 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 550 mg rifaximínu.

Pomocné látky:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Ružové okrúhle bikonvexné 10 mm x 19 mm filmom obalené tablety z jednej strany s vyrazeným nápisom „RX“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

REFERO je indikovaný na zníženie výskytu opakovaných epizód zreteľnej hepatálnejencefalopatie u pacientov vo veku 18 rokov a starších (pozri časť 5.1).

V pilotnej štúdii 91 % pacientov súbežne užívalo laktulózu.

Je potrebné zvážiť oficiálne pokyny na správne použitie antibakteriálnych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka: 550 mg dvakrát denne. Klinický prínos bol stanovený na základe kontrolovanej štúdie, počas ktorej boli pacienti liečení po dobu 6 mesiacov. Liečba dlhšia ako 6 mesiacov má zohľadniť individuálne vyváženie prínosov a rizík vrátane tých, ktoré sú spojené s postupom hepatálnej dysfunkcie (pozri časť 4.4, 5.1 a 5.2).

REFERO je možné podávať s jedlom alebo bez jedla.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť REFERO u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) neboli doteraz stanovené.

Staršie osoby

Nie je potrebná žiadna úprava dávky, pretože údaje o bezpečnosti a účinnosti REFERO nepreukázali žiadne rozdiely medzi staršími a mladšími pacientmi.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s hepatálnou insuficienciou nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky sa nepredpokladá, u pacientov s poruchou funkcie obličiek je však potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).

Spôsob podania

Perorálne, zapiť pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na rifaximín, deriváty rifamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Prípady intestinálnej obštrukcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hnačka vyvolaná Clostridium difficile(CDAD) bola hlásená pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych činidiel vrátane rifaximínu. Potenciálny súvis liečby rifaximínom s CDAD a psedomembranóznou kolitídou (PMC) nie je možné vylúčiť.

Z dôvodu nedostatočných údajov a potenciálnemu závažnému narušeniu črevnej flóry s neznámymi dôsledkami sa neodporúča rifaximín podávať súbežne s inými rifamycínmi.

Pacienti musia byť informovaní, že napriek zanedbateľnej absorpcii lieku (menej ako 1 %), rifaximín môže rovnako ako všetky deriváty rifamycínu spôsobiť sfarbenie moču do červena.

Poškodenie funkcie pečene: používať s opatrnosťou u pacientov so závažným (stupeň C podľa Child-Pughovej klasifikácie) poškodením funkcie pečene a u pacientov s MELD (Model for End-Stage Liver Disease) skóre > 25 (pozri časť 5.2).

Z dôvodu účinkov na črevnú flóru by sa mohla po podaní rifaximínu znížiť účinnosť perorálnych estrogénových kontraceptív. Tieto interakcie však neboli často hlásené. Odporúča sa používať ďalšie antikoncepčné metódy, obzvlášť ak je obsah estrogénu v perorálnych kontraceptívach nižší ako 50 g (pozri aj časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neexistujú skúsenosti s podávaním rifaximínu pacientom, ktorí užívajú ďalšie rifamycínové antibakteriálne liečivo na liečbu systémovej bakteriálnej infekcie.

Údaje in vitroukazujú, že rifaximín neinhiboval hlavné enzýmy cytochrómu P-450 (CYP), ktoré metabolizujú lieky (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4). V indukčných štúdiách in vitrorifaximín neaktivoval CYP1A2 a CYP2B6, ale bol slabší aktivátor CYP3A4.

U zdravých jedincov klinické liekové interakčné štúdie preukázali, že rifaximín nemal výrazný vplyv na farmakokinetické vlastnosti substrátov CYP3A4, u pacientov s poškodenou funkciou pečene však nie je možné vylúčiť, že rifaximín môže znižovať expozíciu súbežne podávaným substrátom CYP3A4 (napr. warfarín, antiepileptiká, antiarytmiká) z dôvodu vyššej systémovej expozície v porovnaní so zdravými jedincami.

Štúdia in vitronaznačila, že rifaximín je mierny substrát P-glykoproteínu (P-gp) a je metabolizovaný CYP3A4. Nie je známe, či súbežne podávané lieky, ktoré inhibujú P-gp a/alebo CYP3A4 môžu zvýšiť systémovú expozíciu rifaximínom.

Možnosť vzájomnej liekovej interakcie na úrovni transportných systémov bola hodnotená in vitroa tieto štúdie naznačujú, že klinická interakcia medzi rifaximínom a inými zlúčeninami, ktoré podliehajú efluxu prostredníctvom P-gp a iných transportných proteínov, je nepravdepodobná (MDR1, MRP2, MRP4, BCRP a BSEP).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití rifaximínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali prechodné účinky na osifikáciu a kostrové zmeny plodu (pozri časť 5.3).

V rámci bezpečnostných opatrení sa neodporúča používať rifaximín počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa rifaximín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu rifaximínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity u samcov alebo u samíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V kontrolovaných štúdiách bol hlásený závrat. Rifaximín však má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Klinické štúdie:

Bezpečnosť rifaximínu u pacientov s remisiou hepatálnej encefalopatie (HE) bola hodnotená v dvoch štúdiách, v III. fáze randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie RFHE3001 a v dlhodobej otvorenej štúdii RFHE3002.

Štúdia RFHE3001 porovnávala 140 pacientov liečených rifaximínom (dávka 550 mg dvakrát denne po dobu 6 mesiacov) so 159 pacientmi liečených placebom, zatiaľ čo štúdia RFHE3002 skúmala 322 pacientov, z čoho 152 bolo zo štúdie RFHE3001 liečených rifaximínom v dávke 550 mg dvakrát denne po dobu 12 mesiacov (66 % pacientov) a po dobu 24 mesiacov (39 % pacientov), s mediánom expozície 512,5 dní.

V troch podporných štúdiách bolo navyše 152 pacientov s HE liečených rôznymi dávkami rifaximínu od 600 mg do 2400 mg denne po dobu až 14 dní.

Všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených rifaximínom s frekvenciou výskytu ≥5 % a s vyššou frekvenciou výskytu (≥ 1%) ako u pacientov užívajúcich placebo v štúdii RFHE3001 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka 1:Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov užívajúcich rifaximín a s vyššou frekvenciou výskytu ako u pacientov užívajúcich placebo v štúdii RFHE3001

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Udalosť	Placebo N=159 n %		Rifaximín N= 140 n %
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia	6	3,8	11	7,9
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Ascites	15	9,4	16	11,4
	Nauzea	21	13,2	20	14,3
	Bolesť v hornej abdominálnej oblasti	8	5,0	9	6,4
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Periférny edém	13	8,2	21	15,0
	Pyrexia	5	3,1	9	6,4
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Svalové kŕče	11	6,9	13	9,3
	Artralgia	4	2,5	9	6,4
Poruchy nervového systému	Závrat	13	8,2	18	12,9
Psychické poruchy	Depresia	8	5,0	10	7,1
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	7	4,4	9	6,4
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Pruritus	10	6,3	13	9,3
	Vyrážka	6	3,8	7	5,0

Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie pozorované v placebom kontrolovanej štúdii RFHE3001 a v dlhodobej štúdii RFHE3002, uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie výskytu.

Kategórie frekvencie výskytu sú definované podľa nasledujúcich konvencií:

Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci každej frekvencie sú nežiaduce reakcie uvádzané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie výskytu.

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy		Klostrídiová infekcia, infekcia močových ciest, kandidióza	Pneumónia, celulitída, infekcie horných dýchacích ciest, rinitída
Poruchy krvi a lymfatického systému		Anémia		Trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia, hyperkaliémia	Dehydratácia
Psychické poruchy	Depresia	Zmätenosť, úzkosť, hypersomnia, insomnia
Poruchy nervového systému	Závrat, bolesť hlavy	Poruchy rovnováhy, amnézia, kŕče, poruchy pozornosti, hypoestézia, poruchy pamäte		Anafylaktické reakcie, angioedémy, hypersenzitivita
Poruchy ciev		Návaly horúčavy	Hypertenzia, Hypotenzia	Presynkopa, synkopa
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	Pleurálna efúzia	Chronická obštrukčná choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesť v hornej abdominálnej oblasti, abdominálna distenzia, hnačka, nevoľnosť, vracanie, ascites	Abdominálna bolesť, ezofageálne varixy, hemorágia, sucho v ústach, žalúdočná nevoľnosť	Zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest				abnormality v testoch funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážky, pruritus			Dermatitída, ekzém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Svalové kŕče, artralgia	Myalgia	Bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest		Dysúria, polakisúria	Proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Periférny edém	Edém, pyrexia	Asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia				Abnormality INR
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Pád	Kontúzie, procedurálna bolesť (procedural pain)

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

V klinických štúdiách u pacientov trpiacich cestovateľskou hnačkou boli dávky až do 1800 mg denne tolerované bez žiadnych závažných klinických prejavov. Dokonca aj u pacientov s normálnou bakteriálnou flórou nespôsobil rifaximín v dávkach až do 2400 mg denne po dobu 7 dní žiadne relevantné klinické symptómy súvisiace s vysokou dávkou.

V prípade náhodného predávkovania sa odporúča symptomatická liečba a podporná starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

REFERO obsahuje rifaximín (4-dezoxy-4’metylpyrido (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) rifamycín SV, v polymorfnej forme .

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: intestinálne antiinfektíva, antibiotiká, ATC kód: A07AA11.

Spôsob účinku

Rifaximín je antibakteriálny liek z triedy rifamycínov, ktorá ireverzibilne viaže beta subjednotku bakteriálneho enzýmu DNA-dependentnej RNA polymerázy a následne inhibuje syntézu bakteriálnej RNA.

Rifaximín má široké antimikrobiálne spektrum proti väčšine grampozitívnych a negatívnych aeróbnych a anaeróbnych baktérií vrátane druhov produkujúcich amónium. Rifaximín môže inhibovať delenie baktérií deaminujúcich ureu, čím zníži produkciu amónia a iných látok, ktoré sú považované za dôležité pri patogenéze hepatálnej encefalopatie.

Spôsob rezistencie

Vznik rezistencie na rifaxamín je primárne reverzibilná chromozomálne jednokroková alterácia génu rpoBkódujúceho bakteriálnu RNA polymerázu.

Klinické štúdie, ktoré skúmali zmeny citlivosti črevnej flóry pacientov postihnutých cestovateľskou hnačkou, nepreukázali výskyt lieku odolných grampozitívnych (napr. enterococci) a gramnegatívnych (E. coli) organizmov počas trojdňovej liečby rifaximínom.

Vznik rezistencie v normálnej črevnej bakteriálnej flóre bol skúmaný pri opakovaných vysokých dávkach rifaximínu u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov trpiacich zápalovým ochorením čriev. Vzniknuté kmene rezistentné na rifaximín boli však nestabilné a nekolonizovali gastrointestinálny trakt, ani nenahradili kmene citlivé na rifaximín. Po prerušení liečby rezistentné kmene rýchlo zmizli.

Experimentálne a klinické údaje naznačujú, že liečba rifaximínom u pacientov s prítomnosťou kmeňov Mycobacterium tuberculosis alebo Neisseria meningitidis nebude selektovať rezistenciu voči rifampicínu.

Citlivosť

Rifaximín je neabsorbovaná antibakteriálna látka. Testovanie citlivosti in vitronie je možné použiť na spoľahlivé stanovenie citlivosti alebo rezistencie baktérií na rifaxamín. V súčasnosti sú dostupné nedostatočné údaje, ktoré by podporovali nastavenie hraničných hodnôt citlivosti na testovanie citlivosti.

Rifaximín sa hodnotil in vitrona viacero patogénov vrátane baktérií produkujúcich amónium, ako Escherichia colispp, Clostridiumspp, Enterobacteriaceae, Bacteroidesspp. Z dôvodu veľmi nízkej absorpcie z gastrointestinálneho traktu nie je rifaximín klinicky účinný proti invazívnym patogénom, aj keď sú tieto baktérie citlivé in vitro.

Klinická účinnosť

Účinnosť a bezpečnosť rifaximínu v dávke 550 mg dvakrát denne u dospelých pacientov s remisiou HE bola hodnotená v III. fáze pilotnej 6-mesačnej randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdie RFHE3001.

Dvestodeväťdesiatdeväť účastníkov bolo randomizovaných na liečbu rifaximínom v dávke 550 mg dvakrát denne (n=140) alebo placebom (n=159) po dobu 6 mesiacov. Viac ako 90 % pacientov v obidvoch skupinách súbežne dostávalo laktulózu. Štúdie sa nezúčastnili žiadni pacienti so skóre MELD > 25.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do prvého nástupu epizódy zreteľnej HE a u pacientov bola liečba prerušená po nástupe epizódy zreteľnej HE. Tridsaťjeden zo 140 pacientov (22 %) v rifaximínovej skupine a 73 zo 159 (46 %) pacientov v placebovej skupine zaznamenalo nástup epizódy zreteľnej HE počas 6 mesiacov. Rifaximín znížil riziko nástupu HE o 58 % (p< 0,0001) a riziko hospitalizácie z dôvodu HE o 50 % (p< 0,013) v porovnaní s placebom.

Dlhodobá bezpečnosť a tolerancia rifaximínu v dávke 550 mg dvakrát denne podávanej po dobu minimálne 24 mesiacov bola hodnotená u 322 účastníkov s remisiou HE v štúdii RFHE3002. Stopäťdesiatdva pacientov prešlo zo štúdie RFHE3001 (70 z rifaximínovej skupiny a 82 z placebo skupiny) a 170 pacientov bolo nových. Osemdesiatosem percent pacientov súbežne dostávalo laktulózu.

Liečba rifaximínom po dobu až 24 mesiacov (OLE štúdia RFHE3002) nevyústila do žiadnej straty účinku, čo sa týka ochrany pred nástupom epizódy zreteľnej HE a zníženia záťaže v dôsledku hospitalizácie. Analýza času do prvého nástupu epizódy zreteľnej HE preukázala dlhodobé udržanie remisie v obidvoch skupinách pacientov, u nových aj u pacientov pokračujúcich v liečbe rifaximínom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetické štúdie u potkanov, psov a ľudí preukázali, že po perorálnom podaní sa rifaximín v polymorfnej forme α slabo absorbuje (menej ako 1 %). Po opakovanom podaní liečebných dávok rifaximínu u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s poškodenou črevnou sliznicou (zápalové ochorenie čriev) sú plazmatické hladiny zanedbateľné (menej ako 10 ng/ml). U pacientov s HE podávanie rifaximínu v dávke 550 mg dvakrát denne preukázalo stredovú expozíciu rifaximínu približne 12-násobne vyššiu, ako bola pozorovaná u zdravých dobrovoľníkov po rovnakom režime dávkovania. Klinicky bezvýznamný nárast systémovej absorpcie rifaximínu bol pozorovaný, ak bol podaný do 30 minút po raňajkách s vysokým obsahom tukov.

Distribúcia

Rifaximín sa mierne viaže na proteíny v ľudskej plazme. Stredový pomer viazania na proteíny in vivobol 67,5 % u zdravých účastníkov a 62 % u pacientov s poruchou funkcie pečene pri podaní rifaximínu v dávke 550 mg.

Biotransformácia

Analýza fekálnych výlučkov preukázala, že rifaximín je prítomný ako neporušená molekula, čo naznačuje, že nie je ani degradovaný ani metabolizovaný počas prechodu cez gastrointestinálny trakt.

V štúdii, v ktorej sa používal rádioaktívne značený rifaximín, bol obrat rifaximínu v moči 0,025 % z podanej dávky, zatiaľ čo obrat <0,01 % dávky v moči bol vo forme 25-dezacetylrifaximín, jediný metabolit rifaximínu, ktorý bol u ľudí identifikovaný.

Eliminácia

Štúdia rádioaktívne značeného rifaximínu naznačovala, že ¹⁴C-rifaximín je takmer výhradne a kompletne vylučovaný v stolici (96,9 % z podanej dávky). Obrat ¹⁴C-rifaximínu v moči nepresahuje 0,4 % podanej dávky.

Linearita/nelinearita

Rýchlosť a rozsah systémovej expozície rifaximínu u ľudí bola evidentne charakterizovaná nelineárnou (závislou na dávke) kinetikou, ktorá je v súlade s možnosťou absorpcie rifaximínu obmedzenej rýchlosťou rozpustenia.

Špeciálne populácie

Porucha funkcie obličiek

Nie sú dostupné klinické údaje o použití rifaximínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

Klinické údaje u pacientov s poruchou funkcie pečene preukázali systémovú expozíciu vyššiu ako bola pozorovaná u zdravých jedincov. Systémová expozícia rifaximínu bola približne

10-, 13- a 20-násobne vyššia u pacientov s miernou (Child-Pughov A), stredne závažnou (Child-Pughov B) a závažnou (Child-Pughov C) poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Nárast systémovej expozície rifaximínu u pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebné interpretovať vzhľadom na lokálny účinok rifaximínu v gastrointestinálnom trakte a jeho nízku systémovú biologickú dostupnosť, ako aj vzhľadom na dostupné údaje bezpečnosti u pacientov s cirhózou.

Neodporúča sa preto úprava dávkovania, pretože rifaximín pôsobí lokálne.

Deti a dospievajúci

Farmakokinetika rifaximínu sa neštudovala u pediatrických pacientov v akomkoľvek veku. Populácia skúmaná na pokles rekurencie hepatálnej encefalopatie (HE) a akútnu liečbu HE zahŕňala pacientov vo veku ≥ 18 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdii embryofetálneho vývoja potkanov bola pozorovaná mierna a prechodná oneskorená osifikácia, ktorá neovplyvnila normálny vývin potomkov pri dávke 300 mg/kg/deň (2,7-násobok navrhovanej klinickej dávky pre hepatálnu encefalopatiu, prispôsobená na veľkosť povrchu tela). U králikov bol pozorovaný nárast výskytu skeletálnych zmien po perorálnom podaní rifaximínu počas gestácie (v dávkach podobných navrhovaným klinickým dávkam pre hepatálnu encefalopatiu). Klinický význam týchto nálezov nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Sodná soľ karboxymetylškrobu, typ A

Glycerol-distearát

Koloidný oxid kremičitý

Mastenec

Mikrokryštalická celulóza

Filmový obal (opadry oy-s-34907):

Hydroxypropylmetylcelulóza

Oxid titaničitý (E171)

Dinátrium edetát

Propylénglykol

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PVC-PE-PVDC/hliníkovej fólie v škatuliach po 14, 28, 42, 56 alebo 98 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alfa Wassermann S.p.A.

Via Enrico Fermi, 1

65020 Alanno (PE),

Taliansko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0076/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU