Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/08214-Z1A

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

REMODULIN 1 mg/ml

REMODULIN 2,5 mg/ml

REMODULIN 5 mg/ml

REMODULIN 10 mg/ml

infúzny roztok

(treprostinil)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Remodulina na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Remodulin

3. Ako používať Remodulin

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Remodulin

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE REMODULIN A NA ČO SA POUŽÍVA

Čo je Remodulin

Liečivo Remodulinu je treprostinil.

Treprostinil patrí do skupiny liekov, ktoré účinkujú podobným spôsobom ako prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny. Prostaglandíny sú hormónom podobné látky, ktoré znižujú krvný tlak tak, že uvoľňujú krvné cievy, čo spôsobuje, že sa rozšíria a krv nimi ľahšie prúdi. Prostaglandíny môžu tiež ovplyvňovať prevenciu tvorby krvných zrazenín.

Na akú liečbu sa Remodulin používa

Remodulin sa používa na liečbu idiopatickej alebo dedičnej pľúcnej arteriálnej hypertenzie (pulmonary arterial hypertension, PAH) u pacientov s príznakmi strednej závažnosti. Pľúcna arteriálna hypertenzia (zvýšený krvný tlak) je stav, keď je Váš krvný tlak v krvných cievach medzi srdcom a pľúcami príliš vysoký, čo spôsobuje dychovú nedostatočnosť, závraty, únavu, mdloby, búšenie srdca alebo neobvyklý srdcový tep, suchý kašeľ, bolesť na hrudi a opuchy členkov alebo nôh.

Remodulin sa najprv podáva ako plynulá subkutánna (pod kožu) infúzia. Je možné, že niektorí pacienti ju neskôr nebudú vedieť tolerovať kvôli bolesti a opuchu v mieste podania. Váš lekár rozhodne, či sa namiesto toho Remodulin môže podať plynulou intravenóznou (priamo do žily) infúziou. Toto si bude vyžadovať zavedenie centrálnej venóznej hadičky (katéter), ktorá sa zvyčajne umiestňuje do Vášho krku, hrude alebo slabín.

Ako Remodulin účinkuje

Remodulin znižuje krvný tlak v pľúcnej tepne tak, že zlepšuje prietok krvi a znižuje objem práce, ktorý musí srdce vykonať. Zlepšený prietok krvi vedie k zlepšenému prívodu kyslíka do tela a k zníženej záťaži srdca, čo spôsobuje, že funguje efektívnejšie. Remodulin zlepšuje príznaky súvisiace s PAH a schopnosť vykonávať cvičenia u pacientov, ktorí sú obmedzení v aktivite.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE REMODULIN

Nepoužívajte Remodulin

- ak ste alergický (precitlivený) na treprostinil alebo ktorúkoľvek z ďalších zložiek Remodulinu.

- ak Vám bolo diagnostikované ochorenie s názvom “pulmonárna veno-okluzívna choroba”. To je ochorenie, pri ktorom krvné cievy vedúce krv cez Vaše pľúca opuchnú a upchajú sa, čo vedie k vysokému tlaku v krvných cievach medzi srdcom a pľúcami.

- ak máte závažné ochorenie pečene

- ak máte problém so srdcom, napríklad:

- ak máte špecifické vysoké riziko krvácania – napríklad, aktívny vred žalúdka, zranenia alebo iné stavy krvácania

- ak ste počas posledných 3 mesiacov mali cievnu mozgovú príhodu (mŕtvicu) alebo akékoľvek iné prerušenie zásobovania mozgu krvou.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Remodulinu

Skôr ako začnete Remodulin používať, oznámte svojmu lekárovi:

- ak trpíte akýmkoľvek ochorením pečene

- ak trpíte ochorením obličiek

- ak ste boli upovedomený, že máte nadváhu (BMI viac ako 30 kg/m²)

- ak máte infekciu spôsobenú vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (Human Immunodeficiency Virus, HIV)

- ak máte vysoký krvný tlak v žilách Vašej pečene (portálna hypertenzia).

- ak máte vrodenú poruchu srdca, ktorá ovplyvňuje to, ako Vaša krv cezeň prúdi

- ak ste na diéte so zníženým obsahom sodíka.

Počas Vašej liečby Remodulinom oznámte svojmu lekárovi:

• ak Váš krvný tlak poklesne (hypotenzia)

• ak sa u Vás objaví rýchly nárast ťažkostí s dýchaním alebo pretrvávajúci kašeľ (toto môže súvisieť s upchaním v pľúcach alebo s astmou alebo s iným stavom), okamžite to konzultujte so svojím lekárom.

- ak máte nadmerné krvácanie, keďže treprostinil môže zvyšovať toto riziko zabránením zrážania Vašej krvi

• ak sa u Vás počas intravenózneho podávania Remodulinu objaví horúčka alebo miesto podania intravenóznej infúzie sčervenie, opuchne a /alebo je na dotyk bolestivé, keďže to môže byť znakom infekcie.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosim, svojmu lekárovi.

Prosím, kontaktujte Vášho lekára, ak užívate:

- lieky používané na liečbu vysokého krvného tlaku (antihypertenzíva a iné vazodilatačné látky)

- lieky používané na zvýšenie rýchlosti močenia(diuretiká) vrátane furosemidu

- lieky, ktoré zastavujú zrážanie krvi(antikoagulanciá), ako sú lieky na báze warfarínu, heparínu alebo oxidu dusného

- akékoľvek nesteroidné protizápalové lieky (non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), napr. acylpyrín, ibuprofén

Tehotenstvo a dojčenie

Remodulin sa neodporúča, ak ste tehotná, plánujete otehotnieť, alebo ak sa domnievate, že môžete byť tehotná, okrem prípadov, keď to lekár považuje za nevyhnutné. Bezpečnosť tohto lieku nebola stanovená pre použitie počas tehotenstva.

Remodulin sa neodporúča na použitie počas dojčenia, okrem prípadov, keď to lekár považuje za nevyhnutné. Nie je známe, či tento liek prechádza do materského mlieka.

Počas liečby Remodulinom sa dôrazne odporúča antikoncepcia.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Remodulin môže vyvolať nízky krvný tlak so závratmi a mdlobami. V týchto prípadoch neriaďte vozidlo alebo neobsluhujte stroje a požiadajte lekára o radu.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Remodulinu

Oznámte, prosím, Vášmu lekárovi, ak ste na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka. Váš lekár/Vaša lekárka vezme do úvahy, že jedna injekčná liekovka Remodulinu obsahuje do 58,6 mg sodíka.

3. AKO POUŽÍVAŤ REMODULIN

Vždy používajte Remodulin presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára.

Remodulin sa podáva formou plynulej infúzie buď:

• Subkutánne (pod kožu) cez malú hadičku (kanyla), ktorá je umiestnená na bruchu alebo stehne; alebo,

• Intravenózne cez hadičku (katéter), ktorá sa zvyčajne umiestňuje do Vášho krku, hrude alebo slabín.

V oboch prípadoch sa Remodulin cez hadičku posúva pomocou prenosnej pumpy.

Predtým, ako opustíte nemocnicu alebo kliniku, lekár Vám vysvetlí, ako sa Remodulin pripraví a akou rýchlosťou má pumpa dodávať Váš Remodulin. Musíte tiež dostať informácie o tom, ako sa pumpa správne používa a čo máte urobiť, ak prestane fungovať. Tieto informácie Vám tiež poskytnú údaje o tom, koho máte v prípade neočakávanej udalosti kontaktovať.

Premývanie infúzneho prívodu počas pripojenia môže spôsobiť náhodné predávkovanie.

Remodulin sa zrieďuje len ak sa podáva intravenózne:

Len na intravenóznu infúziu:Roztok Remodulinu smiete zriediť len sterilnou vodou na injekciu alebo 0,9 %-ným sterilným injekčným roztokom chloridu sodného (ktorý dodá Váš lekár), ak sa podáva formou plynulej intravenóznej infúzie.

Dospelí pacienti

Remodulin je dostupný ako 1 mg/ml; 2,5 mg/ml; 5 mg/ml alebo 10 mg/ml infúzny roztok. Váš lekár zistí rýchlosť infúzie a dávku vhodnú pre Váš stav.

Pacienti s nadváhou

Ak máte nadváhu (vážite o 30 % alebo viac ako je Vaša optimálna telesná hmotnosť), Váš lekár určí začiatočnú dávku a ďalšie dávky podľa Vašej optimálnej telesnej hmotnosti. Prečítajte si, prosím, tiež časť 2 'Buďte zvlášť opatrný pri používaní Remodulinu'.

Starší pacienti

Váš lekár zistí rýchlosť infúzie a dávku vhodnú pre Váš stav.

Deti a adolescenti

Pre deti a adolescentov sú k dispozícii obmedzené údaje.

Úprava dávky

Rýchlosť infúzie sa môže znížiť alebo zvýšiť v jednotlivých prípadoch, a to len pod lekárskym dozorom.

Cieľom úpravy infúznej rýchlosti je ustanovenie efektívnej udržiavajúcej rýchlosti, ktorá zlepší symptómy hypertenzie zatiaľ čo sa nežiaduce účinky minimalizujú.

Ak Vaše príznaky pribudnú alebo ak potrebujete úplný oddych, alebo ak ste pripútaný na lôžko alebo kreslo, alebo ak Vám akákoľvek fyzická aktivita spôsobuje nepríjemný pocit a Vaše príznaky sa objavujú v stave pokoja, nezvyšujte Vašu dávku bez lekárskeho odporúčania. Je možné, že Remodulin nebude už stačiť na liečbu Vášho ochorenia a bude potrebná iná liečba.

Ako možno predísť infekciám krvného obehu počas intravenóznej liečby Remodulinom?

Ako pri akejkoľvek dlhodobej intravenóznej liečbe, existuje tu riziko výskytu infekcií krvného obehu. Váš lekár Vás poučí, ako im predísť.

Ak užijete viac Remodulinu, ako máte

Ak dôjde náhodne k predávkovaniu Remodulinom, môže sa objaviť nutkanie na dávenie, dávenie, hnačka, nízky krvný tlak (závraty, malátnosť alebo mdloby), kožné vyrážky a/alebo bolesť hlavy.

Ak sa niektoré z týchto nežiaducich účinkov stanú závažnými, musíte okamžite kontaktovať Vášho lekára alebo nemocnicu. Váš lekár môže znížiť alebo prerušiť infúziu, kým sa nežiaduce účinky nestratia. Infúzny roztok Remodulinu sa opakovane začne podávať neskôr v dávkach odporúčaných Vaším lekárom.

Ak prestanete používať Remodulin

Vždy používajte Remodulin podľa pokynov Vášho lekára alebo zdravotného špecialistu. Neprestaňte používať Remodulin okrem prípadov, keď Vám to odporučil Váš lekár.

Náhle ukončenie alebo náhle zníženie rýchlosti dávkovania Remodulinu môže spôsobiť návrat pľúcnej arteriálnej hypertenzie s potenciálom pre rýchle a závažné zhoršenie Vášho stavu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Remodulin môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo zdravotnému špecialistovi.

Veľmi časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 z 10 prípadov)

• rozšírenie krvných ciev a sčervenanie kože.

• bolesť alebo citlivosť v mieste infúzie

• zmena farby kože alebo tvorba modrín v okolí miesta infúzie

• krvácanie

• bolesť hlavy

• kožné vyrážky

• nutkanie na dávenie

• hnačka

• bolesť čeľustí

Časté vedľajšie účinky(u viac ako 1 z 100 prípadov)

• závraty

• malátnosť alebo mdloby spôsobené nízkym krvným tlakom

• svrbenie alebo sčervenanie kože

• opuch chodidiel, členkov, nôh alebo zadržanie tekutín

• príhody krvácania, ako sú krvácanie z nosa, vykašliavanie krvi, krv v moči, krvácanie z ďasien, krv v stolici

Ďalšie možné vedľajšie účinky

• infekcia v mieste infúzie

• absces v mieste infúzie

• zníženie počtu krvných doštičiek (krvné bunky zrážania krvi) v krvi (trombocytopénia)

• krvácanie v mieste podania infúzie

• bolesť kostí

• kožné vyrážky so zmenou farby kože alebo vystúpenými hrčami

• infekcia tkaniva pod kožou (celulitída)

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa pozorovali pri intravenóznom (do žily) spôsobe podania

• zápal žily (tromboflebitída)

• bakteriálna infekcia krvného obehu (bakterémia) (pozri časť 3)

• septikémia (závažná bakteriálna infekcia krvi)

4. AKO UCHOVÁVAŤ REMODULIN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Remodulin po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na injekčnej liekovke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nepoužívajte Remodulin, ak spozorujete akékoľvek poškodenie injekčnej liekovky, zmenu farby alebo iné znaky poškodenia.

Injekčná liekovka Remodulinu sa musí použiť alebo znehodnotiť do 30 dnípo prvom otvorení.

Počas plynulej subkutánnej (pod kožu) injekcie sa musí jeden rezervoár (injekčná striekačka) nezriedeného Remodulinu použiť do 72 hodín.

Počas plynulej intravenóznej (do žily) injekcie sa musí jeden rezervoár (injekčná striekačka) zriedeného Remodulinu použiť do 24 hodín.

Všetok zostávajúci zriedený roztok sa musí zlikvidovať.

Pokyny na použitie sú uvedené v časti 3 ‘AKO POUŽÍVAŤ REMODULIN’.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne alebo zdravotnému špecialistovi. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Remodulin obsahuje

Liečivo je treprostinil 1 mg/ml; 2,5 mg/ml; 5 mg/ml; 10 mg/ml.

Ďalšie zložky Remodulinu sú:

Citran sodný, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, metakresol a voda na injekciu.

Ako vyzerá Remodulin a obsah balenia

Remodulin je číry bezfarebný až slabo žltý roztok, ktorý sa dodáva v liekovkách z číreho skla s objemom 20 ml a uzavretých gumovou zátkou a farebným uzáverom.

• Remodulin 1 mg/ml infúzny roztok má gumený žltý uzáver.

• Remodulin 2,5 mg/ml infúzny roztok má gumený modrý uzáver.

• Remodulin 5 mg/ml infúzny roztok má gumený zelený uzáver.

• Remodulin 10 mg/ml infúzny roztok má gumený červený uzáver.

Každá škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Výrobca:

UNITED THERAPEUTICS EUROPE, LTD. McGregor Cory Limited

Unither House Middleton Close,

Curfew Bell Road Banbury

Chertsey Oxfordshire

KT16 9FG OX16 4RS

Veľká Británia Veľká Británia

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 12/2013.

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2011/03175

Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2010/02817; 2011/06241

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Remodulin 10 mg/ml

infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje 10 mg treprostinilu vo forme treprostinilu sodného.

Každá injekčná liekovka s objemom 20 ml obsahuje 200 mg treprostinilu vo forme treprostinilu sodného (sodná soľ, ktorá sa tvorí in situpočas výroby konečného lieku).

Pomocné látky

Sodík: 55,1 mg v jednej injekčnej liekovke s objemom 20 ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok (na subkutánne alebo intravenózne použitie)

Číry bezfarebný až svetlo žltý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Liečba idiopatickej a dedičnej pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) na zlepšenie námahovej tolerancie a symptómov ochorenia u pacientov klasifikovaných podľa New York Heart Association (NYHA) ako funkčná trieda III.

Remodulin sa podáva plynulou subkutánnou alebo intravenóznou infúziou. Vzhľadom na riziko súvisiace s chronickým zavedením centrálneho venózneho katétra vrátane závažných infekcií krvného obehu, je subkutánna infúzia (nezriedený roztok) preferovaným spôsobom podania. Plynulá intravenózna infúzia sa má ponechať pre pacientov stabilizovaných na subkutánnej infúzii treprostinilu, ktorí prestanú tolerovať subkutánny spôsob podania, a u ktorých sa tieto riziká považujú za akceptovateľné.

Liečbu majú začať a kontrolovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou pľúcnej hypertenzie.

U dospelých:

Začiatok liečby u pacientov po prvýkrát na prostacyklínovej terapii:

Liečba sa má začať pod starostlivým lekárskym dohľadom v liečebnom zariadení schopnom poskytnúť intenzívnu starostlivosť.

Odporúčaná začiatočná rýchlosť infúzie je 1,25 ng/kg/min. Ak sa táto začiatočná dávka zle znáša, rýchlosť infúzie sa má znížiť na 0,625 ng/kg/min.

Úpravy dávkovania:

Rýchlosť infúzie sa má zvyšovať pod lekárskym dohľadom o prídavok 1,25 ng/kg/min týždenne počas prvých štyroch týždňov liečby a potom o 2,5 ng/kg/min týždenne.

Dávka sa má upraviť na individuálnom základe a pod lekárskym dohľadom, aby sa dosiahla udržiavacia dávka, pri ktorej sa príznaky zlepšia a ktorú pacient znáša.

Účinnosť v najdôležitejších 12 týždňových štúdiách sa udržala, len ak sa dávka zvyšovala priemerne 3-4-krát za mesiac. Cieľom chronických úprav dávkovania je určiť dávku, pri ktorej sa zlepšia príznaky PAH s minimalizáciou nadmerných farmakologických účinkov Remodulinu.

Nežiaduce účinky, ako je sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenzia, nevoľnosť, vracanie a hnačka, spravidla závisia od podanej dávky treprostinilu. Pri pokračovaní liečby môžu vymiznúť, ale ak pretrvávajú alebo sa stanú pre pacienta neznesiteľné, rýchlosť infúzie sa má znížiť, aby sa oslabila ich intenzita.

Počas neskorších fáz klinických štúdií sa po 12 mesiacoch dosiahli stredné dávky 26 ng/kg/min, po 24 mesiacoch boli 36 ng/kg/min a po 48 mesiacoch 42 ng/kg/min.

U pacientov s obezitou (nadváha ³30 % vyššia ako ideálna telesná hmotnosť) má začiatočná dávka a následné zvyšovanie dávok vychádzať z ideálnej telesnej hmotnosti.

Prudké prerušenie alebo náhle značné zníženie dávok Remodulinu môže spôsobiť návrat pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Odporúča sa preto, aby sa predišlo prerušeniu liečby Remodulinom, a aby sa infúzia začala opäť čo najskôr po prudkom náhodnom znížení dávky alebo prerušení. Optimálnu stratégiu opakovaného zavedenia infúzií Remodulinu má v jednotlivých prípadoch určiť kvalifikovaný zdravotný personál. Vo väčšine prípadov možno po niekoľko hodinovom prerušení infúziu Remodulinu opäť začať s použitím rovnakej dávkovacej rýchlosti; dlhodobejšie prerušenia si môžu vyžadovať re-titráciu dávky Remodulinu.

U starších pacientov

Klinické štúdie s Remodulinom nezahrňovali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších na zistenie, či odpovedajú ináč ako mladší pacienti. V populácii s farmakokinetickou (FK) analýzou sa znížil plazmatický klírens treprostinilu o 20 %. Výber dávky u starších pacientov má byť spravidla opatrný, odrážajúci častejší výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodného ochorenia alebo inú liečbu.

U detí a mladistvých

U pacientov mladších ako 18 rokov je len málo údajov. Dostupné klinické štúdie nezistili, či možno účinnosť a bezpečnosť odporučenej dávkovacej schémy pre dospelých extrapolovať na deti a mladistvých.

U rizikových populácií

Poškodenie funkcie pečene

Expozícia treprostinilu v plazme (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas; AUC) sa zvýšila o 260 % až 510 % pri miernom až stredne závažnom poškodení funkcie pečene, Child-Pughove triedy A a B v uvedenom poradí. Plazmatický klírens treprostinilu sa znížil až do 80 % u jedincov s existujúcim miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene. Opatrnosť sa preto odporúča pri liečbe pacientov s poškodením funkcie pečene kvôli riziku zvýšenej systémovej expozície, ktorá môže znížiť tolerabilitu a viesť k zvýšeniu nežiaducich účinkov závislých od dávky.

Začiatočná dávka Remodulinu sa má znížiť na 0,625 ng/kg/min a zvyšovanie prírastku dávky sa má vykonať opatrne.

Poškodenie funkcie obličiek

Keďže u pacientov s poškodením funkcie obličiek neboli vykonané žiadne klinické štúdie, pre pacientov s poškodením funkcie obličiek nie sú stanovené žiadne liečebné odporúčania. Keďže sa treprostinil a jeho metabolity vylučujú prevažne močom, pri liečbe pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť, aby sa zabránilo škodlivým následkom spojeným s možným zvýšením systémovej expozície.

Spôsob prechodu na liečbu intravenóznym epoprostenolom

Ak je potrebný prechod na intravenózny epoprostenol, fáza prechodu sa má vykonať pod prísnym lekárskym dohľadom. Ako návod možno uviesť vhodnú nasledovnú navrhovanú schému prechodu liečby. Infúzia treprostinilu sa má najprv pomaly znižovať o 2,5 ng/kg/min. Minimálne 1 hodinu po novej dávke treprostinilu možno začať liečbu epoprostenolom s maximálnou dávkou 2 ng/kg/min. Dávka treprostinilu sa má potom znižovať v následných intervaloch trvajúcich minimálne 2 hodiny, a súbežne postupne zvyšovať dávku epoprostenolu po zachovaní začiatočnej dávky v priebehu najmenej jednej hodiny.

Spôsob podávania

Podanie plynulou subkutánnou infúziou

Remodulin sa podáva kontinuálnou subkutánnou infúziou pomocou podkožného katétra s použitím ambulantnej infúznej pumpy.

Aby sa predišlo potenciálnemu prerušeniu prísunu lieku, pacient musí mať prístup k záložnej infúznej pumpe a súprave na podkožnú infúziu pre prípad, že by došlo k náhodnej poruche súpravy na podávanie.

Ambulantná infúzna pumpa použitá na podávanie nezriedeného Remodulinu subkutánne má byť:

1) malá a ľahká,

2) schopná upravovať rýchlosť infúzie s prírastkami približne o 0,002 ml/hod.,

3) vybavená zariadením signalizujúcim prerušenie dodávky lieku, vybitie batérie a poplach pri chybe v programe a zlyhaní motora,

4) presná v rozmedzí +/- 6 % naprogramovanej rýchlosti podávania,

5) poháňaná pretlakom (nepretržitým alebo pulzačným).

Rezervoár musí byť vyrobený z polyvinylchloridu, polypropylénu alebo skla.

Pacienti musia byť dôkladne zaškolení na používanie a programovanie pumpy a v pripojení, ako i v údržbe infúznej súpravy.

Preplachovanie infúznej hadičky v čase napojenia na pacienta môže vyvolať náhodné predávkovanie.

Rýchlosti infúzie Ñ(v ml/hod) sa vypočítajú podľa nasledovného vzorca:

Ñ(ml/hod) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/koncentrácia Remodulinu (mg/ml)]

D = predpísaná dávka vyjadrená v ng/kg/min

W = telesná hmotnosť pacienta vyjadrená v kg

Remodulin existuje v koncentráciách 1; 2,5; 5 a 10 mg/ml.

Pri subkutánnej infúzii sa Remodulin podáva bez ďalšieho riedeniavypočítanou Rýchlosťou subkutánnej infúzie (ml/hod), ktorá je odvodená od pacientovej Dávky (ng/kg/min), Hmotnosti (kg) a použitej sily injekčnej liekovky (mg/ml) Remodulinu. Počas podávania sa môže podať jednotlivý rezervoár (injekčná striekačka) neriedeného Remodulinu až do 72 hodín pri 37°C. Rýchlosť subkutánnej infúziesa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca:

Rýchlosť subkutánnej infúzie (ml/hod)	=	Dávka (ng/kg/min)	x	Hmotnosť (kg)	x	0,00006*
		Sila injekčnej liekovky Remodulinu (mg/ml)

*Konverzný faktor 0,00006 = 60 min/hodinu x 0,000001 mg/ng

Príklady výpočtov pre Subkutánne infúzie:

Príklad 1:

Pre osobu s hmotnosťou 60 kg a odporúčanou úvodnou dávkou 1,25 ng/kg/min sa pri použití injekčnej liekovky Remdoulinu o sile 1 mg/ml bude rýchlosť infúzie počítať nasledovne:

Rýchlosť subkutánnej infúzie (ml/hod)	=	1,25 ng/kg/min	x	60 kg	x	0,00006	= 0,005 ml/hod
		1 mg/ml

Príklad 2:

Pre osobu s hmotnosťou 65 kg a dávke 40 ng/kg/min sa pri použití injekčnej liekovky Remodulinu o sile 5 mg/ml bude rýchlosť infúzie počítať nasledovne:

Rýchlosť subkutánnej infúzie (ml/hod)	=	40 ng/kg/min	x	65 kg	x	0,00006	= 0,031 ml/hod
		5 mg/ml

Tabuľka 1 poskytuje návod na rýchlosť podávania subkutánnejinfúzie Remodulinu 10 mg/ml u pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam až do 155 ng/kg/min.

Tabuľka 1

Nastavenie rýchlosti subkutánnej infúzie pri pumpe (ml/hod) pre Remodulin pri koncentrácii treprostinilu 10,0 mg/ml
Hmotnosť pacienta (v kg)
Dávka (ng/kg/min)	35		40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
50	0,011		0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
55	0,012		0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
60	0,013		0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
65	0,014		0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
70	0,015		0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,030	0,038	0,040	0,042
75	0,016		0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
80	0,017		0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
85	0,018		0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
90	0,019		0,022	0,024	0,027	0,030	0032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
95	0,020		0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
100	0,021		0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
105	0,022		0,025	0,028	0,032	0,035	0,038	0,041	0,044	0,047	0,050	0,054	0,057	0,060	0,063
110	0,023		0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
115	0,024		0,028	0,031	0,035	0,038	0,041	0,045	0,048	0,052	0,055	0,059	0,062	0,066	0,069
120	0,025		0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
125	0,026		0,030	0,034	0,038	0,041	0,045	0,049	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
130	0,027		0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
135	0,028		0,032	0,036	0,041	0,045	0,049	0,053	0,057	0,061	0,065	0,069	0,073	0,077	0,081
140	0,029		0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
145	0,030		0,035	0,039	0,044	0,048	0,052	0,057	0,061	0,065	0,070	0,074	0,078	0,083	0,087
150	0,032		0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
155	0,033		0,037	0,042	0,047	0,051	0,056	0,060	0,065	0,070	0,074	0,079	0,084	0,088	0,093
		Tieňované políčka označujú najvyššiu rýchlosť infúzie dodávanú jednou injekčnou striekačkou vymieňanou každé tri dni

Podanie plynulou intravenóznou infúziou

Remodulin sa podáva kontinuálnou intravenóznou infúziou pomocou centrálneho venózneho katétra s použitím ambulantnej infúznej pumpy. Môže sa tiež dočasne podať pomocou periférnej venóznej kanyly, umiestnenej najlepšie do veľkej žily. Použitie periférnej infúzie po dobu viac ako niekoľkých hodín môže byť spojené so zvýšeným rizikom tromboflebitídy (pozri časť 4.8).

Aby sa predišlo potenciálnemu prerušeniu prísunu lieku, pacient musí mať prístup k záložnej infúznej pumpe a infúznemu setu pre prípad, že by došlo k náhodnej poruche súpravy na podávanie.

Ambulantná infúzna pumpa použitá na podávanie nezriedeného Remodulinu intravenózne má byť vo všeobecnosti:

1) malá a ľahká,

2) schopná upravovať rýchlosť infúzie s prírastkami približne o 0,05 ml/hod. Typické prietoky by mali byť medzi 0,4 a 2 ml za hodinu.

3) vybavená zariadením signalizujúcim prerušenie dodávky lieku, vybytie batérie a poplach pri chybe v programe a zlyhaní motora

4) presná v rozmedzí +/- 6 % naprogramovanej rýchlosti podávania dávky za hodinu

5) poháňaná pozitívnym pretlakom. Rezervoár má byť z polyvynilchloridu, polypropylénu alebo zo skla.

Remodulin sa má zriediť buď sterilnou vodou na injekciu alebo 0,9 %-ným sterilným injekčným roztokom chloridu sodnéhoa podáva sa intravenózne formou plynulej infúzie pomocou chirurgicky umiestneného a zavedeného centrálneho venózneho katétra, alebo dočasne pomocou periférnej venóznej kanyly s použitím infúznej pumpy vyrobenej na účely intravenózneho podania liekov.

Pri používaní vhodnej infúznej pumpy a rezervoára sa predurčené rýchlosti intravenóznej infúzie majú najprv selektovať, aby sa umožnil požadovaný čas infúzie. Maximálne trvanie použitia zriedeného Remodulinu nesmie byť viac ako 24 hodín (pozri časť 6.3).

Typické intravenózne infúzne systémové rezervoáre majú objemy 20, 50 a 100 ml. Po určení požadovanej intravenóznej infúznej rýchlosti (ml/h) a dávky pacienta (nk/kg/min) a hmotnosti (kg), sa koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu(mg/ml) vypočíta pomocou nasledujúcej rovnice:

Krok 1 Koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu (mg/ml)	=	Dávka (ng/kg/min)	x	Hmotnosť (kg)	x	0,00006
		Rýchlosť intravenóznej infúzie (ml/h)

Množstvo Remodulinu potrebné na prípravu požadovanej koncentrácie zriedeného intravenózneho Remodulinu na danú veľkosť rezervoára možno vypočítať pomocou nasledujúcej rovnice:

Krok 2 Množstvo Remodulinu (ml)	=	Koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu (mg/ml)	x	Celkový objem zriedeného roztoku Remodulinu v rezervoári (ml)
		Sila Remodulinu v injekčnej liekovke (mg/ml)

Vypočítané množstvo Remodulinu sa potom pridá do rezervoáru spolu s dostatočným objemom zrieďovadla (sterilná voda na injekciu alebo 0,9 %-ný injekčný roztok chloridu sodného), aby sa dosiahol požadovaný celkový objem v rezervoári.

Príklady výpočtu pre intravenózne infúzie:

Príklad 3:

Pre osobu s hmotnosťou 60 kg a dávkou 5 ng/kg/min s predurčenou intravenóznou rýchlosťou infúzie 1 ml/hod a rezervoárom 50 ml, sa koncentrácia zriedeného roztoku intravenózneho Remodulinu vypočíta nasledovne:

Krok 1 Koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu (mg/ml)	=	5 ng/kg/min	x	60 kg	x	0,00006	= 0,018 mg/ml (18 000 ng/ml)
		1 ml/h

Množstvo Remodulinu (s použitím injekčnej liekovky so silou 1 mg/ml) potrebné na celkovú koncentráciu zriedeného Remodulinu 0,018 mg/ml a celkový objem 50 ml sa vypočíta nasledovne:

Krok 2 Množstvo Remodulinu (ml)	=	0,018 mg/ml	x 50 ml = 0,9 ml
		1 mg/ml

Koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu pre osobu v príklade 3 sa teda pripraví pridaním 0,9 ml Remodulinu s koncentráciou 1 mg/ml do vhodného rezervoára spolu s dostatočným objemom zrieďovadla, aby sa v rezervoári dosiahol celkový objem 50 ml. Prietoková rýchlosť pumpy bude v tomto príklade nastavená na 1 ml/hod.

Príklad 4:

Pre osobu s hmotnosťou 75 kg a dávkou 30 ng/kg/min s predurčenou intravenóznou rýchlosťou infúzie 2 ml/hod a rezervoárom 100 ml, sa koncentrácia zriedeného roztoku intravenózneho Remodulinu vypočíta nasledovne:

Krok 1 Koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu (mg/ml)	=	30 ng/kg/min	x	75 kg	x	0,00006	= 0,0675 mg/ml (67 500 ng/ml)
		2 ml/h

Množstvo Remodulinu (s použitím injekčnej liekovky so silou 2,5 mg/ml) potrebné na celkovú koncentráciu zriedeného Remodulinu 0,0675 mg/ml a celkový objem 100 ml sa vypočíta nasledovne:

Krok 2 Množstvo Remodulinu (ml)	=	0,0675 mg/ml	x 100 ml = 2,7 ml
		2,5 mg/ml

Koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu pre osobu v príklade 4 sa teda pripraví pridaním 2,7 ml Remodulinu s koncentráciou 2,5 mg/ml do vhodného rezervoára spolu s dostatočným objemom zrieďovadla, aby sa v rezervoári dosiahol celkový objem 100 ml. Prietoková rýchlosť pumpy bude v tomto príklade nastavená na 2 ml/hod.

Tabuľka 2 poskytuje návod na objem (ml) Remodulinu pre Remodulin 10 mg/ml, ktorý sa má zriediť v 20 ml, 50 ml alebo 100 ml rezervoároch (infúzne rýchlosti 0,4; 1 alebo 2 ml/hod) u pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam až do 100 ng/kg/min.

Tabuľka 2

Objem (ml) Remodulinu 10,0 mg/ml, ktorý sa má zriediť v sadách alebo injekčných striekačkách 20 ml (0,4 ml/hod rýchlosť infúzie), 50 ml (1 ml/hod rýchlosť infúzie), 100 ml sada (2 ml/hod rýchlosť infúzie)
Dávka (ng/ kg/ min)	Hmotnosť pacienta (kg)
	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
50	0,375	0,450	0,525	0,600	0,675	0,750	0,825	0,900	0,975	1,050	1,125	1,200	1,275	1,350	1,425	1,500
55	0,413	0,495	0,578	0,660	0,743	0,825	0,908	0,990	1,073	1,155	1,238	1,320	1,403	1,485	1,568	1,650
60	0,450	0,540	0,630	0,720	0,810	0,900	0,990	1,080	1,170	1,260	1,350	1,440	1,530	1,620	1,710	1,800
65	0,488	0,585	0,683	0,780	0,878	0,975	1,073	1,170	1,268	1,365	1,463	1,560	1,658	1,755	1,853	1,950
70	0,525	0,630	0,735	0,840	0,945	1,050	1,155	1,260	1,365	1,470	1,575	1,680	1,785	1,890	1,995	2,100
75	0,563	0,675	0,788	0,900	1,013	1,125	1,238	1,350	1,463	1,575	1,688	1,800	1,913	2,025	2,138	2,250
80	0,600	0,720	0,840	0,960	1,080	1,200	1,320	1,440	1,560	1,680	1,800	1,920	2,040	2,160	2,280	2,400
85	0,638	0,765	0,893	1,020	1,148	1,275	1,403	1,530	1,658	1,785	1,913	2,040	2,168	2,295	2,423	2,550
90	0,675	0,810	0,945	1,080	1,215	1,350	1,485	1,620	1,755	1,890	2,025	2,160	2,295	2,430	2,565	2,700
95	0,713	0,855	0,998	1,140	1,283	1,425	1,568	1,710	1,853	1,995	2,138	2,280	2,423	2,565	2,708	2,850
100	0,750	0,900	1,050	1,200	1,350	1,500	1,650	1,800	1,950	2,100	2,250	2,400	2,550	2,700	2,850	3,000

Poučenie pre pacientov, ktorí dostávajú plynulú intravenóznu infúziu

Zdravotný tím zodpovedný za liečbu musí zabezpečiť, aby bol pacient plne poučený a vedel kompetentne používať zvolenú zdravotnú pomôcku. Obdobie podávania osobných inštrukcií a dohľadu má pokračovať kým sa pacient považuje za spôsobilého na výmenu infúzií, zmenu prietokových rýchlostí / dávok podľa pokynov a je schopný zvládnuť bežné problémy s pomôckou. Pacient musí byť poučený o vhodnej aseptickej technike pri príprave infúzneho rezervoára Remodulinu a preplachovania rozvodových infúznych hadičiek a spojení. Pacient má mať k dispozícii písomné pokyny buď od výrobcu pumpy, alebo špeciálne pripravené rady predpisujúceho lekára. Tieto majú zahrňovať požadované normálne úkony podania lieku, rady ako zaobchádzať s upchatím a inými problémami pumpy, ako aj údaje o tom, koho kontaktovať v prípade potreby rýchlej pomoci.

Minimalizácia rizika infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom

Osobitná pozornosť sa má venovať nasledujúcim faktom, aby sa minimalizovalo riziko infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom u pacientov, ktorí dostávajú Remodulin cestou intravenóznej infúzie (pozri časť 4.4). Tieto pokyny sú v súlade s terajšími smernicami správnej praxe v prevencii rizika infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom a zahŕňajú:

Všeobecné princípy

• Použitie manžetového a tunelového centrálneho venózneho katétra (central venous catheter, CVC) s minimálnym počtom portov.

• Zavedenie CVC s použitím sterilných bariérových techník.

• Použitie vhodnej hygieny rúk a aseptických techník pri zavedení, náhrade, prístupe, oprave katétra, alebo keď sa miesto zavedenia katétra vyšetruje a/alebo obväzuje.

• Na prekrytie miesta zavedenia katétra sa má použiť sterilná gáza (vymieňa sa každé dva dni) alebo sterilný prehľadný polo-priepustný obväz (vymieňa sa každých sedem dní).

• Preväz sa má vymeniť, akonáhle zvlhne, uvoľní sa, alebo sa ušpiní alebo po vyšetrení v nemocnici.

• Topické masti alebo krémy sa nemajú používať, keďže môžu podporiť hubovú infekcie a antimikrobiálne rezistentné baktérie.

Trvanie použitia zriedeného roztoku Remodulinu

• Maximálna dĺžka použitia zriedeného lieku nesmie byť viac ako 24 hodín.

Použite zabudovaného 0,2 mikrónového filtra

• 0,2 mikrónový filter musí byť umiestnený medzi infúzne hadičky a hrdlo katétra a musí sa vymeniť každých 24 hodín v čase výmeny infúzneho rezervoáru.

Dve ďalšie odporúčania, ktoré sú potenciálne dôležité pre prevenciu infekcií krvného obehu spôsobených gram-negatívnymi baktériami pochádzajúcimi z vody, sa vzťahujú na zaobchádzanie s hrdlom katétra. Zahŕňajú:

Použitie systému uzatvoreného hrdla s otvoreným septom

• Použitie systému uzatvoreného hrdla (uprednostňuje sa otvorené septum pred systémom mechanickej chlopne) zabezpečí, že bude lúmen katétra uzatvorený vždy, keď je infúzny systém odpojený. Toto predchádza riziku vystavenia mikrobiálnej infekcii.

• Systém uzatvoreného hrdla s otvoreným septom sa má vymeniť každých 7 dní.

Infúzny systém s luer lock medzikonektormi

Riziko kontaminácie gramnegatívnymi organizmami prenášanými vodou sa zvyšuje, ak je luer lock medzikonektor vlhký počas výmeny infúznej linky alebo uzatvoreného hrdla. Preto:

• Infúzny systém v mieste pripojenia k hrdlu katétra by nemal v roztoku plávať, ani byť doň ponorený.

• V čase výmeny zariadenia s uzatvoreným hrdlom v závitoch medzikonektoru luer locku nesmie byť viditeľná žiadna voda.

• Infúzna linka sa má od uzatvoreného hrdla odpojovať len raz za 24 hodín v čase výmeny.

• Známa precitlivenosť na treprostinil alebo na ktorúkoľvek z pomocných.

• Pľúcna arteriálna hypertenzia súvisiaca s venookluzívnou chorobou.

• Kongestívne zlyhanie srdca v dôsledku závažnej ľavej ventrikulárnej dysfunkcie.

• Závažné poškodenie funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).

• Aktívny gastrointestinálny vred, intrakraniálna hemorágia, poranenie alebo iný krvácavý stav.

• Vrodené alebo získané poruchy chlopní s klinicky významnými poruchami funkcie srdca nesúvisiacimi s pľúcnou hypertenziou.

• Závažná koronárna choroba srdca alebo nestabilná angina; infarkt myokardu v priebehu posledných šiestich mesiacov; dekompenzované zlyhanie srdca, ak nie je pod starostlivým lekárskym dohľadom; závažné arytmie; cerebrovaskulárne príhody (napr. prechodný ischemický atak, mozgová príhoda) v priebehu posledných troch mesiacov.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri rozhodovaní o začatí liečby Remodulinom je potrebné zohľadniť vysokú pravdepodobnosť, že kontinuálna infúzia bude musieť pokračovať dlhší čas. Preto sa má starostlivo zvážiť pacientova schopnosť akceptovať a byť zodpovedný za zavedený katéter a infúznu súpravu.

Treprostinil je silné pľúcne a systémové vazodilatancium. U jedincov s existujúcim nízkym systémovým arteriálnym tlakom môže liečba treprostinilom zvyšovať riziko systémovej hypotenzie. Liečba sa neodporúča u pacientov so systolickým arteriálnym tlakom nižším ako 85 mmHg.

Počas akejkoľvek zmeny dávky sa odporúča sledovať systémový krvný tlak a srdcovú frekvenciu s pokynmi na ukončenie infúzie, ak sa vyvinú príznaky hypotenzie alebo sa zistí systolický krvný tlak 85 mmHg alebo nižší.

Náhle vysadenie alebo neočakávané významné zníženia dávky Remodulinu môžu vyvolať recidívu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (pozri časť 4.2).

Ak sa u pacienta objaví počas liečby Remodulinom pľúcny edém, musí sa zvážiť možnosť pridruženej pulmonárnej venookluzívnou choroby. Liečba sa má ukončiť.

Obézni pacienti (BMI vyšší než 30 kg/m²) vylučujú treprostinil pomalšie.

Prínos subkutánnej liečby Remodulinom u pacientov so závažnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou (NYHA funkčná trieda IV) nie je doposiaľ stanovený.

Pomer účinnosť/bezpečnosť Remodulinu sa pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii doposiaľ neanalyzoval v súvislosti s ľavopravým srdcovým shuntom, portálnou hypertenziou alebo infekciou HIV.

Pacientom s poškodením funkcie pečene a obličiek sa dávka má stanoviť s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Keďže sa treprostinil a jeho metabolity vylučujú prevažne močom, pri liečbe pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť, aby sa zabránilo škodlivým následkom spojeným s možným zvýšením systémovej expozície (pozri časť 4.2).

Opatrnosť sa odporúča v prípadoch, keď treprostinil môže zvyšovať riziko krvácania inhibíciou agregácie krvných doštičiek.

20 ml injekčná liekovka Remodulinu 10 mg/ml obsahuje 55,1 mg sodíka. Toto je potrebné zohľadniť u pacientov s kontrolovanou sodíkovou diétou.

Nežiaduce účinky pripisované použitiu intravenózneho systému podania lieku:

U pacientov užívajúcich Remodulin intravenóznou infúziou boli hlásené infekcie a sepsy krvného obehu súvisiace s hlavným venóznym katétrom. Tieto riziká sa pripisujú spôsobu podania lieku. Retrospektívny prieskum Centra pre kontrolu ochorení v siedmych centrách v Spojených Štátoch, ktoré používajú intravenózny Remodulin na liečbu PAH zistil, že pomer výskytu infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom je 1,10 udalostí za 1000 katétrových dní. Lekári majú vedieť o spektre možných gram-negatívnych a gram-pozitívnych organizmov, ktoré môžu spôsobiť infekciu pacienta s dlhodobo zavedenými hlavnými venóznymi katétrami. Preto je plynulá subkutánna infúzia nezriedeného Remodulinu preferovaným spôsobom podania.

Zdravotnícky tím zodpovedný za liečbu musí zabezpečiť, aby bol pacient plne poučený a vedel kompetentne používať zvolenú zdravotnú pomôcku (pozri časť 4.2).

4.5. Liekové a iné interakcie

Kombinácie na zváženie

+ Diuretiká, antihypertenzíva alebo iné vazodilatanciá

Súbežné podávanie Remodulinu s diuretikami, antihypertenzívami alebo inými vazodilatanciami zvyšuje riziko systémovej hypotenzie.

+ Inhibítory agregácie krvných doštičiek, vrátane NSAIDs a antikoagulancií

Treprostinil môže potlačiť funkciu krvných doštičiek. Súbežné podávanie Remodulinu s inhibítormi agregácie krvných doštičiek, vrátane NSAIDs, donormi oxidu dusnatého alebo antikoagulanciami môže zvýšiť riziko krvácania. Sledovanie pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá, sa má starostlivo dodržiavať v súlade s konvenčnými odporúčaniami lekárskej praxe pri monitorovaní takejto liečby. Súbežnému použitiu iných inhibítorov agregácie krvných doštičiek sa treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá. Kontinuálna subkutánna infúzia treprostinilu neovplyvňuje farmakodynamiku a farmakokinetiku jednorazovej dávky (25 mg) warfarínu. Nie sú dostupné údaje o možných interakciách vedúcich k zvýšenému riziku krvácania, ak sa treprostinil predpisuje spolu s donormi oxidu dusnatého.

+ Furosemid

Plazmatický klírens treprostinilu sa môže mierne znížiť u pacientov liečených furosemidom. Táto interakcia je pravdepodobne zapríčinená niektorými spoločnými metabolickými znakmi, spoločnými pre obe zlúčeniny (glukurokonjugácia karboxylovej skupiny).

4.6. Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití treprostinilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Remodulin má byť užívaný počas gravidity iba ak možný prínos pre matku prevyšuje možné riziko pre plod.

Ženy vo fertilnom veku

Počas liečby Remodulinom sa odporúča používanie antikoncepcie.

Laktácia

Nie je známe, či sa treprostinil vylučuje do materského mlieka. Dojčiacim ženám, ktoré užívajú Remodulin, sa má odporučiť, aby ukončili dojčenie.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Začiatok liečby alebo úpravy dávkovania môžu sprevádzať nežiaduce účinky, ako je symptomatická systémová hypotenzia alebo závrat, ktoré môžu narušiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Popri miestnych účinkoch, ktoré vyplývajú z podávania Remodulinu subkutánnou infúziou, ako je bolesť v mieste podania infúzie a reakcia v mieste podania infúzie sa nežiaduce účinky REMODULINU spájajú s farmakologickými vlastnosťami prostacyklínov.

Frekvencie nežiaducich prípadov uvedených nižšie (veľmi časté >1/10, časté >1/100 až <1/10) sa zakladajú na údajoch z klinickej štúdie pri subkutánnom podaní.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy

Časté: závrat

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi časté: vazodilatácia

Časté: hypotenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: hnačka, nevoľnosť

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: vyrážka

Časté: svrbenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté: bolesť čeľusti

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: bolesť v mieste podania infúzie, reakcia v mieste podania infúzie, krvácanie alebo hematóm.

Časté: edém

Ako sa očakávalo, prípady krvácania boli časté v tej populácii pacientov, ktorá mala vysoké percento pacientov užívajúcich antikoagulanciá. V dôsledku účinkov na agregáciu krvných doštičiek môže Remodulin zvyšovať riziko krvácania, keďže sa v kontrolovaných klinických štúdiách pozorovali zvýšené prípady krvácania z nosa a gastrointestinálneho (GI) krvácania (vrátane GI hemorágie, rektálnej hemorágie, krvácanie z ďasien a melény). Tiež sa zaznamenala hemoptýza, hemateméza, a hematúria, ale objavili sa s rovnakou alebo nižšou frekvenciou než tie, ktoré sa vyskytli v skupine s placebom.

Príhody zaznamenané počas klinickej praxe

Okrem nežiaducich reakcií hlásených z klinických skúšaní boli počas obdobia po schválení použitia Remodulinu zistené nasledujúce príhody. Keďže hlásenie je dobrovoľné a veľkosť populácie nie je známa, nie je možné odhadnúť frekvenciu. Tromboflebitída v súvislosti s periférnou intravenóznou infúziou, infekcia krvného obehu spojená s centrálnym venóznym katétrom, sepsa, bakterémia, infekcia v mieste infúzie, tvorba abscesu v mieste podania subkutánnej infúzie, trombocytopénia, krvácanie v mieste podania infúzie, a bolesť kostí.

Ďalej boli menej často hlásené generalizovaná vyrážka, niekedy makulárneho alebo papulárneho charakteru, a celulitída.

4.9. Predávkovanie

Príznaky predávkovania Remodulinom sú podobné účinkom, ktoré pravdepodobne obmedzujú zvyšovanie dávky; zahŕňajú sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenziu, nevoľnosť, vracanie a hnačku.

Pacienti, ktorí pociťujú príznaky predávkovania, majú okamžite znížiť alebo ukončiť dávku treprostinilu v závislosti od závažnosti príznakov, až kým nevymiznú príznaky predávkovania. Dávkovanie sa má obnoviť s opatrnosťou pod lekárskou kontrolou a pacient sa má starostlivo sledovať na opätovný výskyt neželaných príznakov.

Nie je známe žiadne antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregácia trombocytov okrem heparínu
ATC kód: B01A C21

Mechanizmus účinku: Treprostinil je analóg prostacyklínu.

Má priamy vazodilatačný účinok na pľúcny a systémový arteriálny obeh a potláča agregáciu krvných doštičiek.

U zvierat vazodilatačné účinky znižujú pravú a ľavú komorovú záťaž (afterload) a zvyšujú minútový objem srdca a systolický objem. Účinok treprostinilu na srdcovú frekvenciu zvierat sa mení podľa dávky. Nepozorovali sa žiadne významné účinky na vodivosť srdca.

Údaje o účinnosti u dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou:

Štúdie so subkutánne podávaným Remodulinom

U jedincov so stabilnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou sa vykonali dve fázy randomizovaných, dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaní triedy III s podávaním Remodulinu (treprostinil) kontinuálnou subkutánnou infúziou. Celkovo bolo v dvoch klinických štúdiách zahrnutých 469 dospelých: 270 s idiopatickou alebo dedičnou primárnou pľúcnou hypertenziou (skupina s treprostinilom = 134 pacientov; skupina s placebom = 136 pacientov), 90 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s chorobou spojivového tkaniva (najmä sklerodermia) (skupina s treprostinilom = 41 pacientov; skupina s placebom = 49 pacientov) a 109 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s vrodenou kardiopatiou s obojstranným skratom (treprostinil = 58 pacientov; placebo = 51 pacientov). Na začiatku bola stredná vzdialenosť 6-minútovej skúšobnej chôdze 326 metrov ± 5 v skupine, ktorá dostávala treprostinil subkutánnou infúziou a 327 metrov ± 6 v skupine, ktorá dostávala placebo. Dávka oboch porovnávaných liečebných procesov sa počas štúdie postupne zvyšovala podľa príznakov pľúcnej arteriálnej hypertenzie a klinickej znášanlivosti. Stredná dávka dosiahnutá po 12 týždňoch bola 9,3 ng/kg/min v skupine s treprostinilom a 19,1 ng/kg/min v skupine s placebom. Po 12 týždňoch liečby bola stredná odchýlka v 6-minútovej skúšobnej chôdze v porovnaní s východiskovou hodnotou, vypočítaná na celkovej populácii z oboch štúdií, -2 metre ± 6,61 metrov u pacientov, ktorí dostávali treprostinil, a –21,8 metrov ± 6,18 metrov v skupine s placebom. Tieto výsledky odrážajú stredný účinok liečby hodnotený 6-minútovou skúšobnou chôdzou na 19,7 metra (p = 0,0064) v porovnaní s placebom v celkovej populácii z oboch skúšaní. Priemerné zmeny porovnané s východiskovými hodnotami hemodynamických parametrov (stredný pľúcny arteriálny tlak (PAPm)), tlak v pravej predsieni (RAP), cievna pľúcna rezistencia (PVR), srdcový index (CI) a saturácia zmiešanej žilovej krvi (SvO₂), ukázali, že Remodulin je lepší než placebo. Zlepšenie znakov a príznakov pľúcnej hypertenzie (synkopa, závrat, bolesť na hrudi, únava a dyspnoe) bolo štatisticky významné (p<0,0001). U pacientov liečených Remodulinom sa po 12 týždňoch ďalej zlepšil pomer dyspnoe-únava a Borgovo hodnotenie dyspnoe (p<0,0001). Analýza kombinovaného kritéria súvisiaceho so zlepšením schopnosti telesnej námahy (6-minútový test chôdze) po 12 týždňoch minimálne o 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, zlepšenie po 12 týždňoch aspoň o jednu NYHA triedu v porovnaní s východiskovou hodnotou a neprítomnosť zhoršenia pľúcnej hypertenzie spolu s neprítomnosťou hláseného úmrtia pred 12. týždňom v celkovej populácii v oboch štúdiách ukázala, že počet jedincov reagujúcich na treprostinil je 15,9 % (37/233), zatiaľ čo v skupine s placebom reagovalo 3,4 % (8/236) jedincov. Analýza podskupiny celkovej populácie vykázala štatisticky významný účinok liečby Remodulinom v porovnaní s placebom v 6-minútovej skúšobnej chôdzi v podskupine jedincov s idiopatickou alebo dedičnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou (p=0,043), nie však v podskupine jedincov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou so sklerodermiou alebo vrodenou kardiopatiou.

Účinok pozorovaný pri primárnom koncovom ukazovateli (t.j. zmena vzdialenosti počas šesť minútovej chôdze po 12-týždňovej liečbe) bol menší než ten, čo sa pozoroval pri historických kontrolách s bosentanom, iloprostom a epoprostenolom.

Nebola vykonaná štúdia priamo porovnávajúca intravenózne infúzie Remodulinu a epoprostenolu.

U detí s PAH sa nevykonala žiadna špecifická štúdia.

Neexistujú žiadne údaje z klinických štúdií vykonaných s aktívnym porovnávateľom u pacientov s PAH.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

U ľudí sa zvyčajne dosiahli rovnovážne koncentrácie v plazme v priebehu 15 až 18 hodín po začatí buď subkutánnej alebo intravenóznej infúzie treprostinilu. Rovnovážne koncentrácie treptostinilu v plazme sú závislé od dávky pri rýchlostiach infúzie 2,5 až do 125 ng/kg/min;.

Subkutánne a intravenózne podanie Remodulinu sa ukázalo byť bioekvivalentné pri rovnovážnom stave pri dávke 10 ng/kg/min.

Priemerný zdanlivý polčas eliminácie po subkutánnom podaní je v rozsahu od 1,32 do 1,42 hodín po infúzii nad 6 hodín, 4,61 po infúzii nad 72 hodín a 2,93 hodín po infúzii trvajúcej minimálne tri týždne. Priemerný distribučný objem treprostinilu je v rozsahu od 1,11 do 1,22 l/kg a plazmatický klírens je v rozsahu od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klírens je nižší u obéznych jedincov (BMI > 30 kg/m²).

Pri štúdii vykonanej so zdravými dobrovoľníkmi s použitím [¹⁴C] rádioaktívneho treprostinilu sa v období 224 hodín získalo 78,6 %, resp. 13,4 % subkutánnej rádioaktívnej dávky v moči a stolici. Nebol pozorovaný ani jeden významný metabolit. V moči sa zistilo päť metabolitov v rozsahu od 10,2 % do 15,5 % podanej dávky. Týchto päť metabolitov tvorilo celkovo 64,4 %. Tri sú produkty oxidácie bočného reťazca 3-hydroxyloctylu, jeden je glukurokonjugovaný derivát (glukuronid treprostinilu) a jeden nie je identifikovaný. Iba 3,7 % dávky sa získalo v moči ako nezmenený pôvodný liek.

V sedemdňovej chronickej farmakokinetickej štúdii so 14 zdravých dobrovoľníkov s dávkami Remodulinu v rozsahu od 2,5 do 15 ng/kg/min podávanými subkutánnou infúziou dosiahli rovnovážne koncentrácie treptostinilu v plazme dvakrát maximálne hladiny (o 1.00 hodine a 10.00 hodine v uvedenom poradí) a dvakrát minimálne hladiny (o 7.00 hodine a 16.00 hodine v uvedenom poradí). Maximálne koncentrácie boli približne o 20 % až 30 % vyššie ako minimálne koncentrácie.

In vitroštúdie nepreukázali žiadny inhibičný potenciál treprostinilu na izoenzýmy ľudského hepatálneho mikrozomálneho cytochrómu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).

Okrem toho podávanie treprostinilu nemalo žiaden indukčný účinok na hepatálny mikrozomálny proteín, celkový obsah cytochrómu (CYP) P 450 či na pôsobenie izoenzýmov CYP1A, CYP2B a CYP3A.

Štúdie interakcií lieku sa vykonali so zdravými dobrovoľníkmi s paracetamolom (4 g/deň) a warfarínom (25 mg/deň). Tieto štúdie nepreukázali klinicky významný účinok na farmakokinetiku treprostinilu. Štúdia vykonaná s warfarínom neodhalila žiadnu zjavnú farmakodynamickú ani farmakokinetickú interakciu medzi treprostinilom a warfarínom.

Špeciálne skupiny pacientov

Insuficiencia pečene:

U pacientov s portopulmonárnou hypertenziou a miernou (n=4) alebo stredne závažnou (n=5) insuficienciou pečene bola AUC _{0-24 h}pri subkutánnej dávke Remodulinu 10 ng/kg/min počas 150 minút, čo je zvýšenie o 260 % a 510 % v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými jedincami.

Klírens u pacientov so zlyhaním pečene sa znížil až o 80 % v porovnaní so zdravými dospelými (pozri časť 4.2).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V 13- a 26-týždňovej štúdii s kontinuálnou subkutánnou infúziou sodnej soli trepostinilu došlo u potkanov a psov k reakciám v mieste podania infúzie (edém/erytém, zdureniny/opuch, bolesť/citlivosť na dotyk). U psov sa pozorovali závažné klinické účinky (hypoaktivita, vracanie, riedka stolica a edém v mieste podania infúzie) a smrť (spojená s črevnou intususcepciou a prepadnutím konečníka) u zvierat po aplikácii ³300 ng/kg/min. U týchto zvierat sa namerali stredné rovnovážne hladiny trepostiniluv plazme 7,85 ng/ml. Plazmatické hladiny tejto úrovne sa u ľudí môžu dosiahnuť pri liečbe infúziami Remodulinu >50 ng/kg/min.

Keďže sa nepotvrdila súbežná dostatočná expozícia treprostinilu pre žiadne dávkovanie testované v reprodukčných štúdiách na potkanoch, tieto štúdie môžu byť nedostatočné z hľadiska možných účinkov na fertilitu, prenatálny a postnatálny vývoj.

Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálutreprostinilu. In vitroa in vivo štúdie mutagenity nepotvrdili, že by treprostinil mal akýkoľvek mutagény alebo klastogénny účinok.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity celkovo neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Dihydrát citranu sodného

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková

Metakrezol

Hydroxid sodný

Chlorid sodný

Voda na injekciu

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, okrem sterilnej vody na injekciu alebo 0,9 %-ného (w/v) injekčného roztoku chloridu sodného (pozri časť 6.6).

6.3. Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti lieku v obchodnom balení: 3 roky

Čas použiteľnosti injekčnej liekovky po prvom otvorení: 30 dní

Čas použiteľnosti počas použitia plynulým subkutánnym podaním

Chemická a fyzikálna stabilita rezervoáru (injekčná liekovka) počas použitia nezriedeného Remodulinu podaného subkutánne bola dokázaná do 72 hodín pri 37°C. Za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred podaním nesie zodpovednosť používateľ.

Čas použiteľnosti počas použitia plynulým intravenóznym podaním

Chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita počas použitia jedného rezervoáru (injekčná striekačka) zriedeného roztoku Remodulin podaného intravenóznou infúziou bola dokázaná do 48 hodín pri 37°C v koncentráciách až 0,004 mg/ml v polyvinylchloridovom, polyetylénovom a sklenom obale. Na minimalizáciu rizika infekcií krvného obehu nemá byť maximálna doba použitia zriedeného Remodulinu viac ako 24 hodín. Za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred podaním nesie zodpovednosť používateľ.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie (pozri časť 6.3 ohľadom informácií o čase a podmienkach uchovávanie počas používania).

20 ml injekčná liekovka z priehľadného skla typu I uzavretá gumovou zátkou a utesnená červeným (farebne kódovaným) viečkom; jedna injekčná liekovka v škatuľke.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Remodulin musí byť použitý nezriedenýak sa podáva plynulou subkutánnou infúziou (pozri časť 4.2).

Roztok Remodulinu sa má zriediťsterilnou vodou na injekciu alebo 0,9 %-ným sterilným injekčným roztokom chloridu sodného, ak sa podáva formou plynulej intravenóznej infúzie (pozri časť 4.2).

Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpadový materiál sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi predpismi.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

UNITED THERAPEUTICS EUROPE LTD.
Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

KT16 9FG
Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

16/0318/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13.12.2005

Dátum posledného predĺženia: 8.10.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2012