PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.: 2010/05303

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Repitend 100 mg/ml perorálny roztok

Levetiracetam

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Repitend a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Repitend

3. Ako užívať Repitend

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Repitend

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE REPITEND A NA ČO SA POUŽÍVA

Repitend 100 mg/ml perorálny roztok je liek proti epilepsii (liek používaný na liečbu epileptických záchvatov).

Repitend sa používa:

• samostatne u pacientov vo veku od 16 rokov s novodiagnostikovanou epilepsiou na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej

• ako prídavná liečba k iným antiepileptikám na liečbu:

- parciálnych záchvatov s generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 1 mesiaca

- myoklonických záchvatov u pacientov vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou

- primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u pacientov vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou

2. SKÔR AKO UŽIJETE REPITEND

Neužívajte Repitend

• keď ste alergický (precitlivený) na levetiracetam alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Repitendu.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Repitendu

• Keď máte ťažkosti s obličkami, dbajte na pokyny lekára. Lekár rozhodne, či sa má Vaša dávka upraviť.

• Keď spozorujete akékoľvek spomalenie rastu alebo neočakávaný rozvoj puberty u Vášho dieťaťa, kontaktujte, prosím, svojho lekára.

• Ak spozorujete zvýšenú závažnosť epileptických záchvatov (napr. zvýšený výskyt), povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

• U niekoľkých osôb liečených antiepileptikami, ako je Repitend, sa vyskytli myšlienky na sebapoškodzovanie alebo samovraždu. Pokiaľ sa u Vás objaví akýkoľvek príznak depresie a/alebo samovražedných myšlienok, obráťte sa, prosím, na svojho lekára.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Repitendus jedlom a nápojmi

Repitend môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Z bezpečnostných dôvodov neužívajte Repitend s alkoholom.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že by ste mohli byť tehotná, prosím, informujte o tom svojho lekára.

Repitend má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Možné riziko pre Vaše nenarodené dieťa nie je známe. V štúdiách na zvieratách levetiracetam preukázal neželané účinky na rozmnožovanie pri vyšších dávkach, ako sú potrebné na kontrolu Vašich záchvatov.

Počas liečby sa neodporúča dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Repitend môže narušiť Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať akékoľvek nástroje alebo stroje, pretože Repitend môže spôsobovať ospalosť. Pravdepodobnosť je vyššia na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky. Neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje, kým nezistíte, ako tento liek ovplyvňuje Vašu schopnosť vykonávať tieto činnosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Repitendu

Repitend 100 mg/ml perorálny roztok obsahuje metylparabén (E218) a propylparabén (E216), ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie (možno oneskorené).

Ak Vám Váš lekár oznámil, že máte intoleranciu na niektoré cukry, kontaktujte ho ešte pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ REPITEND

Vždy užívajte Repitendpresne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára.

Repitendsa musí užívať dvakrát denne, jedenkrát ráno a jedenkrát večer, každý deň približne v rovnakom čase.

Užívajte perorálny roztok tak, ako Vám predpísal Váš lekár.

Monoterapia

Dávka u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 16 rokov):

Zvyčajná dávka: medzi 10 ml (1000 mg) a 30 ml (3000 mg) každý deň, rozdelená do 2 dávok denne.

Ak začínate užívať Repitendpo prvýkrát, Váš lekár Vám predpíše nižšiu dávkupo dobu 2 týždňov pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.

Prídavná liečba

Dávka u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou50 kg alebo vyššou:

Zvyčajná dávka: medzi 10 ml (1 000 mg) a 30 ml (3 000 mg) každý deň, rozdelená do 2 dávok denne.

Dávka u dojčiat (6 až 23 mesiacov),detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťounižšou ako 50 kg:

Zvyčajná dávka: je medzi 0,2 ml (20 mg) a 0,6 ml (60 mg) na kg telesnej hmotnosti každý deň, rozdelená do 2 dávok denne. Presné množstvo perorálneho roztoku sa má podávať buď s 3 ml striekačkou s dielikmi po 0,1 ml, alebo 10 ml striekačkou s dielikmi po 0,25 ml, v závislosti od dávky.

Hmotnosť	Začiatočná dávka: 0,1 ml/kg dvakrát denne	Maximálna dávka: 0,3 ml/kg dvakrát denne
6 kg	0,6 ml dvakrát denne	1,8 ml dvakrát denne
8 kg	0,8 ml dvakrát denne	2,4 ml dvakrát denne
10 kg	1 ml dvakrát denne	3 ml dvakrát denne
15 kg	1,5 ml dvakrát denne	4,5 ml dvakrát denne
20 kg	2 ml dvakrát denne	6 ml dvakrát denne
25 kg	2,5 ml dvakrát denne	7,5 ml dvakrát denne
od 50 kg	5 ml dvakrát denne	1,5 ml dvakrát denne

Dávka u dojčiat (1 až 6 mesiacov):

Zvyčajná dávka: je medzi 0,14 ml (14 mg) a 0,42 ml (42 mg) na kg telesnej hmotnosti každý deň, rozdelená do 2 dávok denne. Presné množstvo perorálneho roztoku sa má podať s 1 ml striekačkou s dielikmi po 0,05 ml.

Spôsob podania:

Repitend perorálny roztok sa môže riediť v pohári vody.

Návod na použitie:

• Otvorenie fľaše: zatlačte viečko a otočte ho proti smeru hodinových ručičiek.

• Vložte adaptér striekačky do hrdla fľašky. Uistite sa, či je dobre upevnený.

• Zoberte striekačku a zasuňte ju do otvoru adaptéra.

• Fľašku otočte hore dnom.

• Naplňte striekačku malým množstvom roztoku vyťahovaním piestu nadol,

potom stlačte piest smerom hore, aby ste odstránili všetky vzduchové bubliny a nakoniec vytiahnite piest dole až ku kalibračnej značke zodpovedajúcej množstvu v mililitroch (ml) predpísanému Vaším lekárom.

Fľašku otočte do normálnej polohy. Odstráňte striekačku z adaptéra.

• Vyprázdnite obsah striekačky do pohára s vodou alebo dojčenskej fľašky zatlačením piestu na dno.

• Vypite celý obsah pohára.

• Umyte striekačku vodou.

• Zatvorte fľašu plastovým skrutkovacím uzáverom.

Dĺžka liečby:

• Repitend sa používa na dlhodobú liečbu. V liečbe Repitendom máte pokračovať tak dlho, ako Vám povedal Váš lekár.

• Svoju liečbu neukončujte bez dohody s lekárom, pretože to môže zosilniť Vaše záchvaty. Pred ukončením Vašej liečby Repitendom Vám lekár určí postupné znižovanie Vašej dávky Repitendu.

Ak užijete viac Repitenduako máte:

Možné vedľajšie účinky predávkovania Repitendom sú ospalosť, nepokoj, agresivita, zníženie ostražitosti, útlm dýchania a kóma.

Pokiaľ ste užili viac Repitendu, ako ste mali, vyhľadajte lekára. Lekár určí najlepšiu možnú liečbu predávkovania.

Ak zabudnete užiť Repitend:

Pokiaľ ste zabudli užiť jednu alebo viacero dávok, vyhľadajte svojho lekára.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Repitend:

Pri ukončovaní liečby, podobne ako pri iných antiepileptických liekoch, sa má Repitend vysadzovať postupne, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu záchvatov.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Repitend môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Povedzte svojmu lekárovi, pokiaľ máte čokoľvek z nasledovného a znepokojuje Vás to.

Niektoré vedľajšie účinky ako je ospalosť, únava a závrat sa môžu vyskytovať častejšie na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. Tieto účinky sa však majú časom znižovať.

Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaná pomocou nasledovného pravidla:

veľmi časté (postihujú viac ako 1 používateľa z 10)

časté (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100)

menej časté (postihujú 1 až 10 používateľov z 1000)

zriedkavé (postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000)

veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 z 10 000 používateľov)

neznáme (z dostupných údajov)

Veľmi časté:

• somnolencia (ospalosť);

• asténia/únava (vyčerpanosť).

Časté:

• infekcia, nazofaryngitída (zápal nosohltana);

• znížený počet krvných doštičiek;

• anorexia (strata chuti do jedla), nárast telesnej hmotnosti;

• motorický nepokoj, depresia, emocionálna labilita/zmena nálady, nepriateľstvo alebo agresivita, nespavosť, nervozita alebo podráždenosť, poruchy osobnosti (problémy so správaním), abnormálne myslenie (pomalé myslenie, neschopnosť sústrediť sa);

• závrat (pocit nerovnováhy), kŕče, bolesť hlavy, hyperkinéza (zvýšená pohybová aktivita), ataxia (porušená koordinácia pohybu), trasenie (mimovoľné chvenie), amnézia (strata pamäti), porucha rovnováhy, narušená pozornosť (strata koncentrácie), porucha pamäti (zábudlivosť);

• diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie;

• vertigo (pocit točenia);

• kašeľ (zhoršenie existujúceho kašľa);

• bolesť brucha, nutkanie na vracanie, dyspepsia (tráviace ťažkosti), hnačka, vracanie;

• vyrážka, ekzém, svrbenie;

• myalgia (bolesť svalov);

• náhodné úrazy.

Neznáme:

• znížený počet červených krviniek a/alebo bielych krviniek;

• úbytok telesnej hmotnosti;

• abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácie, duševné poruchy, samovražda, pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky;

• parestézia (mravčenie);

• pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy), zlyhanie pečene, hepatitída (žltačka), abnormálne funkčné pečeňové testy;

• strata vlasov, pľuzgiere na koži, v ústach, v oblasti očí a pohlavných orgánov, kožná vyrážka.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ REPITEND

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a fľaši po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nepoužívajte dlhšie ako 7 mesiacov po prvom otvorení fľaše.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Repitend obsahuje

• Liečivo je levetiracetam. Každý ml obsahuje 100 mg levetiracetamu.

• Ďalšie zložky sú: citrónan sodný, monohydrát kyseliny citrónovej, metylparabén (E218),

propylparabén (E216), amónium glycyrrizát, glycerol (E422), tekutý maltitol (E965), draselná soľ acesulfamu (E950), hroznová aróma (arómy, prírodné arómy, aromatická prísada, propylénglykol (E1520), triacetín (E1518), kumarín, čistená voda.

Ako vyzerá Repitend a obsah balenia

300 ml sklenená fľaša obsahujúca 300 ml perorálneho roztoku Repitendu (pre deti od 4 rokov, dospievajúcich a dospelých) je balená v papierovej škatuli s 12 ml kalibrovanou perorálnou striekačkou a adaptérom pre striekačku.

200 ml sklenená fľaša obsahujúca 150 ml perorálneho roztoku Repitendu (pre dojčatá od 1do 6 mesiacov) je balená v papierovej škatuli s 1 ml kalibrovanou perorálnou striekačkou a adaptérom pre striekačku.

200 ml sklenená fľaša obsahujúca 150 ml perorálneho roztoku Repitendu (pre dojčatá od 6 mesiacov a staršie a deti od 2 do 4 rokov) je balená v papierovej škatuli s 3 ml kalibrovanou perorálnou striekačkou a adaptérom pre striekačku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

19 Pelplińska Street

83-200 Starogard Gdański

Poľsko

Výrobca:

Medana Pharma SA

10, Władysława Łokietka Street

98-200 Sieradz

Poľsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 10/2011.

PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.: 2010/05303

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Repitend 100 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje 100 mg levetiracetamu.

Pomocné látky: metylparabén (E 218), propylparabén (E 216) a 300 mg tekutého maltitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok.

Bezfarebná číra tekutina.

hodnota pH 4,6 – 6,6

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Repitend je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Repitend je indikovaný ako prídavná terapia

• pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, detí vo a dojčiat vo veku od jedného mesiaca s epilepsiou.

• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov

Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti od klinickej odpovede. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.

Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou

Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (65 rokov a starší)

U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri nižšie „Pacienti s poruchou funkcie obličiek“) sa odporúča úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Denná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.

Pre dospelých pacientov použite nasledujúcu tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledujúcej rovnice :

[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)

CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)

72 x kreatinín v sére (mg/dl)

CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (BSA):

Clcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73

BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73m2)	Dávkovanie a frekvencia
Normálna Mierna Stredne závažná Závažná Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (1)	> 80 50-79 30-49 < 30 -	500 až 1500 mg dvakrát denne 500 až 1000 mg dvakrát denne 250 až 750 mg dvakrát denne 250 až 500 mg dvakrát denne 500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)

(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.

(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek, pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.

CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanovenia sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------------

Sérový kreatinín (mg/dl)

ks = 0,45 pre donosené dojčatá do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá;

ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s hmotnosťou menej ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m2)	Dávkovanie a frekvencia
		Dojčatá od 1 do 6 mesiacov	Dojčatá od 6 do 23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou do 50 kg
Normálna	> 80	7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denne	10 až 30 mg/kg (0,1 až 0,3 ml/kg) dvakrát denne
Mierna	50-79	7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denne	10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denne	5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denne
Závažná	< 30	3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denne	5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg) dvakrát denne
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek		7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jedenkrát denne (1) (3)	10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) jedenkrát denne (2) (4)

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m²odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.

Deti a dospievajúci

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa telesnej hmotnosti a dávky.

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť Repitendu u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapia neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.

Dávkovanie u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Odporúčané dávkovanie pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:

Hmotnosť	Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne	Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne
6 kg (1)	60 mg (0,6 ml) dvakrát denne	180 mg (1,8 ml) dvakrát denne
10 kg (1)	100 mg (1 ml) dvakrát denne	300 mg (3 ml) dvakrát denne
15 kg (1)	150 mg (1,5 ml) dvakrát denne	450 mg (4,5 ml) dvakrát denne
20 kg (1)	200 mg (2 ml) dvakrát denne	600 mg (6 ml) dvakrát denne
25 kg	250 mg dvakrát denne	750 mg dvakrát denne
od 50 kg (2)	500 mg dvakrát denne	1 500 mg dvakrát denne
(1) Deti s hmotnosťou 20 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu perorálnym roztokom Repitend 100 mg/ml.

^{(2)Dávkovanie u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.}

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov

Začiatočná terapeutická dávka je 7 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 21 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne.
Má sa použiť najnižšia účinná dávka.

Dojčatá majú začať liečbu perorálnym roztokom Repitend 100 mg/ml.

Odporúčané dávkovanie pre dojčatá vo veku do 6 mesiacov:

K dispozícii sú tri veľkosti balenia:

• Sklenená fľaša 300 ml Repitend perorálny roztok s kalibrovanou perorálnou striekačkou obsahujúcou až 1200 mg levetiracetamu (zodpovedá 12 ml) so stupnicou po 0,25 ml (zodpovedá 25 mg). Táto veľkosť balenia sa má predpisovať deťom starším ako 4 roky, dospievajúcim a dospelým.

• Sklenená fľaša 150 ml Repitend perorálny roztok s kalibrovanou perorálnou striekačkou obsahujúcou až 300 mg levetiracetamu (zodpovedá 3 ml) so stupnicou po 0,1 ml (zodpovedá 10 mg)

Na zaistenie presnosti dávkovania sa má pre dojčatá staršie ako 6 mesiacov a malé deti predpisovať menšia fľaša (150 ml) a striekačka kalibrovaná dielmi od 0,1 do 3 ml po 0,1 ml.

• Sklenená fľaša 150 ml Repitend perorálny roztok s kalibrovanou perorálnou striekačkou obsahujúcou až 100 mg levetiracetamu (zodpovedá 1 ml) so stupnicou po 0,05 ml (zodpovedá 5 mg)

Na zaistenie presnosti dávkovania sa má pre dojčatá mladšie ako 6 mesiacov predpisovať menšia fľaša (150 ml) a striekačka kalibrovaná dielmi od 0,05 do 1 ml po 0,05 ml.

Spôsob podania

Perorálny roztok sa môže zriediť v pohári vody a možno ho užívať s jedlom alebo bez neho. Kalibrovaná perorálna striekačka, adaptér pre striekačku a pokyny na použitie uvedené v písomnej informácii pre používateľov sú poskytnuté spoločne s Repitendom.

Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových dávkach.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na levetiracetam alebo na iné deriváty pyrolidónu, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie

Ak sa musí Repitend vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ho postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou vyššou ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insuficiencia

Podávanie Repitendu pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda

U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Deti a dospievajúci

Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinné funkcie, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako 1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.

Pomocné látky

Repitend 100 mg/ml perorálny roztok obsahuje metylparabén (E218) a propylparabén (E216), ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie (možno oneskorené).

Obsahuje taktiež tekutý maltitol; pacienti s dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká

Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že levetiracetamnemal vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku levetiracetamu.

Rovnako ako u dospelých, ani u detských pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.

Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až 17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávanýmlevetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probenecid

Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou tiež môžu znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.

Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie

Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacída

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.

Jedlo a alkohol

Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití levetiracetamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Repitend sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.

Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu. Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže poškodiť matku a plod.

Laktácia

Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, má sa zvážiť pomer prínosu/rizika liečby vzhľadom k významu dojčenia.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Súhrnné údaje bezpečnosti z klinických štúdií vykonaných s perorálnymi formami levetiracetamu s dospelými pacientmi s parciálnymi záchvatmi ukázali, že sa nežiaduce reakcie vyskytli u 46,4 % pacientov liečených levetiracetamom a u 42,2 % pacientov v skupine s placebom. Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 2,4 % pacientov liečených levetiracetamom a u 2,0 % pacientov v skupine s placebom.

Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, asténia a závraty. Pri analýze súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vzťah dávka-odpoveď, ale výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií v súvislosti s centrálnym nervovým systémom sa časom znižovala.

V monoterapii sa u 49,8 % jedincov vyskytla minimálne jedna nežiaduca reakcia súvisiaca s liekom.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli únava a ospalosť.

Štúdia vykonaná u dospelých a dospievajúcich s myoklonickými záchvatmi (12 až 65 rokov) ukázala, že u 33,3 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 30,0 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy a ospalosť. Incidencia nežiaducich reakcií u pacientov s myoklonickými záchvatmi bola nižšia ako u dospelých pacientov s parciálnym nástupom záchvatov (33,3 % oproti 46,4 %).

Štúdia vykonaná u dospelých a detí (4 až 65 rokov) s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi potvrdila, že u 39,2 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 29,8 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola únava.

Zvýšenie frekvencie záchvatov o viac ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % dospelých a detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi liečených levetiracetamom a u 26 % dospelých a 21 % detských pacientov, ktorí dostávali placebo.

Ak sa levetiracetam použil na liečbu primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich s idiopatickou generalizovanou epilepsiou, nemalo to žiaden vplyv na frekvenciu absencií.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat > 1 mesiac) alebo z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Pre klinické štúdie sa frekvencia definuje nasledovne: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).Údaje z postmarketingových skúseností nie sú dostatočné na podporu odhadu ich výskytu v liečenej populácii.

Infekcie a nákazy

Časté: infekcia, nazofaryngitída

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: trombocytopénia

Neznáme: leukopénia, neutropénia, pancytopénia (so supresiou kostnej drene zistenou v niektorých prípadoch)

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: anorexia, nárast telesnej hmotnosti

Neznáme: zníženie telesnej hmotnosti

Psychické poruchy

Časté: agitovanosť, depresia, emocionálna labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnia, nervozita/podráždenosť, poruchy osobnosti, abnormálne myslenie

Neznáme: abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácia, psychotické poruchy, samovražda, samovražedný pokus a samovražedné myšlienky

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: somnolencia

Časté: amnézia, ataxia, kŕče, závrat, bolesť hlavy, hyperkinéza, tras, porucha rovnováhy, narušená pozornosť, porucha pamäti

Neznáme: parestézia

Poruchy oka

Časté: diplopia, rozmazané videnie

Poruchy ucha a labyrintu

Časté: vertigo

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: zhoršenie kašľa

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie

Neznáme: pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme: zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: vyrážka, ekzém, pruritus

Neznáme: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém a alopécia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: asténia/únava

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Časté: náhodné úrazy

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.

V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.

Deti a dospievajúci

Štúdia vykonaná u detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi preukázala, že u 55,4 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a u 40,2 % pacientov v skupine s placebom sa vyskytli nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho pacienta v skupine liečenej levetiracetamom a u 1,0 % pacientov v skupine s placebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami u detí a dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita, agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u detských pacientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiracetamu u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí ako u dospelých (38,6 % voči 18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých podobné.

Štúdia uskutočnená u detských pacientov (vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky) s parciálnymi záchvatmi ukázala, že u 21,7 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a 7,1 % pacientov v skupine liečenej placebom sa vyskytli nežiaduce reakcie. U pacientov v skupine liečenej levetiracetamom ani v skupine liečenej placebom sa neobjavili žiadne závažné nežiaduce reakcie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiac až < 4 roky najčastejšími nežiaducimi reakciami v súvislosti s liečbou podráždenosť (7,9 %), kŕče (7,2 %), somnolencia (6,6 %), psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), porucha spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %). Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u detských pacientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiracetamu u starších detí vo veku 4 až 16 rokov.

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie spĺňajúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Po predávkovaniach levetiracetamomsa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania. Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.

Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamid), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitroa in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.

In vitroštúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca ²⁺v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca ²⁺ z intracelulárnych zásob v neurónoch. Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam vin vitroštúdiách viaže na špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku epileptických záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A môže prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi na veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívny účinok. Primárny metabolit je neaktívny.

Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou:

U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.

Deti a dospievajúci

U pediatrických pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito­zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).

44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na 40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na 50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48- hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.

Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non-inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom 1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.

Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72, 8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty 12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).

V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.

Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí mali idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.

V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.

58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí mali idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelených dávkach.

72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko­klonické záchvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- aj interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.

Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí (pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).

Dospelí a dospievajúci

Absorpcia

Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom užití sa blíži ku 100 %.

Maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.

Maximálne koncentrácie (C_max) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.

Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.

Distribúcia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.

Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme (< 10 %).

Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu vody v organizme.

Biotransformácia

Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.

In vivosa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.

In vitrosa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitroglukuronidáciu kyseliny valproovej.

V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitroa in vivoúdaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia levetiracetamus inými liečivami alebo naopaknepravdepodobná.

Eliminácia

Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobu podania ani pri opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 % dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilolen 0,3 % dávky.

Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.

Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.

Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

Starší pacienti

U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Repitendupodľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.

Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4 hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Deti a dospievajúci

Deti (4 až 12 rokov)

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6 až 12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší ako u dospelých s epilepsiou.

Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov) sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až 1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas (5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo 4 roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky

odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a 3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela).

Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Draselná soľ acesulfamu

Amónium glycyrrizát

Monohydrát kyseliny citrónovej

Glycerol (E422)

Tekutý maltitol (E965)

Metylparabén (E218)

Propylparabén (E216)

Citrónan sodný

Hroznová príchuť:

- arómy

- prírodné arómy

- aromatická prísada

- propylénglykol (E1520)

- triacetín (E1518)

- kumarín

čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po prvom otvorení: 7 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

200 ml hnedá sklenená fľaša obsahujúca 150 ml perorálneho roztoku Repitend 100 mg/ml – uzavretá polyetylénovým skrutkovacím uzáverom s detskou poistkou.

Fľaša so štítkom spolu s písomnou informáciou pre používateľov: informácia pre používateľa, 1 ml perorálna striekačka a adaptér pre striekačku sú balené spolu v papierovej škatuli, vhodné pre mladšie deti (od 1 do 6 mesiacov).

Fľaša so štítkom spolu s písomnou informáciou pre používateľov: informácia pre používateľa, 3 ml perorálna striekačka a adaptér pre striekačku sú balené spolu v papierovej škatuli, vhodné pre mladšie deti (od 6 mesiacov do 4 rokov).

300 ml hnedá sklenená fľaša obsahujúca 300 ml perorálneho roztoku Repitend 100 mg/ml – uzavretá polyetylénovým skrutkovacím uzáverom s detskou poistkou.

Fľaša so štítkom spolu s písomnou informáciou pre používateľov: informácia pre používateľa, 12 ml perorálna striekačka a adaptér pre striekačku sú balené spolu v papierovej škatuli, vhodné pre deti od

4 rokov.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

19 Pelplińska Street

83-200 Starogard Gdański

Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Repitend 100 mg/ml perorálny roztok: 21/0544/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU