Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2013/06378-ZME

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2014/00504-ZME

Písomná informácia pre používateľa

Retrovir 100 mg, kapsuly

Retrovir 250 mg, kapsuly

Zidovudín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Retrovir a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Retrovir

3. Ako užívať Retrovir

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Retrovir

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Retrovir a na čo sa používa

Retrovir sa používa na liečbu infekcie HIV (vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti).

Účinná látka Retroviru je zidovudín. Retrovir je druh lieku známy ako antiretrovirotikum. Patrí do skupiny liekov nazývaných NRTIs(analógy nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy).

Retrovir nevylieči infekciu HIV. Znižuje množstvo vírusu vo vašom tele a udržiava ho na nízkej hladine. Retrovir zvyšuje tiež počet CD4 buniek vo vašej krvi. CD4 bunky sú biele krvinky, ktoré sú dôležité pri pomoci organizmu v boji proti infekcii.

Retrovir sa používa v kombinácii s inými liekmi („kombinovaná liečba“) na liečbu HIV u dospelých a detí. Na kontrolu infekcie HIV a zastavenie zhoršenia vášho ochorenia musíte užívať všetky lieky.

Ak ste tehotná, váš lekár môže chcieť, aby ste užívali Retrovir, aby pomohol zabrániť prestupu HIV do vášho plodu. Po narodení môže vaše dieťa dostávať Retrovir, aby mu pomohol zabrániť infekcii HIV.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Retrovir

Neužívajte Retrovir

- ak ste alergický na zidovudín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak máte veľmi nízky počet bielych krviniek(neutropéniu) alebo veľmi nízky počet červených krviniek (málokrvnosť).

• Ak si myslíte, že sa vás čokoľvek z tohto týka, neužívajte Retrovir, pokiaľ si to nepreveríte u svojho lekára.

Upozornenia a opatrenia

Dávajte si pozor na závažné príznaky

U niektorých ľudí, ktorí užívajú lieky proti infekcii HIV, sa vyvíjajú ďalšie stavy, ktoré môžu byť závažné. Je potrebné, aby ste o týchto závažných znakoch a príznakoch vedeli, a aby ste si na ne počas užívania Retroviru dávali pozor.

V časti 4 tejto písomnej informácie pre používateľa si prečítajte informácie o ďalších možných vedľajších účinkoch. Ak máte akékoľvek otázky týkajúce sa týchto informácií alebo potrebujete dostať radu:

• spýtajte sa svojho lekára.

Iné lieky a Retrovir

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. To sa týka aj rastlinných liekov alebo iných liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis.

S Retrovirom sa neodporúča užívať tento liek:

• stavudín, používa sa na liečbu infekcie HIV

• Ak užívate tento liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Niektoré lieky môžu zvýšiť pravdepodobnosť, že sa u vás objavia vedľajšie účinky, alebo môžu vedľajšie účinky zhoršiť

Sem patria:

• ribavirín, používa sa na liečbu hepatitídy C (zápal pečene)

• ganciklovir alebo interferón, používajú sa na liečbu vírusových infekcií

• pyrimetamín, používa sa na liečbu malárie a iných parazitických infekcií

• dapson, používa sa na prevenciu zápalu pľúc a na liečbu kožných infekcií

• flucytozín, používa sa na liečbu hubovitých infekcií, ako je kandidóza

• atovachón, používa sa na liečbu parazitických infekcií, ako je PCP

• amfotericín alebo kotrimoxazol, používajú sa na liečbu hubovitých a bakteriálnych infekcií

• probenecid, používa sa na liečbu dny a podobných stavov, a podáva sa s niektorými antibiotikami, aby pôsobili účinnejšie

• metadón, používa sa ako náhrada heroínu

• vinkristín, vinblastín alebo doxorubicín, používajú sa na liečbu rakoviny.

• Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate ktorýkoľvek z nich.

Niektoré lieky vzájomne spolupôsobia s Retrovirom

Sem patria:

• rifampicín a klaritromycín, čo sú antibiotiká

• fenytoín, používa sa na liečbu epilepsie

• kyselina acetylsalicylová, kodeín alebo morfín, používajú sa na zmiernenie bolesti

• indometacín, ketoprofén alebo naproxén, používajú sa na zmiernenie bolesti a na zápal

• oxazepam alebo lorazepam, používajú sa na liečbu úzkosti alebo na podporu spánku

• cimetidín, používa sa na liečbu vredov

• klofibrát, používa sa na zníženie vysokého cholesterolu

• izoprinozín, používa sa na liečbu vírusovej infekcie

• Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate ktorýkoľvek z týchto liekov. Možno bude potrebné, aby vás váš lekár sledoval počas užívania Retroviru.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak tehotné ženy, ktoré sú HIV pozitívne, užívajú Retrovir, je menej pravdepodobný prenos infekcie HIV na ich plod. V niektorých prípadoch sa môže infekcia HIV prenášať na plod, aj ak sa užíva Retrovir.

Retrovir a podobné lieky môžu vyvolávať u plodu vedľajšie účinky, ktoré sa neobjavia do narodenia dieťaťa. Toto však neovplyvňuje odporúčanie používať Retrovir, aby pomohol ochrániť vaše dieťa pred HIV.

Ak ste tehotná, ak otehotniete alebo ak plánujete otehotnieť:

• Porozprávajte sa so svojím lekárom o rizikách a prínosoch užívania Retroviru.

Ak je to možné, ženy, ktoré sú HIV pozitívne nemajú dojčiť,pretože infekcia HIV sa môže na dieťa prenášať materským mliekom. Ak kŕmenie umelým dojčenským mliekom nie je možné, musíte sa poradiť so svojím lekárom.

Malé množstvo zložiek obsiahnutých v Retrovire môže tiež prejsť do vášho materského mlieka.

Ak dojčíte alebo uvažuje o dojčení:

• bez omeškania sa porozprávajte so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Retrovir môže vyvolať závrat a môže mať ďalšie vedľajšie účinky, ktoré môžu znížiť vašu pozornosť.

• Ak sa necítite dobre, neveďte vozidlá alebo neobsluhujte stroje.

Počas užívania Retroviru

Budete potrebovať pravidelné vyšetrenia krvi

Tak dlho, ako budete užívať Retrovir, bude váš lekár zabezpečovať pravidelné vyšetrenia krvi, aby skontroloval vedľajšie účinky.

Zostaňte v pravidelnom kontakte so svojím lekárom

Retrovir pomáha kontrolovať váš stav, no nevylieči infekciu HIV. Je potrebné, aby ste ho užívali každý deň na to, aby ste zastavili zhoršenie vášho ochorenia. Keďže Retrovir nevylieči infekciu HIV, môžu sa u vás vyvíjať iné infekcie a ochorenia súvisiace s infekciou HIV.

Chráňte iných ľudí

Infekcia HIV sa šíri pohlavným stykom s kýmkoľvek, kto infekciu dostal alebo sa prenáša nakazenou krvou (napríklad pri vymieňaní ihiel). Retrovir nezastaví prenos infekcie HIV na iných ľudí, s ktorými máte pohlavný styk ani pri prenose krvou.

Na ochranu iných ľudí pred infekciou HIV:

• Používajte kondóm pri orálnom alebo klasickom pohlavnom styku.

• Neriskujte prenos krvi ‑ napríklad, nezdieľajte si navzájom ihly.

3. Ako užívať Retrovir

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko kapsúl Retroviru užívať

Dospelí a dospievajúci s hmotnosťou minimálne 30 kg:

Zvyčajná dávka Retroviru je250 mg alebo 300 mg dvakrát denne. Každú dávku užite v 12‑hodinových odstupoch.

Dávkovanie iba pre 100 mg kapsuly

Deti s hmotnosťou minimálne 8 kg a menej ako 14 kg:

Zvyčajná dávka Retroviru jejedna 100 mg kapsula dvakrát denne. Každú dávku užite v 12‑hodinových odstupoch.

Deti s hmotnosťou minimálne 14 kg a menej ako 21 kg:

Zvyčajná dávka Retroviru jejedna 100 mg kapsula ráno a dve 100 mg kapsuly večer.

Deti s hmotnosťou viac ako 21 kg a menej ako 30 kg:

Zvyčajná dávka Retroviru sú dve 100 mg kapsuly dvakrát denne. Každú dávku užite v 12‑hodinových odstupoch.

Kapsuly nie sú vhodné pre deti, ktoré vážia menej ako 4 kg. Lekár sa môže rozhodnúť podať vášmu dieťaťu roztok Retroviru alebo mu môže podať injekciu Retroviru.

Ľudia s ťažkosťami s obličkami alebo pečeňou

Ak máte závažné ťažkosti s obličkami alebo pečeňou, môžete dostať nižšiu dávku Retroviru v závislosti od toho, ako správne pracujú vaše obličky alebo pečeň. Postupujte podľa odporúčaní lekára.

Ako Retrovir užívať

Kapsuly prehltnite celé a zapite ich vodou. Ak nemôžete prehĺtať celé kapsuly, môžete kapsulu otvoriť a prášok vo vnútri zmiešať s malým množstvom polotekutej potravy alebo nápoja. Musíte ju okamžite zjesť alebo ho okamžite vypiť.

Ak užijete viac Retroviru, ako máte

Nie je pravdepodobné, že náhodné užitie priveľkého množstva Retroviru vyvolá závažné ťažkosti. Najčastejšie účinky po užití priveľkého množstva Retroviru sú únava, bolesť hlavy a vracanie. Ak sa necítite dobre:

• požiadajte svojho lekára alebo lekárnika o radu.

Ak zabudnete užiť Retrovir

Ak ste zabudli užiť dávku, užite vašu nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Neprestaňte užívať Retrovir bez odporúčania

Retrovir užívajte tak dlho, ako vám odporučil lekár. Neprestaňte ho užívať, pokiaľ vám to neodporučil lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Niektoré vedľajšie účinky sa môžu zistiť iba krvnými testami a nemusia sa objaviť do 4 až 6 týždňov od začatia užívania Retroviru. Ak dostanete ktorékoľvek z týchto účinkov a ak sú závažné, lekár vám môže odporučiť ukončiť užívanie Retroviru.

Rovnako ako účinky uvedené nižšie, počas kombinovanej liečby HIV sa môžu vyvinúť aj ďalšie stavy.

• Je dôležité prečítať si informácie na konci tejto časti „Ďalšie možné vedľajšie účinky kombinovanej liečby HIV“.

Veľmi časté vedľajšie účinky

Môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb:

• bolesť hlavy

• napínanie na vracanie (nauzea).

Časté vedľajšie účinky

Môžu postihovať menej ako1 z 10 osôb:

• vracanie

• hnačka

• bolesť žalúdka

• celkový pocit choroby (malátnosť)

• pocit závratu

• bolesť svalov.

Časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu objaviť vo vašich krvných testoch, sú:

• nízky počet červených krviniek (málokrvnosť) alebo nízky počet bielych krviniek (neutropénia alebo leukopénia)

• zvýšená hladina pečeňových enzýmov

• zvýšená hladina kyseliny mliečnej

• zvýšené množstvo bilirubínu (látka, ktorá sa tvorí v pečeni).

Menej časté vedľajšie účinky

Môžu postihovať menej ako1 zo 100 osôb:

• kožná vyrážka (červená, vyvýšená alebo svrbivá koža)

• pocit udýchanosti

• horúčka (vysoká teplota)

• celkový pocit ubolenosti

• vetry (nadúvanie)

• slabosť.

Menej časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu objaviť vo vašich krvných testoch, sú:

• pokles počtu buniek, ktoré sa zúčastňujú na zrážaní krvi (trombocytopénia), alebo všetkých druhov krviniek (pancytopénia).

Zriedkavé vedľajšie účinky

Môžu postihovať menej ako 1 z 1 000osôb:

• ochorenia pečene, ako je zväčšenie pečene alebo tukovitá pečeň

• laktátová acidóza (pozri časť „Ďalšie možné vedľajšie účinky kombinovanej liečby HIV“).

• zápal podžalúdkovej žľazy

• bolesť na hrudi; ochorenie srdcového svalu

• záchvaty kŕčov (kŕče)

• depresívne pocity alebo úzkosť; neschopnosť zaspať (insomnia); neschopnosť sústrediť sa; pocit ospalosti

• porucha trávenia; strata chuti do jedla; porucha chuti

• zmeny farby nechtov, kože alebo kože z vnútornej strany úst

• pocit ako pri chrípke ‑ triaška, potenie a kašeľ

• pocity pichania na koži (mravčenie)

• častejšie močenie

• zväčšenie prsníkov u mužov.

Zriedkavý vedľajší účinok, ktorý sa môže objaviť vo vašich krvných testoch, je:

• znížený počet červených krviniek (aplázia červených krviniek).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

Môžu postihovať menej ako1 z 10 000osôb:

Veľmi zriedkavý vedľajší účinok, ktorý sa môže objaviť vo vašich krvných testoch, je:

• zlyhanie schopnosti kostnej drene vytvárať nové krvinky (aplastická anémia).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

Ďalšie možné vedľajšie účinky kombinovanej liečby HIV

Počas liečby HIV sa môžu vyvinúť niektoré ďalšie stavy.

Stará infekcia môže znovu prepuknúť

Ľudia s rozvinutou infekciou HIV (AIDS) majú slabý imunitný systém a sú náchylnejší na vznik závažných infekcií (oportúnne infekcie). Ak sa títo ľudia začnú liečiť, môžu zistiť, že staré skryté infekcie znovu vzplanú a spôsobia znaky a príznaky zápalu. Tieto príznaky sú pravdepodobne spôsobené imunitným systémom organizmu, ktorý sa stáva silnejší, a tak telo začína bojovať s týmito infekciami.

Ak sa u vás počas užívania Retroviru vyskytnú akékoľvek príznaky infekcie:

• okamžite to povedzte svojmu lekárovi. Neužívajte iné lieky proti infekcii bez dohody so svojím lekárom.

Tvar vášho tela sa môže meniť

Ľudia, ktorí užívajú kombinovanú liečbu proti HIV, môžu zistiť, že ich tvar tela sa mení, pretože sa mení rozloženie tukov (lipodystrofia):

• Tuk môže ubudnúť z nôh, rúk alebo tváre.

• Nadbytočný tuk sa môže hromadiť okolo brucha (abdomen) alebo v prsníkoch alebo vnútorných orgánoch.

• Tukové hrčky (niekedy nazývané býčia šija) sa môžu objaviť na zadnej časti krku.

• V krvných testoch sa môžu objaviť zvýšené hladiny cukru, mastných kyselín (triglyceridov) a cholesterolu v krvi.

Nie je ešte známe, čo spôsobuje tieto zmeny alebo či majú nejaké dlhodobé účinky na vaše zdravie. Ak spozorujte zmeny tvaru vášho tela:

• povedzte to lekárovi.

Laktátová acidóza je zriedkavý, no závažný vedľajší účinok

U niektorých ľudí, ktorí užívajú Retrovir alebo lieky, ako je Retrovir (NRTIs), sa vyvíja stav, ktorý nazývame laktátová acidóza spolu so zväčšením pečene. Laktátová acidóza je vyvolaná tvorbou kyseliny mliečnej v tele. Je zriedkavá. Ak sa objaví, zvyčajne sa vyvíja po niekoľkých mesiacoch liečby. Môže byť život ohrozujúca tým, že spôsobuje zlyhanie vnútorných orgánov.

Laktátová acidóza sa pravdepodobnejšie vyvíja u žien a u ľudí, ktorí majú ochorenie pečene.

Znaky laktátovej acidózy zahŕňajú:

• hlboké, rýchle, ťažké dýchanie

• slabosť v končatinách

• strata chuti do jedla, náhla strata telesnej hmotnosti z neznámej príčiny

• napínanie na vracanie (nauzea), vracanie

• bolesť žalúdka.

Počas liečby bude váš lekár sledovať znaky laktátovej acidózy. Ak máte akékoľvek príznaky uvedené vyššie alebo nejaké iné príznaky, ktorých sa obávate:

• čo najskôr navštívte svojho lekára.

5. Ako uchovávať Retrovir

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte v suchu pri teplote do 30 °C. Chráňte pred svetlom.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Retrovir obsahuje

- Liečivo Retroviru je zidovudín. Kapsuly sú dostupné v dvoch silách, jedna obsahuje 100 mg zidovudínu a druhá 250 mg zidovudínu.

- Ďalšie zložky sú: kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát, oxid titaničitý (E171), želatína, indigokarmín (E132) (len Retrovir 250 mg), čierny atrament 10A1 alebo 10A2 (šelak, čierny oxid železitý (E172), propylénglykol, koncentrovaný roztok amoniaku, 28 % (len v čiernom atramente 10A1), koncentrovaný roztok amoniaku (len v čiernom atramente 10A2), hydroxid draselný (len v čiernom atramente 10A2)).

Ako vyzerá Retrovir a obsah balenia

Retrovir 100 mg:

Tvrdé želatínové kapsuly s nepriehľadnou bielou vrchnou časťou a nepriehľadnou bielou spodnou časťou s označením GSYJU. Dodávajú sa vo fľašiach zo skla jantárovej farby obsahujúcich 100 kapsúl.

Retrovir 250 mg:

Tvrdé želatínové kapsuly s nepriehľadnou modrou vrchnou časťou a nepriehľadnou bielou spodnou časťou s označením GSJV2. Dodávajú sa v blistrových baleniach obsahujúcich 40 kapsúl.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Veľká Británia

Výrobca:

SmithKline Beecham Plc (T/A SmithKline Beecham Pharmaceuticals), Manor Royal, Crawley, West Sussex, RH10 9QJ, Spojené kráľovstvo

alebo

S.C. Europharm S.A., 2 Panselelor St, Brasov, County of Brasov, 500419 Rumunsko

alebo

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznań, Poľsko.

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2013/06378-ZME

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2014/00504-ZME

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Retrovir 100 mg

Retrovir 250 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Retrovir 100 mg: 100 mg zidovudínu v jednej kapsule.

Retrovir 250 mg: 250 mg zidovudínu v jednej kapsule.

3. LIEKOVÁ FORMA

Kapsuly

Retrovir 100 mg:

Tvrdé želatínové kapsuly s nepriehľadnou bielou vrchnou častou a nepriehľadnou bielou spodnou časťou s označením GSYJU.

Retrovir 250 mg:

Tvrdé želatínové kapsuly s nepriehľadnou modrou vrchnou častou a nepriehľadnou bielou spodnou časťou s označením GSJV2.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Retrovir perorálne liekové formy sú v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami indikované na liečbu infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) u dospelých a detí.

Retrovir je indikovaný na použitie u HIV‑pozitívnych gravidných žien a u ich novorodencov, keďže sa potvrdilo, že znižuje stupeň materno‑fetálneho prenosu HIV (pozri časť 4.6).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Retrovirom má začať lekár, ktorý má skúsenosti s manažmentom infekcie HIV.

Skupiny pacientov

Dospelí a dospievajúci s hmotnosťou minimálne 30 kg

Odporúčaná dávka Retroviru v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami je 250 alebo 300 mg dvakrát denne.

Aby sa zabezpečilo podanie celej dávky, ideálne sa majú kapsuly prehltnúť bez otvorenia. Pacienti, ktorí nie sú schopní kapsuly prehltnúť, ich môžu otvoriť a prášok pridať k malému množstvu polotekutej potravy alebo do nápoja a všetko okamžite skonzumovať.

Deti

Aby sa zabezpečilo podanie celej dávky, ideálne sa majú kapsuly prehltnúť bez otvorenia. Pacienti, ktorí nie sú schopní kapsuly prehltnúť, ich môžu otvoriť a prášok pridať k malému množstvu polotekutej potravy alebo do nápoja a všetko okamžite skonzumovať.

Deti s hmotnosťou minimálne 8 kg a menej ako 14 kg: Odporúčaná dávka zidovudínu je jedna 100 mg kapsula dvakrát denne.

Deti s hmotnosťou minimálne 14 kg a maximálne 21 kg: Odporúčaná dávka zidovudínu je jedna 100 mg kapsula ráno a dve 100 mg kapsuly večer.

Deti s hmotnosťou vyššou ako 21 kg a nižšou ako 30 kg: Odporúčaná dávka zidovudínu sú dve 100 mg kapsuly dvakrát denne.

Dostupné údaje neumožňujú stanoviť zvláštne odporúčania pre dávkovanie pre deti s hmotnosťou menej ako 4 kg (pozri Prevencia materno‑fetálneho prenosu a časť 5.2).

Starší pacienti

U pacientov nad 65 rokov sa farmakokinetika zidovudínu neskúmala a nie sú dostupné žiadne špecifické údaje. Vzhľadom na potrebu zvláštnej starostlivosti v tejto vekovej skupine pacientov v dôsledku zmien súvisiacich so starnutím, ako je znížená funkcia obličiek a zmeny hematologických parametrov, sa pred a počas používania Retroviru odporúča adekvátne sledovanie.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek sa majú denné dávky upraviť na 300 až 400 mg. Potreba ďalšej úpravy dávkovania sa riadi hematologickými parametrami a klinickou odpoveďou pacienta. Hemodialýza a peritoneálna dialýza nemajú významný účinok na elimináciu zidovudínu, zatiaľ čo eliminácia metabolitu glukuronidu sa zvyšuje. U pacientov s konečným štádiom ochorenia obličiek udržiavaných na hemodialýze alebo na peritoneálnej dialýze sa odporúča dávka 100 mg každých 6 až 8 hodín (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

Údaje u pacientov s cirhózou naznačujú, že u pacientov s poškodením funkcie pečene môže dôjsť k akumulácii zidovudínu v dôsledku zníženej glukuronidácie. Môže byť potrebná úprava dávkovania, no keďže sú dostupné iba obmedzené údaje, nemožno stanoviť presné odporúčania. Ak nie je dostupné monitorovanie plazmatických hladín zidovudínu, lekár musí sledovať príznaky intolerancie a zodpovedajúcim spôsobom upraviť dávku a/alebo predĺžiť interval medzi dávkami.

Pacienti s hematologickými nežiaducimi reakciami

U pacientov, u ktorých klesla hladina hemoglobínu na 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) až 9 g/dl (5,59 mmol/l) alebo u ktorých klesol počet neutrofilov na 0,75 x 10⁹/l až 1,0 x 10⁹/l, môže byť potrebné zníženie dávky alebo prerušenie liečby zidovudínom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Prevencia materno‑fetálneho prenosu

Ako účinné sa potvrdili nasledovné režimy dávkovania zidovudínu (pozri časť 4.6):

Skúšanie ACTG 076:Odporúčaná dávka zidovudínu pre gravidné ženy je (po 14. týždni gravidity) 500 mg denne perorálne (100 mg päťkrát denne) až do nástupu pôrodných bolestí. Počas pôrodných bolestí a pôrodu sa má zidovudín podávať vnútrožilovo v dávke 2 mg/kg telesnej hmotnosti počas 1 hodiny s následnou kontinuálnou i.v. infúziou v dávke 1 mg/kg/hod. až do podviazania pupočníka.

Novorodencom sa má podávať zidovudín v dávke 2 mg/kg telesnej hmotnosti perorálneho roztoku každých 6 hodín so začiatkom 12 hodín po pôrode a pokračovať do veku šiestich týždňov. Musí sa použiť injekčná striekačka vhodnej veľkosti, aby sa zaistilo, že novorodencom sa podá správna dávka. Novorodencom, ktorí nemôžu užívať liek perorálne, sa zidovudín má podávať intravenózne v dávke 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti počas 30 minút každých 6 hodín.

Skúšanie v Thajských centrách na kontrolu ochorenia (CDC):Odporúčaná dávka zidovudínu pre gravidné ženy od 36. týždňa gravidity je 300 mg zidovudínu dvakrát denne perorálne až do nástupu pôrodných bolestí a 300 mg zidovudínu perorálne každé 3 hodiny od nástupu pôrodných bolestí až do pôrodu.

4.3 Kontraindikácie

- Retrovir je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na zidovudín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

- Zidovudín sa nesmie podávať pacientom s abnormálne nízkym počtom neutrofilov (menej ako 0,75 x 10⁹/l) alebo abnormálne nízkymi hladinami hemoglobínu (menej ako 7,5 g/dl alebo 4,65 mmol/l) (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacientov je potrebné upozorniť na súbežné používanie liekov, ktoré užívajú sami (pozri časť 4.5).

Pacientov je potrebné poučiť, že sa nedokázalo, že by liečba zidovudínom dokázala zabrániť prenosu HIV na iné osoby sexuálnym stykom alebo kontaminovanou krvou. Je potrebné stále pokračovať v príslušných opatreniach.

Zidovudín nedokáže vyliečiť HIV infekciu a u pacientov pretrváva riziko vzniku ochorení spojených s imunosupresiou vrátane oportúnnych infekcií a nádorov. I keď sa dokázalo zníženie rizík vzniku oportúnnych infekcií , údaje o vzniku nádorov vrátane lymfómov sú obmedzené. Dostupné údaje u liečených pacientov v pokročilom štádiu HIV infekcie ukazujú, že riziko vzniku lymfómov je rovnaké ako sa pozorovalo u neliečených pacientov. U dlhodobo liečených pacientov vo včasnom štádiu HIV infekcie nie je známe riziko vzniku lymfómov.

Gravidné ženy, ktoré zvažujú použitie zidovudínu počas gravidity na zabránenie prenosu HIV na ich deti, je potrebné upozorniť, že v niektorých prípadoch môže dôjsť k prenosu vírusu aj napriek liečbe.

Hematologické nežiaduce reakcie

U pacientov so symptomatickou pokročilou HIV infekciou, ktorí užívajú zidovudín, možno očakávať anémiu (zvyčajne až po šiestich týždňoch liečby zidovudínom, no príležitostne sa môže vyskytnúť aj skôr), neutropéniu (zvyčajne až po štyroch týždňoch liečby, no niekedy sa môže vyskytnúť aj skôr) a leukopéniu (zvyčajne sekundárne v dôsledku neutropénie). Vyskytujú sa častejšie pri vyšších dávkach (1 200 až 1 500 mg denne) a u pacientov so zlou funkčnou rezervou kostnej drene už pred liečbou, najmä s pokročilou HIV infekciou.

Hematologické parametre si vyžadujú starostlivé sledovanie. U pacientov s pokročilou symptomatickou HIV infekciou sa spravidla odporúča sledovať krvný obraz najmenej každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a následne minimálne v mesačných intervaloch. U pacientov s včasnou HIV infekciou (ak je funkčná rezerva kostnej drene celkovo dobrá) sú hematologické nežiaduce účinky zriedkavejšie. Krvný obraz možno v závislosti od celkového stavu pacienta sledovať zriedkavejšie, napríklad každý jeden až tri mesiace.

Pri poklese hladiny hemoglobínu na hodnoty medzi 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) a až 9 g/dl (5,59 mmo/l) alebo pri poklese počtu neutrofilov na hodnoty medzi 0,75 x 10⁹/l až 1,0 x 10⁹/l možno znížiť dennú dávku, až kým sa nedosiahne úprava stavu kostnej drene, ktorú možno prípadne urýchliť krátkym (2‑ až 4‑týždňovým) prerušením liečby zidovudínom. Úprava stavu kostnej drene sa zvyčajne pozoruje do 2 týždňov, po ktorých možno opäť začať liečbu zidovudínom so zníženou dávkou. U pacientov s výraznou anémiou úprava dávkovania nemusí nevyhnutne odstrániť potrebu transfúzie (pozri časť 4.3).

Laktátová acidóza/ťažká hepatomegália so steatózou

Pri použití antiretrovírusových nukleozidových analógov, vrátane zidovudínu, v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe bola hlásená laktátová acidóza a ťažká hepatomegália so steatózou vrátane fatálnych prípadov. Väčšina týchto prípadov bola u žien.

Klinické symptómy, ktoré môžu naznačovať vznik laktátovej acidózy zahrňujú celkovú slabosť, anorexiu a náhlu neočakávanú stratu telesnej hmotnosti, gastrointestinálne symptómy a respiračné symptómy (dyspnoe a tachypnoe).

Opatrnosť je potrebná pri podávaní zidovudínu osobitne tým pacientom, u ktorých sú známe rizikové faktory ochorenia pečene. U každého pacienta, u ktorého sa vyvinú klinické alebo laboratórne známky naznačujúce laktátovú acidózu s hepatitídou alebo bez nej (ktoré môžu zahrňovať hepatomegáliu a steatózu, aj bez zvýšenej aktivity aminotrasferáz) je potrebné prerušiť liečbu zidovudínom.

Redistribúcia telesného tuku

U niektorých pacientov, ktorí užívali kombinovanú antiretrovírusovú liečbu sa pozorovala redistribúcia/akumulácia telesného tuku vrátane centrálnej obezity, zmnoženia dorzo‑cervikálneho tuku (býčia šija), chradnutie končatín, chradnutie tváre, zväčšenie prsníkov, zvýšené hladiny lipidov v sére a glukózy v krvi, tieto prejavy sa vyskytovali buď jednotlivo, alebo spolu (pozri časť 4.8).

Aj keď sa u všetkých zástupcov liekov z triedy inhibítorov proteázy (PI) a nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) zaznamenala jedna alebo viacero špecifických nežiaducich udalostí súvisiacich s celkovým syndrómom vo všeobecnosti označovaným ako lipodystrofia, údaje naznačujú, že existujú rozdiely v riziku medzi jednotlivými zástupcami príslušnej terapeutickej skupiny.

Okrem toho má syndróm lipodystrofie multifaktoriálnu etiológiu. Napríklad stav infekcie HIV, vyšší vek a trvanie antiretrovírusovej terapie zohrávajú významnú, pravdepodobne synergickú úlohu.

Dlhodobé následky týchto udalostí nie sú v súčasnosti známe.

Klinické vyšetrenie má zahŕňať hodnotenie fyzických znakov redistribúcie telesného tuku. Je potrebné zvážiť meranie lipidov v sére a glukózy v krvi. Poruchy lipidov sa majú riešiť s ohľadom na klinický stav.

Syndróm imunitnej reaktivácie (IRIS)

U HIV‑infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia antiretrovírusovej terapie (ART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sa pozorovali počas niekoľkých prvých týždňov alebo mesiacov po nasadení ART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Akékoľvek zápalové symptómy sa musia bezodkladne zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. V súvislosti s imunitnou reaktiváciou bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (napr. Gravova choroba, polymyozitída a Guillainov‑Barrého syndróm), ale čas ich vzniku je premenlivejší a môžu sa vyskytnúť po mnohých mesiacoch od nasadenia liečby a niekedy sa môžu prejavovať atypicky.

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy C

Ak bol súčasťou režimu používaného na liečbu HIV zidovudín, hlásila sa exacerbácia anémie vyvolaná ribavirínom, i keď presný mechanizmus nie je dosiaľ vysvetlený. Preto sa súbežné podávanie ribavirínu a zidovudínu neodporúča a je potrebné zvážiť nahradenie zidovudínu v antiretrovírusovej liekovej kombinácii, ak zidovudín už bol nasadený. Je to osobitne dôležité u pacientov so známou anamnézou anémie vyvolanej zidovudínom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Zidovudín sa eliminuje predovšetkým konjugáciou v pečeni za vzniku neúčinných glukuronidových metabolitov. Liečivá, ktorých hlavná eliminačná cesta je glukuronidácia v pečeni, môžu potenciálne inhibovať metabolizmus zidovudínu. Interakcie uvedené nižšie nemožno považovať za úplné, ide skôr o predstaviteľov jednotlivých liekových skupín, pri ktorých je potrebná opatrnosť.

Atovachón: nepotvrdilo sa, že zidovudín ovplyvňuje farmakokinetiku atovachónu. Farmakokinetické údaje však ukázali, že atovachón spomaľuje rýchlosť metabolizácie zidovudínu na jeho glukuronidové metabolity (rovnovážny stav AUC zidovudínu sa zvýšil o 33 % a maximálna plazmatická koncentrácia glukuronidu sa znížila o 19 %). Pri dávkovaní zidovudínu 500 alebo 600 mg denne sa nezdá pravdepodobné, že by trojtýždňová súbežná liečba atovachónom na liečbu akútnej PCP mohla viesť k zvýšenej incidencii nežiaducich reakcií zodpovedajúcich zvýšenej plazmatickej koncentrácii zidovudínu. Osobitná starostlivosť v monitorovaní pacientov je potrebná pri dlhodobej liečbe atovachónom.

Klaritromycín: tablety klaritromycínu znižujú absorpciu zidovudínu. Treba sa tomu vyhnúť separátnym podaním zidovudínu a klaritromycínu s odstupom minimálne dve hodiny.

Lamivudín: pri podávaní zidovudínu a lamivudínu sa pozorovalo mierne zvýšenie C_max(o 28 %) zidovudínu, no celková expozícia (AUC) nebola významne zmenená. Zidovudín neovplyvňuje farmakokinetiku lamivudínu.

Fenytoín:u niektorých pacientov užívajúcich zidovudín sa hlásili nízke hladiny fenytoínu v krvi, kým u jedného pacienta sa zaznamenala vysoká hladina. Uvedené pozorovania naznačujú, že u pacientov užívajúcich oba lieky je potrebné starostlivo sledovať hladiny fenytoínu.

Probenecid:obmedzené údaje ukazujú, že probenecid zvyšuje priemerný polčas a AUC zidovudínu mechanizmom zníženia glukuronidácie. V prítomnosti probenecidu sa znižuje renálne vylučovanie glukuronidu (a možno aj samotného zidovudínu).

Rifampicín:obmedzené údaje naznačujú, že súbežné podávanie zidovudínu a rifampicínu znižuje AUC zidovudínu o 48  34 %. Klinický význam však nie je známy.

Stavudín: zidovudín môže inhibovať intracelulárnu fosforyláciu stavudínu, ak sa súbežne použijú oba lieky. Stavudín sa preto neodporúča používať v kombinácii so zidovudínom.

Iné:metabolizmus zidovudínu môžu kompetitívnou inhibíciou glukuronidácie alebo priamou inhibíciou mikrozómového systému v pečeni ovplyvňovať aj ďalšie liečivá, ktorých neúplný zoznam zahŕňa kyselinu acetylsalicylovú, kodeín, morfín, metadón, indometacín, ketoprofén, naproxén, oxazepam, lorazepam, cimetidín, klofibrát, dapson a izoprinozín. Pred použitím týchto liečiv v kombinácii so zidovudínom je potrebné starostlivo zvážiť možnosť interakcií, najmä pri chronickom podávaní.

Súbežná liečba, najmä v akútnych prípadoch, potenciálne nefrotoxickými alebo myelosupresívne pôsobiacimi liečivami (napríklad systémovo podávaný pentamidín, dapson, pyrimetamín, kotrimoxazol, amfotericín, flucytozín, ganciklovir, interferón, vinkristín, vinblastín a doxorubicín) môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov zidovudínu. Ak je súbežné podávanie niektorého z týchto liečiv nevyhnutné, je potrebné obzvlášť starostlivo sledovať renálne funkcie a hematologické parametre a v prípade potreby znížiť dávkovanie jedného alebo viacerých liečiv.

Keďže u niektorých pacientov užívajúcich zidovudín môžu naďalej vznikať oportúnne infekcie, môže byť potrebné zvážiť súbežné profylaktické podávanie antimikrobiálnych látok. Profylaxia zahŕňa kotrimoxazol, aerosól pentamidínu, pyrimetamín a aciklovir. Obmedzené údaje z klinických skúšaní s perorálnym zidovudínom nenaznačujú významné zvýšenie rizika nežiaducich účinkov zidovudínu v kombinácii s týmito liečivami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

O účinku zidovudínu na fertilitu žien nie sú žiadne údaje. U mužov zidovudín neovplyvňuje počet, morfológiu ani pohyblivosť spermií.

Gravidita

Povrdilo sa, že zidovudín prechádza placentou u ľudí (pozri časť 5.2). Použitie zidovudínu do 14. týždňa gravidity sa má zvážiť len v prípade, že potenciálny úžitok pre matku preváži riziko pre plod (pozri časť 5.3).

Existujú hlásenia mierneho prechodného zvýšenia hladín laktátu v sére, ktoré môžu byť dôsledkom dysfunkcie mitochondrií u novorodencov a dojčiat vystavených účinku NRTIs in utero alebo peri‑partum. Klinický význam prechodného zvýšenia laktátu v sére nie je známy. Veľmi zriedkavo sa tiež hlásil oneskorený vývoj, záchvaty kŕčov a iné neurologické poruchy. Príčinná súvislosť medzi týmito udalosťami a expozíciou NRTI in utero alebo peri-partum sa nestanovila. Tieto nálezy neovplyvňujú súčasné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej liečby u gravidných žien na zabránanie prenosu HIV.

Materno‑fetálny prenos

Štúdia ACTG 076 s použitím zidovudínu u gravidných žien po 14. týždni gravidity s následnou liečbou ich novorodencov potvrdila významné zníženie stupňa materno‑fetálneho prenosu HIV (23 % výskyt infekcie po placebe oproti 8 % výskytu po zidovudíne). Liečba perorálnym zidovudínom sa začala medzi 14. a 34. týždňom gravidity a pokračovala do nástupu pôrodu. Počas nástupu a v priebehu pôrodu sa zidovudín podával intravenózne. Novorodenci užívali zidovudín perorálne do 6. týždňa veku. Dojčatá, ktoré neboli schopné užívať liek perorálne, dostávali i.v. liekovú formu.

Dlhodobé dôsledky expozície plodu in utero a novorodenca na zidovudín nie sú známe. Na základe nálezov karcinogenity/mutagenity na zvieratách nemožno vylúčiť riziko karcinogenity u ľudí (pozri časť 5.3). Význam týchto nálezov pre infikovaných a neinfikovaných novorodencov vystavených účinku zidovudínu nie je známy. Gravidné ženy zvažujúce použitie zidovudínu je však potrebné upozorniť na tieto zistenia.

V CDC štúdii v Thajsku z roku 1998 použitie perorálnej liečby zidovudínom v monoterapii od 36. týždňa gravidity do pôrodu významne znížilo frekvenciu materno‑fetálneho prenosu HIV (frekvencia prenosu HIV pri placebe 19 % oproti 9 % pri zidovudíne). Žiadna matka zaradená do štúdie nedojčila dieťa.

Laktácia

Niektorí špecialisti odporúčajú, aby na zabránenie prenosu vírusu na dieťa HIV‑infikované matky nedojčili. V prípadoch, v ktorých nie je možné kŕmenie umelým dojčenským mliekom, sa pri zvažovaní dojčenia počas antiretrovírusovej liečby treba riadiť lokálnymi oficiálnymi odporúčaniami týkajúcimi sa laktácie a liečby.

Po podaní jednorazovej dávky 200 mg zidovudínu HIV‑infikovaným ženám boli priemerné koncentrácie zidovudínu v materskom mlieku podobné ako koncentrácie v sére. V ďalších štúdiách sa po opakovanej perorálnej dávke 300 mg zidovudínu dvakrát denne (podávanej buď vo forme monokomponentného lieku alebo vo forme Combiviru alebo Triziviru) pohyboval pomer medzi koncentráciou liečiva v plazme matky a v materskom mlieku medzi 0,4 a 3,2. V jednej štúdii bol medián koncentrácie zidovudínu v sére dojčaťa 24 ng/ml a v ďalšej štúdii bol pod hranicou kvantifikácie testu (30 ng/ml). Intracelulárne hladiny zidovudín‑trifosfátu (aktívneho metabolitu zidovudínu) neboli u dojčených detí merané, a preto je klinický význam nameraných sérových koncentrácií pôvodnej zlúčeniny neznámy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch zidovudínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na farmakologické vlastnosti liečiva nie je možné predvídať účinky na tieto aktivity. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje je však vždy potrebné prihliadnuť na klinický stav pacienta a profil nežiaducich účinkov zidovudínu.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov sa u dospelých a detí prejavuje podobne. U pacientov liečených zidovudínom sa hlásili nasledovné nežiaduce účinky.

Na klasifikáciu nežiaducich účinkov sa použila nasledovná konvencia:

Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	anémia (ktorá si môže vyžadovať transfúzie), neutropénia a leukopénia.
Ich výskyt je častejší pri vyšších dávkach (1 200 až 1 500 mg denne) a u pacientov s pokročilou HIV infekciou (najmä v prípadoch zníženej funkčnej rezervy kostnej drene už pred liečbou) a hlavne u pacientov s počtom CD4 lymfocytov nižším ako 100/mm3. Môže byť nevyhnutné znížiť dávku alebo prerušiť liečbu (pozri časť 4.4). Výskyt neutropénie bol zvýšený aj u pacientov, ktorí na začiatku liečby zidovudínom mali nízky počet neutrofilov, nízke hladiny hemoglobínu a nízke hladiny vitamínu B12 v sére.
Menej časté:	trombocytopénia a pancytopénia (s hypopláziou kostnej drene).
Zriedkavé:	samostatná aplázia červených krviniek.
Veľmi zriedkavé:	aplastická anémia.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:	zvýšená hladina laktátu v krvi.
Zriedkavé:	laktátová acidóza (pozri časť 4.4), anorexia.
Redistribúcia/akumulácia telesného tuku (pozri časť 4.4). Výskyt tohto účinku závisí od mnohých faktorov vrátane špecifickej kombinácie antiretrovírusových liečiv.
Psychické poruchy
Zriedkavé:	úzkosť a depresia.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	bolesť hlavy.
Časté:	závrat.
Zriedkavé:	insomnia, parestézia, somnolencia, zníženie psychickej vnímavosti, konvulzie.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé:	kardiomyopatia.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:	dyspnoe.
Zriedkavé:	kašeľ.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	nauzea.
Časté:	vracanie, bolesť brucha a hnačka.
Menej časté:	flatulencia.
Zriedkavé:	pigmentácie sliznice ústnej dutiny, poruchy chuti a dyspepsia. Pankreatitída.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté:	zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a bilirubínu.
Zriedkavé:	poruchy pečene, ako je závažná hepatomegália so steatózou.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté:	vyrážka a svrbenie.
Zriedkavé:	pigmentácia kože a nechtov, urtikária a potenie.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	myalgia.
Menej časté:	myopatia.
Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé:	častejšie močenie.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé:	gynekomastia.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté:	malátnosť.
Menej časté:	horúčka, celková bolesť a asténia.
Zriedkavé:	triaška, bolesť na hrudi a syndróm podobný chrípke.
Dostupné údaje z placebom kontrolovaných aj otvorených štúdií s perorálnym zidovudínom ukazujú, že výskyt nauzey a iných často hlásených nežiaducich účinkov sa počas prvých týždňov liečby zidovudínom postupne znižuje. Skúsenosti s i.v. zidovudínom v infúznej liečbe dlhšej ako dva týždne sú obmedzené i napriek tomu, že niektorí pacienti dostávali liečbu až 12 týždňov. Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli anémia, neutropénia a leukopénia. Lokálne reakcie boli zriedkavé. Nežiaduce účinky zidovudínu pri profylaxii materno‑fetálneho prenosu HIV: V štúdii kontrolovanej placebom (ACTG 076) gravidné ženy veľmi dobre znášali zidovudín v dávkach odporúčaných pre túto indikáciu. Klinické nežiaduce účinky a abnormality laboratórnych testov boli v skupine so zidovudínom aj v skupine s placebom podobné. V rovnakej štúdii boli koncentrácie hemoglobínu u novorodencov vystavených účinku zidovudínu pre túto indikáciu hranične nižšie než u novorodencov v skupine s placebom, no transfúzna liečba nebola potrebná. Anémia sa upravila v priebehu 6 týždňov po ukončení liečby zidovudínom. Iné klinické nežiaduce účinky a abnormality laboratórnych testov boli v skupine so zidovudínom podobné ako v skupine s placebom. Dlhodobé následky u novorodencov vystavených účinku zidovudínu in utero nie sú známe.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a znaky

Pri akútnom predávkovaní zidovudínom sa nepozorovali žiadne zvláštne príznaky alebo znaky, okrem už uvedených nežiaducich účinkov, ako je únava, bolesť hlavy, vracanie a príležitostných hlásení hematologických zmien. Podľa kazuistiky hláseného predávkovania nešpecifikovaným množstvom zidovudínu, pri ktorom hladina zidovudínu v krvi viac než 16‑násobne prekročila zvyčajnú terapeutickú hladinu, sa nezistili žiadne krátkodobé klinické, biochemické alebo hematologické následky.

Liečba

Pacientov je potrebné starostlivo sledovať z hľadiska toxicity (pozri časť 4.8) a poskytnúť potrebnú podpornú liečbu.

Hemodialýza a peritoneálna dialýza majú zrejme len obmedzený účinok na elimináciu zidovudínu, no zvyšujú elimináciu glukuronidového metabolitu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy

ATC kód: J05AF01

Mechanizmus účinku

Zidovudín je protivírusová látka, ktorá má in vitro vysokú účinnosť proti retrovírusom vrátane vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV).

Zidovudín sa v infikovaných aj neinfikovaných bunkách pomocou bunkovej tymidínkinázy fosforyluje na monofosfát (MP). Následnú fosforyláciu zidovudínu‑MP na difosfát (DP) a trifosfát (TP) katalyzuje bunková tymidínkináza a nešpecifické kinázy. Zidovudín‑TP pôsobí ako substrát a zároveň inhibítor vírusovej reverznej transkriptázy. Inkorporáciou zidovudínu‑TP do reťazca DNA provírusu sa zablokuje jeho ďalšia syntéza a dôjde k predčasnému ukončeniu reťazca. Afinita zidovudínu‑TP k HIV‑reverznej transkriptáze je asi 100‑násobne vyššia než k bunkovej DNA polymeráze alfa.

V podmienkach in vitro sa pri zidovudíne a niektorých iných antiretrovirotikách (testované látky: abakavir, didanozín, lamivudín a interferón‑alfa) nepozorovali žiadne antagonistické účinky.

Postexpozičná profylaxia (PEP):

Medzinárodne uznávané smernice (Centre for Disease Control and Prevention ‑ jún 1998) odporúčajú, aby sa v prípade náhodnej expozície krvi infikovanej HIV, napr. pri zranení hrotom ihly, okamžite podala kombinácia zidovudínu a lamivudínu (v priebehu 1 až 2 hod.). V prípadoch zvýšeného rizika infekcie sa má pridať k režimu liečby inhibítor proteázy. Odporúča sa, aby sa v antiretrovírusovej profylaxii pokračovalo štyri týždne. Nevykonali sa žiadne kontrolované klinické skúšania na postexpozičnú profylaxiu a podporné údaje sú obmedzené. I napriek promptnej liečbe antiretrovírusovými liečivami sa môže vždy vyskytnúť sérokonverzia.

Farmakodynamické účinky

Rezistencia na tymidínové analógy (jeden z nich je zidovudín) je dobre opísaná a je vysvetľovaná postupnou akumuláciou šiestich špecifických mutácií reverznej transkriptázy HIV na kodónoch 41, 67, 70, 210, 215 a 219. Vírusy získajú fenotypovú rezistenciu na tymidínové analógy prostredníctvom kombinácie mutácií na kodónoch 41 a 215 alebo kumuláciou minimálne štyroch zo šiestich mutácií. Tieto mutácie tymidínových analógov samostatne nespôsobujú vysokú hladinu skríženej rezistencie na iné nukleozidy, a teda je možné následné použitie iných schválených inhibítorov reverznej transkriptázy.

Dva druhy mutácií s mnohopočetnou liekovou rezistenciou, prvá charakterizovaná mutáciami reverznej transkriptázy HIV na kodónoch 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zvyčajne zahŕňajúca mutáciu T69S a vmedzerenie 6 párových báz na rovnakom mieste, vedú k fenotypovej rezistencii na zidovudín ako aj na iné schválené nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy. Ktorákoľvek z týchto dvoch druhov mutácií multinukleozidovej rezistencie závažne obmedzuje budúce liečebné možnosti.

Znížená citlivosť zidovudínu in vitro sa hlásila pre izoláty HIV od pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili zidovudínom. Dostupné informácie naznačujú, že výskyt a stupeň poklesu citlivostiin vitro je pri včasnej HIV infekcii podstatne nižší než pri pokročilom ochorení.

Vzťah medzi in vitrocitlivosťou HIV na zidovudín a klinickou odpoveďou na liečbu sa stále skúma. In vitro testy citlivosti nie sú štandardizované a výsledky sa môžu líšiť v závislosti od metodologických faktorov.

Štúdie in vitro zidovudínu v kombinácii s lamivudínom naznačujú, že izolované rezistentné vírusy na zidovudín sa môžu stať na zidovudín citlivé, ak súčasne získajú rezistenciu na lamivudín. Výsledky klinických štúdií ukazujú, že lamivudín a zidovudín oddiaľujú objavenie sa izolovanej rezistencie na zidovudín u jedincov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby.

Zidovudín sa často používal ako komponent kombinovanej antiretrovírusovej liečby s inými antiretrovírusovými látkami rovnakej skupiny (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy) alebo z iných skupín (inhibítory proteázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Zidovudín sa dobre vstrebáva z tráviaceho traktu. Biologická dostupnosť bola pri všetkých sledovaných hladinách dávok 60 až 70 %. V štúdii fázy I bola po perorálnom podávaní zidovudínu (v roztoku) v dávkach 5 mg/kg každé 4 hodiny priemerná maximálna plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave (C[ss]max) 7,1 M (1,9 g/ml) a minimálna koncentrácia (C[ss]min) 0,4 M (0,1 g/ml). V bioekvivalenčnej štúdii po perorálnom podávaní kapsúl zidovudínu v normalizovanej dávke 200 mg každé 4 hodiny boli priemerné C[ss]max 4,5 M (alebo 1,2 g/ml) a C[ss]min 0,4 M (alebo 0,1 g/ml).

Bioekvivalencia

U pacientov infikovaných HIV užívajúcich zidovudín bola 300 mg tableta zidovudínu v rovnovážnom stave biologicky ekvivalentná 250 mg kapsule, ak sa upravila dávka. Keďže kinetika zidovudínu nie je po opakovanom perorálnom podávaní závislá od dávky, možno 200 mg tabletu zidovudínu rovnakého zloženia ako 300 mg tableta považovať za biologicky ekvivalentnú 250 mg kapsule po úprave dávky.

Zidovudín perorálny roztok sa ukázal u pacientov ako biologicky ekvivalentný zidovudín kapsulám z hľadiska plochy pod krivkou (AUC) koncentrácie zidovudínu v čase. Vstrebávanie zidovudínu po podaní perorálneho roztoku je o niečo rýchlejšie než po podaní kapsúl, pričom čas do dosiahnutia maximálnych koncentrácií je v priemere 0,5 a 0,8 hodiny, v uvedenom poradí. Priemerné hodnoty C[ss]max po normalizovanej dávke 200 mg boli 5,8 M (alebo 1,55 g/ml) po perorálnom roztoku a 4,5 M (alebo 1,2 g/ml) po kapsulách. Údaje sa získali pri použití zidovudínu perorálne vo forme sirupu, no možno ich považovať za aplikovateľné aj pre perorálny roztok.

Distribúcia

Pri sledovaní intravenózne podávaného zidovudínu bol priemerný terminálny plazmatický polčas 1,1 hodiny, priemerný celkový telesný klírens 27,1 ml/min/kg a zdanlivý distribučný objem 1,6 l/kg.

U dospelých sa pomer koncentrácie zidovudínu v mozgovomiechovom moku a plazme 2 ‑ 4 hodiny po podaní pohyboval priemerne okolo 0,5. Údaje ukazujú, že zidovudín prechádza placentou a možno ho dokázať v amniovej tekutine a krvi plodu. Zidovudín bol dokázaný tiež v sperme a materskom mlieku.

Väzba na plazmatické bielkoviny je relatívne nízka (34 až 38 %) a interakcie v dôsledku vytesňovania z väzbového miesta inými liečivami sú nepravdepodobné.

Biotransformácia

Hlavným metabolitom zidovudínu v plazme aj v moči je 5’‑glukuronid, ktorý tvorí asi 50 až 80 % podanej dávky vylúčenej obličkami. Po i.v. podaní bol ako ďalší metabolit dokázaný 3’‑amino‑3’‑deoxytymidín (AMT).

Eliminácia

Renálny klírens zidovudínu značne prevyšuje klírens kreatinínu, čo ukazuje, že dochádza k významnej tubulárnej sekrécii.

Špeciálne skupiny pacientov

Deti

U detí starších ako 5 až 6 mesiacov je farmakokinetický profil zidovudínu podobný ako u dospelých.

Zidovudín sa dobre vstrebáva z tráviaceho traktu. Biologická dostupnosť bola pri všetkých sledovaných hladinách dávok 60 až 74 % s priemerom 65 %. Po podaní zidovudínu v dávke 120 mg/m²telesného povrchu (v roztoku) bola C[ss]max 4,45 M (1,19 g/ml) a po dávke 180 mg/m²telesného povrchu bola C[ss]max 7,7 M (2,06 g/ml).

U detí sa pomer koncentrácie zidovudínu v mozgovomiechovom moku a plazme stanovil v rozmedzí 0,52 až 0,85 0,5 až 4 hodiny po perorálnom podaní a 0,87 počas intravenóznej liečby 1 až 5 hodín po 1‑hodinovej intravenóznej infúzii. Počas kontinuálnej intravenóznej infúzie bol priemerný pomer koncentrácie zidovudínu v mozgovomiechovom moku a plazme v rovnovážnom stave 0,24.

Po intravenóznom podávaní bol priemerný terminálny plazmatický polčas 1,5 hodiny a priemerný celkový telesný klírens 30,9 ml/min/kg. Hlavným metabolitom je 5’‑glukuronid. Po intravenóznom podaní sa 29 % dávky vylúčilo močom v nezmenenej forme a 45 % vo forme glukuronidu. Renálny klírens zidovudínu značne prevyšuje klírens kreatinínu, čo ukazuje, že dochádza k významnej tubulárnej sekrécii.

Dostupné údaje o farmakokinetike u novorodencov a malých dojčiat ukazujú, že glukuronidácia zidovudínu je znížená u novorodencov do 14. dňa veku, čo má za následok zvýšenie biologickej dostupnosti, zníženie klírensu a predĺženie polčasu. Neskôr je farmakokinetika podobná ako u dospelých.

Starší pacienti

U pacientov nad 65 rokov sa farmakokinetika zidovudínu neštudovala.

Poškodenie funkcie obličiek

V porovnaní so zdravými jedincami majú pacienti s pokročilým renálnym zlyhaním o 50 % vyššiu maximálnu plazmatickú koncentráciu zidovudínu. Systémová expozícia (meraná ako plocha pod krivkou koncentrácie zidovudínu v čase) je zvýšená o 100 %. Polčas nie je významne zmenený. Pri renálnom zlyhaní dochádza k významnej akumulácii hlavného metabolitu glukuronidu, no nezdá sa, že by to viedlo k toxicite. Hemodialýza a peritoneálna dialýza nemajú významný účinok na elimináciu zidovudínu, zatiaľ čo eliminácia metabolitu glukuronidu sa zvyšuje (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene

Údaje u pacientov s cirhózou naznačujú, že u pacientov s poškodením funkcie pečene môže dôjsť k akumulácii zidovudínu v dôsledku zníženej glukuronidácie. Môže byť potrebná úprava dávkovania, no keďže sú dostupné iba obmedzené údaje, nemožno stanoviť presné odporúčania (pozri časť 4.2).

Gravidita

Farmakokinetika zidovudínu sa sledovala u 8 žien počas posledného trimestra gravidity. Neexistujú žiadne dôkazy, že by v postupnom priebehu gravidity dochádzalo k akumulácii zidovudínu. Farmakokinetika zidovudínu je podobná ako u iných dospelých pacientov. Koncentrácie zidovudínu v plazme novorodencov boli pri pôrode prakticky rovnaké ako v plazme matky počas pôrodu, čo zodpovedá pasívnemu prestupu zidovudínu placentou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagenita

V Amesovom teste sa nepozorovala žiadna mutagenita. Zidovudín však bol slabo mutagénny v teste na myších lymfómových bunkách a bol pozitívny v in vitrotransformačnom teste. V in vitro teste na ľudských lymfocytoch a v in vivomikronukleárnych testoch s perorálne podávanou opakovanou dávkou na potkanoch a myšiach sa pozoroval klastogénny efekt. V in vivo cytogenetickej štúdii na potkanoch sa nepozorovalo poškodenie chromozómov. Sledovanie lymfocytov periférnej krvi u 11 pacientov s AIDS ukázalo vyšší výskyt chromozómových zlomov u pacientov užívajúcich zidovudín v porovnaní s kontrolnou skupinou. Pilotná štúdia potvrdila, že zidovudín sa inkorporuje do jadrovej DNA leukocytov dospelých pacientov vrátane gravidných žien, ktorí sa liečia zidovudínom pre infekciu HIV‑1 alebo na prevenciu prenosu vírusu z matky na dieťa. Zidovudín sa tiež inkorporoval do DNA z leukocytov v pupočníkovej krvi detí, ktorých matky sa liečili zidovudínom. Klinický význam týchto nálezov nie je jasný.

Karcinogenita

V štúdiách perorálnej karcinogenity zidovudínu na myšiach a potkanoch sa pozorovali neskoro vznikajúce epitelové nádory vagíny. Iné nádory súvisiace so zidovudínom sa nepozorovali u žiadneho pohlavia ani druhu. Následná štúdia intravaginálnej karcinogenity potvrdila hypotézu, že vaginálne nádory vznikajú v dôsledku dlhodobej lokálnej expozície vaginálneho epitelu hlodavcov vysokým koncentráciám nemetabolizovaného zidovudínu v moči. Prediktívna hodnota testov karcinogenity u hlodavcov je pre ľudí neistá, a preto je klinický význam týchto nálezov nejasný.

U myší sa vykonali dve ďalšie štúdie karcinogenity pri transplacentárnom prechode liečiva. V jednej štúdii vykonanej v US National Cancer Institute sa zidovudín podával v maximálnych tolerovaných dávkach gravidným myšiam od 12. do 18. dňa gestácie. Jeden rok po narodení sa u potomstva, ktoré bolo exponované najvyšším hladinám dávok (420 mg/kg/telesnej hmotnosti počas gravidity), pozoroval zvýšený výskyt nádorov pľúc, pečene a reprodukčného systému samíc.

V druhej štúdii sa podával zidovudín v dávkach do 40 mg/kg myšiam 24 mesiacov so začiatkom expozície na 10. deň gestácie. V súvislosti s liečbou sa dokázal len vznik neskorých epitelových nádorov vagíny, ktorých výskyt a čas vzniku bol podobný ako pri štandardnej perorálnej štúdii karcinogenity. Táto druhá štúdia teda nedokázala účinok zidovudínu ako transplacentárneho karcinogénu.

Možno konštatovať, že údaje o transplacentárnej karcinogenite z prvej štúdie predstavujú hypotetické riziko, kým zníženie rizika transplacentárnej infekcie dieťaťa vírusom HIV je spoľahlivo dokázané.

Reprodukčná toxicita

Štúdie zidovudínu u gravidných potkanov a králikov ukázali zvýšený výskyt predčasných úmrtí plodov. Osobitná štúdia s potkanmi ukázala, že dávkovanie veľmi blízke mediánu perorálnej letálnej dávky spôsobuje zvýšenie výskytu malformácií plodov. Pri nižších testovaných dávkach sa nepozorovali žiadne známky teratogenity.

Fertilita:V štúdiách s potkanmi zidovudín nezhoršoval fertilitu samcov a samíc.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Kukuričný škrob

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Magnéziumstearát

Obal kapsuly:

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Indigokarmín (E132) (len Retrovir 250 mg)

Potlač kapsuly (čierny atrament 10A1 alebo 10A2):

Šelak

Čierny oxid železitý (E172)

Propylénglykol

Koncentrovaný roztok amoniaku, 28 % (len v čiernom atramente 10A1)

Koncentrovaný roztok amoniaku (len v čiernom atramente 10A2)

Hydroxid draselný (len v čiernom atramente 10A2)

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v suchu pri teplote do 30 °C. Chráňte pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Retrovir 100 mg: sklenená fľaša, polyetylénový uzáver, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Retrovir 250 mg: blister z PVC a hliníkovej fólie, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosť balenia:

100 kapsúl x 100 mg

40 kapsúl x 250 mg

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0151/88-C/S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24.8.1988

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14.12.2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015