Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2011/05963-REG

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Ribavirin Mylan 400 mg filmom obalené tablety

ribavirín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťváš liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy ak má rovnaké príznaky ako vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Ribavirin Mylan a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Ribavirin Mylan

3. Ako užívať Ribavirin Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Ribavirin Mylan

6. Ďalšie informácie

1. Čo je Ribavirin Mylan a na čo sa používa

Ribavirín, antivírusové liečivo lieku Ribavirin Mylan, zabraňuje rozmnožovaniu mnohých druhov vírusov, vrátane vírusov hepatitídy C.

Ribavirin Mylan sa používa v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a na liečbu niektorých foriem hepatitídy C (vírusová infekcia pečene), s výnimkou infekcie vírusom genotypu 1, u predtým neliečených dospelých pacientov ako aj u dospelých pacientov, ktorí boli v minulosti liečení na hepatitídu. U pacientov, ktorí sú súčasne infikovaní HIV alebo HCV, sa Ribavirin Mylan používa iba v kombinácii s peginterferónom alfa-2a.

Ribavirin Mylan sa môže podávať len v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a. Nemá sa podávať samostatne.

Prečítajte si prosím ďalšie informácie, ktoré sú uvedené v písomnej informácii pre používateľov liekov obsahujúcich peginterferón alfa-2a resp. interferón alfa-2a.

2. Skôr ako užijete Ribavirin Mylan

Neužívajte Ribavirin Mylan

• keď ste alergický (precitlivený) na ribavirín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Ribavirinu Mylan

• keď ste tehotná alebo dojčíte (pozrite si časť „Tehotenstvo a dojčenie“)

• keď ste prekonali srdcový infarkt alebo ste mali počas posledných 6 mesiacoch iné závažné ochorenie srdca

• keď máte pokročilé ochorenie pečene (napr. máte žlto sfarbenú pokožku a máte nadbytok tekutiny v bruchu)

• keď máte ochorenie krvi, napr. kosáčikovú anémiu alebo talasémiu

• keď sa vás týka nasledovná situácia; keď ste súčasne infikovaný vírusmi HIV a HCV a máte pokročilé ochorenie pečene, v niektorých prípadoch sa nemôže začať liečba Ribavirinom Mylan v kombinácii s peginterferónom alfa-2a. Váš lekár určí, či sa vás to týka.

Prečítajte si prosím ďalšie informácie, ktoré sú uvedené v písomných informáciách pre používateľov liekov obsahujúcich peginterferón alfa-2a a interferón alfa-2a.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Ribavirin Mylan

Svojmu lekárovi oznámte

• keď ste žena v plodnom veku (pozri časť “Tehotenstvo a dojčenie“)

• keď ste muž a vaša partnerka je v plodnom veku (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“)

• keď máte problémy so srdcom. V tom prípade musíte byť pozorne sledovaný. Pred liečbou a počas nej sa odporúča urobiť elektrokardiogram (EKG)

• keď sa u vás objavia problémy so srdcom s veľkou únavou. Môže to byť v dôsledku anémie vyvolanej Ribavirinom Mylan

• keď ste niekedy mali anémiu (vo všeobecnosti je riziko vzniku anémie vyššie u žien ako u mužov)

• keď máte problém s pečeňou, iný ako hepatitída C.

• keď máte problémy s obličkami. Liečba Ribavirinom Mylan sa môže znížiť alebo ukončiť

• keď ste mali transplantáciu orgánu (pečene alebo obličky) alebo máte transplantáciu plánovanú v blízkej budúcnosti

• keď sa u vás objavia príznaky reakcie z precitlivenosti, ako sú ťažkosti s dýchaním, pískanie, náhly opuch kože a slizníc, svrbenie alebo vyrážka, je potrebné liečbu Ribavirinom Mylan okamžite ukončiť a urýchlene vyhľadať lekára

• keď ste niekedy mali depresiu alebo príznaky spojené s depresiou (napr. pocit smútku, skľúčenosti a pod.) počas liečby Ribavirinom Mylan (pozri časť 4)

• keď máte menej ako 18 rokov. Účinnosť a bezpečnosť Ribavirinu Mylan podávaného v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a nebola dostatočne hodnotená u pacientov mladších ako 18 rokov

• keď ste súčasne infikovaný vírusom HIV a dostávate lieky proti tomuto ochoreniu

• ak ste predchádzajúcu liečbu hepatitídy C predčasne ukončili kvôli anémii alebo nízkemu počtu krviniek.

Pred liečbou Ribavirinom Mylan sa u všetkých pacientov musí skontrolovať funkcia obličiek. Okrem toho sú pred liečbou potrebné krvné vyšetrenia. Tieto vyšetrenia sa musia zopakovať po 2 a 4 týždňoch liečby a vždy, keď to lekár bude považovať za potrebné.

Ak ste žena v plodnom veku, musíte mať negatívny tehotenský test pred liečbou Ribavirinom Mylan, každý mesiac počas liečby a ešte 4 mesiace po ukončení liečby. Vy a váš partner musíte používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 4 mesiace po ukončení liečby (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

U pacientov, ktorí boli liečení Ribavirinom Mylan a peginteferónom alfa-2a v kombinácii, boli hlásené ťažkosti so zubami a ďasnami, ktoré môžu mať za následok stratu zubov. Naviac suché ústa môžu mať škodlivý účinok na zuby a sliznicu úst počas dlhotrvajúcej liečby Ribavirinom Mylan v kombinácii s peginterfeónom alfa-2a. Mali by ste si dvakrát denne dôkladne čistiť zuby a chodievať pravidelne na zubné prehliadky. Okrem toho môžu niektorí pacienti vracať. Ak máte takúto reakciu, dôkladne si potom vypláchnite ústa.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

HIV pozitívni pacienti: Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate liečbu proti HIV.

Laktátová acidóza (nahromadenie kyseliny mliečnej v tele, vedie k okysleniu krvi) a zhoršenie funkcie pečene sú vedľajšími účinkami spojenými s HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy -vysoko aktívnej antiretrovírusovej liečby), HIV liečebného postupu. Ak dostávate HAART, pridanie Ribavirinu Mylan k peginterferónu alfa-2 alebo interferónu alfa-2a môže u vás zvýšiť riziko vzniku laktátovej acidózy a zlyhania pečene. Váš lekár bude u vás sledovať znaky a príznaky týchto stavov.

Pacienti, ktorý dostávajú azatioprin v kombinácii s Ribavirinom Mylan a peginterferónom, majú zvýšené riziko vzniku závažných porúch krvi.

Ak užívate zidovudín alebo stavudín, pretože ste HIV pozitívny alebo trpíte AIDS, je možné že Ribavirin Mylan zníži účinok týchto liekov. Z toho dôvodu sa vám bude pravidelne vyšetrovať krv, či nedochádza k zhoršeniu infekcie HIV. V prípade jej zhoršenia môže váš lekár rozhodnúť o ukončení liečby Ribavirinom Mylan. Ak by sa zhoršila, váš lekár sa môže rozhodnúť liečbu Ribavirinom Mylan ukončiť. Okrem toho, pacienti, ktorí dostávajú zidovudín v kombinácii s Ribavirinom Mylan a alfa interferónmi majú zvýšené riziko vzniku anémie.

Súbežné podávanie Ribavirinu Mylan a didanozínu (liek na liečbu HIV) sa neodporúča. Určité vedľajšie účinky didanozínu (napr. problémy s pečeňou, pálenie a bolesť ramien a/alebo nôh, pankreatitída) sa môžu vyskytnúť častejšie.

Prečítajte si písomné informácie pre používateľov liekov obsahujúcich peginterferón alfa-2a alebo interferón alfa-2a, aby ste vedeli s akými liekmi ich môžete kombinovať.

Ribavirín môže zostať vo vašom tele až 2 mesiace, preto si pred začatím liečby overte u svojho lekára alebo lekárnika užívanie všetkých liekov, ktoré sa spomínajú v tejto písomnej informácii pre používateľov.

Užívanie Ribavirinu Mylan s jedlom a nápojmi

Ribavirin Mylan filmom obalené tablety sa užívajú dvakrát denne spolu jedlom (ráno a večer) a majú sa prehltnúť celé.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ribavirin Mylan môže byť veľmi škodlivý pre nenarodené dieťa, môže spôsobiť vrodené chyby. Z toho dôvodu, ak ste žena, je veľmi dôležité zabrániť otehotneniu počas liečby a ďalšie 4 mesiace po jej skončení. Ribavirin Mylan môže poškodiť spermie a tým aj nenarodené dieťa. Z toho dôvodu, ak ste muž, je veľmi dôležité zabrániť otehotneniu vašej partnerky počas liečby a ďalších 7 mesiacov po jej skončení.

Ak ste dievčaalebo ženav plodnom veku, ktorá užíva Ribavirin Mylan, musíte mať negatívny tehotenský test pred liečbou, každý mesiac počas liečby a ešte 4 mesiace po ukončení liečby. Musíte používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 4 mesiace po ukončení liečby. Poraďte sa so svojím lekárom. Ak váš partner bude liečený Ribavirinom Mylan, pozrite si prosím časť „ Ak ste muž“.

Ak ste muž, ktorý užíva Ribavirin Mylan, nemajte sexuálny styk s tehotnou ženou bez použitia kondómu. Zníži sa pravdepodobnosť preniknutia ribavirínu do tela ženy. Ak vaša partnerka nie je tehotná, ale je v plodnom veku, musí sa testovať na tehotenstvo každý mesiac počas liečby a ešte 7 mesiacov po ukončení liečby. Vy alebo vaša partnerka musíte používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 7 mesiacov po ukončení liečby. Poraďte sa so svojím lekárom. Ak vaša partnerka bude liečená Ribavirinom Mylan, pozrite si prosím časť „ Ak ste žena“.

Dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Nie je známe, či sa Ribavirin Mylan vylučuje do materského mlieka. Ženy nemajú dojčiť pokiaľ užívajú Ribavirin Mylan, pretože to môže poškodiť dieťa. Ak je liečba Ribavirinom Mylan nevyhnutná, dojčenie sa má ukončiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ribavirin Mylan má veľmi malý vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Avšak peginterferón alfa-2a alebo interferón alfa-2a môžu vyvolať ospanlivosť, únavu alebo zmätenosť. Ak sa u vás objavia tieto príznaky, nesmiete viesť motorové vozidlo alebo používať žiadne nástroje ani obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Ribavirin Mylan

Vždy užívajte Ribavirin Mylan presne tak, ako vám povedal váš lekár.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Váš lekár určí správnu dávku v závislosti od vašej hmotnosti a typu vírusu.

Zvyčajná dávka je:

- 800 mg/deň:Užite 1 tabletu Ribavirin Mylan 400 mgráno a 1 tabletu 400 mg večer

- 1 000 mg/deň:Užite tablety Ribavirin Mylan 200 mg

- 1 200 mg/deň:Užite tablety Ribavirin Mylan 200 mg

Tablety prehltnite celé a užite ich spolu s jedlom.

Dĺžka liečby Ribavirinom Mylan trvá od 24 týždňov do 48 týždňov v závislosti od typu vírusu, ktorým ste infikovaný, od odpovede na liečbu a od toho, či ste boli predtým liečený. Overte si to u vášho lekára a dodržujte odporúčanú dĺžku liečby.

Pacientom, ktorí sú súčasne infikovaní HIV a HCV je odporúčaná dávka Ribavirinu Mylan od 800 do 1 200 mg v kombinácii so 180 mikrogramami peginterferónu alfa-2a raz týždenne, v závislosti od vašej telesnej hmotnosti a typu vírusu, ktorým ste infikovaný. Overte si to u vášho lekára a dodržujte odporúčanú dĺžku liečby.

Ak máte akýkoľvek problém s obličkami, Ribavirin Mylan sa má užívať opatrne a pod dohľadom lekára.

Ak máte akýkoľvek problém s pečeňou porozprávajte sa s lekárom predtým ako začnete liečbu Ribavirinom Mylan.

Ak ste starší ako 65 rokov pred užitím Ribavirinu Mylan sa porozprávajte so svojím lekárom.

Ribavirin Mylan sa neodporúča užívať pacientom mladším ako 18 rokov.

Keďže ribavirín je teratogénny (môže spôsobiť anomálie u nenarodených detí) má sa narábať s tabletami opatrne, nesmú sa lámať ani drviť. Ak sa náhodou dotknete poškodených tabliet, postihnuté miesta (koža alebo sliznica) si dôkladne umyte mydlom a opláchnite vodou. Ak sa vám prášok z tabliet dostane do očí, dôkladne si ich vypláchnite sterilnou vodou, prípadne vodou z vodovodu, ak nie je sterilná voda k dispozícii.

Ak máte dojem, že účinok Ribavirinu Mylan je priveľmi silný alebo priveľmi slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak sa počas liečby u vás objavia nežiaduce účinky, váš lekár vám upraví dávkovanie lieku alebo ukončí liečbu týmto liekom.

Ribavirin Mylan sa podáva spoločne s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a.

Prečítajte si tiež písomné informácie pre používateľov pre peginterferón alfa-2a alebo interferón alfa-2a pre dávkovanie príslušných liekov.

Ak užijete viac Ribavirinu Mylan ako máte

Okamžite vyhľadajte lekára alebo lekárnika.

Ak ste zabudli užiť Ribavirin Mylan

Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak ste zabudli užiť dávku, užite ju len čo si na ňu spomeniete a potom pokračujte v normálnom dávkovaní.

Ak prestanete užívať Ribavirin Mylan

Len váš lekár môže rozhodnúť, akým spôsobom sa má ukončiť vaša liečba. Liečbu nikdy neukončujte sami, pretože ochorenie, na ktoré ste sa liečili, sa môže vrátiť, prípadne zhoršiť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Ribavirin Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Pri užívaní Ribavirinu Mylan v kombinácii s interferónom sa u niektorých ľudí objavila depresiaa v niektorých prípadoch mali samovražedné myšlienky alebo agresívne správanie (niekedy namierené proti iným osobám ako sú myšlienky ohroziť život druhých). Niektorí pacienti dokonca spáchali samovraždu. Ak sa u vás vyskytne depresia alebo samovražedné myšlienky alebo zmeny správania, ihneď vyhľadajte lekársku pomoc. Možno bude vhodné požiadať člena rodiny alebo blízkeho priateľa, aby vám pomohol rozpoznať príznaky depresie alebo zmeny vo vašom správaní.

Počas liečby vám bude lekár pravidelne odoberať vzorky krvi na kontrolu zmien vašich krviniek (bielych krviniek na boj proti infekcii, červených krviniek na prenos kyslíka, krvných doštičiek potrebných pre správne zrážanie krvi), funkcie pečene alebo iných laboratórnych hodnôt.

Ak zaznamenáte akýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, povedzte to ihneď svojmu lekárovi: silná bolesť na hrudníku; pretrvávajúci kašeľ; nepravidelná činnosť srdca; sťažené dýchanie; zmätenosť; depresia; silná bolesť žalúdka; čerstvá krv v stolici (alebo čierna stolica); silné krvácanie z nosa; horúčka alebo zimnica; problémy so zrakom. Tieto vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť počas liečby Ribavirinom Mylan v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a. Tieto vedľajšie účinky môžu byť závažné a môžete potrebovať bezodkladné lekárske ošetrenie.

Veľmi časté vedľajšie účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom (vyskytujúce sa viac ako u 10 zo 100 pacientov) sú:

Poruchy krvi: anémia (nízky počet červených krviniek)

Poruchy metabolizmu a výživy: strata chuti

Psychické poruchy: pocit depresie (pocit skľúčenosti, pocit znechutenia zo seba alebo beznádeje), nespavosť

Poruchy nervového systému: bolesť hlavy, problém sústrediť sa a závrat

Poruchy dýchacej sústavy: kašeľ, dýchavičnosť

Poruchy gastrointestinálneho traktu: hnačka, nevoľnosť, bolesť brucha

Poruchy kože: vypadávanie vlasov a kožné reakcie (vrátane svrbenia, zápalu kože a suchej kože)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy: bolesť kĺbov a svalov

Celkové poruchy: horúčka, slabosť, únava, triaška, zimnica, bolesť, reakcia v mieste podania injekcie a podráždenosť (ľahké rozčúlenie sa)

Časté vedľajšie účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom

vyskytujúce sa u viac ako u 1 pacienta zo 100 pacientov:

Infekcie: infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída, plesňová infekcia ústnej dutiny a herpes (často sa opakujúca vírusová infekcia, ktorá postihuje pery a ústa)

Poruchy krvi: nízky počet krvných doštičiek (ovplyvňujú zrážanie krvi) a zväčšenie lymfatických uzlín

Poruchy endokrinného systému: nadmerná činnosť a nedostatočná činnosť štítnej žľazy

Psychické poruchy: zmeny nálady/citov, úzkosť, agresivita, nervozita, pokles pohlavnej túžby

Poruchy nervového systému: porucha pamäti, mdloby, znížená sila svalov, migréna, necitlivosť, pichanie, pocit pálenia, tras, porucha chuti, nočné mory, ospanlivosť

Poruchy oka: neostré videnie, bolesť oka, zápal oka a suché oči

Poruchy ucha a labyrintu: pocit točenia, závrat, bolesť ucha

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: zrýchlená činnosť srdca, búšenie srdca, opuch končatín

Poruchy ciev: sčervenanie

Poruchy dýchacej sústavy: dýchavičnosť po námahe, krvácanie z nosa, zápal nosohltana, infekcie nosovej dutiny a prínosových dutín (vzduchom vyplnený priestor v čelovej kosti a tvárových kostiach), nádcha, bolesť hrdla

Poruchy gastrointestinálneho traktu: vracanie, poruchy trávenia, ťažkosti pri prehĺtaní, vredy v ústnej dutine, krvácanie ďasien, zápal jazyka a ústnej dutiny, plynatosť (zvýšené množstvo vzduchu alebo plynov), zápcha, sucho v ústach

Poruchy kože: vyrážka, zvýšené potenie, psoriáza, žihľavka, ekzém, zvýšená citlivosť na slnečné žiarenie, nočné potenie

Poruchy kostrovej, svalovej sústavy a spojivového tkaniva: bolesť chrbtice, zápal kĺbov, svalová slabosť, bolesť kostí, bolesť krku, bolesť svalov, svalové kŕče

Poruchy reprodukčného systému: impotencia (neschopnosť udržať erekciu)

Celkové poruchy: bolesť hrudníka, príznaky podobné chrípke, malátnosť, letargia, návaly tepla, smäd, chudnutie.

Menej časté nežiaduce účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom vyskytujúce sa menej ako u 1 z 1 000 pacientov:

Infekcie: infekcia dolných dýchacích ciest, infekcia močových ciest, infekcia kože

Benígne a malígne nádory: nádor pečene

Poruchy imunitného systému: sarkoidóza (oblasti zapáleného tkaniva objavujúce sa po tele), zápal štítnej žľazy

Poruchy endokrinného systému: diabetes (vysoká hladina cukru v krvi)

Poruchy metabolizmu a výživy: dehydratácia

Psychické poruchy: samovražedné myšlienky, halucinácie (abnormálne vnemy), hnev

Poruchy nervového systému: periférna neuropatia (ochorenie postihujúce nervy na končatinách)

Poruchy oka: krvácanie do sietnice (zadná časť oka)

Poruchy ucha a labyrintu: strata sluchu

Poruchy ciev: vysoký krvný tlak

Poruchy dýchacej sústavy: dýchavičnosť

Poruchy gastrointestinálneho traktu: krvácanie zažívacieho traktu, zápal pier, zápal ďasien

Poruchy pečene: porucha funkcie pečene

Zriedkavé nežiaduce účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom vyskytujúce sa viac ako u 1 z 10 000 pacientov

Infekcie: infekcia srdca, infekcia vonkajšieho ucha

Poruchy krvi: závažný pokles červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek.

Poruchy imunitného systému: závažná alergická reakcia, systémový lupus erythematosus (ochorenie, pri ktorom organizmus útočí na svoje vlastné bunky), reumatoidná artritída (automunitné ochorenie)

Psychické poruchy: samovražda, psychotické ochorenia (ťažké zmeny osobnosti a zhoršenie normálnych sociálnych funkcií)

Poruchy nervového systému: kóma (hlboké predĺžené bezvedomie) záchvat, obrna tváre

Poruchy oka: zápal a opuch optického nervu, zápal sietnice, tvorenie vredov na rohovke

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: infarkt myokardu, zlyhanie srdca, bolesť srdca, zrýchlená srdcová činnosť, poruchy rytmu alebo zápal výstelky srdca

Poruchy ciev: krvácanie do mozgu

Poruchy dýchacej sústavy: intersticiálna pneumónia (zápal pľúc s následným úmrtím), krvné zrazeniny v pľúcach

Poruchy gastrointestinálneho traktu: žalúdkový vred, zápal pankreasu

Poruchy pečene: zlyhanie pečene, zápal žlčových ciest, stukovatenie pečene

Poruchy kostrovej, svalovej sústavy a spojivového tkaniva: zápal svalov

Úrazy a otravy: predávkovanie liekom

Veľmi zriedkavé nežiaduce účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 000 pacientov:

Poruchy krvi: aplastická anémia (zlyhanie kostnej drene, ktorá tvorí červené krvinky, biele krvinky a krvné doštičky)

Poruchy imunitného systému: idiopatická (alebo trombotická) trombocytopenická purpura (zvýšená tvorba podliatin, krvácanie, pokles krvných doštičiek, anémia a extrémna slabosť)

Poruchy oka: strata zraku

Poruchy kože a podkožného tkaniva: toxická epidermálna nekrolýza (Stevens-Johnsonov syndróm), erythema multiforme (spektrum vyrážok rôzneho stupňa závažnosti, vrátanie úmrtia, ktoré môžu byť spojené s výskytom pľuzgierov v ústach, nose, očiach a na ostatných slizniciach a s olupovaním postihnutých oblastí kože), angioedém (opuch na koži a sliznice)

Nežiaduce účinky s neznámou frekvenciou výskytu.

Poruchy krvi: izolovaná aplázia červených krviniek (závažná forma anémie, pri ktorej je znížená alebo zastavená tvorba červených krviniek); tomôževyústiťdo príznakov, akojepocitveľkej únavy bez energie

Poruchy imunitného systému: odvrhnutie transplantátu pečene a obličiek, Vogt-Koyanagi-Haradov syndróm – zriedkavé ochorenie charakterizované stratou zraku, sluchu a pigmentáciou kože.

Psychické poruchy: mánia (epizódy prehnane aktívnej (dobrej) nálady) a bipolárne poruchy (epizódy prehnane aktívnej nálady striedajúcej sa so smútkom a beznádejou).

Poruchy oka: zriedkavá forma odlúčenia sietnice s tekutinou v sietnici

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: vážne poškodenie svalov a kostí

Ak ste infikovaní obidvoma vírusmi , HCV a HIV a dostávate HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy-vysoko aktívna antiretrovírusová liečba), pridanie Ribavirinu Mylan k peginterferónu alfa-2 alebo interferónu alfa-2a môže spôsobiť smrteľné poškodenie pečene, periférnu neuropatiu (necitlivosť, brnenie alebo bolesť v rukách alebo nohách), pankreatitídu (symptómy môžu zahŕňať bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie), laktátovú acidózu (nahromadenie kyseliny mliečnej v tele, čo vedie k okysleniu krvi), chrípku, zápal pľúc, zmeny nálady, apatiu (letargiu), tinitus (zvonenie v ušiach), faryngolaryngeálnu bolesť (bolesť zadnej časti úst a hrdla), zápal pier (suché a popraskané pery), získanú lipodystrofiu (zvýšené množstvo tuku v hornej časti chrbta a na krku) a chromatúriu (zmena farby moču) ako vedľajšie účinky.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ďalšie informácie o vedľajších účinkoch peginterferónu alfa-2a alebo interferónu alfa-2a sú uvedené v písomných informáciách pre používateľov týchto liekov.

5. Ako uchovávať Ribavirin Mylan

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neužívajte Ribavirin Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Ribavirin Mylan nepoužívajte, ak je fľaša alebo obal poškodený.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Ďalšie informácie

Čo Ribavirin Mylan obsahuje

Liečivo je: Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg ribavirínu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

Inulín, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát

Filmový obal tablety:

Opadry hnedá 02F34054 [hypromelóza, oxid titaničitý (E171), polyetylénglykol, mastenec, oxid železitý (E172)].

Ako vyzerá Ribavirin Mylan a obsah balenia

Tablety sú hnedé, vypuklé, hladké, filmom obalené tablety oválneho tvaru.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

28, 56, a 84 filmom obalených tabliet vo fľašiach (HDPE).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobca

IDD Tech

27 Chemin des Peupliers, 69 570, Dardilly, Francúzsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Ribavirine Mylan 400 mg tabletten

Holandsko: Ribavirine Mylan 400 mg, tabletten

Nemecko: Ribavirin dura 400 mg Filmtabletten

Slovensko: Ribavirin Mylan 400mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 04/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2011/05963-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Ribavirin Mylan 400 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg ribavirínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Hnedá, oválne tvarovaná, konvexná, hladká filmom obalená tableta s deliacou ryhou na jednej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ribavirin Mylan 400 mg je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy C, s výnimkou infekcie vírusom genotypu 1 (CHC G1), a musí sa použiť iba ako súčasť kombinovaného režimu s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a. Ribavirin Mylan 400 mg sa nesmie použiť v monoterapii.

Kombinácia Ribavirinu Mylan 400 mg s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a je indikovaná u dospelých pacientov s pozitívnou sérovou chronickou HCV-RNA, vrátane pacientov s kompenzovanou cirhózou pečene (pozrite časť 4.4).

Kombinácia s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a je tiež indikovaná u pacientov ko‑infikovaných klinicky stabilizovaným HIV, vrátane pacientov s kompenzovanou cirhózou pečene (pozrite časť 4.3). Ribavirin Mylan 400 mg v kombinácii s peginterferónom alfa-2a je indikovaný u pacientov, ktorí predtým neboli liečený ribavirínom a pacientov u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba interferónom alfa (pegylovaným alebo nepegylovaným) v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe s ribavirínom.

Pred predpisovaním liekov obsahujúcich peginterferón alfa-2a alebo. interferón alfa-2a si, prosím, prečítajte Súhrny charakteristických vlastností liekov obsahujúcich tieto liečivá.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu môže zahájiť a monitorovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou chronickej hepatitídy C.

Spôsob podávania

Ribavirin Mylan 400 mg filmom obalené tablety sa podávajú perorálne v dvoch rozdelených dávkach spolu s jedlom (ráno a večer). Tablety sa nesmú lámať, ani drviť, pretože ribavirín sa považuje za potenciálny teratogén.

Dávkovanie

Ribavirín sa používa v kombinácii s peginterferónom alfa-2a resp. s interferónom alfa-2a. Presná dávka a dĺžka liečby závisí od použitého interferónového lieku.

Ďalšie informácie o dávkovaní a dĺžke liečby ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a resp. s interferónom alfa-2a sú uvedené v Súhrnoch charakteristických vlastností liekov obsahujúcich tieto liečivá.

Dávkovanie v kombinácii s peginterferónom alfa-2a:

Podávaná dávka

Odporúčaná dávka ribavirínu v kombinácii s injekčným roztokom obsahujúcim peginterferón alfa-2a závisí od genotypu vírusu a od telesnej hmotnosti pacienta (pozri tabuľku 1).

Dĺžka liečby

Dĺžka kombinovanej liečby s peginterferónom alfa-2a závisí od genotypu vírusu.

O liečbe v trvaní 24 týždňov sa môže uvažovať u pacientov infikovaných s

- genotypom 4,

ktorí sa stali HCV RNA negatívni v 4. týždni liečby a zostali HCV RNA negatívni v 24. týždni. Avšak celkove môže byť 24 týždňová liečba spojená s vyšším rizikom relapsu, ako liečba trvajúca 48 týždňov (pozri 5.1). Pri rozhodovaní o dĺžke liečby sa u týchto pacientov má brať do úvahy tolerancia kombinovanej liečby a ďalšie prognostické faktory, ako stupeň fibrózy.

Pacienti infikovaní HCV s genotypom 2 alebo 3, ktorí majú detegovateľnú HCV RNA v 4. týždni, bez ohľadu na vírusovú záťaž pred liečbou majú byť liečení 24 týždňov. 16-týždňová liečba sa môže zvažovať iba u vybraných pacientov, infikovaných genotypom 2 alebo 3 s iniciálnou LVL (≤ 800 000 IU/ml), ktorí sa stanú HCV negatívni v 4. týždni liečby a zostávajú negatívni v 16. týždni. Všeobecne sa liečba trvajúca 16 týždňov môže spájať s nižšou možnosťou odpovede a je spojená s vyšším rizikom relapsu ako 24-týždňová liečba (pozri časť 5.1). U týchto pacientov sa má pri zvažovaní zmeny štandardnej 24 týždňovej liečby vziať do úvahy tolerancia kombinovanej liečby a prítomnosť ďalších klinických alebo prognostických faktorov ako napr. stupeň fibrózy. Skrátenie trvania liečby u pacientov infikovaných genotypom 2 alebo 3 s iniciálnou HVL (> 800 000 IU/ml), ktorí sa stanú v 4. týždni liečby HCV negatívni sa má zvažovať pozornejšie, nakoľko toto môže významne negatívne ovplyvniť trvalú virologickú odpoveď (pozri tabuľku 1).

Dostupné údaje o infikovaných pacientoch s genotypom 5 alebo 6 sú obmedzené; preto sa odporúča 48 týždňová kombinovaná liečba s 1 000/1 200 mg ribavirínu.

Tabuľka 1. Odporúčané dávkovanie ribavirínu v kombinácii s interferónom alfa-2a u HCV pacientov
Genotyp	Dávka ribavirínu	Trvanie liečby	Počet tabliet 200/400 mg
Genotyp 4 s RVR*	 75 kg = 1000 mg  75 kg = 1200 mg	24 týždňov alebo 48 týždňov	5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
Genotyp 4 bez RVR*	 75 kg = 1000 mg  75 kg = 1200 mg	48 týždňov	5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
Genotyp 2/3 alebo 3 LVL s RVR**	800 mg(a)	16 týždňov(a) alebo 24 týždňov	4 x 200 mg 2 x 400 mg (2 ráno, 2 večer)
Genotyp 2 alebo 3 HVL s RVR**	800 mg	24 týždňov	4 x 200 mg 2 x 400 mg (2 ráno, 2 večer)
Genotyp 2 alebo 3 bez RVR**	800 mg	24 týždňov	4 x 200 mg 2 x 400 mg (2 ráno, 2 večer)

*RVR = rýchla virologická odpoveď (nedetekovateľná HCV RNA) v 4 týždni a nedetekovateľná HCV RNA v 24 týždni.

**RVR = rýchla virologická odpoveď (HCV RNA negativita) v 4. týždni

LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL= > 800 000 IU/ml

^(a) V súčasnosti nie je jasné, či vyššia dávka ribavirínu (napr. 1 000/2 000 mg/deň podľa telesnej hmotnosti) vedie k vyššej trvalej virologickej odpovedi (SVR) než dávka 800 mg/deň, keď je liečba skrátená na 16 týždňov.

Konečný klinický účinok skrátenej 16 týždňovej liečby oproti 24 týždňovej liečbe nie je známy vzhľadom na potrebu opakovanej liečby u nonresponderov a pacientov s relapsom ochorenia.

Chronická hepatitída C ‑ predtým liečení pacienti:

Odporúčaná dávka ribavirínu v kombinácii s 180 µg peginterferónu alfa-2a raz týždenne je 1 000 mg denne u pacientom s telesnou hmotnosťou < 75 kg alebo 1 200 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou  75 kg, bez ohľadu na genotyp.

U pacientov, ktorí majú v 12. týždni detegovateľné hladiny vírusu, sa má liečba ukončiť. Odporúčaná celková dĺžka liečby je 48 týždňov.

Koinfekcia HIV-HCV

Odporúčané dávkovanie ribavirínu v kombinácii so 180 mikrogramami peginterferónu alfa-2a raz týždenne počas 48 týždňov je nasledovné:

• pacienti infikovaní HCV genotypom iným ako 1 majú dostať 800 mg denne

Trvanie liečby kratšie ako 48 týždňov nebolo dostatočne sledované.

Predpoklad odpovede alebo chýbanie odpovede ‑ predtým neliečení pacienti

Skorá virologická odpoveď v 12. týždni definovaná ako pokles vírusovej záťaže o 2 log alebo nezistiteľné hladiny HCV RNA sa ukázala ako predvídateľná pre trvalú virologickú odpoveď (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2 Predvídateľná hodnota virologickej odpovede v 12. týždni pri režime odporúčaného dávkovania pri kombinovanej liečbe ribavirínom a peginterferónom
Genotyp	Negatívna			Pozitívna
	Žiadna odpoveď do 12. týždňa	Žiadna dlhodobá odpoveď	Prediktívna hodnota	Odpoveď do 12. týždňa	Dlhodobá odpoveď	Prediktívna hodnota
Genotyp 2 a 3 (N=96)	3	3	100 % (3/3)	93	81	87 % (81/93)

Podobná negatívna predvídateľná hodnota sa pozorovala u HIV-HCV koinfikovaných pacientov liečených peginterferónom alfa-2a v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom (100 % (130/130) alebo 98 % (83/85). Pozitívne predvídateľné hodnoty 70 % (59/84) sa pozorovali pre genotyp 2/3 u HIV-HCV koinfikovaných pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu.

Predpoklad odpovede alebo chýbanie odpovede ‑ predtým liečení pacienti

U pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu a boli opakovane liečení 48 alebo 72 týždňov, sa ukázalo, že potlačenie aktivity vírusu v 12. týždni (nedetegovateľná HCV RNA definovaná ako <50 IU/ml) predpokladá trvalú virologickú odpoveď. Ak nebolo dosiahnuté potlačenie vírusovej aktivity v 12. týždni pri režime liečby 48 alebo 72 týždňov, je pravdepodobnosť nedosiahnutia trvalej virologickej odpovede pri 48‑týždňovej liečbe 96 % (363 z 380) a pri 72‑týždňovej liečbe 96 % (324 z 339). Ak bolo dosiahnuté potlačenie vírusovej aktivity v 12. týždni pri režime liečby 48 alebo 72 týždňov, je pravdepodobnosť dosiahnutia trvalej virologickej odpovede pri 48‑týždňovej liečbe 35 % (20 z 57) a pri 72‑týždňovej liečbe 57 % (57 zo 100).

Dávkovanie v kombinácii s interferónom alfa-2a:

Podávaná dávka

Odporúčaná dávka ribavirínu v kombinácii s injekčným roztokom obsahujúcim interferón alfa-2a závisí od telesnej hmotnosti pacienta (pozri tabuľku 3).

Trvanie liečby:

Pacienti sa majú liečiť kombinovanou liečbou s interferónom alfa-2a najmenej 6 mesiacov.

U pacientov infikovaných inými genotypmi infekcie HCVako genotypom 1 závisí rozhodnutie o predĺžení liečby na 48 týždňov od iných prognostických faktorov (ako je vysoká vírusová záťaž na začiatku, mužské pohlavie, vek > 40 rokov a histologický nález premosťujúcej fibrózy).

Tabuľka 3 Odporúčané dávkovanie ribavirínu v kombinácii s interferónom alfa-2a
Hmotnosť pacienta (kg)	Denná dávka ribavirínu	Trvanie liečby	Počet 200 mg tabliet
< 75	1 000 mg	24 alebo 48 týždňov	5 (2 ráno, 3 večer)
≥ 75	1 200 mg	24 alebo 48 týždňov	6 (3 ráno, 3 večer)

Úprava dávkovania kvôli nežiaducim reakciám

Ďalšie informácie o úprave dávkovania a ukončení liečby peginterferónom alfa-2a resp. interferónom alfa-2a sú uvedené v Súhrnoch charakteristických vlastností liekov obsahujúcich tieto liečivá.

Ak počas liečby ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a vyskytnú závažné nežiaduce reakcie alebo odchýlky laboratórnych parametrov, je potrebné upraviť dávkovanie každého lieku až dovtedy, kým neustúpia nežiaduce reakcie. Na podklade klinických štúdií sa vytvorili smernice na úpravu dávkovania (pozri Smernice na úpravu dávkovania pri objavení sa anémie v súvislosti s liečbou, tabuľka 4).

Ak napriek úprave dávkovania budú ťažkosti pretrvávať, je potrebné zvážiť vysadenie liečby ribavirínom prípadne ukončenie liečby ribavirínom aj peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a.

Tabuľka 4 Smernice na úpravu dávkovania pri objavení sa anémie v súvislosti s liečbou
Laboratórne hodnoty	Denná dávka ribavirínu sa zníži na 600 mg/deň*, ak:	Liečba ribavirínom sa preruší, ak:**
Hodnota hemoglobínu u pacientov bez srdcového ochorenia	< 10 g/dl	< 8,5 g/dl
Hodnota hemoglobínu u pacientov so stabilizovaným ochorením srdca	hodnota hemoglobínu klesne o  2 g/dl počas ktoréhokoľvek 4-týždňového obdobia počas liečby (trvalé zníženie dávkovania)	< 12 g/dl napriek 4-týždňovej liečbe zníženou dávkou

* Pacienti, u ktorých sa dávkovanie ribavirínu zníži na 600 mg denne, dostávajú jednu 200 mg tabletu ráno a dve 200 mg tablety večer.

** Po ústupe laboratórnej odchýlky je možné opäť začať liečbu ribavirínom v dennej dávke 600 mg, ktorá sa podľa názoru lekára môže zvýšiť na 800 mg. Na druhej strane sa neodporúča návrat k vyšším dávkam.

Osobitné skupiny pacientov

Použitie pri poškodení funkcie obličiek: Odporúčané režimy dávkovania (upravené podľa hranice telesnej hmotnosti 75 kg) ribavirínu vedú k významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií ribavirínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Vzhľadom na chýbanie dostatočných údajov o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky ribavirínu u dialyzovaných alebo nedialyzovaných pacientov so sérovou hladinou kreatinínu > 2 mg/dl alebo klírens kreatinínu < 50 ml/min, nie je možné pre túto skupinu pacientov uviesť konkrétne odporúčania na úpravu dávkovania (pozri časť 5.2). Z toho dôvodu sa ribavirín môže týmto pacientom podávať len vtedy, keď je to nevyhnutné. Pri zahájení liečby (alebo pri jej pokračovaní po vzniku renálnej dysfunkcie) je potrebná mimoriadna opatrnosť a intenzívne sledovanie hladín hemoglobínu ak je potrebné urobiť korigujúce zásahy, ktoré sa môžu uplatniť počas celého obdobia liečby (pozri časť 4.4).

Použitie pri poškodení funkcie pečene: Funkcia pečene nemá vplyv na farmakokinetiku ribavirínu (pozri 5.2). Z toho dôvodu nie je potrebná žiadna úprava dávkovania ribavirínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Peginterferón alfa-2a a interferón alfa-2a sú kontraindikované u pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene alebo s inými ťažkými poruchami funkcie pečene.

Použitie u starších pacientov nad 65 rokov: Nezdá sa, že by vek významne ovplyvňoval farmakokinetiku ribavirínu. Avšak podobne ako u mladších pacientov je pred podávaním ribavirínu potrebné vyšetriť funkciu obličiek.

Použitie u pacientov do 18 rokov: Liečba ribavirínom sa neodporúča u detí a dospievajúcich (< 18 rokov pre nedostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti v kombinácii s peginterferónom alfa-2a a interferónom alfa-2a. Sú dostupné iba obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí a dospievajúcich (6-18 rokov) v kombinácii s peginterferónom alfa-2a (pozri časť 5.1).

4.3 Kontraindikácie

Prečítajte si údaje o kontraindikáciách peginterferónu alfa-2a alebo interferónu alfa-2a v príslušných Súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

- precitlivenosť na ribavirín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,

- gravidné ženy (pozri časť 4.4). Liečba ribavirínom sa nesmie začať skôr, ako sa získa negatívny, výsledok vyšetrenia gravidity tesne pred začiatkom liečby.

- dojčiace ženy (pozri časť 4.6),

- závažné ochorenie srdca, vrátane nestabilného alebo nekontrolovaného srdcového ochorenia počas predchádzajúcich 6 mesiacov v anamnéze,

- závažná porucha funkcie pečene alebo dekompenzovaná cirhóza pečene,

- hemoglobinopatie (napr. talasémia, kosáčiková anémia),

- liečba peginterferónom alfa-2a je kontraindikovaná u HIV-HCV pacientov s cirhózou a s Childovým- Pughovým skóre ≥ 6 s výnimkou, iba ak nepriama hyperbilirubinémia bola spôsobená liekmi ako sú indinavir a atazanavir.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Psychické poruchy a centrálny nervový systém (CNS): Počas liečby ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a aj po jej ukončení, najmä počas 6-mesačného sledovania po liečbe, sa pozorovali u niektorých pacientov závažné účinky na CNS, hlavne depresia, samovražedné predstavy a pokus o samovraždu. Pri použití alfa interferónov sa pozorovali ďalšie účinky na CNS s prejavmi ako je agresívne správanie (niekedy namierené proti iným osobám ako je myšlienka na vraždu), bipolárne poruchy, mánia, zmätenosť a zmeny mentálneho stavu. U pacientov majú byť prísne monitorované všetky znaky alebo symptómy psychiatrických porúch. Ak sa takéto symptómy vyskytnú, ošetrujúci lekár musí vziať do úvahy možnú závažnosť týchto príznakov a zvážiť potrebu adekvátnej liečby. Ak psychiatrické symptómy pretrvávajú alebo sa zhoršujú alebo ak sa spozorujú samovražedné predstavy, odporúča sa liečbu ribavirínom a peginterferónm alfa-2a alebo interferónom alfa-2a ukončiť a pacienta sledovať, v prípade potreby spolu s psychiatrickou liečbou.

Pacienti s už existujúcim psychiatrickým ochorením alebo s údajom o závažnom psychiatrickom ochorení v anamnéze:

Ak sa rozhodne, že liečba ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a je nutná u pacienta, ktorý má existujúce alebo v anamnéze prítomné závažné psychiatrické ochorenie, má sa liečba začať až po zaistení vhodnej individuálnej diagnostiky a liečby psychiatrického stavu.

Prečítajte si SPC peginterferónu alfa-2a alebo interferónu alfa-2a, aby ste získali ďalšie informácie o osobitných upozorneniach a opatreniach pri používaní oboch týchto liekov.

Zo štúdií vyplýva, že u všetkých pacientov s chronickou hepatitídou C sa pred podaním lieku vykonala biopsia pečene, avšak v niektorých prípadoch (napríklad u pacientov s genotypom 2 alebo 3 ) je liečba možná bez histologického overenia. V platných smerniciach na liečbu sa má overiť, či pred začatím liečby je potrebné vykonať biopsiu pečene.

U pacientov s normálnymi hodnotami ALT sa môže vyskytnúť progresia fibrózy v priemere s nižšou intenzitou ako u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT. Malo by sa to brať do úvahy spoločne s ďalšími faktormi, ako je HCV genotyp, vek, extrahepatálne prejavy, riziko prenosu, atď., ktoré ovplyvňujú rozhodnutie liečiť alebo neliečiť.

Riziko teratogénneho účinku: pozri 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia.

Pred začiatkom liečby ribavirínom musí lekár dôkladne informovať pacienta o teratogénnom riziku ribavirínu, potrebe účinnej a nepretržitej antikoncepcie, možnom zlyhaní antikoncepčných metód a o možných dôsledkoch gravidity, ku ktorej dôjde počas liečby ribavirínom. Laboratórne sledovanie gravidity pozri laboratórne testy.

Karcinogenicita: Ribavirín bol mutagénny v niektorých genotoxických štúdiách in vivo a in vitro. Možnosť karcinogénneho účinku ribavirínu nie je možné vylúčiť (pozri časť 5.3).

Hemolýza a kardiovaskulárny systém: V klinických štúdiách sa pozorovalo zníženie hladín hemoglobínu <10 g/dl u 15 % pacientov liečených 48 týždňov ribavirínom 1 000/1 200 miligramov v kombinácii s peginterferónom alfa-2a a u 19 % pacientov v kombinácii s interferónom alfa-2a. Pokles hladiny hemoglobínu <10 g/dl sa pozoroval u 3 % pacientov liečených 24 týždňov ribavirínom 800 miligramov v kombinácii s peginterferónom alfa-2a. Riziko vyvinutia anémie je vyššie u ženskej populácie. Napriek tomu, že ribavirín nemá žiadne priame účinky na kardiovaskulárny systém, anémia súvisiaca s liečbou ribavirínom môže viesť k zhoršeniu funkcie srdca alebo k exacerbácii príznakov ischemickej choroby. Z toho dôvodu sa ribavirín musí podávať opatrne u pacientov s ochorením srdca. Pred začiatkom liečby je potrebné vyšetriť funkciu srdca, ktorá sa musí klinicky sledovať aj počas liečby. V prípade akéhokoľvek zhoršenia funkcie srdca, je nutné liečbu ukončiť (pozri časť 4.2). Pacientov s anamnézou zlyhania srdca z preťaženia, infarktu myokardu a/alebo s poruchou srdcového rytmu v minulosti alebo v súčasnosti je potrebné pozorne sledovať. Pred liečbou aj počas liečby sa odporúča u pacientov so základným kardiologickým ochorením vykonať elektrokardiografické vyšetrenie. Srdcové arytmie (najmä supraventrikulárne) obyčajne reagujú na konvenčnú liečbu, ale môžu si vyžiadať prerušenie liečby ribavirínom.

V literatúre sú hlásenia o výskyte pancytopénie a o útlme kostnej drene, ku ktorým došlo v priebehu 3 až 7 týždňov po podaní ribavirínu a peginterferónu podaného súbežne s azatioprinom. Táto myelotoxicita bola reverzibilná do 4 až 6 týždňov po vysadení antivirotickej HCV terapie a súčasne podávaného azatioprinu a neobnovila sa po opätovnom zavedení ktoréhokoľvek z týchto liečiv podávaných v monoterapii (pozri časť 4.5).

Použitie kombinovanej liečby ribavirínom a peginterferónom alfa-2a u pacientov s chronickou hepatitídou C, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba, sa dostatočne nesledovalo u pacientov, ktorí predchádzajúcu liečbu predčasne ukončili kvôli hematologickým nežiaducim udalostiam. Lekári, ktorí uvažujú o liečbe týchto pacientov, majú starostlivo zvážiť riziká opakovanej liečby oproti jej prínosom.

Akútna precitlivenosť:V prípade vzniku akútnej reakcie z precitlivenosti (napr. urtikária, angioedém, bronchospazmus, anafylaxia) sa musí okamžite prerušiť liečba ribavirínom a začať príslušná farmakoterapia. Prechodná vyrážka si nevyžaduje prerušenie liečby.

Funkcia pečene: U pacientov so známkami dekompenzácie pečene počas liečby sa musí prerušiť kombinovaná liečba ribavirínom s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a. Ak napriek zníženiu dávky dôjde k progresívnemu a klinicky významnému stúpaniu hodnôt ALT alebo ak bude sprevádzané zvýšením hodnoty priameho bilirubínu, musí sa liečba prerušiť.

Porucha funkcie obličiek: V dôsledku zníženia klírensu je u pacientov s dysfunkciou obličiek zmenená farmakokinetika ribavirínu. Z toho dôvodu sa u všetkých pacientov pred zahájením liečby ribavirínom odporúča vyšetriť funkcia obličiek podľa možnosti stanovením klírensu kreatinínu. U pacientov so sérovou hladinou kreatinínu > 2 mg/dl alebo klírens kreatinínu < 50 ml/min sa pri odporučenom režime dávkovania pozorovalo výrazné zvýšenie plazmatických koncentrácií ribavirínu. Vzhľadom na chýbanie dostatočných údajov o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky ribavirínu u týchto pacientov nie je možné uviesť konkrétne odporúčania na úpravu dávkovania (pozri časť 5.2). Liečba ribavirínom sa nemá začať (alebo pokračovať v liečbe, ak sa poškodenie funkcie obličiek vyvinie počas liečby) u dialyzovaných alebo nedialyzovaných pacientov, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Potrebná je mimoriadna opatrnosť. Počas liečby sa musia intenzívne sledovať hladiny hemoglobínu a v prípade zistenia ich odchýlok sa musí zahájiť príslušná liečba(pozri časť 4.2).

Očné zmeny: ribavirín sa používa v kombinácii s alfa interferónmi. Retinopatia, vrátane krvácania do sietnice, vatových škvŕn, edému papily, neuropatie zrakového nervu a uzáveru retinálnej artérie alebo vény, ktorý môže viesť k strate zraku boli zaznamenané v zriedkavých prípadoch pri kombinovanej liečbe s alfa interferónmi. Všetci pacienti sa musia pred začiatkom liečby podrobiť očnému vyšetreniu. Každý pacient udávajúci zhoršenie alebo stratu zraku sa musí okamžite podrobiť kompletnému očnému vyšetreniu. Pacienti s očnými poruchami v predchorobí (napr. diabetickou alebo hypertenznou retinopatiou), sa majú počas liečby kombinovanej liečby s alfa interferónmi podrobiť pravidelným očným vyšetreniam. Kombinovaná liečba s alfa interferónmi sa má ukončiť u pacientov s novovzniknutými alebo zhoršenými poruchami zraku.

Transplantácia: Bezpečnosť a účinnosť liečby peginterferónom alfa-2a a ribavirínom sa u pacientov po transplantácii pečene a iných orgánov nehodnotila. Boli hlásené odvrhnutia transplantátov pečene a obličiek po liečbe peginterferónom alfa-2a alebo po kombinovanej liečbe s ribavirínom.

HIV-HCV koinfekcia: Pozrite si Súhrny charakteristických vlastností antiretrovírusových liekov, ktoré sa budú užívať súčasne s HCV liečbou pre uvedomenie si a zvládnutie toxických účinkov každého lieku a pre možnosť prekrývania týchto toxických účinkov pri liečbe peginterferónom alfa-2a s ribavirínom alebo bez ribavirínu. V štúdii NR15961, u pacientov, ktorí boli súčasne liečení so stavudínom a interferónom s ribavirínom alebo bez ribavirínu, bol výskyt pankreatitídy a/alebo laktoacidózy 3 % (12/398).

U pacientov s chronickou hepatitídou C a infekciou HIV, ktorí dostávajú vysoko účinnú antiretrovírusovú liečbu (HAART), je vyššie riziko závažných nežiaducich účinkov (napr. laktoacidóza, periférna neuropatia, pankreatitída).

U koinfikovaných pacientov s pokročilou cirhózou, ktorí dostávajú HAART môže byť tiež zvýšené riziko dekompenzácie pečene a možná smrť, ak sú pacienti liečení ribavirínom v kombinácii s interferónmi. Zmeny východiskových hodnôt u koinfikovaných pacientov s cirhózou, ktoré môžu byť spojené s dekompenzáciou pečene, zahŕňajú: zvýšený sérový bilirubín, znížený hemoglobín, zvýšenú alkalickú fosfatázu alebo znížený počet krvných doštičiek a liečbu didanozínom (ddI). Preto, keď sa pri liečbe HAART podáva aj peginterferón alfa-2a a ribavirín, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Súbežná liečba ribavirínom a zidovudínom sa neodporúča vzhľadom na zvýšené riziko vzniku anémie (pozri časť 4.5).

Počas liečby majú byť koinfikovaní pacienti intenzívne monitorovaní pre známky a symptómy dekompenzácie pečene (vrátane ascitu, encefalopatie, krvácania varixov, poruchy syntetickej funkcie pečene, napríklad Childovo-Pughovo skóre 7 alebo vyššie). Childovo –Pughovo skóre môže byť ovplyvnené faktormi súvisiacimi s liečbou (napríklad hyperlipidémia, znížený albumín) a nie pripisované dekompenzácii pečene. Liečba ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a sa musí ihneď ukončiť u pacientov s dekompenzáciou pečene.

Súbežné podanie ribavirínu s didanozínom sa neodporúča vzhľadom na riziko mitochondriálnej toxicity (pozri časť 4.5). Okrem toho, sa má obmedziť súbežné podávanie ribavirínu so stavudínom kvôli riziku prekrytia mitochondriálnej toxicity.

Laboratórne vyšetrenia: U všetkých pacientov je pred začiatkom potrebné vykonať všetky štandardné hematologické a biochemické vyšetrenia (kompletný krvný obraz a diferenciálny rozpočet leukocytov, počet trombocytov, ionogram, sérová hladina kreatinínu, pečeňové testy, kyselina močová). Pred začatím liečby ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a je možné považovať za prijateľné nasledovné východiskové hodnoty:

• Hemoglobín  12 g/dl (ženy);  13 g/dl (muži)

• Trombocyty  90 000/mm³

• Počet neutrofilov  1 500/mm³

U HIV-HCV koinfikovaných pacientov sú dostupné limitované údaje účinnosti a bezpečnosti u pacientov s počtom CD4 nižším ako 200 buniek/l. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s nízkym počtom CD4.

Laboratórne vyšetrenia sa majú vykonať počas 2. a 4. týždňa liečby a potom periodicky podľa klinickej potreby.

Ženy vo fertilnom veku: Rutinné testy na zistenie gravidity sa musia robiť každý mesiac počas liečby a ešte 4 mesiace po jej skončení. Partnerky mužov užívajúcich tento liek sa musia podrobiť rutinným vyšetreniam na zistenie gravidity každý mesiac počas liečby a ešte 7 mesiacov po jej skončení.

Pri liečbe ribavirínom sa môže v dôsledku hemolýzy zvýšiť hladina kyseliny močovej, a preto treba u predisponovaných pacientov pozorne sledovať, či sa nevyvíja dna.

Dentálne a periodontálne poruchy: U pacientov, ktorí dostávajú ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a, sa hlásili dentálne a periodontálne poruchy, ktoré môžu viesť k strate zubov. Naviac suchosť úst môže mať škodlivý účinok na zuby a sliznicu úst počas dlhotrvajúcej liečby ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a. Pacienti si majú dvakrát denne dôkladne čistiť zuby a majú absolvovať pravidelné kontrolné vyšetrenie zubným lekárom. Okrem toho u niektorých pacientov sa môže objaviť vracanie. Ak sa takáto reakcia vyskytne, má sa im odporučiť dôkladne si potom vypláchnuť ústa.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie zamerané na sledovanie interakcií sa vykonali s ribavirínom podávaným v kombinácii s peginterferónom alfa-2a, interferónom alfa-2b a antacidami. Koncentrácie ribavirínu pri jeho podávaní v monoterapii alebo pri súčasnom podávaní s interferónom alfa-2b sú podobné ako pri jeho kombinácii s peginterferónom alfa-2a.

V dôsledku dlhého polčasu pretrváva možnosť vzniku interakcií ešte 2 mesiace (5 polčasov ribavirínu) po ukončení podávania ribavirínu.

Výsledky in vitro štúdií na preparátoch mikrozómov ľudskej a potkanej pečene nepoukazujú na to, že by bol metabolizmus ribavirínu sprostredkovaný enzýmom cytochrómu P450. Ribavirín netlmí aktivitu enzýmov cytochrómu P450. V toxikologických štúdiách sa nezistilo, že by ribavirín stimuloval pečeňové enzýmy. Z toho dôvodu existuje minimálna možnosť vzniku interakcií na úrovni enzýmu P-450.

Antacidum: Pri súčasnom podaní ribavirínu 600 miligramov s antacidom obsahujúcim horčík, hliník alebo metikón sa znížila biologická dostupnosť; hodnota AUC_tf poklesla o 14 %. Je možné, že znížená biologická dostupnosť pozorovaná v tejto štúdii bola dôsledkom dlhšieho tranzitného času ribavirínu alebo zmeny pH. Táto interakcia sa nepovažuje za klinicky významnú.

Analógy nukleozidov: Zistilo sa, že ribavirín in vitro inhibuje fosforyláciu zidovudínu a stavudínu. Klinický význam týchto poznatkov nie je známy. Na druhej strane, tieto in vitro poznatky naznačujú, že súčasné užitie ribavirínu a zidovudínu alebo stavudínu by mohlo viesť k zvýšeniu virémie HIV v plazme. Z toho dôvodu sa odporúča intenzívne monitorovať plazmatické hladiny HIV RNA u pacientov liečených ribavirínom v kombinácii s ktoroukoľvek z týchto dvoch látok. Ak dôjde k zvýšeniu hladín HIV RNA, je potrebné zvážiť ďalšie súčasné užívaniu ribavirínu v kombinácii s inhibítormi reverznej transkriptázy.

Didanozín (ddI): Súbežné podávanie ribavirínu a didanozínu sa neodporúča. Expozícia didanozínu alebo jeho aktívnemu metabolitu (dideoxyadenozín 5´-trifosfát) sa zvyšuje in vitro ak sa didanozín podáva spolu s ribavirínom. Pri používaní ribavirínu sa popísali prípady zlyhania pečene s následkom smrti, ako aj periférna neuropatia, pankreatitída a symptomatická hyperlaktatémia/laktátová acidóza.

Azatioprin: Ribavirín, keďže má inhibičný účinok na inozín-monofosfátdehydrogenázu, môže zasahovať do metabolizmu azatioprinu, čo eventuálne môže viesť ku kumulácii 6-metyltioinozín-monofosfátu (6-MTIMP), ktorý sa spája so vznikom myelotoxicity u pacientov liečených azatioprinom. Má sa vyhnúť použitiu ribavirínu a peginterferónu alfa-2a podaného súbežne s azatioprinom. V jednotlivých prípadoch, ak prínos podávania ribavirínu súčasne s azatioprinom oprávňuje podstúpiť možné riziko, odporúča sa dôkladne monitorovať hematologické parametre počas súbežného podávania azatioprinu so zreteľom odhaliť známky myelotoxicity. V prípade, že k nej dôjde, treba liečbu týmito liekmi ukončiť (pozri časť 4.4).

HIV-HCV koinfikovaní pacienti

U 47 HIV-HCV koinfikovaných pacientov, ktorí sa zúčastnili 12-týždňovej farmakokinetickej časti štúdie skúmajúcej účinok ribavirínu na vnútrobunkovú fosforyláciu niektorých nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (lamivudín a zidovudín alebo stavudín) sa nepozoroval žiadny zjavný dôkaz o liekovej interakcii. Avšak pre vysokú variabilitu, boli konfidenčné intervaly dosť široké. Plazmatická expozícia ribavirínu sa nezdá byť ovplyvnená súčasným podávaním nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTIs).

Keď bol zidovudín súčasťou režimu používaného na liečbu HIV, bolo hlásené zvýraznenie anémie spôsobenej ribavirínom. Presný mechanizmus zostáva nevysvetlený. Súčasné podávanie ribavirínu a zidovudínu sa neodporúča vzhľadom na zvýšené riziko vzniku anémie (pozri časť 4.4). Ak už bola kombinovaná antiretrovírusová liečba (ART) stanovená, má sa zvážiť nahradenie zidovudínu. Je to zvlášť dôležité u pacientov, u ktorých zidovudín spôsobil anémiu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Predklinické údaje: U všetkých druhov zvierat, kde sa vykonali primerané štúdie sa potvrdil významný teratogénny a/alebo embryocídny potenciál ribavirínu, ktorý sa objavoval už pri dávkach podstatne nižších, ako sú odporúčané dávky pre ľudí. V týchto štúdiách sa popísali malformácie lebky, podnebia, oka, čeľusti, končatín, kostry a gastrointestinálneho traktu. Výskyt a závažnosť teratogénnych účinkov sa zvyšovala so zvyšovaním dávky ribavirínu. Prežívanie plodov a potomstva bolo znížené.

Ženy-pacientky: ribavirín nesmú užívať gravidné ženy (pozri časť 4.3 a časť 4.4). U žien je potrebná maximálna starostlivosť na zabránenie otehotnenia ženských pacientok. Liečba ribavirínom sa nesmie zahájiť skôr, ako sa získa negatívny výsledok vyšetrenia gravidity tesne pred začiatkom liečby. Každá metóda antikoncepcie môže zlyhať. Z tohto dôvodu je veľmi dôležité, aby ženy vo fertilnom veku používali účinné antikoncepčné metódy počas liečby a ešte 4 mesiace po jej skončení. V tomto období sa musia robiť testy na zistenie gravidity každý mesiac. Ak počas liečby alebo 4 mesiace po jej ukončení dôjde k otehotneniu, pacientka musí byť upozornená na významné teratogénne riziko ribavirínu pre plod.

Muži-pacienti a ich partnerky: U partneriek mužov užívajúcich ribavirín je potrebné zabezpečiť zvýšenú pozornosť na zabránenie otehotnenia. Ribavirín sa hromadí v bunkách a len veľmi pomaly sa eliminuje z organizmu. V štúdiách na zvieratách spôsoboval ribavirín zmeny spermií už pri dávkach nižších, ako sú klinické dávky. Nie je známe, či ribavirín nachádzajúci sa v spermiách má teratogénny účinok pri oplodnení vajíčka. Z toho dôvodu musia byť buď muži- pacienti alebo ich partnerky vo fertilnom veku poučení o nutnosti používať účinnú antikoncepčnú metódu počas liečby a ešte 7 mesiacov po jej skončení. Pred začiatkom liečby sa musí vykonať tehotenský test. Muži, ktorých partnerky sú gravidné, musia byť poučení o nutnosti používania kondómu kvôli maximálnemu zabráneniu prenosu ribavirínu na partnerku.

Laktácia: Nie je známe, či sa ribavirín vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na možnosť vzniku nežiaducich účinkov u kojencov je potrebné ukončiť dojčenie pred začiatkom liečby týmto liekom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ribavirín nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv; na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak ak sa peginterferón alfa-2a alebo interferón alfa-2a používa v kombinácii s ribavirínom môže ovplyvniť túto schopnosť. Ďalšie informácie sa nachádzajú v súhrne chatrakteristických vlastností peginterferónu alfa-2a alebo interferónu alfa-2a.

4.8 Nežiaduce účinky

Ďalšie nežiaduce účinky peginterferónu alfa-2a alebo interferónu alfa-2a si pozrite v súhrnoch charakteristických vlastností týchto liekov.

Nežiaduce účinky hlásené u pacientov, ktorí dostávajú ribavirín v kombinácii s interferónom alfa-2a sú v zásade podobné ako u pacientov liečených ribavirínom v v kombinácii s peginterferónom alfa-2a

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Chronická hepatitída C

Najčastejšie uvádzané nežiaduce účinky ribavirínu v kombinácii s peginterferónom alfa-2a 180 mikrogramov boli v stupni závažnosti väčšinou mierne až slabé. Väčšinu z nich bolo možné zvládnuť bez úpravy dávkovania alebo prerušenia liečby.

Chronická hepatitída C u pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu

U pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu, bol bezpečnostný profil ribavirínu v kombinácii s peginterferónom alfa-2a celkovo podobný ako u predtým neliečených pacientov. V klinickej štúdii u pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu pegylovaným interferónom alfa‑2b/ribavirínom, v ktorej boli pacienti podrobení buď 48‑týždňovej, alebo 72‑týždňovej liečbe, došlo kvôli nežiaducim udalostiam alebo laboratórnym odchýlkam k predčasnému ukončeniu liečby peginterferónom alfa-2a u 6 % pacientov a liečby ribavirínom u 7 % pacientov v skupine liečenej 48 týždňov a v skupine liečenej 72 týždňov z rovnakého dôvodu liečbu peginterferónom alfa-2a predčasne ukončilo 12 % pacientov a liečbu ribavirínom 13 % pacientov. Podobne aj u pacientov s cirhózou alebo prechodom do cirhózy sa predčasné ukončenie liečby peginterferónom alfa-2a a liečby ribavirínom vyskytovalo častejšie v skupine liečenej 72 týždňov (13 % a 15 %) než v skupine liečenej 48 týždňov (6 % a 6 %). Pacienti, ktorí kvôli hematologickej toxicite predčasne ukončili predchádzajúcu liečbu pegylovaným interferónom alfa‑2b/ribavirínom, boli z účasti na tejto štúdii vylúčení.

V ďalšom klinickom skúšaní boli 48 týždňov liečení pacienti s pokročilou fibrózou alebo cirhózou (Ishakovo skóre 3 až 6), ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu a ktorí mali pred zaradením do štúdie počet trombocytov iba 50 000/mm³. Odchýlky laboratórnych hematologických parametrov pozorované počas prvých 20 týždňov štúdie zahŕňali anémiu (26 % pacientov malo hladinu hemoglobínu < 10 g/dl), neutropéniu (30 % pacientov malo ANC < 750/mm³) a trombocytopéniu (13 % pacientov malo počet trombocytov < 50 000/mm³) (pozri časť 4.4).

Koinfekcia chronickou hepatitídou C a vírusom ľudskej imunodeficiencie

U HIV-HCV koinfikovaných pacientov boli profily klinických nežiaducich udalostí pre peginterferón alfa-2a v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov infikovaných len monoinfekciou HCV. U HIV-HCV pacientov liečených ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a, boli hlásené ďalšie nežiaduce účinky u ≥ 1 % až ≤ 2 % pacientov: hyperlaktacidémia/laktátová acidóza, chrípka, pneumónia, psychická labilita, apatia, hučanie v ušiach, faryngolaryngeálna bolesť, zápal pery, získaná lipodystrofia a chromatúria. Liečba peginterferónom alfa-2a bola spojená s poklesom absolútneho počtu CD4+ buniek počas prvých 4 týždňov bez zníženia percenta CD4+ buniek. Pokles počtu CD4+ buniek bol po znížení dávky alebo po ukončení liečby reverzibilný. Používanie pegintereferónu alfa-2a nemalo žiadny pozorovateľný negatívny vplyv na kontrolu HIV virémie počas liečby alebo následnom sledovaní pacientov. U koinfikovaných pacientov s počtom CD4+ buniek < 200/μl sú dostupné len obmedzené údaje o bezpečnosti. (pozri SPC peginterferónu alfa-2a).

V tabuľke 5 sú nežiaduce účinky hlásené u pacientov, ktorí dostávali ribavirín v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a.

Tabuľka 5. Nežiaduce účinky hlásené pri liečbe ribavirínom v kombinácii s interferónom alfa-2a u HCV pacientov
Telový systém	Veľmi časté ≥ 1/10	Časté ≥ 1/100 až < 1/10	Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100	Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000	Veľmi zriedkavé < 1/10 000
Infekcie a nákazy		infekcie horného dýchacieho traktu, bronchitída, kandidóza ústnej dutiny, herpes simplex	infekcie dolného dýchacieho traktu, infekcie močového traktu, kožná infekcia	endokarditída zápal vonkajšieho ucha
Benígne a malígne nádory			malígna neoplazma pečene
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia	trombocytopénia, lymfadenopatia		pancytopénia	aplastická anémia
Poruchy imunitného systému			sarkoidóza, tyroiditída	anafylaxia, systémový lupus erythematosus, reumatoidná artritída	idiopatická alebo tromboticko-trombocytope-nická purpura,
Poruchy endokrinného systému		hypotyreóza, hypertyreóza	diabetes
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia		dehydratácia
Psychické poruchy	depresia, nespavosť	zmeny nálady, emočné poruchy, úzkosť agresia, nervozita, pokles libida	samovražedné myšlienky, halucinácie, hnev	samovražda, psychotická porucha
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závrat, zníženie koncentrácie	porucha pamäti synkopa, slabosť, migréna, hypoestézia, hyperestézia, parestézia, tremor, porucha chuti, nočné mory, ospanlivosť	periférna neuropatia	kóma, kŕče, paréza tváre
Poruchy oka		neostré videnie, bolesť oka, zápal oka, xeroftalmia	krvácanie do sietnice,	zraková neuropatia, papiloedém, poškodenie ciev sietnice, retinopatia, vred rohovky	strata zraku
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo, bolesť ucha	strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		tachykardia, palpitácie, periférny edém		infarkt myokardu, kongestívne zlyhanie srdca, angina pectoris, supraventriku-lárna tachykardia, arytmia, fibrilácia predsiene, perikarditída
Poruchy ciev		sčervenanie	hypertenzia	krvácanie do mozgu,
Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína	dyspnoe, kašeľ	námahová dýchavica, krvácanie z nosa, zápal nosohltana, kongescia prínosných dutín, kongescia nosovej sliznice, nádcha, bolesť hrdla	sipot	intersticiálna pneumónia s následným úmrtím, pľúcna embólia
Poruchy gastrointesti - nálneho traktu	hnačka, nevoľnosť, bolesť brucha*	vracanie, dyspepsia, dysfágia, ulcerácia dutiny ústnej, krvácanie ďasien, glositída, stomatitída, plynatosť, sucho v ústach	gastrointestinálne krvácanie, zápal pery, gingivitída	peptický vred, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			porucha funkcie pečene	zlyhanie pečene, cholangitída, steatóza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	alopécia, dermatitída, svrbenie, suchá koža	vyrážka, zvýšené potenie, psoriáza, urtikária, ekzém, kožná porucha, fotosenzitivita, nočné potenie			toxická epidermálna nekrolýza, Stevens-Johnsonov syndróm, angioedém, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia, artralgia	bolesť chrbta, artritída, svalová slabosť, bolesť kostí, bolesť šije, bolesť svalov a kostrového systému, svalové kŕče		myozitída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		impotencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	pyrexia, zimnica, bolesť, asténia, únava, reakcia v mieste podania injekcie, iritabilita	bolesť na hrudníku, príznaky podobné chrípke, malátnosť, letargia, návaly tepla, smäd
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia		úbytok hmotnosti
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu				predávkovanie liekom

Postmarketingové nežiaduce účinky

Poruchy oka:

Serózne odlúčenie sietnice: frekvencia výskytu neznáma.

Serózne odlúčenie sietnice bolo hlásené pri liečbe s ribavirínom v kombinácii s interferónmi vrátane peginterferónu alfa- 2a.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Izolovaná aplázia červených krviniek: frekvencia nie je známa.

Izolovaná aplázia červených krviniek bola hlásená pri kombinovanej liečbe s ribavirínom a s interferónmi vrátane peginterferónu alfa- 2a.

Poruchy imunitného systému:

Odvrhnutie štepu pečene a obličky: frekvencia nie je známa

Odvrhnutia štepu pečene a obličky boli hlásené pri liečbe peginterferónom alfa- 2a alebo kombinovanej liečbe s ribavirínom.

Vogt-Koyanagi-Haradov syndróm: frekvencia nie je známa. Vogt-Koyanagi-Haradov syndróm bol hlásený pri kombinovanej liečbe s ribavirínom a s interferónmi vrátane peginterferónu alfa- 2a.

Psychické poruchy:

Myšlienky na vraždu: frekvencia nie je známa.

Mánia, bipolárne poruchy: frekvencia nie je známa. Mánia a bipolárne poruchy boli hlásené pri kombinovanej liečbe s ribavirínom a s interferónmi vrátane peginterferónu alfa- 2a.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Rabdomyolýza:frekvencia nie je známa. Rabdomyolýza bola hlásená pri ribaviríne v kombinácii s interferónmi vrátane peginterferónu alfa- 2a.

Laboratórne hodnoty: V klinických štúdiách kombinovanej liečby ribavirínom a peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a sa väčšina prípadov odchýlok laboratórnych parametrov zvládla úpravou dávkovania (pozri časť 4.2). Pri kombinovanej liečbe ribavirínom s peginterferónom alfa-2a sa u 2 % pacientov pozorovali zvýšené hladiny ALT, čo viedlo k úprave dávkovania alebo k ukončeniu liečby.

Hemolýza je dávkou limitujúci toxický prejav liečby ribavirínom. Zníženie hladín hemoglobínu < 10 g/dl sa zistilo u 15 % pacientov liečených 48 týždňov ribavirínom 1000/1200 miligramov v kombinácii s peginterferónom alfa-2a a u 19 % pacientov liečených ribavirínom v kombinácii s interferónom alfa-2a. Pokles hladín hemoglobínu <10 g/dl sa pozoroval u 3 % pacientov liečených 24 týždňov ribavirínom 800 miligramov v kombinácii s peginterferónom alfa-2a. Vo väčšine prípadov dochádza k poklesu hladiny hemoglobínu na začiatku liečebného obdobia, pričom jeho hodnoty sa stabilizujú kompenzačným zvýšením počtu retikulocytov.

Vo väčšine prípadov bola anémia, leukopénia a trombocytopénia mierneho stupňa (I. stupeň podľa WHO). Zmeny II. stupňa podľa WHO sa zistili v nasledujúcich laboratórnych parametroch: hemoglobín (4 % pacientov), počet leukocytov (24 % pacientov) a počet trombocytov (2 % pacientov). Stredne ťažká neutropénia (absolútny počet neutrofilov (ANC) 749-500 x 10⁶/l) a ťažká neutropénia (ANC < 500 x 10⁶/l) sa pozorovala u 24 % pacientov (216/887) a u 5 % (41/887) pacientov liečených 48 týždňov ribavirínom 1000/1200 miligramov v kombinácii s peginterferónom alfa-2a.

U niektorých pacientov liečených ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a sa pozorovalo zvýšenie hodnôt kyseliny močovej a nekonjugovaného bilirubínu, čo súviselo s hemolýzou. Hodnoty týchto parametrov sa vrátili na východiskovú úroveň v priebehu 4 týždňov od ukončenia liečby. V zriedkavých prípadoch (2/755) sa tieto laboratórne odchýlky klinicky manifestovali (akútna dna).

Laboratórne hodnoty u HIV-HCV koinfikovaných pacientov

Hoci hematologické toxicity, ako je neutropénia, trombocytopénia a anémia, sa vyskytovali častejšie u HIV-HCV pacientov, väčšina prípadov sa dala zvládnuť úpravou dávkovania a použitím rastových faktorov a v zriedkavých prípadoch sa vyžadovalo predčasné ukončenie liečby. Pokles hladín ANC pod 500 buniek/mm³ sa pozoroval u 13 %, resp. 11 % pacientov, ktorí dostávali peginterferón alfa-2a v monoterapii, resp. v kombinácii. Pokles počtu krvných doštičiek pod 50 000/mm³ sa pozoroval u 10 %, resp. 8 % pacientov, ktorí dostávali peginterferón alfa-2a v monoterapii alebo v kombinácii. Anémia (hemoglobín < 10 g/dl) sa popísala u 7 %, resp. 14 % pacientov liečených peginterferónom alfa-2a v monoterapii resp. v kombinácii.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa nezaznamenal žiadny prípad predávkovania ribavirínom.

Hypokalciémia a hypomagneziémia sa pozorovali u osôb, ktoré dostávali dávky vyššie než štvornásobok maximálnej odporučenej dávky. Vzhľadom k veľkému distribučnému objemu ribavirínu, hemodialýzou nie je efektívne odstránené značné množstvo ribavirínu.

Ribavirín sa neodstraňuje hemodialýzou účinne.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nukleozidy a nukleotidy (s výnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A B04.

Mechanizmus účinku: Ribavirín je syntetický analóg nukleozidu, ktorý vykazuje aktivitu proti niektorým RNA a DNA vírusom in vitro. Nie je známy mechanizmus, ktorým ribavirín v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a pôsobí proti HCV.

U pacientov s hepatitídou C, ktorí boli liečení dávkou 180 mikrogramov peginterferónu alfa-2a, sa pozoroval dvojfázový pokles hladín HCV RNA. Prvá fáza poklesu sa pozorovala 24 až 36 hodín po prvej dávke peginterferónu alfa-2a, po ktorej nasledovala druhá fáza poklesu, ktorá pokračovala ďalších 4 až 16 týždňov u pacientov s trvalou odpoveďou. ribavirín nemal žiadny významný účinok na počiatočnú kinetiku vírusu počas prvých 4 až 6 týždňov u pacientov liečených ribavirínom v kombinácii s pegintereferónom alfa-2a alebo s interferónom alfa.

V niekoľkých klinických štúdiách sa skúmalo perorálne podávanie ribavirínu v monoterapii chronickej hepatitídy C. Výsledky týchto štúdií ukázali, že ribavirín v monoterapii nemal žiadny vplyv na elimináciu vírusu hepatitídy (HCV-RNA) ani na zlepšenie histologického nálezu v pečeni po 6 - 12 mesiacoch liečby a po 6 mesiacoch sledovania.

Výsledky klinických štúdií

Ribavirín v kombinácii s peginterferónom alfa-2a

Predpoveď odpovede

Pozrite si časť 4.2, tabuľku 2.

Výsledky štúdií upredtým neliečených pacientov:

Účinnosť a bezpečnosť ribavirínuv kombinácii s peginterferónom alfa-2a bola stanovená v dvoch kľúčových štúdiách (NV15801 + NV15942) zahŕňajúcich celkový počet 2 405 pacientov. Táto štúdia sledovala pacientov predtým neliečených interferónom, s CHC potvrdenou detekovateľnými hladinami sérovej HCV RNA, so zvýšenými hladinami ALT a biopsiou pečene, čo bolo zhodné s infekciou chronickej hepatitídy C. Iba HIV-HCV koinfikovaní pacienti boli zaradení do štúdie NR 15961 (pozri tabuľku 14). Títo pacienti mali stabilné HIV ochorenie a priemerný počet CD4 T buniek bol okolo 500 buniek/l.

V štúdii NV15801 (1 121 liečených pacientov) sa porovnávala účinnosť 48-týždňovej liečby peginterferónom alfa-2a (180 µg raz týždenne) a ribavirínom (1 000 /1 200 mg denne) buď s peginterferónom alfa-2a v monoterapii alebo v kombinácii s interferónom alfa-2b a ribavirínom. Kombinácia peginterferónu alfa-2a a ribavirínu bola významne účinnejšia ako kombinácia interferónu alfa-2b a ribavirínu alebo monoterapia peginterferónom alfa-2a.

V štúdii NV15942 (1 284 liečených pacientov) sa porovnávala účinnosť dvoch období trvania liečby (24 týždňov a 48 týždňov) a dvoch dávok ribavirínu (800 mg a 1 000/1 200mg).

U HCV pacientov s monoinfekciou a HIV-HCV koinfikovaných pacientov sú uvedené režimy liečby, dĺžka liečby a výsledky štúdií v tabuľkách 6, 7, 8 a 14. Virologická odpoveď sa definovala ako nedetekovateľné hladiny HCV RNA pri vyšetrení COBAS AMPLICOR^TM HCV Test, verzia 2.0 (hranica stanovenia 100 kópií/ml, čo je ekvivalentné 50 medzinárodným jednotkám/ml) a trvalá odpoveď ako jedna negatívna vzorka približne 6 mesiacov po ukončení liečby.

Tabuľka 6. Virologická odpoveď v celej skupine pacientov (vrátane pacientov bez cirhózy a s cirhózou)
	Štúdia NV15942	Štúdia NV15801
	ribavirín 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa-2a 180 mikrogramov	ribavirín 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa-2a 180 mikrogramov	ribavirín 1 000/1 200 mg & interferón alfa-2b 3 MIU
	(N=436) 48 týždňov	(N=453) 48 týždňov	(N=444) 48 týždňov
Odpoveď na konci liečby	68 %	69 %	52 %
Celková trvalá odpoveď	63 %	54 %*	45 %*
*95 % CI pre rozdiel: 3 % až 16 % p-hodnota (vrstvený Cochran-Mantel-Haenszelov test) = 0,003

Virologické odpovede HCV monoinfikovaných pacientov liečených ribavirínom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a v závislosti na genotype a vírusovej záťaži pred liečbou a v závislosti na genotype, vírusovej záťaži pred liečbou a rýchlej virologickej odpovede v závislosti v 4. týždni sú uvedené v tabuľke 7 a v tabuľke 8.Výsledky štúdie NV15942 poskytujú zdôvodnenie pre odporúčanie liečebných režimov podľa genotypu, vírusovej záťaže na začiatku liečby a virologickej odpovede v 4. týždni(pozri tabuľky 1, 7 a 8 ).

Rozdiel medzi režimami liečby nebol vo všeobecnosti ovplyvnený vírusovou záťažou alebo prítomnosťou/neprítomnosťou cirhózy. Preto odporúčania liečby pre genotyp 2 alebo 3 nie sú závislé od tejto základnej charakteristiky.

Tabuľka 7. Trvalá virologická odpoveď podľa genotypu a vírusovej záťaži pred liečbou po kombinovanej liečbe ribavirínom a peginterferónom alfa-2a
	Štúdia NV15942				Štúdia NV15801
	ribavirín 800 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 24 týždňov	ribavirín 1 000/1 200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 24 týždňov	ribavirín 800 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 týždňov	ribavirín 1 000/1 200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 týždňov	ribavirín 1 000/1200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 týždňov	ribavirín 1 000/1 200 mg & interferón alfa-2b 3 MIU 48 týždňov
Genotyp 2/3 Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž Genotyp 4	84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 0 % (0/5)	81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) 67 % (8/12)	79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 63 % (5/8)	80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 82 % (9/11)	71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103) 77 % (10/13)	61 % (88/145) 65 % (34/52) 8 % (54/93) 45 % (5/11)

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml; Vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml

*ribavirín 1 000/1 200 mg + peginterferón alfa-2a 180 µg, 48 týždňov vs. liečba ribavirínom 800 mg + peginterferón alfa-2a 180 µg, 48 týždňov: pomer pravdepodobnosti (95 % CI) = 1,52 (1,07 – 2,17) P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test) = 0,020

†ribavirín 1 000/1 200 mg + peginterferón alfa-2a 180 µg, 48 týždňov vs. liečba ribavirínom1 000/1 200 mg + peginterferón alfa-2a 180 µg, 24 týždňov: pomer pravdepodobnosti (95 % CI) = 2,12 (1,30 – 3,46) P-hodnota (stratifikovaný Cochranov-Mantelov-Haenszelov test) = 0,002

Možnosť zvážiť skrátenie dĺžky trvania liečby na 24 týždňov u pacientov s genotypom 4 sa sledovala na podklade dosiahnutej trvalej virologickej odpovede u pacientov s rýchlou virologickou odpoveďou v 4. týždni v štúdiách NV15942 a ML17131 (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8. Trvalá virologická odpoveď na podklade rýchlej virologickej odpovede v 4. týždni pre genotyp 4 po kombinovanej liečbe ribavirínom s peginterferónom alfa 2a u HCV pacientov
Štúdia NV15942			Štúdia ML17131
	ribavirín 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa-2a 180 mcg 24 týždňov	ribavirín 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa-2a 180 mcg 48 týždňov	ribavirín 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa-2a 180 mcg 24 týždňov
Genotyp 4 RVR	(5/6)	(5/5)	92 % (22/24)
Genotyp 4 bez RVR	(3/6)	(4/6)	-

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml

RVR = rýchla virologická odpoveď (nedegovateľná HCV RNA) v 4. týždni a nedegovateľná HCV RNA v 24 týždni.

Údaje, i keď obmedzené, naznačujú, že skrátenie času na 24 týždňov, sa môže spájať s vysokým rizikom relapsu (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9. Relaps po virologickej odpovedi na konci liečby u populácie s rýchlou virologickou odpoveďou
	Štúdia NV15942		Štúdia NV15801
	ribavirín 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa 2-a 180 mcg 24 týždňov	ribavirín 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa 2-a 180 mcg 48 týždňov	ribavirín 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa 2-a 180 mcg 48 týždňov
Genotyp 4 RVR	(0/5)	(0/5)	0 % (0/4)

Možnosť skrátenia liečby na 16 týždňov u pacientov genotypu 2 alebo 3 bola skúmaná na základe trvalej virologickej odpovede pozorovanej u pacientov s rýchlou virologickou odpoveďou v 4. týždni v štúdii NV17317 (pozri tabuľku 10).

V štúdii NV17317 všetci pacienti infikovaní vírusovým genotypom 2 alebo 3 dostávali peginterferón alfa- 2a 180 μg subkutánne raz týždenne a ribavirín v dávke 800 mg a boli randomizovaní na liečbu počas 16 alebo 24 týždňov. Celková liečba počas 16 týždňov viedla ku nižšej trvalej virologickej odpovedi (65 %) než liečba počas 24 týždňov (76 %) (p<0,0001).

Trvalá virologická odpoveď dosiahnutá po 16. týždňoch liečby a po 24. týždňoch liečby sa sledovala retrospektívnou analýzou pacientov, ktorí boli HCV RNA negatívni v 4. týždni a mali iniciálne LVL (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10. Trvalá virologická odpoveď celková a na základe rýchlej virologickej odpovede v 4. týždni pre genotyp 2 alebo 3 po kombinovanej liečbe peginterferónom alfa-2a s ribavirínom u HCV pacientov
Štúdia NV17317
	ribavirín 800 mg & peginterferón alfa-2a 180 mcg 16 týždňov	ribavirín 800 mg & peginterferón alfa-2a 180 mcg 24 týždňov	Rozdiel v liečbe 95 %CI	p-hodnota
Genotyp 2 alebo 3	65 % (443/679)	76 % (478/630)	-10,6 % [-15,5 %; -0,06 %]	p<0,0001
Genotyp 2 alebo 3 RVR Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295)	90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260)	-8,2 % [-12,8 %; -3,7 %] -5,4 % [-12 %; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 %;-3,6 %]	p=0,0006 p=0,11 p=0,002

Nízka vírusová záťaž = iniciálne ≤ 800 000 IU/ml; Vysoká vírusová záťaž = iniciálne > 800 000 IU/ml,

RVR = rýchla vírusová odpoveď (HCV RNA negativita) v 4. týždni.

V súčasnosti nie je jasné, či vyššia dávka ribavirínu (napr. 1 000/2 000 mg/deň podľa telesnej hmotnosti) vedie k vyššej trvalej virologickej odpovedi (SVR) než dávka 800 mg/deň, keď je liečba skrátená na 16 týždňov.

Údaje naznačujú, že skrátenie liečby na 16 týždňov sa môže spájať so zvýšeným rizikom relapsu (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11. Relaps virologickej odpovede po ukončení liečby u pacientov genotypu 2 alebo 3 s rýchlou virologickou odpoveďou
	Štúdia NV17317
	ribavirín 800 mg & peginterferón alfa-2a 180 mcg 16 týždňov	ribavirín 800 mg & peginterferón alfa-2a 180 mcg 24 týždňov	Rozdiel v liečbe 95 %CI	p- hodnota
Genotyp 2 alebo 3 RVR Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284)	6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245)	9,3 % [5,2 %; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %]	p<0,0001 p=0,04 p=0,0002

Pacienti s chronickou hepatitídou C, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu

V štúdii MV17150 boli pacienti, ktorí neodpovedali na predchádzajú liečbu pegylovaným interferónom alfa‑2b a ribavirínom, boli randomizovaní do štyroch rôznych liečebných skupín:

• peginterferónom alfa‑2a 360 µg/týždeň počas 12 týždňov a následne 180 µg/týždeň počas ďalších 60 týždňov;

• peginterferónom alfa‑2a 360 µg/týždeň počas 12 týždňov a následne 180 µg/týždeň počas ďalších 36 týždňov;

• peginterferónom alfa‑2a 180 µg/týždeň počas 72 týždňov;

• peginterferónom alfa‑2a 180 µg/týždeň počas 48 týždňov.

Všetci pacienti užívali ribavirín (1 000 alebo 1 200 mg/deň) v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a. Všetky liečebné skupiny boli následne sledované počas 24‑týždňového obdobia bez liečby.

Na základe viacnásobnej regresnej analýzy a súhrnnej skupinovej analýzy hodnotiacej vplyv dĺžky trvania liečby a podávania indukčnej dávky sa jednoznačne stanovilo, že liečba v trvaní 72 týždňov je primárnym faktorom dosiahnutia trvalej virologickej odpovede. Rozdiely v trvalej virologickej odpovedi (SVR) podmienené dĺžkou trvania liečby, demografickými ukazovateľmi a najlepšími odpoveďami na predchádzajúcu liečbu sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Virologická odpoveď v 12. týždni (VR) a trvalá virologická odpoveď (SVR) u pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu kombináciou peginterferónu alfa-2b a ribavirínu a ktorí dosiahli virologickú odpoveď v 12. týždni po liečbe kombináciou peginterferónu alfa-2a a ribavirínu
	ribavirín 1000/1200 mg & peginterferón alfa-2a 360/180 alebo 180 g 72 alebo 48 týždňov (N = 942) pacienti s VR v týždni 12 a (N = 876)	ribavirín 1000/1200 mg & peginterferón alfa-2a 360/180 alebo 180 g 72 týždňov (N = 473) SVR u pacientov s VR v týždni 12 b (N = 100)	ribavirín 1000/1200 mg & peginterferón alfa-2a 360/180 alebo 180 g 48 týždňov (N = 469) SVR u pacientov s VR v týždni 12 b (N = 57)
Celková trvalá odpoveď Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686)	57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63)	35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34)
Genotyp 4 Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663)	55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58)	35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26)
Genotyp 2/3 Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	58 % (15/26) (2/5) (11/19)	(4/5) — (3/4)	(3/10) (1/2) (1/7)
Prítomnosť cirhózy Cirhóza Neprítomnosť cirhózy	8 % (19/239) 22 % (137/633)	(6/13) 59 % (51/87)	(3/6) 34 % (17/50)
Najlepšia odpoveď počas predchádzajúcej liečby Pokles u HCV RNA 2log10 Pokles u HCV RNA <2log10 Chýbanie najlepšej odpovede	28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432)	68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53)	(6/12) (5/14) 29 % (9/31)

Vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml, nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml;

a Pacienti, ktorí dosiahli potlačenie aktivity vírusu v 12. týždni (nedetekovateľná HCV RNA definovaná ako <50 IU/ml) boli považovaní za pacientov s dosiahnutou virologickou odpoveďou v 12. týždni. Pacienti, ktorým chýbali výsledky HCV RNA v 12. týždni boli vylúčení z analýzy.

b Pacienti, ktorí dosiahli potlačenie aktivity vírusu v 12. týždni, ale chýbali im výsledky HCV RNA na konci sledovania boli považovaní za pacientov, neodpovedajúcich na liečbu.

V štúdii HALT‑C boli pacienti s chronickou hepatitídou C a pokročilou fibrózou alebo cirhózou, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu interferónom alfa alebo pegylovaným interferónom alfa v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom, liečení peginterferónom alfa-2a180 µg/týždeň a ribavirínom 1 000/1 200 mg denne. Pacienti, ktorí po 20 týždňoch liečby dosiahli nedetegovateľné hladiny HCV RNA, pokračovali v kombinovanej liečbe s peginterferónom alfa-2a a ribavirínom trvajúcej celkovo 48 týždňov a po ukončení liečby boli sledovaní 24 týždňov. Pravdepodobnosť trvalej virologickej odpovede sa líšila v závislosti od predchádzajúceho režimu liečby (pozri tabuľku 13).

Tabuľka 13. Trvalá virologická odpoveď v štúdii HALT‑C uvedená podľa predchádzajúceho režimu liečby u pacientov, ktorí naň neodpovedali

Predchádzajúca liečba	ribavirín 1 000/1 200 mg a peginterferón alfa-2a 180 µg počas 48 týždňov
Interferón	27 % (70/255)
Pegylovaný interferón	34 % (13/38)
Interferón a ribavirín	13 % (90/692)
Pegylovaný interferón a ribavirín	11 % (7/61)

HCV pacienti s normálnymi hladinami ALT

V štúdii NR16071 sa HCV pacienti s normálnymi hodnotami ALT randomizovali na podávanie dávky peginterferónu alfa-2a 180 mikrogramov /týždeň po dobu 24 alebo 48 týždňov v kombinácii s dávkou ribavirínu 800 miligramov /deň. Po uvedenej liečbe nasledovalo 24 týždňové obdobie sledovania pacientov bez liečby alebo zaradenie do kontrolnej neliečenej skupiny po dobu 72 týždňov. SVR zistené v tejto štúdii v ramenách s liečbou boli podobné ako v korešpondujúcich liečebných ramenách v štúdii NV15942.

Deti a dospievajúci

V riešiteľom sponzorovanej klinickej štúdii CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65 detí a dospievajúcich (6-18 rokov) s chronickou HCV infekciou boli pacienti liečení pegylovaným interferónom alfa-2a 100 μg/m² s.c. raz týždenne a ribavirínom 15 mg/kg/deň 24 týždňov (genotypy 2 a 3) alebo 48 týždňov (všetky iné genotypy). Predbežné a obmedzené údaje bezpečnosti neukázali žiadny evidentný odklon od známeho profilu bezpečnosti pri kombinovanej liečbe u dospelých pacientov s chronickou HCV infekciou, ale, dôležité je, že nebol hlásený potenciálny nárast. Výsledky účinnosti boli podobné výsledkom hlásených u dospelých.

HIV-HCV koinfikovaní pacienti

Virologické odpovede u pacientov, ktorí sú liečení s ribavirínom a peginterferónom alfa 2-a v kombinácii v závislosti na genotype a vírusovej záťaži pred liečbou u HIV-HCV koinfikovaných pacientov sú zhrnuté nižšie v tabuľke 14.

Tabuľka 14. Trvalá virologická odpoveď podľa genotypu a vírusovej záťaže po kombinovanej liečbe ribavirínom s peginterferónom alfa-2a u HIV-HCV koinfikovaných pacientov
	Štúdia NR15961
	interferón alfa-2a 3MIU + ribavirín 800 mg 48 týždňov	peginterferón alfa-2a 180 mcg + placebo 48 týždňov	peginterferón alfa-2a 180 mcg + ribavirín 800 mg 48 týždňov
Všetci pacienti	12 % (33/285)*	20 % (58/286)*	40 % (116/289)*
Genotyp 2-3 Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59)	36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66)	62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67)

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU ml; Vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml

* peginterferón alfa-2a 180 g, ribavirín 800 mg oproti interferón alfa-2a 3 MIU, ribavirín 800 mg: Miera pravdepodobnosti (95 % CI)=5,40 (3,42 – 8,54),… p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test) = <0,0001

* peginterferón alfa-2a 180 g,, ribavirín 800 mg oproti peginterferón alfa-2a 180μg: Miera pravdepodobnosti (95 % CI)=2,89 (1,93 – 4,32),… p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)= <0,0001

* interferón alfa-2a 3 MIU, ribavirín 800 mg oproti peginterferón alfa-2a 180 μg : Miera pravdepodobnosti (95 % CI)=0,53 (0,33 – 0,85),… p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)= <0,0084

Nasledujúca štúdia (NV18209) u pacientov s koinfekciou HCV genotyp 1 a HIV porovnávala liečbu peginterferónom alfa-2a 180 µg týždenne a s dávkou ribavirínu 800 mg alebo 1 000 mg (<75 kg telesnej hmotnosti)/1 200 mg (³75 kg telesnej hmotnosti) denne počas 48 týždňov. Štúdia nebola dizajnovaná na preukázanie účinnosti. Bezpečnostné profily u obidvoch skupín s ribavirínom boli konzistentné so známym bezpečnostným profilom pri kombinovanej liečbe peginterferónom alfa-2a plus ribavirín a nepoukazujú na žiadne relevantné rozdiely, okrem mierneho nárastu anémie v skupine s vyššou dávkou ribavirínu.

Ribavirín v kombinácii s interferónom alfa-2a

V klinických štúdiách sa porovnávala terapeutická účinnosť interferónu alfa-2a podávaného samostatne alebo v kombinácii s perorálne podávaným ribavirínom u predtým neliečených pacientov a u pacientov s relapsom ochorenia, u ktorých bola virologicky, biochemicky a histologicky potvrdená chronická hepatitída C. Šesť mesiacov po skončení liečby sa hodnotila dlhodobá biochemická a virologická odpoveď ako aj zlepšenie histologického nálezu.

U pacientov s recidívou ochorenia (M23136; N= 99) sa pozorovalo štatisticky významné 10-násobné zvýšenie výskytu trvalej virologickej a biochemickej odpovede na liečbu (zo 4 % na 43 %; p< 0,01). Priaznivý profil kombinovanej liečby sa taktiež premietol do odpovede na liečbu aj pri hodnotení podľa genotypu HCV alebo východiskovej vírusovej záťaže. Výskyt trvalej odpovede na liečbu u pacientov s HCV genotypom non-1 bol 58 % oproti 8 % v skupine s kombinovanou liečbou oproti skupine s monoterapiou interferónom. V skupine pacientov s kombinovanou liečbou sa naviac zistilo zlepšenie histologického nálezu.

V malej publikovanej štúdii skúmajúcej predtým neliečených pacientov (N = 40) sa zistili podobné, priaznivé výsledky (monoterapia oproti kombinovanej liečbe: 6 % oproti 48 %, p < 0,04) pri kombinácii interferónu alfa-2a (3 milióny IU 3x týždenne) s ribavirínom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ribavirín sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní jednorazovej dávky ribavirínu (stredná hodnota T_max = 1-2 hodiny). Priemerný polčas terminálnej fázy ribavirínu po podaní jednorazových dávok ribavirínu sa pohybuje od 140 do 160 hodín. Údaje z literatúry naznačujú, že absorpcia ribavirínu je extenzívna, pričom približne 10 % z rádiologicky označenej dávky sa vylúči stolicou. Avšak biologická dostupnosť je približne 45-65 %, čo pravdepodobne súvisí s metabolizmom pri prvom prechode pečeňou. Po podaní jednorazových dávok ribavirínu v rozmedzí od 200 do 1200 miligramov sa pozoroval približne lineárny vzťah medzi veľkosťou dávky a hodnotou AUC_tf. Priemerná hodnota perorálneho klírens ribavirínu po podaní jednorazových 600 miligramových dávok ribavirínu sa pohybovala od 22 do 29 l/hod. Po podaní ribavirínu sa zistil distribučný objem približne 4500 litrov. Ribavirín sa neviaže na plazmatické bielkoviny.

Ribavirín vykazuje vysokú inter-individuálnu aj intra-individuálnu farmakokinetickú variabilitu po podaní jednorazových perorálnych dávok ribavirínu (intra-individuálna variabilita  25 % pre hodnoty AUC a C_max), čo môže byť dôsledkom výrazného metabolizmu pri prvom prechode pečeňou a prenosu látky v cirkulácii a mimo nej.

Prenos ribavirínu mimo plazmy sa najviac skúmal v červených krvinkách. Tento prenos je sprostredkovaný predovšetkým rovnovážnym prenášačom nukleozidov typu e_s. Tento druh prenášača sa nachádza na všetkých druhoch buniek a môže byť zodpovedný za vysoký distribučný objem ribavirínu. Pomer koncentrácie ribavirínu v celej krvi : plazme je približne 60:1, pričom nadbytok ribavirínu v celej krvi existuje vo forme ribavirínových nukleotidov nachádzajúcich sa v erytrocytoch.

Ribavirín sa metabolizuje dvomi spôsobmi: 1) reverzibilnou fosforyláciou a 2) degradáciou zahŕňajúcou deribozyláciu a hydrolýzu amidu, ktorá vedie k vzniku triazolového metabolitu kyseliny karboxylovej. Ribavirín, obidva jeho triazolové karboxamidy aj metabolity kyseliny triazol karboxylovej sa vylučujú obličkami.

Na základe údajov v literatúre sa ribavirín po opakovanom podávaní výrazne hromadí v plazme, pričom hodnota AUC_{12 hod} je 6x vyššia ako po podaní jednorazovej dávky. Po perorálnom podávaní ribavirínu v dávke 600 miligramov dvakrát denne sa dosiahne rovnovážny stav približne o 4 týždne, pričom jeho priemerné plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 2 200 ng/ml. Po ukončení podávania ribavirínu bol polčas približne 300 hodín, čo pravdepodobne odráža pomalú elimináciu látky z priestoru mimo plazmy.

Prestup do seminálnej tekutiny: Skúmal sa seminálny prestup ribavirínu. Koncentrácia ribavirínu v seminálnej tekutine je približne dvojnásobne vyššia v porovnaní so sérom. Po pohlavnom styku s liečeným pacientom sa však u partnerky systémová expozícia ribavirínu odhaduje a zostáva veľmi obmedzená v porovnaní s terapeutickou koncentráciou ribavirínu v plazme.

Vplyv potravy: Biologická dostupnosť jednorazovej perorálnej 600 mg dávky ribavirínu sa zvýšila po podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov. Parametre expozície voči ribavirínu AUC_{(0-192 hod)} a C_max po užití ribavirínu s raňajkami s vysokým obsahom tukov sa v porovnaní s jeho užitím nalačno zvýšili o 42 % resp. 66 %. Klinický význam výsledkov tejto štúdie skúmajúcej podanie jednorazovej dávky nie je známy. Expozícia voči ribavirínu po jeho opakovanom podaní s jedlom u pacientov užívajúcich peginterferón alfa-2a v kombinácii s ribavirínom bola porovnateľná ako u pacientov užívajúcich interferón alfa-2b v kombinácii s ribavirínom. Kvôli dosiahnutiu optimálnych plazmatických koncentrácií ribavirínu sa odporúča užívať ribavirín spolu s jedlom.

Funkcia obličiek:Priamy klírens ribavirínu je redukovaný u pacientov s klírensom kreatinínu ≤ 50 ml / min, vrátane pacientov s ESRD na chronickej hemodialýze, predstavujúci približne 30 % hodnoty zistenej u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Na základe malej štúdie u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 50 ml / min), ktorí dostávali redukované denné dávky 600 mg a 400 mg ribavirínu, bola zistená vyššia plazmatická expozícia ribavirínom (AUC) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 80 ml/min), ktorí užívali štandardné dávky ribavirínu. Pacienti s ESRD na chronickej hemodialýze, a ktorí dostávali 200 mg denné dávky ribavirínu, mali expozíciu ribavirínom (AUC) približne 80 % hodnoty zistenej u pacientov s normálnou funkciou obličiek užívajúcich štandardnú 1000/1200 mg dennú dávku ribavirínu. Ribavirín je z plazmy odstraňovaný hemodialýzou s extrakčným pomerom približne 50 %, ale vzhľadom na veľký distribučný objem ribavirínu, nie je značné množstvo ribavirínu účinne odstránené z tela hemodialýzou. Zvýšené výskyt nežiaducich reakcií bol pozorovaný u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením obličiek liečených dávkami hodnotenými v tejto štúdii. Aj keď dávku ribavirínu nebolo potrebné znížiť u pacientov s významným poškodením obličiek, nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti ribavirínu u týchto pacientov na podporu konkrétnych odporúčaní pre úpravu dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Funkcia pečene: Farmakokinetika ribavirínu po podaní jednorazovej dávky pacientom s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (podľa Childovej-Pughovej klasifikácie A, B alebo C) je podobná ako u normálnej kontrolnej skupiny.

Použitie u starších pacientov nad 65 rokov: U starších osôb sa nevykonali žiadne špecifické štúdie farmakokinetiky ribavirínu. V publikovanej populačnej farmakokinetickej štúdii nebol vek kľúčovým faktorom v kinetike ribavirínu; funkcia obličiek je určujúcim faktorom.

Pacienti do 18 rokov: Farmakokinetické vlastnosti ribavirínu neboli dostatočne preskúmané u pacientov mladších ako 18 rokov. Ribavirín v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy C iba u pacientov vo veku 18 rokov a starších.

Farmakokinetika populácie: Na základe hodnôt koncentrácie plazmy získaných z piatich klinických

štúdií sa urobila analýza farmakokinetiky populácie. Hoci v modeli klírensu sa telesná hmotnosť a rasa zistili ako štatisticky významné kovarianty, len vplyv telesnej hmotnosti sa prejavil ako klinicky významný. Klírens sa zvyšoval ako funkcia telesnej hmotnosti a predpokladalo sa, že bude kolísať od 17,7 do 24,8 l/hod. v rozsahu hmotností 44 až 155 kg. Klírens kreatinínu (do 34 ml/min.) nemal vplyv na klírens ribavirínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U všetkých zvieracích druhov, u ktorých sa vykonali primerané štúdie sa zistilo, že ribavirín je embryotoxický a/alebo teratogénny už pri dávkach podstatne nižších, ako sú odporučené dávky pre ľudí. V týchto štúdiách sa pozorovali malformácie lebky, podnebia, oka, čeľuste, končatín, kostry a gastrointestinálneho traktu. Výskyt a závažnosť teratogénnych účinkov sa zvyšovali s veľkosťou dávky ribavirínu. Prežívanie plodov a potomstva je znížené.

V štúdiách na zvieratách (psy a opice) boli erytrocyty primárnym cieľom toxicity ribavirínu. Anémia sa objavuje skoro po začatí liečby, avšak rýchlo ustupuje po ukončení podávania liečby. Hypoplastická anémia sa pozorovala len u potkanov dostávajúcich vysokú dávku 160 miligramov/kg denne v rámci subchronickej štúdie.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní ribavirínu hlodavcom a psom a prechodne u opíc po podávaní ribavirínu v subchronickej štúdii sa konštantne pozoroval znížený počet leukocytov a/alebo lymfocytov. V toxikologických štúdiách skúmajúcich opakované podávanie ribavirínu potkanom sa zistil úbytok lymfatického tkaniva v týmuse a/alebo úbytok týmus-dependentných oblastí v slezine (periarteriolárne lymfoidné plášte, biela dreň) a mezenteriálnych lymfatických uzlín. Po opakovanom podávaní ribavirínu psom sa zistilo zvýšenie dilatácie/nekrózy krýpt v sliznici dvanástnika ako aj chronický zápal tenkého čreva a erózia v ileu.

V štúdiách s opakovaným podávaním ribavirínu myšiam, v ktorých sa skúmali účinky tejto látky na semenníky a spermie, sa zistili poruchy spermií už pri dávkach podstatne nižších, ako sú terapeutické dávky u ľudí. Po zastavení liečby došlo k úplnému vymiznutiu známok testikulárnej toxicity v priebehu jedného až dvoch cyklov spermiogenézy.

V genotoxických štúdiách sa potvrdilo, že ribavirín má určitú genotoxickú aktivitu. Ribavirín vykazoval aktivitu v teste transformácie in vitro. Genotoxická aktivita sa pozorovala in vivo v mikronukleus teste u myší. Dominantný letálny test u potkanov bol negatívny, čo naznačuje, že mutácie vzniknuté u potkanov neboli prenesené mužskými gamétami. Ribavirín je potenciálnym karcinogénom u ľudí.

Podanie ribavirínu v kombinácii s peginterferónom alfa-2a neviedlo k žiadnym neočakávaným toxickým prejavom u opíc. Hlavnou zmenou súvisiacou s liečbou bola reverzibilná, mierna až stredne ťažká anémia, ktorej závažnosť bola väčšia ako pri monoterapii ľubovoľnou z oboch látok.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Inulín, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát

Filmový obal:

Opadry hnedá 02F34054 (hypromelóza, oxid titaničitý (E171), polyetylénglykol, mastenec, oxid železitý (E172)).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

28, 56 a 84 tabliet vo fľašiach (HDPE) s bielym polypropylénovým uzáverom s plombou.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0139/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: apríl 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2013