Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/02626

Písomná informácia pre používateľa

Risperidon Orion 1 mg/ml perorálny roztok

risperidón

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Risperidon Orion a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Risperidon Orion

3. Ako užívať Risperidon Orion

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Risperidon Orion

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Risperidon Orion a na čo sa používa

Risperidon Orion patrí do skupiny liekov nazývaných „antipsychotiká“.

Risperidon Orion sa používa na liečbu:

• Schizofrénie, ktorá sa prejavuje videním, počutím alebo vnímaním vecí, ktoré neexistujú, vierou vo veci, ktoré nie sú pravdivé alebo nezvyčajnou podozrievavosťou alebo zmätenosťou

• Mánie, keď sa môžete cítiť veľmi vzrušený, natešený, rozrušený, entuziastický alebo hyperaktívny. Mánia sa vyskytuje pri ochorení nazývanom bipolárna porucha.

• Krátkodobú liečbu (do 6 týždňov) dlhodobej agresivity u ľudí s Alzheimerovou demenciou, ktorí poškodzujú seba alebo iných. Predtým sa majú použiť alternatívne (nefarmaceutické) terapie.

• Krátkodobú liečbu (do 6 týždňov) dlhodobej agresivity u mentálne postihnutých detí (vo veku minimálne 5 rokov) a dospievajúcich s poruchami správania.

Risperidon Orion môže pomôcť zmierniť príznaky vášho ochorenia a zabrániť príznakom, aby sa vrátili.

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete Risperidon Orion

Neužívajte Risperidon Orion

- ak ste alergický na risperidón alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Ak si nie ste istý, či sa vyššie uvedené vzťahuje na vás, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Risperidon Orion.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Risperidon Orion, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, ak:

• máte problémy so srdcom. Príklady zahŕňajú nepravidelný srdcový rytmus alebo ak ste náchylný na nízky tlak krvi alebo užívate lieky na krvný tlak. Risperidon Orion môže spôsobiť nízky tlak krvi. Možno bude potrebné upraviť vašu dávku.

• poznáte nejaké faktory, ktoré by u vás mohli vyvolať mozgovú príhodu, ako je vysoký tlak krvi, srdcovocievna porucha alebo problém s krvnou cievou v mozgu

• sa u vás vyskytli samovoľné pohyby tváre, najmä úst a jazyka.

• sa u vás vyskytol stav, ktorého príznaky zahŕňajú vysokú teplotu, svalovú stuhnutosť, potenie alebo zníženú hladinu vedomia (neuroleptický malígny syndróm, NMS).

• máte Parkinsonovu chorobu alebo demenciu.

• viete, že ste v minulosti mali nízke hladiny bielych krviniek (čo mohlo alebo nemuselo byť spôsobené inými liekmi).

• ste diabetik.

• máte epilepsiu.

• ste muž a niekedy sa u vás vyskytla predĺžená alebo bolestivá erekcia. Ak sa to u vás objaví počas užívania Risperidonu Orion, ihneď informujte lekára.

• máte ťažkosti s kontrolou telesnej teploty alebo prehriatím.

• máte poruchu funkcie obličiek.

• máte poruchu funkcie pečene.

• máte neprirodzene vysokú hladinu hormónu prolaktínu v krvi alebo máte nádor, ktorý môže byť závislý od prolaktínu.

• sa u vás alebo u člena vašej rodiny v minulosti vyskytli krvné zrazeniny, pretože antipsychotiká, sa spájajú s tvorbou krvných zrazenín.

Ak si nie ste istý, či sa niečo z vyššie uvedeného vzťahuje na vás, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Risperidon Orion.

Lekár bude možno sledovať počet vašich bielych krviniek, pretože liečba antispychotikami môže

veľmi zriedkavo spôsobiť závažný pokles bielych krviniek, ktoré sú potrebné pri ochrane voči infekciám.

Risperidon Orion môže spôsobiť nárast telesnej hmotnosti. Významné zvýšenie telesnej hmotnosti môže nepriaznivo ovplyvniť vaše zdravie. Lekár má pravidelne kontrolovať vašu telesnú hmotnosť.

Keďže sa u pacientov užívajúcich Risperidon Orion pozorovala cukrovka alebo zhoršenie už existujúcej cukrovky, lekár má kontrolovať prejavy vysokej hladiny cukru v krvi. U pacientov s už existujúcou cukrovkou sa má pravidelne sledovať hladina glukózy v krvi.

Počas operácie oka z dôvodu zahmlenia šošovky (katarakta), zrenica (čierny krúžok v strede vášho

oka) sa nemusí zväčšiť podľa potreby. Počas operácie môže tiež zmäknúť dúhovka (farebná časť

oka), čo môže viesť k poškodeniu oka. Ak plánujete operáciu oka, uistite sa, že ste svojmu očnému

lekárovi povedali, že užívate tento liek.

Starší ľudia s demenciou

U starších pacientov s demenciou existuje zvýšené riziko mozgovej príhody. Neužívajte risperidón, ak sa u vás vyskytla demencia spôsobená mozgovou príhodou.

Počas liečby risperidónom často navštevujte svojho lekára.

Ak vy alebo váš ošetrovateľ spozoruje náhlu zmenu vášho duševného stavu alebo náhlu slabosť alebo znecitlivenie vašej tváre, rúk alebo nôh, najmä na jednej strane alebo aj krátko trvajúcu nezrozumiteľnú reč, okamžite vyhľadajte lekársku pomoc. Môže ísť o príznaky mozgovej príhody.

Deti a dospievajúci

Predtým, ako sa začne liečba poruchy správania, treba vylúčiť iné príčiny agresívneho správania.

Ak sa počas liečby risperidónom objaví únava, zmena času podávania môže zlepšiť ťažkosti s

pozornosťou. Pred začatím liečby môže byť vaša telesná hmotnosť alebo telesná hmotnosť vášho

dieťaťa skontrolovaná a počas liečby môže byť pravidelne sledovaná.

Iné lieky a Risperidon Orion

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je obzvlášť dôležité, aby ste oznámili svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate niektoré z nasledujúcich liekov:

• lieky, ktoré pôsobia na váš mozog, napr. pomáhajú vám upokojiť sa (benzodiazepíny) alebo niektoré lieky na bolesť (opiáty), lieky na alergiu (niektoré antihistaminiká), pretože risperidón môže zvýšiť ich utlmujúci účinok

• lieky, ktoré môžu zmeniť elektrickú činnosť vášho srdca, ako sú lieky na maláriu (t.j. chinín a meflochín), problémy so srdcovým rytmom (ako je chinidín, dyzopyramid, prokaínamid, propafenón, amiodaron, sotalol), alergie (antihistaminiká), niektoré antidepresíva (ako je amitriptylín, maprotilín) alebo iné lieky na duševné ťažkosti

• lieky, ktoré spôsobujú spomalenie srdcového pulzu

• lieky, ktoré spôsobujú nízku hladinu draslíka v krvi (napr. niektoré diuretiká)

• lieky na liečbu zvýšeného tlaku krvi. Risperidon Orion môže znížiť tlak krvi

• lieky na Parkinsonovu chorobu (ako je levodopa)

• odvodňovacie tablety (diuretiká) používané pri problémoch so srdcom alebo pri opúchaní častí tela kvôli nadmernému zadržiavaniu tekutín (ako je furosemid alebo chlorotiazid). Risperidón užívaný samostatne alebo s furosemidom môže u starších ľudí s demenciou predstavovať zvýšené riziko mozgovej príhody alebo úmrtia.

Nasledovné lieky môžu znížiť účinok risperidónu

• rifampicín (liek na liečbu niektorých infekcií)

• karbamazepín, fenytoín (lieky na epilepsiu)

• fenobarbital

Ak začnete alebo prestanete užívať takého lieky, možno budete potrebovať inú dávku risperidónu.

Nasledovné lieky môžu zvýšiť účinok risperidónu

• chinidín (používaný pri niektorých typoch ochorenia srdca)

• antidepresíva, ako je paroxetín, fluoxetíny, tricyklické antidepresíva

• lieky známe ako beta blokátory (používané na liečbu vysokého tlaku krvi)

• fenotiazíny (napr. používané na liečbu psychóz alebo na upokojenie)

• cimetidín, ranitidín (blokátory kyslosti žalúdka)

Ak začnete alebo prestanete užívať takého lieky, možno budete potrebovať inú dávku risperidónu.

Ak si nie ste istý, či sa niečo z vyššie uvedeného vzťahuje na vás, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Risperidon Orion.

Risperidon Orion a jedlo, nápoje a alkohol

Tento liek môžete užívať s jedlom alebo nalačno. Keď užívate risperidón, nepite alkohol. Roztok

môžete prehltnúť priamo alebo ho môžete zmiešať s trochou minerálnej vody, pomarančovým džúsom

alebo čiernou kávou. Ak ho takto zmiešate, nápoj musíte okamžite vypiť.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Nasledovné príznaky sa môžu vyskytnúť u novonarodencov, ktorých matky užívali Risperidon Orion v poslednom trimestri (posledné tri mesiace tehotenstva): chvenie, stuhnutosť svalov a/alebo slabosť vo svaloch, ospanlivosť, nepokoj, ťažkosti s dýchaním a ťažkosti s kŕmením. Ak sa u vášho dieťaťa vyvinie ktorýkoľvek z týchto príznakov, možno bude potrebné, aby ste vyhľadali lekára.

Risperidon Orion môže zvýšiť hladinu hormónu nazývaného „prolaktín“, ktorý môže ovplyvniť

plodnosť (pozri časť Možné vedľajšie účinky).

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas liečby risperidónom sa môže objaviť závrat, únava a problémy so zrakom. Neveďte vozidlá ani nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje, kým sa o tom neporadíte so svojím lekárom.

3. Ako užívať Risperidon Orion

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím

istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Odporúčaná dávka je nasledovná:

Na liečbu schizofrénie

Dospelí

• Zvyčajná úvodná dávka je 2 mg denne, táto sa môže zvýšiť na 4 mg denne na druhý deň

• Lekár vám môže dávku neskôr upraviť v závislosti od vašej odpovede na liečbu

• Väčšina ľudí sa cíti lepšie pri denných dávkach 4 až 6 mg

• Táto celková denná dávka sa môže rozdeliť do jednej alebo dvoch dávok denne. Lekár vám povie, čo je pre vás najlepšie.

Starší pacienti

• Vaša úvodná dávka bude zvyčajne 0,5 mg dvakrát denne

• Vašu dávku môže lekár postupne zvyšovať na 1 mg až 2 mg dvakrát denne

• Lekár vám povie, čo je pre vás najlepšie.

Použitie u detí a dospievajúcich

• U detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov sa schizofrénia nemá liečiť Risperidonom Orion.

Na liečbu mánie

Dospelí

• Vaša úvodná dávka bude zvyčajne 2 mg jedenkrát denne

• Lekár vám môže dávku neskôr upraviť v závislosti od vašej odpovede na liečbu

• Väčšina ľudí sa cíti lepšie pri dávkach 1 až 6 mg jedenkrát denne.

Starší pacienti

• Vaša úvodná dávka bude zvyčajne 0,5 mg dvakrát denne

• Vašu dávku môže potom lekár postupne upravovať na 1 mg až 2 mg dvakrát denne v závislosti od vašej odpovede na liečbu.

Použitie u detí a dospievajúcich

• U detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov sa bipolárna porucha nemá liečiť Risperidonom Orion.

Na liečbu pretrvávajúcej agresivity u ľudí s Alzheimerovou demenciou

Dospelí (vrátane starších ľudí)

• Vaša úvodná dávka bude zvyčajne 0,25 mg dvakrát denne

• Lekár vám môže dávku neskôr upraviť v závislosti od vašej odpovede na liečbu

• Väčšina ľudí sa cíti lepšie pri dávke 0,5 mg dvakrát denne. Niektorí pacienti môžu potrebovať 1 mg dvakrát denne.

• Liečba u pacientov s Alzheimerovou demenciou nemá trvať dlhšie ako 6 týždňov.

Na liečbu poruchy správania u detí a dospievajúcich

Dávka bude závisieť od hmotnosti vášho dieťaťa:

Deti s hmotnosťou menej ako 50 kg

• Úvodná dávka bude zvyčajne 0,25 mg jedenkrát denne

• Dávka sa môže zvýšiť každý druhý deň v prírastkoch o 0,25 mg denne.

• Zvyčajná udržiavacia dávka je 0,25 mg až 0,75 mg jedenkrát denne.

Deti s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou

• Úvodná dávka bude zvyčajne 0,5 mg jedenkrát denne

• Dávka sa môže zvýšiť každý druhý deň v prírastkoch o 0,5 mg denne.

• Zvyčajná udržiavacia dávka je 0,5 mg až 1,5 mg jedenkrát denne.

Liečba u pacientov s poruchou správania nemá trvať dlhšie ako 6 týždňov.

U detí vo veku do 5 rokov sa porucha správania nemá liečiť Risperidonom Orion.

Osoby s poškodením obličiek alebo pečene

Bez ohľadu na to, ktoré ochorenie sa lieči, všetky úvodné a nasledujúce dávky risperidónu sa majú znížiť na polovicu. U týchto pacientov sa má dávka zvyšovať pomalšie.

Risperidón sa má v tejto skupine pacientov používať opatrne.

Návod na použitie dávkovacej pipety na Risperidon Orion perorálny roztok:

1. Stlačením uzáveru smerom dole a otáčaním proti smeru hodinových ručičiek uvoľnite a oddeľte poistný a bezpečnostný uzáver z fľaše.

2. Fľašu položte na rovnú plochu.

3. Vložte do fľaše dávkovaciu pipetu.

4. Spodný krúžok pipety pridržiavajte a zároveň ťahajte horný krúžok hore po značku, ktorá zodpovedá množstvu mililitrov alebo miligramov, ktoré potrebujete podať.

5. Pridržiavajte spodný krúžok a celú pipetu vyberte z fľaše.

6. Pipetu vyprázdnite tak, že tlačíte horný krúžok dole a zároveň držíte spodný krúžok.

7. Obsah pipety môžete vyprázdniť rovno do úst alebo do minerálnej vody, pomarančového džúsu alebo čiernej kávy.

8. Pipetu opláchnite vodou.

9. Fľašu znova uzavrite stlačením poistného a bezpečnostného uzáveru smerom dole a otáčaním v smere hodinových ručičiek, kým nebude pevne uzatvorená.

Zapamätajte si – každý mililiter (ml) roztoku zodpovedá 1 mg.

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" name="Obrázek1" align="bottom" width="284" height="205" border= "0">

Ak užijete viac lieku Risperidonu Orion, ako máte

• Okamžite navštívte lekára. Balenie lieku si zoberte so sebou.

• V prípade predávkovania sa môžete cítiť ospalý alebo unavený alebo môžete mať neprirodzené pohyby tela, problémy so státím a chôdzou, závraty kvôli nízkemu tlaku alebo mať neprirodzené búšenie srdca alebo záchvaty.

Ak zabudnete užiť Risperidon Orion

• Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si na ňu spomeniete. Ale ak sa blíži čas na užitie vašej ďalšej dávky, zabudnutú dávku vynechajte a pokračujte ako zvyčajne. Ak vynecháte dve alebo viac dávok, povedzte to svojmu lekárovi.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku (dve dávky v rovnakom čase), aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Risperidon Orion

Neprestaňte užívať tento liek, kým vám to lekár neprikáže. Vaše príznaky sa môžu vrátiť. Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť liečbu týmto liekom, vaša dávka sa môže postupne znižovať po dobu niekoľkých dní.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak:

• sa u vás vyskytnú krvné zrazeniny v žilách, najmä v nohách (príznaky zahŕňajú opuch, bolesť a sčervenenie nohy), ktoré sa môžu pohybovať krvnými cievami až do pľúc a spôsobiť bolesť na hrudníku a problém s dýchaním. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.

• máte demenciu a vyskytne sa u vás náhla zmena psychického stavu alebo náhla slabosť či znecitlivenie tváre, rúk alebo nôh, najmä na jednej strane, alebo zle zrozumiteľná reč, hoci iba na krátky čas. Toto môžu byť príznaky cievnej mozgovej príhody.

• sa u vás vyskytne horúčka, stuhnutosť svalov, potenie alebo znížená úroveň vedomia (porucha nazývaná „neuroleptický malígny syndróm“). Môže byť potrebné okamžité lekárske ošetrenie.

• ste muž a niekedy sa u vás vyskytla predĺžená alebo bolestivá erekcia. Nazýva sa to priapizmus. Môže byť potrebné okamžité lekárske ošetrenie.

• sa u vás vyskytnú samovoľné rytmické pohyby jazyka, úst a tváre. Môže byť potrebné vysadenie liečby risperidónom.

• sa u vás vyskytne závažná alergická reakcia charakterizovaná horúčkou, opuchom úst, tváre, pier alebo jazyka, dýchavičnosť, svrbenie, kožná vyrážka alebo pokles krvného tlaku.

Môžu sa objaviť nasledovné vedľajšie účinky:

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

• problémy so zaspávaním alebo spánkom,

• parkinsonizmus: Tento stav môže zahŕňať: pomalý alebo zhoršený pohyb, pocit stuhnutia alebo napnutia svalov (čo spôsobuje, že sú vaše pohyby trhavé) a niekedy dokonca pocit, že ste "zamrzli" a potom sa následne opäť mohli pohnúť. Ďalšie známky parkinsonizmu zahŕňajú pomalú šúchavú chôdzu, trasenie v stave pokoja, zvýšené slinenie a/alebo slintanie a stratu výrazu tváre.

• pocit ospalosti alebo strata ostražitosti,

• bolesť hlavy.

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• pneumónia, infekcia hrudníka (bronchitída), bežné príznaky nádchy, infekcia dutín,

infekcia močového traktu, infekcia ucha, pocit ako pri chrípke,

• Risperidon Orion môže zvýšiť hladinu hormónu nazývaného „prolaktín”, čo sa zistí v krvných testoch (môže ale nemusí spôsobiť príznaky). Ak sa vyskytnú príznaky vysokej hladiny prolaktínu, môžu u mužov zahŕňať opuch prsníkov, problém dosiahnuť alebo udržať erekciu alebo iné sexuálne poruchy. U žien môžu zahŕňať nepríjemný pocit v prsníkoch, výtok mlieka z prsníkov, vynechanie menštruácie alebo iné problémy s vaším cyklom.

• zvýšenie telesnej hmotnosti, zvýšená chuť do jedla, znížená chuť do jedla,

• porucha spánku, podráždenosť, depresia, úzkosť, nervozita,

• dystónia: tento stav zahŕňa pomalé alebo nepretržité samovoľné svalové kontrakcie. Môže postihnúť ktorúkoľvek časť tela (a môže spôsobiť neprirodzený postoj), dystónia sa často týka svalov tváre, vrátane neprirodzených pohybov očí, úst, jazyka alebo čeľuste.

• závrat,

• dyskinéza: tento stav predstavuje samovoľné pohyby svalov a môže zahŕňať opakujúce sa, kŕčovité alebo krútivé pohyby, alebo šklbanie,

• tremor (trasenie),

• zahmlený zrak, infekcia oka alebo “ružové oko”,

• rýchly tlkot srdca, vysoký krvný tlak, dýchavičnosť,

• bolesť hrdla, kašeľ, krvácanie z nosa, upchatý nos,

• bolesť brucha, žalúdočná nevoľnosť, vracanie, nutkanie na vracanie, zápcha, hnačka, porucha trávenia, sucho v ústach, bolesť zubov,

• vyrážka, sčervenenie kože,

• svalové kŕče, bolesť kostí alebo svalov, bolesť chrbta, bolesť kĺbov,

• inkontinencia (nedostatočná kontrola) moču,

• opuch tela, rúk alebo nôh, horúčka, bolesť v hrudi, slabosť, únava (vyčerpanosť), bolesť,

• pád.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• infekcia dýchacích ciest, infekcia močového mechúra, infekcia očí, tonzilitída (zápal mandlí), plesňová infekcia nechtov, infekcia kože, infekcia týkajúca sa jednej časti kože alebo časti tela, vírusová infekcia, zápal kože spôsobený roztočmi,

• znížený počet typu bielych krviniek, ktoré vám pomáhajú chrániť sa pred infekciami, pokles počtu bielych krviniek, pokles krvných doštičiek (krvné bunky, ktoré pomáhajú zastaviť krvácanie), anémia, znížený počet červených krviniek, zvýšený počet červených krviniek, zvýšený počet eozinofilov (druh bielych krviniek) vo vašej krvi,

• alergická reakcia,

• cukrovka alebo zhoršenie cukrovky, vysoká hladina cukru v krvi, nadmerné pitie vody,

• strata telesnej hmotnosti, strata chuti do jedla, čo môže vyústiť do podvýživy a nízkej telesnej hmotnosti,

• zvýšená hladina cholesterolu v krvi,

• pocit povznesenej nálady (mánia), zmätenosť, znížená sexuálna túžba, nervozita, nočné mory,

• tardívna dyskinéza (šklbavé alebo trhavé pohyby tváre, jazyka alebo iných častí tela, ktoré neviete ovládať). Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak zaznamenáte samovoľné rytmické pohyby jazyka, úst alebo tváre. Môže byť potrebné ukončenie liečby Risperodonom Orion.

• náhle prerušenie prívodu krvi do mozgu (mozgová príhoda alebo „malá” mozgová príhoda),

• nereagovanie na podnety, strata vedomia, nízka hladina vedomia,

• kŕč (záchvaty), odpadávanie,

• nepokojné nutkanie na pohybovanie časťami vášho tela, porucha rovnováhy, neprirodzená koordinácia, závrat po postavení sa, porucha pozornosti, problémy s rečou, strata chuti alebo neprirodzená chuť, znížená citlivosť kože na bolesť a dotyk, pocit pálenia, pichania alebo znecitlivenia kože,

• precitlivenosť očí na svetlo, suché oko, zvýšené slzenie, sčervenenie očí,

• pocit točenia sa (vertigo), zvonenie v ušiach, bolesť ucha,

• atriálna fibrilácia (neprirodzený tlkot srdca), prerušenie vedenia medzi hornou a dolnou časťou srdca, neprirodzené elektrické vedenie v srdci, predĺženie QT intervalu vášho srdca, pomalý tlkot srdca, neprirodzený záznam aktivity srdca (elektrokardiogram alebo EKG), pocit trepotania alebo búšenia v hrudi (palpitácie),

• nízky tlak krvi, nízky tlak krvi po postavení sa (následne niektorí ľudia užívajúci Risperidon Orion sa môžu cítiť na omdlenie, mať závrat alebo môžu stratiť vedomie, keď sa náhle postavia alebo posadia), návaly horúčavy,

• pneumónia (zápal pľúc) spôsobená vdýchnutím jedla, upchatie pľúc, upchatie dýchacích ciest, praskavý zvuk v pľúcach, sipot, hlasová porucha, porucha dýchacích ciest,

• infekcia žalúdka alebo čriev, inkontinencia stolice (samovoľný alebo nekontrolovateľný únik stolice), veľmi tvrdá stolica, ťažkosti s prehĺtaním, nadmerná plynatosť alebo vetry,

• urtikária (alebo "žihľavka"), svrbenie, vypadávanie vlasov, zhrubnutie kože, ekzém, suchá koža, zmena sfarbenia kože, akné, šupinatá svrbiaca koža na temene hlavy alebo na koži, porucha kože, kožné lézie,

• zvýšenie CPK (kreatínfosfokinázy) vo vašej krvi, enzýmu, ktorý je niekedy vylučovaný pri rozpadnutí svalovej hmoty,

• neprirodzený postoj, stuhnutie kĺbov, opuch kĺbov, svalová slabosť, bolesť krku,

• časté močenie, neschopnosť močiť, bolesť pri močení,

• porucha erekcie, porucha ejakulácie,

• strata menštruácie, vynechanie menštruácie alebo iné problémy s cyklom (u žien),

• zväčšenie prsníkov u mužov, výtok mlieka z prsníkov, sexuálna dysfunkcia (porušená funkcia), bolesť prsníkov, nepríjemný pocit v prsníkoch, vaginálny výtok (výtok z pošvy),

• opuch tváre, úst, očí alebo pier,

• triaška, zvýšenie telesnej teploty,

• zmena spôsobu chôdze,

• pocit smädu, pocit nevoľnosti, nepríjemný pocit na hrudi, celkový pocit nepohody, nepohodlie,

• zvýšená hladina pečeňových transamináz vo vašej krvi, zvýšená hladina GMT (pečeňový enzým nazývaný gamaglutamyltransferáza) vo vašej krvi, zvýšená hladina pečeňových enzýmov vo vašej krvi,

• bolesť pri podávaní.

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1000 osôb):

• infekcia,

• neprimerané vylučovanie hormónu, ktorý kontroluje objem moču,

• cukor v moči, nízka hladina cukru v krvi, vysoká hladina triglyceridov (tuku) v krvi,

• nedostatok emócií, neschopnosť dosiahnuť orgazmus,

• neuroleptický malígny syndróm (zmätenosť, zníženie alebo strata vedomia, vysoká horúčka a závažné stuhnutie svalov),

• problémy s krvnými cievami v mozgu,

• kóma z dôvodu nekontrolovanej cukrovky,

• trasenie hlavy,

• glaukóm (zvýšený tlak v očných bulvách), problémy s pohybom očí, prevracanie očí, chrasty vznikajúce na okraji očného viečka,

• problémy s očami počas operácie sivého zákalu. Ak užívate alebo ste užívali Risperidon Orion, počas operácie sivého zákalu sa môže vyskytnúť stav nazývaný peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky. V prípade, že potrebujete operáciu sivého zákalu, určite povedzte svojmu očnému lekárovi, že užívate alebo ste užívali tento liek,

• nebezpečne nízky počet istého typu bielych krviniek v krvi, potrebných na boj s infekciami,

• závažná alergická reakcia charakterizovaná horúčkou, opuchom úst, tváre, pier alebo jazyka, dýchavičnosťou, svrbením kože, kožnou vyrážkou a niekedy poklesom krvného tlaku,

• nebezpečne nadmerný príjem vody,

• nepravidelný tlkot srdca,

• krvné zrazeniny v nohách, krvné zrazeniny v pľúcach,

• ťažkosti s dýchaním počas spánku (spánkové apnoe), rýchle, plytké dýchanie,

• zápal pankreasu (podžalúdkovej žľazy), nepriechodnosť čriev,

• opuch jazyka, popraskané pery, vyrážka na koži súvisiaca s liekom,

• lupiny,

• rozpadnutie svalových vlákien a bolesť svalov (rabdomyolýza),

• oddialenie menštruácie, zväčšenie žliaz v prsníkoch, zväčšenie prsníkov, výtok z prsníkov,

• zvýšená hladina inzulínu (hormón, ktorý kontroluje hladiny cukru v krvi) vo vašej krvi,

• priapizmus (predĺžená erekcia, ktorá si môže vyžadovať chirurgický výkon),

• stvrdnutie kože,

• znížená telesná teplota, zníženie telesnej teploty, chlad v rukách a nohách,

• príznaky z vysadenia lieku,

• žltnutie kože a očí (žltačka).

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• život ohrozujúce komplikácie spojené s neliečenou cukrovkou,

• závažná alergická reakcia s opuchom, ktorý môže postihnúť hrdlo a viesť k problémom s dýchaním.

Nasledovné vedľajšie účinky sa pozorovali pri použití iného lieku nazývaného paliperidón, ktorý je

veľmi podobný risperidónu, takže tieto možno tiež očakávať pri používaní Risperidonu Orion: rýchly

tlkot srdca po postavení sa.

Ďalšie vedľajšie účinky u detí a dospievajúcich

Všeobecne sa očakáva, že vedľajšie účinky u detí budú podobné tým, ktoré sa vyskytli u dospelých.

Nasledovné vedľajšie účinky sa častejšie hlásili u detí a dospievajúcich (5 až 17 rokov), než

u dospelých: pocit ospalosti alebo znížená bdelosť, únava (vyčerpanosť), bolesť hlavy, zvýšená

chuť do jedla, vracanie, príznaky prechladnutia, upchatie nosa, bolesť brucha, závrat, kašeľ, horúčka,

tremor (trasenie), hnačka a inkontinencia (nedostatočná kontrola) moču.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Risperidon Orion

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci. Po prvom otvorení sa má obsah fľaše použiť do 4 mesiacov.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Risperidon Orion obsahuje

- Liečivo je risperidón. 1 ml obsahuje 1 mg risperidónu.

- Ďalšie zložky sú kyselina vínna (E 334), kyselina benzoová (E 210), kyselina chlorovodíková, koncentrovaná, čistená voda.

Ako vyzerá Risperidon Orion a obsah balenia

Roztok je číry a bezfarebný. Je dostupný vo fľaši z jantárovo-žltého skla (typu III) s poistným a bezpečnostným uzáverom (PP/LDPE) s dávkovacou pipetou (polystyrén/LDPE).

Veľkosti balení: 30 ml, 60 ml, 100 ml a 120 ml. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

Výrobca

Orion Corporation Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika, Fínsko, Maďarsko, Slovenská republika:	Risperidon Orion
Poľsko:	Orizon

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 11/2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/02626

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Risperidon Orion 1 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje 1 mg risperidónu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok.

Roztok je číry a bezfarebný.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Risperidon Orion je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Risperidon Orion je indikovaný na liečbu stredne závažných až závažných manických epizód spojených s bipolárnymi poruchami.

Risperidon Orion je indikovaný na krátkodobú liečbu (do 6 týždňov) pretrvávajúcej agresivity u pacientov so stredne závažnou až závažnou Alzheimerovou demenciou, ktorí neodpovedajú na nefarmakologické prístupy a u ktorých existuje riziko sebapoškodzovania alebo poškodenia iných.

Risperidon Orion je indikovaný na krátkodobú symptomatickú liečbu (do 6 týždňov) pretrvávajúcej agresivity pri poruchách správania u detí vo veku od 5 rokov a dospievajúcich s podpriemernými intelektuálnymi schopnosťami alebo mentálnou retardáciou diagnostikovanou podľa kritérií DSM-IV, u ktorých si závažnosť agresívneho alebo iného disruptívneho správania vyžaduje farmakologickú liečbu. Farmakologická liečba má byť neodlučiteľnou súčasťou komplexnejšieho liečebného programu, vrátane psychosociálnej a výchovnej intervencie. Odporúča sa, aby risperidón predpisoval špecialista na detskú neurológiu a psychiater pre deti a dospievajúcich alebo lekári, ktorí dobre poznajú liečbu porúch správania u detí a dospievajúcich.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Schizofrénia

Dospelí

Risperidon Orion sa môže podávať jedenkrát alebo dvakrát denne.

Pacienti majú začať dávkou 2 mg risperidónu/deň. Dávkovanie sa môže na druhý deň zvýšiť na 4 mg. Potom môže dávkovanie zostať nezmenené alebo sa v prípade potreby ďalej upravuje. U väčšiny pacientov sú postačujúce denné dávky medzi 4 a 6 mg. U niektorých pacientov môže byť vhodná pomalšia titračná fáza a nižšia úvodná a udržiavacia dávka.

Dávky vyššie než 10 mg/deň nepreukázali vyššiu účinnosť ako nižšie dávky a môžu spôsobovať zvýšený výskyt extrapyramídových symptómov. Bezpečnosť dávok vyšších než 16 mg/deň sa nehodnotila, a preto sa neodporúčajú.

Starší pacienti

Odporúča sa úvodná dávka 0,5 mg dvakrát denne. Toto dávkovanie sa môže individuálne upravovať zvyšovaním o 0,5 mg dvakrát denne až po dávku 1 až 2 mg dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Risperidón sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov so schizofréniou kvôli chýbajúcim údajom o účinnosti.

Manické epizódy pri bipolárnej poruche

Dospelí

Risperidon Orion sa má podávať jedenkrát denne, s úvodnou dávkou 2 mg risperidónu. Ak je to potrebné, dávkovanie sa môže upraviť v intervaloch nie kratších ako 24 hodín a s prírastkom dávky o 1 mg na deň. Risperidón sa môže podávať vo flexibilných dávkach v rozmedzí od 1 do 6 mg denne na optimalizáciu stupňa účinnosti a znášanlivosti u každého pacienta. Denné dávky vyššie ako 6 mg risperidónu sa u pacientov s manickými epizódami neskúmali.

Rovnako ako pri každej symptomatickej liečbe, ďalšie užívanie Risperidonu Orion sa musí priebežne vyhodnocovať a upravovať.

Starší pacienti

Odporúča sa úvodná dávka 0,5 mg dvakrát denne. Toto dávkovanie sa môže individuálne upravovať zvyšovaním o 0,5 mg dvakrát denne až po dávku 1 až 2 mg dvakrát denne. Pretože klinické skúsenosti s používaním u starších pacientov sú obmedzení, je potrebná opatrnosť.

Pediatrická populácia

Risperidón sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov s bipolárnou mániou kvôli chýbajúcim údajom o účinnosti.

Pretrvávajúca agresivita u pacientov so stredne závažnou až závažnou Alzheimerovou demenciou

Odporúča sa úvodná dávka 0,25 mg dvakrát denne. Toto dávkovanie sa môže individuálne upravovať podľa potreby zvyšovaním o 0,25 mg dvakrát denne, ale nie častejšie ako každý druhý deň. Pre väčšinu pacientov je optimálna dávka 0,5 mg dvakrát denne. Pre niektorých pacientov však môžu byť vhodné dávky až do 1 mg dvakrát denne.

Risperidon Orion sa nemá užívať dlhšie ako 6 týždňov u pacientov s pretrvávajúcou agresivitou pri Alzheimerovej demencii. Počas liečby sa musia pacienti často a pravidelne kontrolovať a tiež prehodnocovať ďalšie pokračovanie v liečbe.

Porucha správania

Pediatrická populácia vo veku od 5 do 18 rokov

U pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 50 kg sa odporúča úvodná dávka 0,5 mg jedenkrát denne. Toto dávkovanie sa môže v prípade potreby individuálne upravovať zvyšovaním o 0,5 mg jedenkrát denne, nie častejšie ako každý druhý deň. Optimálna dávka pre väčšinu pacientov je 1 mg jedenkrát denne. Pre niektorých pacientov však môže byť vhodná dávka 0,5 mg jedenkrát denne, zatiaľ čo iní môžu vyžadovať 1,5 mg jedenkrát denne. U pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg sa odporúča úvodná dávka 0,25 mg jedenkrát denne. Toto dávkovanie sa môže v prípade potreby individuálne upravovať zvyšovaním o 0,25 mg jedenkrát denne, nie častejšie ako každý druhý deň. Optimálna dávka pre väčšinu pacientov je 0,5 mg jedenkrát denne. Pre niektorých pacientov však môže byť vhodná dávka 0,25 mg jedenkrát denne, zatiaľ čo iní môžu vyžadovať 0,75 mg jedenkrát denne.

Rovnako ako pri každej symptomatickej liečbe, ďalšie užívanie Risperidonu Orion sa musí priebežne vyhodnocovať a upravovať.

Risperidon Orion sa neodporúča používať u detí mladších ako 5 rokov, pretože pri tejto poruche neexistujú žiadne skúsenosti s používaním u detí mladších ako 5 rokov.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšiu schopnosť eliminovať aktívnu antipsychotickú frakciu než dospelí s normálnou funkciou obličiek. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú vyššiu plazmatickú koncentráciu voľnej frakcie risperidónu.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene bez ohľadu na indikáciu, má byť úvodná a následná dávka polovičná a titrácia dávky má byť pomalšia.

V týchto skupinách pacientov sa má Risperidon Orion používať s opatrnosťou.

Spôsob podávania

Risperidon Orion je určený na perorálne použitie. Jedlo neovplyvňuje absorpciu Risperidonu Orion a môže sa podávať buď s jedlom alebo medzi jedlami. Roztok sa môže zmiešať s minerálnou vodou, pomarančovým džúsom alebo čiernou kávou. Ak sa týmto spôsobom riedi, liek sa má použiť ihneď (pozri časť 6).

Po ukončení liečby sa odporúča postupné vysadzovanie lieku. Po náhlom vysadení vysokých dávok antipsychotických liekov boli veľmi zriedkavo zaznamenané akútne abstinenčné príznaky, vrátane nauzey, vracania, potenia a nespavosti (pozri časť 4.8). Môže sa tiež objaviť opätovný výskyt psychotických symptómov a bol hlásený výskyt porúch mimovoľných pohybov (ako je akatízia, dystónia a dyskinéza).

Prechod z liečby inými antipsychotikami

Ak je to z medicínskeho hľadiska vhodné, na začiatku liečby Risperidonom Orion sa odporúča postupne vysadzovať predchádzajúcu liečbu. Pri zmene z depotných antipsychotík sa odporúča, ak je to z medicínskeho hľadiska vhodné, začať liečbu Risperidonom Orion namiesto ďalšej plánovanej injekcie. Potreba pokračovať v prebiehajúcej liečbe antiparkinsonikami sa má znovu prehodnotiť.

Pokyny na zaobchádzanie s perorálnym roztokom Risperidon Orion sú uvedené v časti 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Starší pacienti s demenciou

Zvýšená mortalita u starších ľudí s demenciou

V meta-analýze 17 kontrolovaných klinických skúšaní s atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, bola u starších pacientov s demenciu liečených atypickými antipsychotikami zvýšená mortalita v porovnaní s placebom. V placebom kontrolovaných štúdiách sperorálnym risperidónom v tejto populácii, bola incidencia mortality 4,0 % u pacientov liečených risperidónom v porovnaní s 3,1 % pacientov liečených placebom. Miera pravdepodobnosti (95 % presný interval spoľahlivosti) bola 1,21 (0,7, 2,1). Priemerný vek (rozmedzie) pacientov, ktorí zomreli, bol 86 rokov (rozmedzie 67 – 100). Údaje z dvoch veľkých observačných štúdií preukázali, že u starších ľudí s demenciou, ktorí sa liečili klasickými antipsychotikami je aj mierne zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s neliečenými pacientmi. Na určenie presného odhadu stupňa závažnosti rizika nie sú dostatočné údaje a príčina zvýšeného rizika nie je známa. Rozsah, v akom môže byť zistené zvýšenie mortality v týchto observačných štúdiách zapríčinené antipsychotikami v protiklade k niektorým charakteristikám pacientov, nie je jasný.

Súčasné užívanie s furosemidom

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s risperidónom u starších pacientov s demenciou bola u pacientov liečených súčasne furosemidom a risperidónom pozorovaná vyššia mortalita (7,3 %; priemerný vek 89 rokov, rozmedzie 75-97) v porovnaní s pacientmi liečenými samotným risperidónom (3,1 %; priemerný vek 84 rokov, rozmedzie 70-96) alebo samotným furosemidom (4,1 %; priemerný vek 80 rokov, rozmedzie 67-90). V dvoch zo štyroch klinických skúšaní bolo pozorované zvýšenie mortality u pacientov liečených súčasne furosemidom a risperidónom. Súčasné užívanie risperidónu s inými diuretikami (predovšetkým tiazidovými diuretikami používanými v nízkej dávke) sa nespájalo s podobnými zisteniami.

Nezistil sa žiadny patofyziologický mechanizmus, ktorý by vysvetľovali tento nález, a nepozoroval sa žiadny zodpovedajúci mechanizmus príčiny úmrtia. Napriek tomu je potrebná opatrnosť a pred rozhodnutím o použití tejto kombinácie sa majú zvážiť riziká a prínosy tejto kombinácie alebo súbežnej liečby s inými silnými diuretikami. U pacientov, ktorí užívajú iné diuretiká ako súbežnú liečbu s risperidónom sa mortalita nezvýšila. Bez ohľadu na liečbu bola celkovým rizikovým faktorom mortality dehydratácia, preto je potrebné jej predchádzať u starších pacientov s demenciou.

Cerebrovaskulárne nežiaduce udalosti (, CVNÚ)

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sa u pacientov s demenciou pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov pri liečbe niektorými atypickými antipsychotikami. Súhrnné údaje zo šiestich placebom kontrolovaných štúdií s risperidónom hlavne u starších pacientov (vo veku > 65 rokov) s demenciou preukázali, že CVNÚ (závažné a nezávažné, kombinované) sa vyskytli u 3,3 % (33/1 009) pacientov liečených risperidónom a u 1,2 % (8/712) pacientov liečených placebom. Miera pravdepodobnosti (95 % presný interval spoľahlivosti) bola 2,96 (1,34; 7,50). Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Nemožno vylúčiť zvýšené riziko u iných antipsychotík alebo v inej populácii pacientov. Risperidon Orion sa má používať opatrne u pacientov s rizikovými faktormi mozgovej príhody.

Riziko CVNÚ bolo výrazne vyššie u pacientov so zmiešaným alebo vaskulárnym typom demencie v porovnaní s Alzheimerovou demenciou. Preto sa pacienti s inými typmi demencie, okrem Alzheimerovej, nemajú liečiť risperidónom.

Lekárom sa odporúča posúdiť riziká a prínosy používania risperidónu u starších pacientov s demenciou, pričom u jednotlivého pacienta treba brať do úvahy rizikové faktory mozgovej príhody. Pacienti/ošetrovatelia majú byť upozornení, aby ihneď hlásili znaky a príznaky potenciálnych CVNÚ, ako je náhla slabosť alebo znecitlivenie tváre, rúk alebo nôh a problémy s rečou alebo so zrakom. Je potrebné bezodkladne zvážiť všetky možnosti liečby, vrátane vysadenia risperidónu.

Risperidon Orion sa má užívať len krátkodobo pri liečbe pretrvávajúcej agresivity u pacientov so stredne závažnou až závažnou Alzheimerovou demenciou ako doplnok nefarmakologických prístupov, ktoré mali obmedzený alebo nemali žiadny účinok a keď existuje možné riziko ohrozenia ich samotných alebo iných osôb.

Pacienti majú byť pravidelne kontrolovaní a potreba ďalšej liečby sa má prehodnocovať.

Ortostatická hypotenzia

Z dôvodu inhibičnej aktivity risperidónu na alfa-receptoroch môže nastať (ortostatická) hypotenzia, najmä v úvodnom období titrovania dávky. V postmarketingovom sledovaní sa klinicky významná hypotenzia pozorovala pri súčasnom užívaní risperidónu a antihypertenzívnej liečby. Risperidon Orion sa má užívať opatrne u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (napr. zlyhanie srdca, infarkt myokardu, poruchy prevodového systému, dehydratácia, hypovolémia alebo cerebrovaskulárne ochorenie) a dávkovanie sa má postupne titrovať podľa odporúčania (pozri časť 4.2). Ak sa objaví hypotenzia, treba zvážiť zníženie dávky.

Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza

Pri liečbe antipsychotikami, vrátane risperidónu, sa hlásili prípady leukopénie, neutropénie a agranulocytózy. Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa agranulocytóza hlásila veľmi zriedkavo (< 1/10 000 pacientov).

Pacientov s klinicky významným nízkym počtom leukocytov v anamnéze alebo s liekom indukovanou leukopéniou/neutropéniou treba sledovať prvých niekoľko mesiacov liečby a treba zvážiť prerušenie liečby risperidónom pri prvých prejavoch klinicky významného poklesu počtu leukocytov, ak nie sú prítomné iné kauzálne faktory.

U pacientov s klinicky významnou neutropéniou treba starostlivo sledovať horúčku a iné symptómy alebo prejavy infekcie a ihneď ich liečiť, ak sa takéto symptómy alebo prejavy objavia. U pacientov so závažnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 1 x 10⁹/l) sa má liečba risperidónom prerušiť a sledovať počet leukocytov až do zotavenia.

Tardívna dyskinéza/extrapyramídové symptómy (TD/EPS)

Lieky s vlastnosťami antagonistov dopamínových receptorov sa spájali s indukciou tardívnej dyskinézy, ktorá sa vyznačuje rytmickými mimovoľnými pohybmi, predovšetkým jazyka a/alebo tváre. Nástup extrapyramídových príznakov je rizikovým faktorom pre tardívnu dyskinézu. Pokiaľ sa objavia známky a symptómy tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

Pri liečbe antipsychotikami bol zaznamenaný neuroleptický malígny syndróm, ktorý sa vyznačuje hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou labilitou, poruchami vedomia a zvýšenými hladinami kreatínfosfokinázy. Ďalšími príznakmi môžu byť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek. V tomto prípade sa má ukončiť podávanie všetkých antipsychotík vrátane risperidónu.

Parkinsonova choroba a demencia s Lewyho telieskami

Lekári majú pri predpisovaní antipsychotík, vrátane risperidónu, u pacientov s Parkinsonovou chorobou alebo s demenciou s Lewyho telieskami posudzovať riziká a prínosy. Parkinsonova choroba sa môže užívaním risperidónu zhoršiť. U oboch skupín môže byť zvýšené riziko neuroleptického malígneho syndrómu, rovnako ako zvýšená citlivosť na antipsychotické lieky; títo pacienti boli vylúčení z klinických štúdií. Táto zvýšená citlivosť sa okrem extrapyramídových symptómov môže prejavovať aj zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nestabilitou s častým výskytom pádov.

Hyperglykémia a diabetes mellitus

Počas liečby risperidónom sa vyskytla hyperglykémia, diabetes mellitus a exacerbácia pre-existujúceho diabetu. V niektorých prípadoch sa hlásilo predchádzajúce zvýšenie telesnej hmotnosti, čo môže byť predispozičný faktor. Veľmi zriedkavo sa hlásila súvislosť s ketoacidózou a zriedkavo s diabetickou kómou. Odporúča sa náležité klinické sledovanie v súlade so zaužívanými smernicami pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek atypickým antipsychotikom, vrátane risperidónu, sa majú sledovať symptómy hyperglykémie (ako je polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes mellitus sa má pravidelne sledovať zhoršenie regulácie glukózy.

Prírastok telesnej hmotnosti

Pri užívaní risperidónu sa hlásil významný prírastok telesnej hmotnosti. Hmotnosť sa má pravidelne sledovať.

Hyperprolaktinémia

Štúdie na tkanivových kultúrach naznačujú, že u ľudí môže prolaktín stimulovať rast nádorových buniek v prsníkoch. Napriek tomu, že sa doteraz v klinických a epidemiologických štúdiách nepreukázala žiadna priama súvislosť s podávaním antipsychotík, u pacientov s príslušnou anamnézou sa odporúča opatrnosť. Risperidon Orion sa má užívať opatrne u pacientov s preexistujúcou hyperprolaktinémiou a u pacientov s možnými nádormi závislými od prolaktínu.

Predĺženie QT intervalu

V postmarketingovom sledovaní bolo predĺženie QT intervalu hlásené veľmi zriedkavo. Tak ako pri ostatných antipsychotikách, zvýšená pozornosť sa má venovať pri predpisovaní risperidónu pacientom s diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením, predĺžením QT intervalu v rodinnej anamnéze, bradykardiou alebo poruchami elektrolytov (hypokalémiou, hypomagnezémiou), pretože to môže zvýšiť riziko arytmogénnych účinkov pri súčasnom užívaní s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.

Záchvaty

Risperidon Orion sa má užívať uvážene u pacientov s anamnézou záchvatov alebo inými ochoreniami, ktoré potenciálne znižujú prah záchvatov.

Priapizmus

Pri liečbe risperidónom sa môže vyskytnúť priapizmus vzhľadom na jeho účinky inhibujúce alfa-adrenergné receptory.

Regulácia telesnej teploty

Antipsychotikám sa pripisuje porucha schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra. Pri predpisovaní Risperidonu Orion pacientom, ktorí sa ocitnú v situáciách vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. namáhavé cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súčasná liečba liekmi s anticholinergným účinkom alebo dehydratácia, sa odporúča primeraná starostlivosť.

Antiemetický účinok

V predklinických štúdiách s risperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. V prípade, že sa tento účinok vyskytne u ľudí, môže maskovať prejavy a symptómy predávkovania určitými liekmi alebo stavov, ako je obštrukcia čriev, Reyov syndróm a nádor mozgu.

Poškodenie obličiek a pečene

Pacienti s poškodením obličiek majú zníženú schopnosť eliminovať aktívnu antipsychotickú frakciu než dospelí s normálnou funkciou obličiek. Pacienti s poškodením pečene majú zvýšenú plazmatickú koncentráciu voľnej frakcie risperidónu (pozri časť 4.2).

Venózna tromboembólia (VTE)

Pri užívaní antipsychotík boli hlásené prípady venóznej tromboembólie (VTE). Keďže sa u pacientov liečených antipsychotikami často objavujú získané rizikové faktory pre vznik VTE, pred a počas liečby Risperidonom Orion treba zistiť všetky možné rizikové faktory VTE a vykonať preventívne opatrenia.

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) sa pozoroval počas operácie katarakty u pacientov liečených liekmi s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom, vrátane risperodónu (pozri časť 4.8).

IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas a po operácii. Pred operáciou treba očného chirurga informovať o užívaní liekov s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom v súčasnosti alebo v minulosti. Potenciálny prínos ukončenia liečby blokujúcej alfa1 adrenergné receptory pred operáciou katarakty nie je stanovený a musí sa zvážiť s rizikom ukončenia antipsychotickej liečby.

Pediatrická populácia

Skôr ako sa risperidón predpíše dieťaťu alebo dospievajúcemu s poruchou správania, je potrebné kompletne vyhodnotiť fyzické a sociálne príčiny agresívneho správania, ako je bolesť alebo neprimerané požiadavky prostredia.

V tejto populácii sa má starostlivo sledovať sedatívny účinok risperidónu z dôvodu možných následkov na schopnosť učiť sa. Zmena času podávania risperidónu môže zlepšiť vplyv sedácie na schopnosť detí a dospievajúcich udržať si pozornosť.

Risperidón sa dával do súvislosti so strednými prírastkami telesnej hmotnosti a body mass indexu (BMI). Odporúča sa východiskovú telesnú hmotnosť zmerať pred liečbou a telesnú hmotnosť pravidelne monitorovať. Zmeny výšky v dlhodobých nezaslepených rozšírených štúdiách boli v rámci očakávaných, veku príslušných noriem. Vplyv dlhotrvajúcej liečby risperidónom na sexuálne dospievanie a výšku sa dostatočne neskúmali.

Vzhľadom na potenciálne účinky dlhodobej hyperprolaktinémie na rast a sexuálne dospievanie u detí a dospievajúcich sa má zvážiť pravidelné klinické zhodnotenie endokrinologického stavu, vrátane stanovenia výšky, telesnej hmotnosti, sexuálnej zrelosti, sledovania menštruácie a iných účinkov potenciálne súvisiacich s prolaktínom.

Počas liečby risperidónom sa majú vykonávať aj pravidelné vyšetrenia extrapyramídových symptómov a iných pohybových porúch.

Osobitné odporúčania o dávkovaní u detí a dospievajúcich sú uvedené v časti 4.2.

4.5 Liekové a iné interakcie

Tak ako pri ostatných antipsychotikách, opatrnosť sa odporúča pri predpisovaní risperidónu spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká (napr. chinidín, dyzopyramid, prokaínamid, propafenón, amiodaron, sotalol), tricyklické antidepresíva (t.j. amitriptylín), tetracyklické antidepresíva (t.j. maprotilín), niektoré antihistaminiká, ostatné antipsychotiká, niektoré antimalariká (t.j. chinín a meflochín) a s liekmi, ktoré vyvolávajú elektrolytovú nerovnováhu (hypokalémiu, hypomagnezémiu), bradykardiu alebo s tými, ktoré inhibujú metabolizmus risperidónu v pečeni. Tento zoznam je indikatívny a nie je úplný.

Možný účinok Risperidonu Orion na iné lieky

Z dôvodu zvýšeného rizika sedácie sa má risperidón užívať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi látkami predovšetkým s alkoholom, opiátmi, antihistaminikami a benzodiazepínmi.

Risperidón môže antagonizovať účinok levodopy a ďalších agonistov dopamínu. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä v konečnom štádiu Parkinsonovej choroby, pre každú liečbu sa má predpísať najnižšia účinná dávka.

Pri súčasnom užívaní risperidónu a antihypertenzívnej liečby sa v postmarketingovom sledovaní pozorovala klinicky významná hypotenzia.

Risperidón nepreukázal klinicky významný účinok na farmakokinetiku lítia, valproátu, digoxínu alebo topiramátu.

Možný účinok iných liekov na Risperidon Orion

Preukázalo sa, že karbamazepín znižuje plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie risperidónu. Podobné účinky sa pozorujú napr. s rifampicínom, fenytoínom a fenobarbitalom, ktoré tiež indukujú pečeňové enzýmy CYP 3A4, rovnako ako P-glykoproteín. Po začatí alebo ukončení súčasnej liečby karbamazepínom alebo inými induktormi pečeňových enzýmov CYP 3A4/P-glykoproteínu (P-gp), má lekár prehodnotiť dávkovanie Risperidonu Orion.

Fluoxetín a paroxetín, inhibítory CYP 2D6, zvyšujú plazmatickú koncentráciu risperidónu, ale menej než hladinu aktívnej antipsychotickej frakcie. Predpokladá sa, že ostatné inhibítory CYP 2D6, ako je chinidín, môžu ovplyvňovať plazmatické koncentrácie risperidónu podobným spôsobom. Po začatí alebo ukončení súčasnej liečby fluoxetínom alebo paroxetínom, má lekár prehodnotiť dávkovanie Risperidonu Orion.

Verapamil, inhibítor CYP 3A4 a P-gp, zvyšuje plazmatickú koncentráciu risperidónu.

Galantamín a donepezil nevykazujú klinicky významný účinok na farmakokinetiku risperidónu a na aktívnu antipsychotickú frakciu.

Fenotiazíny, tricyklické antidepresíva a niektoré beta-blokátory môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie risperidónu, nie však koncentráciu aktívnej antipsychotickej frakcie. Amitriptylín neovplyvňuje farmakokinetiku risperidónu ani aktívnej antipsychotickej frakcie. Cimetidín a ranitidín zvyšujú biodostupnosť risperidónu, ale biodostupnosť aktívnej antipsychotickej frakcie iba okrajovo. Erytromycín, inhibítor CYP 3A4, neovplyvňuje farmakokinetiku risperidónu ani aktívnej antipsychotickej frakcie.

Súčasné užívanie psychostimulancií (napr. metylfenidátu) s risperidónom u detí a dospievajúcich nezmenilo farmakokinetiku ani účinnosť risperidónu.

V prípade súčasného užívania s furosemidom - pozri časť 4.4, ktorá sa týka zvýšenej mortality u starších pacientov s demenciou.

Súčasné užívanie perorálneho Risperidonu Orion s paliperidónom sa neodporúča, pretože paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu a kombinácia týchto dvoch liečiv môže viesť k aditívnej expozícii aktívnej antipsychotickej frakcie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa vykonali len s dospelými.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití risperidónu u gravidných žien. Risperidón nebol teratogénny v štúdiách na zvieratách, ale pozorovali sa iné typy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Novorodenci vystavení účinku antipsychotík (vrátane Risperidonu Orion) počas tretieho trimestra gravidity matky sú vystavení riziku nežiaducich reakcií, ktoré zahŕňajú extrapyramídové symptómy a/alebo syndróm vysadenia, ktoré sa po pôrode môžu líšiť v závažnosti a dĺžke trvania. Hlásila sa agitácia, hypertónia, hypotónia, tras, somnolencia, respiračné zlyhanie alebo porucha kŕmenia. Novorodenci sa preto majú starostlivo sledovať. Risperidon Orion sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Ak je potrebné liečbu počas gravidity ukončiť, nemá sa tak urobiť náhle.

Laktácia

V štúdiách na zvieratách sa risperidón a 9-hydroxy-risperidón vylučovali do mlieka. Preukázalo sa, že risperidón a 9-hydroxy-risperidón sa tiež vylučujú v malých množstvách do ľudského materského mlieka. Nie sú dostupné údaje o nežiaducich reakciách u dojčených detí. Preto sa má zvážiť prínos dojčenia voči potenciálnemu riziku pre dieťa.

Fertilita

Tak ako iné liečivá, ktoré antagonizujú dopamínové D2 receptory, aj risperodón zvyšuje hladinu prolaktínu. Hyperprolaktinémia môže potlačiť hypotalamický GnRH, čo má za následok znížené vylučovanie pituitárneho gonadotropínu. Toto môže následne inhibovať reprodukčnú funkciu zhoršením gonadálnej steroidogenézy ako u žien tak i u mužov.

V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné účinky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Risperidon Orion môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak (pozri časť 4.8). Preto sa pacientom odporúča, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, pokiaľ nie je známa ich individuálna vnímavosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie (incidencia ≥ 10 %) sú: Parkinsonizmus, útlm/somnolencia, bolesť hlavy a insomnia.

Nežiaduce účinky, ktoré sa javili ako od dávky závislé, zahŕňali parkinsonizmus a akatíziu.

Nasledujú všetky nežiaduce liekové reakcie, ktoré sa hlásili v klinických skúšaniach a v sledovaní po uvedení risperidónu na trh podľa kategórie frekvencie odhadnutej z klinických skúšaní s risperidónom. Používajú sa nasledovné výrazy a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia na liek
	Frekvencia
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy		pneumónia, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, sínusitída, infekcia močových ciest, infekcia ucha, chrípka	infekcia dýchacej sústavy, cystitída, infekcia oka, tonzilitída, onychomykóza, celulitída, lokalizovaná infekcia, vírusová infekcia, akarodermatitída	infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			neutropénia, pokles počtu bielych krviniek, trombocytopénia, anémia, znížený hematokrit, zvýšený počet eozinofilov	agranulocytózac
Poruchy imunitného systému			hypersenzitivita	anafylaktická reakciac
Poruchy endokrinného systému		hyperprolaktinémia a		neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, prítomnosť glukózy v moči
Poruchy metabolizmu a výživy		zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená chuť do jedla, znížená chuť do jedla	diabetes mellitusb, hyperglykémia, polydipsia, znížená telesná hmotnosť, anorexia, zvýšená hladina cholesterolu v krvi	intoxikácia vodouc, hypoglykémia, hyperinzulinémiac, zvýšená hladina triglyceridov v krvi	diabetická ketoacidóza
Psychické poruchy	nespavosťd	porucha spánku, agitácia, depresia, úzkosť	mánia, stav zmätenosti, pokles libida, nervozita, nočné mory	citová otupenosť, anorgazmia
Poruchy nervového systému	útlm/somnolencia, parkinsonizmus d, bolesť hlavy	akatíziad, dystóniad, závrat, dyskinézad, tremor	tardívna dyskinéza, cerebrovaskulárna ischémia, nereagovanie na stimuly, strata vedomia, znížená hladina vedomia, záchvatd, synkopa, psychomotorická hyperaktivita, porucha rovnováhy, abnormálna koordinácia, posturálne závraty, porucha pozornosti, dyzartria, dysgeúzia, hypoestézia, parestézia	neuroleptický malígny syndróm, cerebrovaskulárna porucha, diabetická kóma, titubácia hlavy
Poruchy oka		rozmazané videnie, konjunktivitída	fotofóbia, suché oko, zvýšené slzenie, okulárna hyperémia	glaukóm, porucha hybnosti oka, prevracanie očí, chrasta na okraji očných viečok , syndróm vlajúcej dúhovky (peroperačný)c
Poruchy ucha a labyrintu			vertigo, tinnitus, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		tachykardia	atriálna fibrilácia, atrioventrikulárny blok, porucha vedenia, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme, bradykardia, abnormálny elektrokardiogram, palpitácie	sínusová arytmia
Poruchy ciev		hypertenzia	hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenenie	pľúcna embólia, venózna trombóza
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		dyspnoe, faryngolaryngeálna bolesť, kašeľ, epistaxa, nazálna kongescia	aspiračná pneumónia, pulmonárna kongescia, kongescia dýchacej sústavy, šelest, sipot, dysfónia, porucha dýchania	spánkový apnoický syndróm, hyperventilácia
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu		abdominálna bolesť, abdominálny diskomfort, vracanie, nauzea, zápcha, diarea, dyspepsia, sucho v ústach, bolesť zubov	inkontinencia stolice, fekalóm, gastroenteritída, dysfágia, flatulencia	pankreatitída, intestinálna obštrukcia, opuch jazyka, cheilitída	ileus
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka, erytém	urtikária, pruritus, alopécia, hyperkeratóza, ekzém, suchá koža, sfarbenie kože, akné, seboroická dermatitída, poruchy kože, kožné lézie	erupcie na koži, lupiny	angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové kŕče, muskuloskeletálna bolesť, bolesť chrbta, artralgia	zvýšená hladina kreatín fosfokinázy v krvi, abnormálne držanie tela, strnulosť kĺbov, opuch kĺbov, svalová slabosť, bolesť krku	rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest		inkontinencia moču	polakizúria, zadržiavanie moču, dyzúria
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období				novorodenecký syndróm z vysadeniac
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			erektilná dysfunkcia, porucha ejakulácie, amenorea, porucha menštruácied, gynekomastia, galaktorea, sexuálna porucha, bolesť prsníkov, nepríjemný pocit v prsníkoch, vaginálny výtok	priapizmusc, oneskorenie menštruácie, naliatie prsníkov, zväčšenie prsníkov, výtok z prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		edémd, pyrexia, bolesť na hrudi, asténia, únava, bolesť	edém tváre, triaška, zvýšená telesná teplota, poruchy chôdze, smäd, nepríjemný pocit na hrudi, malátnosť, celkový pocit nepohody, nepohodlie	hypotermia, znížená telesná teplota, periférny chlad, syndróm z vynechania lieku, induráciac
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšená hladina transamináz, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina hepatálnych enzýmov	žltačka
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		pád	bolesť počas podávania

^a Hyperprolaktinémia môže v niektorých prípadoch viesť ku gynekomastii, poruchám menštruácie, amenorey, galaktorey.

^b V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sa u 0,18 % pacientov liečených risperidónom hlásil diabetes mellitus v porovnaní s 0,11 % v skupine s placebom. Celková incidencia zo všetkých klinických skúšaní bola 0,43 % od všetkých jedincov liečených risperidónom.

^c Nepozorovalo sa v klinických skúšaniach s risperodónom, no pozorovali sa v sledovaní po uvedení risperidónu na trh.

^dMôžu sa vyskytnúť extrapyramídové poruchy: parkinsonizmus (hypersekrécia slín, muskuloskeletálna strnulosť, parkinsonizmus, slintanie, rigidita (fenomén ozubeného kolesa), bradykinéza, hypokinéza, maskovitá tvár, svalová rigidita, akinéza, strnutie šije, svalová rigidita, parkinsonovská chôdza, a abnormálny glaberálny reflex, parkinsonický tremor v pokoji), akatízia (akatízia, nepokoj, hyperkinéza a syndróm nepokojných nôh), tremor, dyskinéza (dyskinéza, fascikulácie, choreatetóza, atetóza a myoklonus), dystónia.

Dystónia zahŕňa dystóniu, hypertóniu, tortikolis, samovoľné svalové kontrakcie, kontraktúru svalu, blefarospazmus, okulogýriu, paralýzu jazyka, kŕče tváre, laryngospazmus, myotóniu, opistotonus, orofaryngeálny spazmus, pleurototonus, kŕč jazyka a trizmus. Treba poznamenať, že sa zahŕňa širšie spektrum symptómov, ktoré nemajú nevyhnutne extrapyramídový pôvod. Insomnia zahŕňa:počiatočnú insomniu, insomniu strednej fázy spánku;Záchvaty zahŕňajú: záchvaty typu grand mal; Porucha menštruácie zahŕňa: nepravidelnú menštruáciu, oligomenoreu; Edém zahŕňa: generalizovaný edém, periférny edém, jamkovitý edém.

Nežiaduce účinky zaznamenané s liekovými formami paliperidónu

Paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu, preto sú profily nežiaducich reakcií týchto liečiv (vrátane perorálnych a injekčných liekových foriem) navzájom relevantné. Okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií sa pri použití paliperidónu zaznamenali nasledovné nežiaduce reakcie a ich výskyt možno očakávať pri Risperidone Orion.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: Syndróm posturálnej ortostatickej tachykardie.

Skupinové účinky

Tak ako pri iných antipsychotikách, aj v súvislosti s risperidónom sa veľmi zriedkavo hlásili prípady predĺženia QT intervalu v sledovaní po uvedení lieku na trh. Ďalšie skupinové účinky na srdce hlásené pri antipsychotikách, ktoré predlžujú QT interval, zahŕňajú ventrikulárnu arytmiu, ventrikulárnu fibriláciu, ventrikulárnu tachykardiu, náhle úmrtie, zastavenie srdca a Torsades de Pointes.

Venózna tromboembólia

V súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venóznej tromboembólie, vrátane prípadov

pľúcnej embólie a hlbokej venóznej trombózy (frekvencia nie je známa).

Prírastok telesnej hmotnosti

Podiely dospelých pacientov so schizofréniou liečených risperidónom a placebom, ktorí splnili kritérium nárastu telesnej hmotnosti ≥ 7 %, boli porovnané v spoločných 6- až 8-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách, v ktorých sa odhalila štatisticky významne vyššia incidencia nárastu hmotnosti pri risperidóne (18 %) v porovnaní s placebom (9 %). V spoločných placebom kontrolovaných 3-týždňových štúdiách s dospelými pacientmi s akútnou mániou bola incidencia nárastu hmotnosti o ≥ 7 % v závere porovnateľná v skupine s risperidónom (2,5 %) a placebom (2,4 %) a bola mierne vyššia v aktívne kontrolovanej skupine (3,5 %).

V dlhodobých štúdiách u detí a dospievajúcich s poruchami správania a ďalšími disruptívnymi poruchami správania sa telesná hmotnosť po 12 mesačnej liečbe zvýšila v priemere o 7,3 kg. Predpokladaný nárast hmotnosti normálnych detí vo veku 5-12 rokov je 3 až 5 kg ročne. Dievčatá vo veku 12-16 rokov priberajú 3 až 5 kg ročne, zatiaľ čo chlapci približne 5 kg ročne.

Ďalšie informácie o špeciálnych populáciách pacientov

Nežiaduce liekové reakcie, ktoré boli hlásené vo vyššej miere u starších pacientov s demenciou alebo u pediatrických pacientov ako u dospelej populácie sú opísané nižšie:

Starší pacienti s demenciou

U starších pacientov s demenciou boli v klinických štúdiách hlásené tieto nežiaduce liekové reakcie: prechodný ischemický atak (1,4 %) a cerebrovaskulárna príhoda (1,5 %). Okrem toho boli u starších pacientov s demenciou hlásené nasledujúce nežiaduce liekové reakcie s frekvenciou ≥ 5 % a s minimálne dvojnásobnou frekvenciou pozorovanou u iných dospelých pacientov: infekcie močových ciest, periférny edém, letargia a kašeľ.

Pediatrická populácia

Vo všeobecnosti sa predpokladá, že nežiaduce reakcie u detí budú podobné ako sa pozorovali u

dospelých.

Nasledovné nežiaduce reakcie na liek sa hlásili s frekvenciou ≥ 5 % u pediatrických pacientov (vo veku 5 až 17 rokov) a s minimálne dvojnásobnou frekvenciou pozorovanou v klinických štúdiách u dospelých: somnolencia/útlm, vyčerpanosť, bolesť hlavy, zvýšená chuť do jedla, vracanie, infekcia horných dýchacích ciest, upchatie nosa, bolesť brucha, závrat, kašeľ, pyrexia, tremor, hnačka a enuréza.

Účinok dlhodobej liečby risperidónom na sexuálne dospievanie a rast nie je dostatočne preskúmaný

(pozri časť 4.4 „ Pediatrická populácia“).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Vo všeobecnosti, hlásené prejavy a príznaky vyplývajú zo zvýraznenia známych farmakologických účinkov risperidónu. Tie zahŕňajú ospalosť a útlm, tachykardiu a hypotenziu a extrapyramídové symptómy. Pri predávkovaní bolo hlásené predĺženie QT intervalu a záchvaty. V súvislosti s kombinovaným predávkovaním risperidónom a paroxetínom bol hlásený Torsades de Pointes.

V prípade akútneho predávkovania je nutné zvážiť možné požitie viacerých liekov.

Liečba

Zaistiť a udržiavať priechodné dýchacie cesty a zabezpečiť prívod kyslíka a ventiláciu. Výplach žalúdka (po intubácii, ak je pacient v bezvedomí) a podanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom sa má zvážiť len v prípade, že bol liek užitý pred menej ako jednou hodinou. Okamžite sa má začať kardiovaskulárne monitorovanie, ktoré má zahŕňať nepretržité elektrokardiografické monitorovanie na zistenie možných arytmií.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum risperidónu. Preto sa majú zabezpečiť vhodné podporné opatrenia. Hypotenzia a obehový kolaps sa majú liečiť vhodnými opatreniami, ako je podanie intravenóznych tekutín a/alebo sympatomimetík. V prípade závažných extrapyramídových symptómov sa má podať anticholinergikum. Starostlivý lekársky dohľad a monitorovanie má pokračovať až do úpravy stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX08

Mechanizmus účinku

Risperidón je selektívny monoamínový antagonista s jedinečnými vlastnosťami. Má vysokú afinitu k sérotonínovým 5-HT₂ a dopamínovým D₂ receptorom. Risperidón sa viaže aj na alfa₁-adrenergné receptory a s nižšou afinitou na H₁-histamínové a alfa₂-adrenergné receptory. Risperidón nevykazuje žiadnu afinitu k cholinergným receptorom. Aj keď je risperidón silný D₂ antagonista, čiže sa predpokladá, že zlepšuje pozitívne symptómy schizofrénie, spôsobuje menší útlm motorickej aktivity a menšiu indukciu katalepsie v porovnaní s klasickými antipsychotikami. Vyvážený centrálny sérotonínový a dopamínový antagonizmus môže znižovať riziko extrapyramídových vedľajších účinkov a rozširuje terapeutickú účinnosť aj na negatívne a afektívne symptómy schizofrénie.

Klinická účinnosť

Schizofrénia

Účinnosť risperidónu v krátkodobej liečbe schizofrénie bol potvrdený v štyroch štúdiách trvajúcich 4-až 8- týždňov s viac ako 2 500 pacientmi, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu. V 6-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcich titráciu risperidónu až po dávky 10 mg/deň podávané dvakrát denne, bol risperidón lepší ako placebo na celkovom skóre škály BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). V 8-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 4 fixné dávky risperidónu (2, 6, 10 a 16 mg/deň podávaných dvakrát denne), všetky štyri skupiny s risperidónom boli lepšie ako placebo na celkovom skóre škály pozitívneho a negatívneho syndrómu (PANSS). V 8-týždňovej štúdii porovnávajúcej dávky, ktorá zahŕňala päť fixných dávok risperidónu (1, 4, 8, 12 a 16 mg/deň podávaných dvakrát denne), skupiny so 4, 8 a 16 mg risperidónu denne boli na celkovom skóre PANSS lepšie ako skupina s 1 mg risperidónu. V 4-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii porovnávajúcej dávky, ktorá zahŕňala dve fixné dávky risperidónu (4 a 8 mg/deň podávaných jedenkrát denne), boli skupiny s oboma dávkami risperidónu lepšie ako placebo vo niekoľkých parametroch PANSS, vrátane celkového PANSS a parametra odpovede na liečbu (> 20 % zníženie celkového skóre PANSS). V dlhodobej štúdii s dospelými ambulantnými pacientmi, ktorí predovšetkým spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu a ktorých stav na antipsychotickej liečbe bol klinicky stabilný minimálne 4 týždne, boli randomizovaní na risperidón 2 až 8 mg/deň alebo haloperidol počas 1 až 2 rokov pozorovania relapsov. U pacientov, ktorí užívali risperidón, bol čas do relapsu významne dlhší ako u pacientov, ktorí užívali haloperidol.

Manické epizódy pri bipolárnej poruche

Účinnosť monoterapie risperidónom pri akútnej liečbe manických epizód spojených s bipolárnou poruchou I sa dokázala v troch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách monoterapie u približne 820 pacientov, ktorí podľa kritérií DSM-IV mali bipolárnu poruchu I. V týchto troch štúdiách sa preukázalo, že risperidón v dávke 1 až 6 mg/deň (dve štúdie s úvodnou dávkou 3 mg a jedna štúdia s úvodnou dávkou 2 mg) je výrazne lepší ako placebo vo vopred špecifikovanom primárnom koncovom ukazovateli, t.j. zmena z východiskového na celkové skóre YMRS (Young Mania Rating Scale) v 3. týždni. Výsledky sekundárnej účinnosti boli zvyčajne v súlade s primárnym výsledkom. Percento pacientov s poklesom celkového skóre YMRS o ≥ 50 % oproti východiskovej hodnote bolo po troch týždňoch výrazne vyššie pri risperidóne ako pri placebe. Jedna z troch štúdií zahŕňala rameno s haloperidolom a 9-týždňovú dvojito zaslepenú udržiavaciu fázu. Účinnosť bola zachovaná počas celého 9-týždňového obdobia s udržiavacou liečbou. Zmena oproti východiskovej hodnote v celkovej YMRS preukázala nepretržité zlepšovanie a v 12. týždni bola porovnateľná medzi risperidónom a haloperidolom.

Účinnosť risperidónu, ako prídavnej liečby k stabilizátorom nálady v liečbe akútnej mánie, bola dokázaná v jednej z dvoch 3-týždňových, dvojito zaslepených štúdií s približne 300 pacientmi, ktorí splnili kritériá DSM-IV pre bipolárnu poruchu I. V jednej 3-týždňovej štúdii bol risperidón 1 až 6 mg/deň (úvodná dávka 2 mg/deň), ako prídavná liečba k lítiu alebo valproátu, lepší ako samotné lítium alebo valproát vo vopred špecifikovanom primárnom koncovom ukazovateli, t.j. zmena celkového skóre YMRS oproti východiskovej hodnote v 3. týždni. V druhej 3-týždňovej štúdii nebol risperidón v dávke 1 až 6 mg/deň (úvodná dávka 2 mg/deň) kombinovaný s lítiom, valproátom alebo karbamazepínom lepší v znížení celkového skóre YMRS ako samotné lítium, valproát alebo karbamazepín. Možným vysvetlením zlyhania tejto štúdie bola indukcia risperidónu a klírensu 9-hydroxy-risperidónu karbamazepínom, čo vedie k zníženiu hladiny risperidónu a 9-hydroxy-risperidónu pod terapeutickú hodnotu. Keď sa v post-hoc analýze vynechala skupina s karbamazepínom, risperidón kombinovaný s lítiom alebo valproátom bol v znížení celkového skóre YMRS lepší ako samotné lítium alebo valproát.

Pretrvávajúca agresivita pri demencii

Účinnosť risperidónu v liečbe behaviorálnych a psychologických symptómoch demencie (BPSD), vrátane porúch správania, ako je agresivita, agitácia, psychóza, aktivita a afektívnych porúch, bola dokázaná v troch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s 1 150 staršími pacientmi so stredne závažnou až závažnou demenciou. Jedna štúdia sa uskutočnila s fixnými dávkami risperidónu 0,5, 1 a 2 mg/deň. Dve štúdie mali flexibilné dávky risperidónu v rozmedzí 0,5 až 4 mg/deň a 0,5 až 2 mg/deň. Risperidón preukázal u starších pacientov s demenciou štatisticky významnú a klinicky dôležitú účinnosť v liečbe agresivity a menšiu účinnosť v liečbe agitácie a psychózy (meranie podľa škály BEHAVE-AD [Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale] a CMAI [Cohen-Mansfield Agitation Inventory]). Liečebný účinok risperidónu nezávisel od skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) (a následne od závažnosti demencie); od sedatívnych vlastností risperidónu; od prítomnosti resp. neprítomnosti psychózy a od typu demencie, Alzheimerova, vaskulárna alebo zmiešaná (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia

Porucha správania

Účinnosť risperidónu v krátkodobej liečbe disruptívneho správania bola dokázaná v dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s približne 240 pacientmi vo veku 5 až 12 rokov s diagnózou disruptívnych porúch správania (DBD) podľa DSM-IV a hraničnou inteligenčnou funkčnosťou alebo miernou alebo strednou mentálnou retardáciou/poruchou učenia. V dvoch štúdiách bol risperidón v dávke 0,02 až 0,06 mg/kg/deň výrazne lepší ako placebo vo vopred špecifikovanom koncovom ukazovateli, t.j. zmena oproti východiskovej hodnote v Škále problémov správania, súčasti N-CBRF (Nisonger-Child Behaviour Rating Form) v 6. týždni.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Risperidón sa metabolizuje na 9-hydroxy-risperidón, ktorý má podobnú farmakologickú aktivitu ako risperidón (pozri Biotransformácia a Eliminácia).

Absorpcia

Risperidón sa úplne absorbuje po perorálnom podaní, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú v priebehu 1 až 2 hodín. Absolútna perorálna biologická dostupnosť risperidónu je 70 % (CV=25 %). Relatívna perorálna biologická dostupnosť risperidónu z tablety je 94 % (CV=10 %) v porovnaní s roztokom. Absorpcia nie je ovplyvnená jedlom, a preto sa môže risperidón podávať s jedlom alebo nalačno. Rovnovážny stav risperidónu sa u väčšiny pacientov dosiahne v priebehu 1 dňa. Rovnovážny stav 9-hydroxy-risperidónu sa dosiahne v priebehu 4-5 dní podávania.

Distribúcia

Risperidón je rýchlo distribuovaný. Distribučný objem je 1-2 l/kg. V plazme sa risperidón viaže na albumín a alfa₁-kyslý glykoproteín. Väzba risperidónu na plazmatické proteíny je 90 %, u 9-hydroxy-risperidónu 77 %.

Biotransformácia a eliminácia

Risperidón sa metabolizuje prostredníctvom CYP 2D6 na 9-hydroxy-risperidón, ktorý má podobnú farmakologickú aktivitu ako risperidón. Risperidón a 9-hydroxy-risperidón tvoria aktívnu antipsychotickú frakciu. CYP 2D6 je predmetom genetického polymorfizmu. Silní metabolizéri CYP 2D6 rýchlo premieňajú risperidón na 9-hydroxy-risperidón, zatiaľ čo slabí metabolizéri CYP 2D6 ho premieňajú oveľa pomalšie. Hoci majú silní metabolizéri nižšie koncentrácie risperidónu a vyššie koncentrácie 9-hydroxy-risperidónu ako slabí metabolizéri, farmakokinetika kombinácie risperidónu a 9-hydroxy-risperidónu (t.j. aktívnej antipsychotickej frakcie) po jednorazovej dávke a opakovaných dávkach je u silných a slabých metabolizérov CYP2D6 podobná.

Ďalšou metabolickou cestou risperidónu je N-dealkylácia. V in vitro štúdiách využívajúcich mikrozómy ľudskej pečene sa ukázalo, že risperidón v klinicky významnej koncentrácii v podstate neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 a CYP 3A5. Týždeň po podaní sa 70 % dávky vylúči močom a 14 % stolicou. Podiel močom vylúčeného risperidónu a 9-hydroxy-risperidónu je 35-45 % dávky. Zvyšok tvoria neaktívne metabolity. Polčas eliminácie risperidónu po perorálnom podaní psychotickým pacientom je približne 3 hodiny. Polčas eliminácie 9-hydroxy-risperidónu a aktívnej antipsychotickej frakcie je 24 hodín.

Linearita

Plazmatické koncentrácie risperidónu sú v rámci terapeutického dávkovacieho rozmedzia úmerné dávke.

Starší pacienti, porucha funkcie pečene a obličiek

Štúdia s jednorazovou dávkou preukázala v priemere o 43 % vyššie plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie, o 38 % dlhší polčas eliminácie a zníženie klírensu aktívnej antipsychotickej frakcie o 30 % u starších pacientov. Vyššie plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie a znížený klírens aktívnej antipsychotickej frakcie v priemere o 60 % sa pozorovali u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou. Plazmatické koncentrácie risperidónu boli normálne u pacientov s nedostatočnosťou pečene, ale stredná hodnota voľnej frakcie risperidónu v plazme narástla približne o 35 %.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika risperidónu, 9-hydroxy-risperidónu a aktívnej antipsychotickej frakcie u detí je podobná ako u dospelých.

Pohlavie, rasa a fajčenie

Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa nepotvrdil žiadny zreteľný vplyv pohlavia, rasy alebo fajčenia na farmakokinetiku risperidónu alebo aktívnu antipsychotickú frakciu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách (sub)chronickej toxicity, v ktorých sa dávkovanie začalo u pohlavne nezrelých potkanov a psov, boli v závislosti od dávky prítomné účinky na samčie a samičie pohlavné ústroje a mliečne žľazy. Tieto účinky súviseli so zvýšenou hladinou prolaktínu spôsobenou blokádou dopamínového D₂‑receptoru risperidónom. Okrem toho, štúdie na tkanivových kultúrach naznačujú, že rast buniek v ľudských tumoroch prsníka môže byť stimulovaný prolaktínom. U potkanov a králikov nebol risperidón teratogénny. V reprodukčných štúdiách s risperidónom u potkanov sa pozorovali nežiaduce účinky na párenie rodičov a na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. U potkanov bola vnútromaternicová expozícia risperidónu spojená s kognitívnym deficitom v dospelosti. Podanie iných antagonistov dopamínu ťarchavým samiciam zvierat vyvolalo negatívne účinky na učenie a motorický vývoj mláďat.

V štúdii toxicity na mladých potkanoch sa pozorovala zvýšená úmrtnosť mláďat a oneskorený telesný vývin. V 40 týždňov trvajúcej štúdii s mladými psami sa oneskorilo sexuálne dozrievanie. Na základe AUC nebol u dospievajúcich psov ovplyvnený rast dlhých kostí pri 3,6-násobku maximálnej expozície u ľudí (1,5 mg/deň); zatiaľ čo u dospievajúcich ľudí sa pri 15-násobku maximálnej expozície pozorovali účinky na dlhé kosti a sexuálne dozrievanie.

V sérii testov nebol risperidón genotoxický. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní risperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy (oba druhy zvierat). Tieto nádory môžu súvisieť s dlhodobým antagonizmom dopamínových D₂-receptorov a hyperprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov o nádoroch u hlodavcov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy. In vitro a in vivo modely na zvieratách ukazujú, že vysoké dávky risperidónu môžu spôsobiť predĺženie QT intervalu, čo u pacientov súviselo s teoreticky zvýšeným rizikom Torsades de pointes.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina vínna (E 334)

Kyselina benzoová (E 210)

Kyselina chlorovodíková, koncentrovaná

Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Risperidon Orion perorálny roztok sa nesmie miešať s inými nápojmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6 „Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom“.

6.3 Čas použiteľnosti

Uzatvorená fľaša: 3 roky

Po prvom otvorení fľaše: 4 mesiace

Po zmiešaní s minerálnou vodou, pomarančovým džúsom alebo čiernou kávou je liek stabilný počas 4 hodín, odporúča sa však užiť Risperidon Orion perorálny roztok okamžite po zmiešaní týmto spôsobom, aby sa zabránilo riziku neúmyselného požitia.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z jantárovo-žltého skla (typu III) s poistným a bezpečnostným uzáverom (PP/LDPE) a dávkovacia pipeta (polystyrén/LDPE).

Veľkosti fliaš: 30 ml, 60 ml, 100 ml a 120 ml. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ak je to potrebné, môže sa Risperidon Orion perorálny roztok rozmiešať s minerálnou vodou, pomarančovým džúsom alebo čiernou kávou. Po zmiešaní týmto spôsobom sa odporúča užiť liek okamžite, aby sa zabránilo riziku neúmyselného požitia.

Každé balenie lieku Risperidon Orion perorálny roztok obsahuje špeciálnu dávkovaciu pipetu.

Návod na použitie dávkovacej pipety na Risperidon Orion perorálny roztok:

1. Stlačením uzáveru smerom dole a otáčaním proti smeru hodinových ručičiek uvoľnite a oddeľte poistný a bezpečnostný uzáver z fľaše.

2. Fľašu položte na rovnú plochu.

3. Vložte do fľaše dávkovaciu pipetu.

4. Spodný krúžok pipety pridržiavajte a zároveň ťahajte horný krúžok hore po značku, ktorá zodpovedá množstvu mililitrov alebo miligramov, ktoré potrebujete podať.

5. Pridržiavajte spodný krúžok a celú pipetu vyberte z fľaše.

6. Pipetu vyprázdnite tak, že tlačíte horný krúžok dole a zároveň držíte spodný krúžok.

7. Obsah pipety môžete vyprázdniť rovno do úst alebo do minerálnej vody, pomarančového džúsu alebo čiernej kávy.

8. Pipetu opláchnite vodou.

9. Fľašu znova uzavrite stlačením poistného a bezpečnostného uzáveru smerom dole a otáčaním v smere hodinových ručičiek, kým nebude pevne uzatvorená.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

68/0229/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29.5.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26.5.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2014