PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č. 2107/10407, 2107/10408, 2107/10409

PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č. 2107/0329, 2107/0330, 2107/0331

PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č. 2106/6605, 2106/6606, 2106/6607

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Sandostatin^®LAR^® 10 mg

Sandostatin^®LAR^® 20 mg

Sandostatin^®LAR^® 30 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo je octreotidum ako voľný peptid. 10 mg, 20 mg alebo 30 mg predstavuje nominálne 4,15% hmotnosti pri plnení, čo zodpovedá 4,65% oktreotidacetátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu

Prášok: biely až slabo nažltlý prášok

Rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu: číra, bezfarebná tekutina

Sandostatin LAR je dlhodobo účinkujúca depotná injekčná forma oktreotidu. Prášok (mikrosféry na injekčnú suspenziu) sa suspendujú vo vehikule bezprostredne pred i.m. injekciou.

Suspenzia Sandostatinu LAR obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej dávke, t.j. v podstate „neobsahuje sodík“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s akromegáliou

• ktorých ochorenie primerane kontroluje s.c. liečba Sandostatinom

• u ktorých je chirurgický zákrok alebo rádioterapia nevhodná alebo neúčinná, alebo v medziobdobí, kým sa plne prejaví účinok rádioterapie (pozri časť 4.2).

Liečba pacientov so symptómami spojenými s hormonálne aktívnymi gastroenteropankreatickými nádormi, u ktorých symptómy primerane kontroluje s.c. liečba Sandostatinom:

• karcinoidové nádory s príznakmi karcinoidového syndrómu

• VIP-ómy

• glukagonómy

• gastrinómy (Zollingerov-Ellisonov syndróm)

• inzulinómy (na predchádzanie hypoglykémii pred operáciou týchto nádorov a na udržiavaciu liečbu)

• GRF-ómy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Sandostatin LAR možno podávať len hlbokou intragluteálnou injekciou. Pri opakovaných intragluteálnych injekciách sa má striedať podávanie do ľavého a pravého sedacieho svalu (pozri časť 6.6 ).

Akromegália

U pacientov, ktorých ochorenie primerane kontroluje s.c. Sandostatin, sa odporúča začať liečbu podávaním 20 mg Sandostatinu LAR v 4-týždňových intervaloch po dobu 3 mesiacov. Liečbu Sandostatinom LAR možno začať v deň po poslednej dávke s.c. Sandostatinu. Dávkovanie sa má následne upraviť podľa sérových koncentrácií rastového hormónu (STH) a rastového faktora podobného inzulínu 1/somatomedínu C (IGF-1) a klinických príznakov.

U pacientov, ktorých klinické príznaky a biochemické parametre (STH, IGF-1) nie sú úplne pod kontrolou počas tohoto 3-mesačného obdobia (koncentrácie STH sú stále vyššie ako 2,5 g/l), možno dávku zvýšiť na 30 mg každé 4 týždne.

Pacientom, ktorých koncentrácie STH sú trvalo nižšie ako 1 g/l, ktorých sérové koncentrácie IGF-1 sa normalizovali a u ktorých väčšina reverzibilných príznakov a prejavov akromegálie zmizla po 3 mesiacoch liečby dávkou 20 mg, možno podávať 10 mg Sandostatinu LAR každé 4 týždne. Avšak osobitne u tejto skupiny pacientov sa odporúča dôsledne monitorovať primeranú kontrolu sérových koncentrácií STH a IGF-1, ako aj klinické príznaky a prejavy pri tejto nízkej dávke Sandostatinu LAR.

U pacientov liečených stabilnou dávkou Sandostatinu LAR sa má každých 6 mesiacov stanoviť STH a IGF-1.

U pacientov, uktorých je chirurgický zákrok alebo rádioterapia nevhodná alebo neúčinná, alebo v medziobdobí, kým sa plne prejaví účinok rádioterapie, sa odporúča krátke obdobie skúšobných dávok s.c. podávaného Sandostatinu, aby sa stanovila odpoveď a systémová znášanlivosť oktreotidu pred začatím liečby Sandostatinom LAR, ako je popísané vyššie.

Hormonálne aktívne gastroenteropankreatické nádory

U pacientov, ktorých symptómy primerane kontroluje s.c. Sandostatin, sa odporúča začať liečbu podávaním 20 mg Sandostatinu LAR v 4-týždňových intervaloch. Liečba s.c. Sandostatinom má pokračovať v dávke, ktorá bola predtým účinná, počas 2 týždňov od prvej injekcie Sandostatinu LAR.

U pacientov, ktorí sa predtým neliečili s.c. Sandostatinom, sa odporúča začať s podávaním s.c. Sandostatinu v dávke 0,1 mg trikrát denne počas krátkeho obdobia (približne 2 týždne), aby sa stanovila odpoveď a systémová znášanlivosť oktreotidu pred začatím liečby Sandostatinom LAR, ako je popísané vyššie.

U pacientov, ktorých symptómy a biologické markery sú pod dostatočnou kontrolou po 3 mesiacoch liečby, možno dávku znížiť na 10 mg Sandostatinu LAR každé 4 týždne.

U pacientov, ktorých symptómy sú len pod čiastočnou kontrolou po 3 mesiacoch liečby, možno dávku zvýšiť na 30 mg Sandostatinu LAR každé 4 týždne.

V dňoch, keď sa počas liečby Sandostatinom LARzosilnia symptómy súvisiace s gastroenteropankreatickými nádormi, sa odporúča okrem toho podať s.c. Sandostatin v dávke, ktorá sa používala pred liečbou Sandostatinom LAR. K tomu môže dôjsť hlavne počas prvých 2 mesiacov liečby, kým sa dosiahnu terapeutické koncentrácie oktreotidu.

Použitie u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek

Zhoršená funkcia obličiek neovplyvnila celkovú expozíciu (AUC) oktreotidu, keď sa podal s.c. ako Sandostatin. Preto nie je potrebná úprava dávkovania Sandostatinu LAR.

Použitie u pacientov so zhoršenou funkciou pečene

V klinickom skúšaní Sandostatinu podávaného s.c. a i.v. sa zistilo, že eliminačná schopnosť sa môže znížiť u pacientov s cirhózou pečene, ale nie u pacientov so steatózou pečene. Vzhľadom na široké terapeutické okno oktreotidu nie je potrebná úprava dávkovania Sandostatinu LAR u pacientov s cirhózou pečene.

Použitie u starších pacientov

V klinickom skúšaní Sandostatinu podávaného s.c. nebolo potrebné upraviť dávkovanie u 65-ročných a starších osôb. Preto nie je potrebná úprava dávkovania Sandostatinu LAR u tejto skupiny pacientov.

Použitie u detí

Skúsenosti s použitím Sandostatinu LAR u detí sú veľmi obmedzené.

4.3 Kontraindikácie

Známa precitlivenosť na oktreotid alebo na niektorú z ďalších zložiek lieku (pozri časť 6.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pretože nádory hypofýzy, ktoré vylučujú STH, sa môžu niekedy zväčšovať a spôsobiť vážne

komplikácie (napr. poruchy zorného poľa), je dôležité, aby boli všetci pacienti starostlivo sledovaní. Ak sa objavia príznaky zväčšovania nádoru, majú sa uvážiť iné liečebné postupy.

Terapeutický prínos zníženia hladín rastového hormónu (STH) a normalizácie koncentrácie rastového faktora podobného inzulínu 1 (IGF-1) u pacientok s akromegáliou môže prípadne obnoviť plodnosť. Ak je to potrebné, má sa pacientkám, ktoré môžu otehotnieť, odporučiť používanie vhodného spôsobu antikoncepcie počas liečby oktreotidom.

Pri dlhodobej liečbe oktreotidom sa má u pacientov sledovať funkcia štítnej žľazy.

Kardiovaskulárny systém

Zaznamenali sa menej časté prípady bradykardie. Môže byť potrebné upraviť dávky liekov ako sú betablokátory, blokátory kalciových kanálov alebo látok kontrolujúcich rovnováhu tekutín a elektrolytov.

Žlčník

Vznik žlčových kameňov sa pozoroval u 15 – 30% pacientov, ktorí dlhodobo dostávali s.c. Sandostatin. Prevalencia u celkovej populácie (vo veku 40 – 60 rokov) je asi 5 – 20%. Z dlhodobej expozície Sandostatinu LAR u pacientov s akromegáliou alebo gastroenteropankreatickými nádormi možno usudzovať, že liečba Sandostatinom LAR nezvyšuje incidenciu vzniku žlčových kameňov v porovnaní so s.c. liečbou.

Ultrazvukové vyšetrenie žlčníka sa však odporúča vykonať pred liečbou a počas liečby Sandostatinom LAR v intervaloch asi 6 mesiacov. Ak vzniknú žlčové kamene, zvyčajne nevyvolávajú príznaky; kamene spôsobujúce príznaky sa majú liečiť buď rozpúšťaním žlčovými kyselinami, alebo chirurgicky. (Pozri Odporúčania pre starostlivosť o pacientov počas liečby Sandostatinom LAR vzhľadom na možnosť vzniku žlčových kameňov).

Metabolizmus glukózy

Keďže Sandostatin LAR má tlmivý účinok na uvoľňovanie STH, glukagónu a inzulínu, môže ovplyvniť reguláciu glukózy. Môže sa zhoršiť postprandiálna tolerancia glukózy. Ako sa zaznamenalo u pacientov liečených s.c. Sandostatinom, v niektorých prípadoch môže vzniknúť stav trvalej hyperglykémie ako následok dlhodobého podávania.

U pacientov s diabetes mellitus typu I Sandostatin LAR pravdepodobne ovplyvní reguláciu glukózy a môže sa znížiť potreba inzulínu. U pacientov, ktorí nemajú diabetes mellitus alebo u pacientov s diabetes mellitus typu II s čiastočne zachovanými rezervami inzulínu môže mať s.c. podávanie Sandostatinu za následok zvýšenie postprandiálnej glykémie. Preto sa odporúča sledovať glukózovú toleranciu a antidiabetickú liečbu.

U pacientov s inzulinómami môže oktreotid vzhľadom na relatívne účinnejšie tlmenie sekrécie STH a glukagónu ako sekrécie inzulínu a vzhľadom na kratšie trvanie tlmivého účinku na inzulín prehĺbiť hypoglykémiu a predĺžiť jej trvanie. Týchto pacientov je potrebné starostlivo sledovať.

Výživa

Oktreotid môže u niektorých pacientov ovplyvniť resorpciu tukov z potravy.

U niektorých pacientov, ktorí dostávali liečbu oktreotidom, sa pozorovali znížené hladiny vitamínu B₁₂a abnormálne hodnoty Schillingových testov. Hladiny vitamínu B₁₂sa odporúča sledovať počas liečby Sandostatinom u pacientov, ktorí majú v anamnéze nedostatok vitamínu B₁₂.

4.5 Liekové a iné interakcie

Zistilo sa, že Sandostatin znižuje črevnú resorpciu cyklosporínu a spomaľuje resorpciu cimetidínu.

Súčasné podanie oktreotidu a bromokriptínu zvyšuje biologickú dostupnosť bromokriptínu.

Malý počet publikovaných údajov naznačuje, že analógy somatostatínu môžu znížiť metabolický klírens zlúčenín, o ktorých je známe, že sa metabolizujú enzýmami cytochrómu P450, čo môže byť dôsledkom tlmenia rastového hormónu. Pretože sa nedá vylúčiť, že oktreotid môže mať tento účinok, je potrebné opatrne postupovať pri použití iných liečiv, ktoré sú metabolizované hlavne CYP3A4 a ktoré majú nízky terapeutický index (napr. chinidín, terfenadín).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispzícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie s gravidnými ženami. Po uvedení na trh boli hlásené údaje o obmedzenom počte gravidít, počas ktorých došlo k expozícii lieku u pacientok s akromegáliou, v polovici prípadov však nie je známy výsledok gravidity. Väčšina žien dostávala oktreotid počas prvého trimestra gravidity v dávkach v rozmedzí 100 až 300 µg/deň Sandostatinu s.c. alebo 20 až 30 mg/mesiac Sandostatinu LAR. V približne 2/3 prípadov so známym výsledkom sa ženy rozhodli pokračovať v liečbe oktreotidom počas gravidity. Vo väčšine prípadov so známym výsledkom boli hlásení normálni novorodenci, ale aj viaceré spontánne potraty počas prvého trimestra a niekoľko indukovaných potratov.

V prípadoch, keď boli hlásené výsledky gravidity, sa nevyskytli žiadne vrodené anomálie alebo malformácie spôsobené použitím oktreotidu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj okrem určitého prechodného spomalenia fyziologického rastu (pozri 5.3).

Sandostatin sa má predpisovať gravidným ženám len v naliehavých prípadoch (pozri aj časť 4.4).

Laktácia

Nie je známe, či sa oktreotid vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie oktreotidu do materského mlieka. Pacientky počas liečby Sandostatinom nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú údaje o vplyve Sandostatinu LAR na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené počas liečby oktreotidom zahŕňajú gastrointestinálne poruchy, poruchy nervového systému, poruchy pečene a žlčových ciest a poruchy metabolizmu a výživy.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach, v ktorých sa podával oktreotid, boli hnačka, bolesť brucha, nauzea, flatulencia, bolesť hlavy, vznik žlčových kameňov, hyperglykémia a zápcha. Ďalšie často hlásené nežiaduce reakcie boli závraty, lokalizovaná bolesť, žlčové blato, porucha funkcie štítnej žľazy (napr. pokles haldiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu TSH, pokles celkového T4 a pokles voľného T4), riedke stolice, zhoršená glukózová tolerancia, vracanie, asténia a hypoglykémia.

V zriedkavých prípadoch môžu gastrointestinálne účinky pripomínať akútnu nepriechodnosť čriev s postupujúcim rozpätím brucha, silnou bolesťou v epigastriu, pohmatovou citlivosťou brušnej steny a s reflexným napínaním svalstva pri pohmate brucha.

Aj keď sa mierne vylučovanie tukov v stolici môže zvýšiť, dosiaľ sa nedokázalo, že by dlhodobá liečba oktreotidom viedla k nedostatočnej výžive následkom nedostatočnej absorpcie.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa zaznamenala počas prvých hodín alebo dní liečby s.c. Sandostatinom akútna pankreatitída, ktorá ustúpila po vysadení lieku. Okrem toho sa u pacientov dlhodobo liečených Sandostatinom zaznamenala pankreatitída spôsobená žlčovými kameňmi.

Nasledujúce nežiaduce liekové reakcie uvedené v Tabuľke 1 sú zhrnutím reakcií zaznamenaných v klinických skúšaniach s oktreotidom a spontánnych hlásení nežiaducich účinkov.

U pacientov s akromegáliou aj u pacientov s karcinoidovým syndrómom sa pozorovali zmeny EKG, ako predĺženie intervalu QT, posuny osi, včasná repolarizácia, nízka voltáž, prechod R/S, včasná progresia kmitu R a nešpecifické zmeny segmentu ST a vlny T. Súvislosť medzi týmito udalosťami a oktreotidacetátom nie je preukázaná, pretože mnohí z týchto pacientov majú základné ochorenie srdca (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie na liek (Tabuľka 1) sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, podľa nasledujúcich kritérií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúce ojedinelé hlásenia. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie na liek zaznamenané v klinických skúšaniach

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Hnačka, bolesť brucha, nauzea, zápcha, flatulencia
Časté:	Dyspepsia, vracanie, nadúvanie, steatorea, riedka stolica, zmena farby stolice
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy
Časté:	Závraty
Poruchy endokrinného systému
Časté:	Hypotyreoidizmus, porucha funkcie štítnej žľazy (napr. pokles TSH, pokles celkového T4 a pokles voľného T4)
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Veľmi časté:	Žlčové kamene.
Časté:	Cholecystitída, žlčové blato, hyperbilirubinémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Hyperglykémia
Časté:	Hypoglykémia, zhoršená glukózová tolerancia, anorexia
Menej časté:	Dehydratácia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Bolesť lokalizovaná v mieste podania injekcie
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	Zvýšené hladiny aminotransferáz
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	Pruritus, exantém, alopécia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Časté:	Bradykardia
Menej časté:	Tachykardia

Po uvedení na trh

Spontánne hlásené nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 2 sú hlásené dobrovoľne a nie je pri nich vždy možné spoľahlivo stanoviť frekvenciu alebo príčinnú súvislosť s expozíciou lieku.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie na liek pochádzajúce zo spontánnych hlásení

Poruchy imunitného systému	Anafylaxia, alergické reakcie/reakcie z precitlivenosti
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Urtikária
Ochorenia pečene a žlčových ciest	Akútna pankreatitída, akútna hepatitída bez cholestázy, cholestatická hepatitída, cholestáza, žltačka, cholestatická žltačka
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti	Arytmie
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy, zvýšené hladiny gama-glutamyltransferázy

4.9 Predávkovanie

Zaznamenal sa obmedzený počet náhodných predávkovaní Sandostatinu LAR. Dávky Sandostatinu LAR boli v rozmedzí 100 mg až 163 mg/mesiac. Jediná hlásená nežiaduca udalosť boli návaly horúčavy.

Sú správy o pacientoch s karcinómami, ktorí dostali dávky Sandostatinu LAR do 60 mg/mesiac a do 90 mg/2 týždne. Tieto dávky sa spravidla dobre znášali; zaznamenali sa však nasledujúce nežiaduce udalosti: časté močenie, únava, depresia, úzkosť a nedostatočná sústredenosť.

Liečba predávkovania je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor sekrécie rastového hormónu, ATC kód: H01CB02.

Oktreotid je syntetický oktapeptidový derivát prirodzene sa vyskytujúceho somatostatínu s podobnými farmakologickými účinkami, ale podstatne dlhším trvaním účinku. Tlmí patologicky zvýšenú sekréciu rastového hormónu (STH), hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (tyreotropínu - TSH), ako aj niektorých peptidových hormónov gastroenteropankreatického systému (glukagónu, gastrínu, inzulínu, vazoaktívneho intestinálneho polypeptidu - VIP) a sérotonínu.

U zvierat je oktreotid v porovnaní so somatostatínom účinnejší inhibítor uvoľňovania STH, glukagónu a inzulínu a má vyššiu selektivitu pre tlmenie STH a glukagónu.

U zdravých osôb sa preukázalo, že oktreotid, tak ako somatostatín, tlmí

• uvoľňovanie STH stimulované arginínom, záťažou a hypoglykémiou vyvolanou inzulínom

• postprandiálne uvoľňovanie inzulínu, glukagónu, gastrínu a iných peptidov gastroenteropankreatického endokrinného systému a arginínom stimulované uvoľňovanie inzulínu a glukagónu

• uvoľňovanie TSH, stimulované tyreoliberínom (TRH).

Na rozdiel od somatostatínu tlmí oktreotid sekréciu STH vo väčšej miere ako inzulínu a reakciou na jeho podanie nie je zvýšená sekrécia hormónov (t.j. STH u pacientov s akromegáliou).

U pacientov s akromegáliouSandostatin LAR, lieková forma oktreotidu vhodná na opakované podávanie v intervale 4 týždňov, umožňuje dosiahnuť stále a terapeutické koncentrácie oktreotidu v sére, čím trvale znižuje STH a normalizuje sérové koncentrácie IGF-1 u väčšiny pacientov. U väčšiny pacientov Sandostatin LAR výrazne potláča klinické prejavy choroby, ako je bolesť hlavy, potenie, parestézie, únava, osteoartralgie a syndróm karpálneho kanála. U predtým neliečených pacientov s akromegáliou s hypofýzovým adenómom secernujúcim STH liečba Sandostatinom LAR vyvolala zmenšenie objemu nádorového tkaniva >20% u významného podielu (50%) pacientov.

U pacientov s hormonálne aktívnymi gastroenteropankreatickými nádormiumožňuje liečba Sandostatinom LAR nepretržitú kontrolu symptómov spojených so základným ochorením. Účinok oktreotidu na rôzne typy gastroenteropankreatických nádorov je nasledovný:

Karcinoidové nádory:Podávanie oktreotidu môže viesť k ústupu príznakov, hlavne návalov sčervenenia a hnačky. V mnohých prípadoch súčasne dochádza k poklesu sérotonínu v plazme a k zníženiu vylučovania kyseliny 5-hydroxyindoloctovej močom.

VIP-ómy:Biochemickou vlastnosťou týchto nádorov je nadprodukcia vazoaktívneho intestinálneho peptidu (VIP). Vo väčšine prípadov podávanie oktreotidu vyvolá zmiernenie ťažkej, pre tento stav typickej sekretorickej hnačky, s následným zlepšením kvality života. Toto zároveň vedie aj k ústupu sprievodných porúch elektrolytov, napr. hypokaliémie, čo umožňuje ukončiť enterálne aj parenterálne dopĺňanie tekutín a elektrolytov. U niektorých pacientov sa pri vyšetrení počítačovou tomografiou ukáže spomalenie alebo zastavenie rastu nádoru alebo dokonca zmenšovanie jeho objemu, hlavne metastáz v pečeni. Klinické zlepšenie zvyčajne sprevádza zníženie plazmatických hladín VIP, ktoré môžu klesnúť do normálneho referenčného rozmedzia.

Glukagonómy:Podávanie oktreotidu vo väčšine prípadov vedie k podstatnému zmierneniu nekrolytického sťahovavého erytému, ktorý je charakteristický pre toto ochorenie. Účinok oktreotidu na mierny diabetes mellitus, ktorý sa často vyskytuje, nie je výrazný a vo všeobecnosti nemá za následok zníženie potreby inzulínu alebo perorálnych antidiabetík. U postihnutých pacientov oktreotid zmierňuje hnačku a tým spôsobuje vzostup hmotnosti. Aj keď podávanie oktreotidu často vedie k okamžitému zníženiu plazmatických hladín glukagónu, tento pokles zvyčajne nepretrváva pri dlhodobom podávaní lieku, a to napriek pokračujúcemu zlepšovaniu príznakov.

Gastrinómy (Zollingerov-Ellisonov syndróm):Hoci liečba inhibítormi protónovej pumpy alebo blokátormi H₂-receptorov potláča recidivujúcu peptickú ulceráciu, ktorá je následkom chronickej, gastrínom stimulovanej nadmernej sekrécie žalúdkovej kyseliny, táto kontrola nemusí byť úplná. Aj hnačka môže byť významným príznakom, ktorý táto liečba nezmierni u všetkých pacientov. Oktreotid samotný alebo v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy alebo antagonistami H₂-receptorov môže znížiť nadmernú sekréciu žalúdkovej kyseliny a zlepšiť príznaky vrátane hnačky. Môžu sa tiež zmierniť iné príznaky, spôsobené pravdepodobne tvorbou peptidov v nádore, napr. návaly sčervenenia. U niektorých pacientov klesajú hladiny gastrínu v plazme.

Inzulinómy:Podávanie oktreotidu vyvoláva pokles cirkulujúceho imunoreaktívneho inzulínu. U pacientov s operabilnými nádormi oktreotid môže pomôcť obnoviť a udržať normoglykémiu pred operáciou. U pacientov s neoperabilnými benígnymi alebo malígnymi nádormi sa môže zlepšiť kontrola glykémie aj bez súčasného trvalého zníženia hladín cirkulujúceho inzulínu.

GRF-ómy:Tieto zriedkavé nádory sú charakterizované tvorbou faktora uvoľňujúceho rastový hormón (GRF), a to samotného, alebo spolu s inými aktívnymi peptidmi. Oktreotid zmierňuje príznaky a prejavy výslednej akromegálie. To je pravdepodobne následok útlmu sekrécie GRF a STH, po ktorom môže dôjsť k zmenšeniu zväčšenej hypofýzy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorazovej i.m. injekcii Sandostatinu LAR dosiahne koncentrácia oktreotidu v sére prechodné začiatočné maximum v priebehu 1 hodiny po podaní, po ktorom nasleduje progresívny pokles na nízku, nedokázateľnú hladinu oktreotidu v priebehu 24 hodín. Po tomto maxime v 1. deň zostáva oktreotid u väčšiny pacientov na subterapeutických hladinách počas nasledujúcich 7 dní. Potom sa koncentrácie oktreotidu opäť zvýšia, dosiahnu rovnovážny stav okolo 14. dňa a zostávajú pomerne stále počas nasledujúcich 3 až 4 týždňov. Najvyššia hladina počas 1. dňa je nižšia ako hladiny počas fázy rovnovážneho stavu, pričom počas 1. dňa nepresiahne uvoľnenie liečiva 0,5% z jeho celkovej hodnoty. Asi po 42. dni koncentrácia oktreotidu pomaly klesá, súčasne s fázou konečného rozkladu polymérového matrixu liekovej formy.

U pacientov s akromegáliou sú priemerné rovnovážne hodnoty koncentrácie oktreotidu po jednorazovej dávke 10 mg, 20 mg a 30 mg Sandostatinu LAR hodnotu 358 ng/l, 926 ng/l a 1710 ng/l. Rovnovážne koncentrácie oktreotidu v sére, ktoré sa dosiahnu po 3 injekciách v 4-týždňových intervaloch, sú vyššie s faktorom približne 1,6 až 1,8 a predstavujú 1557 ng/l a 2384 ng/l po opakovaných injekciách 20 mg a 30 mg Sandostatinu LAR.

U pacientov s karcinoidovými nádormi sa priemerné (a stredové) rovnovážne koncentrácie oktreotidu v sére po opakovaných injekciách 10 mg, 20 mg a 30 mg Sandostatinu LAR podávaných v 4-týždňových intervaloch tiež zvyšovali lineárne s dávkou a boli 1231 (894) ng/l, 2620 (2270) ng/l a 3928 (3010) ng/l.

K akumulácii oktreotidu nad hodnotu, ktorá sa očakáva kvôli prekrývaniu profilov uvoľňovania, nedošlo počas až 28 injekcií Sandostatinu LAR podávaných v mesačných intervaloch.

Farmakokinetický profil oktreotidu po injekcii Sandostatinu LAR odráža profil uvoľňovania z polymérového matrixu a jeho biodegradáciu. Keď sa oktreotid uvoľní do systémového obehu, distribuuje sa v súlade s jeho známymi farmakokinetickými vlastnosťami, ako sa popísali pri s.c. podaní. Distribučný objem oktreotidu pri rovnovážnom stave je 0,27 l/kg a celkový telesný klírens je 160 ml/min. Väzba na bielkoviny plazmy dosahuje 65% a v podstate žiadne liečivo sa neviaže na krvinky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

V štúdiách akútnej toxicity oktreotidu na myšiach sa zistili hodnoty LD₅₀ pri i.v. podaní 72 mg/kg a pri s.c. podaní 470 mg/kg. Hodnota akútnej LD₅₀ oktreotidu pri i.v. podaní stanovená u potkanov bola 18 mg/kg. Oktreotidacetát dobre znášali psy, ktoré dostali až 1 mg/kg telesnej hmotnosti i.v. injekciou ako bolus.

Toxicita pri opakovanom podávaní

V štúdii opakovaného podávania, v ktorej potkany dostávali i.m. injekciou 2,5 mg Sandostatinu LAR v 50 mg mikrosférach každé 4 týždne po dobu 21 týždňov a v ktorej sa pitva vykonala v 26. týždni, sa nepozorovali žiadne pitevné nálezy súvisiace s liekom. Jediné histopatologické nálezy, ktoré sa považovali za významné, boli v mieste podania injekcie u pokusných aj kontrolných zvierat, kde mikrosféry vyvolali reverzibilnú granulomatóznu myozitídu. Po jednorazovej i.m. injekcii Sandostatinu LAR potkanom a králikom sa biodegradácia mikrosfér u oboch druhov ukončila na 75. deň po injekcii.

Mutagenita

Oktreotid a jeho metabolity nemali mutagénny potenciál, keď sa skúmali in vitro vo validovaných testovacích systémoch bakteriálnych a cicavčích buniek. Zvýšený výskyt chromozómových zmien sa pozoroval in vitro v bunkách V79 čínskeho škrečka, hoci len pri vysokých a cytotoxických koncentráciách. Chromozómové aberácie však neboli častejšie v ľudských lymfocytoch inkubovaných s oktreotidacetátom in vitro. In vivo sa nepozorovala žiadna klastogénna aktivita v kostnej dreni myší, ktorým sa i.v. podával oktreotid (mikronukleový test), a nezískali sa dôkazy o genotoxicite u myších samcov pri stanovení reparácie DNK v hlavičkách spermií. Mikrosféry nemali mutagénny potenciál, keď sa skúmali validovaným bakteriálnym testom in vitro.

Karcinogenita/chronická toxicita

V štúdiách na potkanoch, ktoré dostávali s.c. Sandostatin v denných dávkach až do 1,25 mg/kg telesnej hmotnosti, sa prevažne u určitého počtu samcov pozorovali v mieste s.c. podávania fibrosarkómy po 52, 104 a 113/116 týždňoch. Miestne nádory sa vyskytli aj v kontrolnej skupine potkanov, ale vznik týchto nádorov sa pripísal narušenej fibroplázii vyvolanej trvalými dráždivými účinkami v mieste podávania injekcie, ktoré zosilnilo kyslé vehikulum, obsahujúce kyselinu mliečnu a manitol. Tieto nešpecifické tkanivové reakcie sú zjavne charakteristické pre potkany. Neoplastické lézie sa nepozorovali ani u myší, ktoré denne dostávali s.c. injekcie Sandostatinu v dávkach až do 2 mg/kg po dobu 98 týždňov, ani u psov, ktorí denne dostávali s.c. dávky lieku po dobu 52 týždňov.

V štúdii karcinogenity na potkanoch, ktorým sa po dobu 116 týždňov podával s.c. Sandostatin, sa pozorovali v maternici aj endometriálne adenokarcinómy, ktorých výskyt dosiahol štatistickú významnosť pri najvyššom s.c. dávkovaní 1,25 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Tento nález sprevádzal zvýšený výskyt endometritídy, znížený počet ovariálnych corpora lutea, znížený počet adenómov mliečnej žľazy a v maternici dilatácia žliaz a lúmenu, čo poukazuje na stav hormonálnej nerovnováhy. Dostupné informácie jasne naznačujú, že pozorované endokrinne sprostredkované nádory u potkanov sú druhovo špecifické a nie sú významné pre použitie lieku u ľudí.

Reprodukčná toxicita

Štúdie fertility, ako aj pre-, peri- a postnatálne sledovanie potkaních samíc nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť a vývoj potomstva pri s.c. podávaní dávok až do 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Určité spomalenie fyziologického rastu zaznamenané u mláďat bolo prechodné a dalo sa pripísať inhibícii STH, vyvolanej nadmerným farmakodynamickým účinkom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Injekčná liekovka

Polyglactinum 78,35% nominálnej hmotnosti pri plnení, mannitolum 17,0% nominálnej hmotnosti pri plnení.

Naplnená injekčná striekačka

Jedna naplnená injekčná striekačka (disperzné prostredie na injekčnú suspenziu) obsahuje carmellosum natricum 12,5 mg, mannitolum 15 mg, aqua ad iniectabilia q.s. ad 2,5 ml.

6.2 Inkompatibility

Sandostatin LAR mikrosféry na injekciu sa má používať ako obal na jednorazové podanie, bez riedenia inými liekmi. Preto nie sú údaje o kompatibilite s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 2 – 8°C (v chladničke). Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale, aby bola chránená pred svetlom. Sandostatin LAR sa môže uchovávať pri teplote do 25°C v deň podania. Suspenzia sa však smie pripraviť až bezprostredne pred i.m. injekciou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Mikrosféry sú balené v sklenenej injekčnej liekovke s objemom 5 ml, ktorá je uzavretá gumenou zátkou pokrytou teflonovou vrstvou a ochranným hliníkovým pásikom a plastovým uzáverom.

Disperzné prostredie na prípravu injekčnej suspenzie (vehikulum) je balené v naplnenej injekčnej striekačke, ktorá je uzavretá dvoma gumenými zátkami (prednou a piestovou zátkou).

Dve ihly (40 mm, hrúbka 19).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na podanie Sandostatinu LAR intramuskulárnou injekciou

	1 injekčná liekovka s práškom na injekčnú suspenziu Sandostatin LAR 1 naplnená injekčná striekačka obsahujúca diperzné prostredie na prípravu injekčnej suspenzie (vehikulum) + 2 ihly LEN NA PODANIE HLBOKOU INTRAGLUTEÁLNOU INJEKCIOU! Obsah balenia:
	Dôsledne dodržujte pokyny na prípravu injekčnej suspenzie, aby sa zabezpečilo úplné nasýtenie prášku a jeho rovnomerné rozptýlenie pred podaním i.m. injekcie. Suspenzia Sandostatinu LAR sa smie pripraviť až bezprostredne pred podaním. Sandostatin LAR má podať len školený zdravotnícky pracovník.
		Nechajte injekčnú liekovku so Sandostatinom LAR a injekčnú striekačku s vehikulom zohriať na izbovú teplotu. Odstráňte uzáver z injekčnej liekovky so Sandostatinom LAR. Zľahka poklepte na injekčnú liekovku, aby sa prášok usadil na jej dne.
		Odstráňte uzáver z injekčnej striekačky s vehikulom. Nasaďte jednu z priložených ihiel na injekčnú striekačku.
		Dezinfikujte gumenú zátku injekčnej liekovky tampónom napusteným alkoholom. Zaveďte ihlu cez stred gumenej zátky do injekčnej liekovky so Sandostatinom LAR.
		Opatrne, aby ste nezvírili prášok Sandostatin LAR, injikujte všetko vehikulum do injekčnej liekovky tak, aby stekalo po jej vnútornej stene. Neinjikujte vehikulum priamo do prášku. Vytiahnite ihlu z injekčnej liekovky.
		Nepotriasajte injekčnú liekovku, kým vehikulum úplne nezvlhčí prášok Sandostatin LAR (približne 2 – 5 min.). Bez prevracania injekčnej liekovky skontrolujte prášok na jej stenách a dne. Ak sú v prášku ešte suché miesta, počkajte do ich zvlhčenia. Zároveň pripravte pacienta na podanie injekcie.
		Po úplnom zvlhčení prášku injekčnou liekovkou jemne krúžte po dobu 30 – 60 sekúnd, kým sa vytvorí homogénna mliečnobiela suspenzia. Nepotriasajte prudko injekčnú liekovku, pretože by to mohlo spôsobiť vyvločkovanie suspenzie, ktorá sa potom už nedá použiť.
		Okamžite znovu zaveďte ihlu cez gumenú zátku a potom, pri zošikmenej hladine a injekčnej liekovke naklonenej s uhlom asi 45°, pomaly nasajte obsah injekčnej liekovky do injekčnej striekačky. Neprevráťte injekčnú liekovku pri plnení injekčnej striekačky, pretože to môže ovplyvniť odobraté množstvo. Malé množstvo suspenzie obvykle zostane na stenách a dne injekčnej liekovky. Skutočný obsah injekčnej liekovky je vyšší o toto nadstavené množstvo.
		Okamžite nasaďte novú ihlu (z balenia).
		Injekčná suspenzia sa musí podať bezprostredne po jej príprave. Podľa potreby jemne obracajte injekčnú striekačku, aby suspenzia zostala homogénna. Vytlačte z injekčnej striekačky vzduch.
		Dezinfikujte miesto podania tampónom napusteným alkoholom. Zaveďte ihlu do pravého alebo ľavého sedacieho svalu a potiahnite piest, aby ste sa uistili, že nedošlo k prepichnutiu krvnej cievy. Pomaly a pri stálom tlaku na piest striekačky podajte suspenziu i.m. hlbokou intragluteálnou injekciou. Ak sa ihla upchá, použite novú ihlu s rovnakým priemerom (40 mm, hrúbka 19). Sandostatin LAR sa smie podať len hlbokou intragluteálnou injekciou, nikdy i.v. Ak dôjde k prepichnutiu krvnej cievy, použite novú ihlu a podajte injekciu do iného miesta.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Sandostatin LAR 10 mg: 56/0275/00-S

Sandostatin LAR 20 mg: 56/0276/00-S

Sandostatin LAR 30 mg: 56/0277/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Sandostatin LAR 10 mg: 07.11.2000

Sandostatin LAR 20 mg: 21.09.2000

Sandostatin LAR 30 mg: 29.09.2000

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2008

ODPORÚČANIA pre starostlivosť o pacientov počas liečby

Sandostatinom LAR vzhľadom na možnosť

vzniku žlčových kameňov

1. Pred začatím liečby oktreotidom sa u pacientov má vykonať ultrazvukové vyšetrenie žlčníka.

2. Počas celej liečby Sandostatinom LAR sa má pravidelne opakovať ultrazvukové vyšetrenie žlčníka, najlepšie v intervaloch 6 mesiacov.

3. Ak mal pacient kamene už pred začatím liečby, má sa zvážiť prípadný prínos liečby Sandostatinom LAR vzhľadom na prípadné riziko spojené so žlčovými kameňmi. Zatiaľ sa nedokázalo, že by Sandostatin LAR nepriaznivo ovplyvňoval priebeh a prognózu žlčových kameňov, ak sú už prítomné.

4. Postup u pacientov, u ktorých vznikli žlčové kamene počas liečby Sandostatinom LAR:

i. Asymptomatické žlčové kamene

Sandostatin LAR možno buď vysadiť, alebo podávať ďalej, v závislosti od prehodnotenia pomeru prínosu a rizika liečby. V obidvoch prípadoch nie sú potrebné iné opatrenia, len pacienta ďalej sledovať, a to aj častejšie, ak sa to považuje za potrebné.

ii. Symptomatické žlčové kamene

Sandostatin LAR možno buď vysadiť, alebo podávať ďalej, v závislosti od prehodnotenia pomeru prínosu a rizika liečby. V obidvoch prípadoch sa žlčové kamene liečia rovnako ako akékoľvek žlčové kamene, ktoré spôsobujú príznaky. Z medicínskeho hľadiska môže liečba zahŕňať kombináciu žlčových kyselín (napr. kyselinu chenodeoxycholovú [CDCA] spolu s kyselinou ursodeoxycholovou [UDCA]), alebo monoterapiu kyselinou ursodeoxycholovou [UDCA] spolu s ultrazvukovým sledovaním, pokiaľ kamene úplne nevymiznú. Spôsob podávania a trvanie liečby, pozri schválený súhrn charakteristických vlastností CDCA a/alebo UDCA.