+ ipil.sk

Sativex orálna aerodisperzia

Príbalový leták


Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.:2014/04672-Z1B

Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2014/04527-Z1A


Písomná informácia pre používateľa


Sativex orálna aerodisperzia


(delta-9-tetrahydrokanabinol a kanabidiol)


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.


  • Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

  • Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

  • Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

  • Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.


V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Sativex a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieťpredtým, ako použijete Sativex

3. Ako používať Sativex

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Sativex

6. Obsah balenia a ďalšieinformácie

1


1. Čoje Sativex a na čo sa používa

Čo je Sativex a na čo sa používa

Čo je Sativex

Sativex je ústny sprej, ktorý obsahuje výťažky z konope nazývané kanabinoidy.


Na čo sa Sativex používa

Sativex sa používa pri roztrúsenej skleróze (SM, skleróza multiplex) na zlepšenie príznakov súvisiacich so svalovým stuhnutím. Tento stav sa nazýva aj „spasticita“.

Spasticita znamená zvýšenie "svalového napätia", ktoré vyvoláva pocit svalovej stuhnutosti alebo strnulosti. To znamená, že pohyb svalov je oveľa ťažší ako normálne.

Sativex sa používa vtedy, keď vám iné lieky na svalové stuhnutie nepomohli.


4-týždňové skúšanie Sativexu

Vašu liečbu Sativexom môže začať len odborný lekár.

  • Predtým, ako začnete používať Sativex, odborný lekár posúdi váš stav. To znamená, že zistí závažnosť vašej svalovej stuhnutosti. Vyhodnotí odpovede na iné spôsoby liečby.

  • Potom podstúpite 4-týždňové skúšanie Sativexu, po ktorom vykoná váš odborný lekár ďalšie hodnotenie, aby videl, či vám Sativex pomáha.

  • V liečbe Sativexom budete pokračovať iba v tom prípade, ak sa u vás po týchto 4 týždňoch preukáže výrazné zlepšenie príznakov spasticity.


2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Sativex


Nepoužívajte Sativex:

  • ak ste alergický na výťažky z konope alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

  • ak máte vy alebo niektorý váš priamy príbuzný akékoľvek problémy s duševným zdravím, ako sú schizofrénia, psychóza alebo iné významné psychické poruchy. Nepatrí k nim depresia spôsobená vašou sklerózou multiplex.

  • ak dojčíte.


Neužívajte tento liek, ak sa vás týka ktorákoľvek z vyššie uvedených možností. Ak máte nejaké pochybnosti, porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete používať Sativex.


Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Sativex, obráťte sa na svojho lekára alebolekárnika:

  • ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Či ste muž alebo žena, počas používania tohto lieku musíte používať spoľahlivú antikoncepčnú metódu (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Tehotenstvo, dojčenie a antikoncepcia (muži a ženy“).

  • ak máte menej ako 18 rokov.

  • ak máte epilepsiu alebo pravidelné kŕče (záchvaty).

  • ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami.

  • ak máte závažné srdcové ochorenie, ako je angína pektoris, prekonali ste infarkt, máte zle kontrolovaný vysoký krvný tlak, prípadne máte problém s pulzom alebo srdcovým rytmom.

  • ak ste starší človek, najmä ak máte problém s vykonávaním každodenných aktivít, ako je príprava teplých jedál a nápojov.

  • ak ste už v minulosti zneužili nejaký liek alebo návykovú látku.


Ak sa vás týka ktorákoľvek z vyššie uvedených možností (alebo ak si nie ste istý), porozprávajte sa pred začatím užívania Sativexu so svojím lekárom alebo lekárnikom.


Iné lieky a Sativex

Ak teraz používate alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používaťďalšie lieky, povedzteto svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.Dôvodom je, že Sativex môže ovplyvňovať spôsob, akým účinkujú niektoré iné lieky. Takisto niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať spôsob, akým účinkuje Sativex.


Oznámte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi najmä to, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

  • Lieky, ktoré zmierňujú úzkosť (sedatíva) alebo vám umožňujú lepší spánok (hypnotiká). Tieto lieky môžu zvyšovať vedľajšie účinky Sativexu a môžu zvyšovať riziko pádov a iných nehôd.

  • Lieky na uvoľnenie svalov, ako je baklofén alebo diazepam. Dôvodom je, že používanie Sativexu spolu s týmito liekmi môže zvyšovať riziko, že spadnete.


Ak sa vás týka ktorákoľvek z vyššie uvedených možností (alebo ak si nie ste istý), porozprávajte sa pred začatím používania Sativexu so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak navštívite iného lekára alebo pôjdete do nemocnice, informujte ich o všetkých liekoch, ktoré užívate.


Sativex a jedlo, nápoje a alkohol

  • Vo všeobecnosti je v čase používania Sativexu potrebné vyhýbať sa alkoholickým nápojom, najmä na začiatku liečby alebo pri zmene dávky. Ak počas používania Sativexu pijete alkohol, uvedomte si, že súčasné používanie Sativexu a alkoholu môže zvyšovať ich účinky (ako je strata rovnováhy alebo schopnosť rýchlo reagovať), čo by mohlo zvýšiť riziko pádov alebo iných nehôd.

  • Sativex môžete užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri však nižšie uvedenú časť 3 “Ako používať Sativex”).


Tehotenstvo, dojčenie a antikoncepcia (muži a ženy)

  • Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete používať tento liek.

  • Počas tehotenstva nepoužívajte Sativex, pokiaľ vám to neodporučí váš lekár.

  • Či ste muž alebo žena, počas používania tohto lieku musíte používať spoľahlivú antikoncepčnú metódu. V jej používaní pokračujte minimálne 3 mesiace po ukončení liečby.

  • Nepoužívajte Sativex počas dojčenia.


Ak ste tehotná alebo dojčíte, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete používať akýkoľvek liek.


Vedenie vozidiel a obsluha strojov

  • Keď začnete prvýkrát používať Sativex, a pokým nebudete mať stanovenú stabilnú dennú dávku, nesmiete viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

• Sativex môže spôsobiť, že sa budete cítiť ospalý alebo budete mať závraty, čo môže ovplyvniť váš úsudok a výkon pri kvalifikovaných prácach. Vyskytli sa tiež zriedkavé hlásenia, že liek spôsobil krátku stratu vedomia.

• Keď si už navyknete na používanie Sativexu a vaša dávka bude stabilná, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje v prípade, že vám Sativex spôsobuje účinky, ako sú ospalosť a závraty, ktoré by mohli zhoršiť vašu schopnosť vykonávať tieto činnosti. Ak nemáte istotu, neveďte vozidlá a neobsluhujte stroje.


Sativex a cestovanie do zahraničia

Pred odchodom do zahraničia si overte, či môžete legálne vyviesť tento liek pre vašu potrebu do krajiny, ktorá je cieľom vašej cesty a do krajín, cez ktoré prechádzate.

  • Sativex patrí medzi kontrolované lieky a jeho právny stav sa medzi jednotlivými krajinami líši.

  • Vedenie vozidiel v čase používania Sativexu môže byť v niektorých krajinách nezákonné.


Sativex obsahuje etanol a propylénglykol

  • Sativex obsahuje približne 50 obj. % etanolu (alkohol), t. j. až do 40 mg na dávku. Množstvo alkoholu v maximálnej dennej dávke u väčšiny ľudí (12 vstrekov) je približne rovnaké ako sa nachádza v dvoch čajových lyžičkách (10 ml) piva a približne jednej čajovej lyžičke (5 ml vína). Tento liek môže byť škodlivý pre tých, ktorí trpia alkoholizmom.

  • Sativex obsahuje propylénglykol, ktorý môže spôsobiť podráždenie.


3. Ako používaťSativex

. Ako užívať Sativex

Vždy používajte tento liekpresne tak, ako vámpovedal váš lekár.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Sativex si podávajte len do úst – na vnútornú stranu líca alebo pod jazyk.

  • Sativex môžete používať s jedlom alebo bez jedla. Požívanie Sativexu spolu s jedlom však môže ovplyvniť množstvo, ktoré vaše telo prijme. Podľa možnosti sa snažte používať Sativex zakaždým rovnakým spôsobom vo vzťahu k jedlu, aby ste vždy dosiahli rovnaký účinok.


Otvorenie spreja a jeho príprava na použitie

1. Vyberte sprej z chladničky (dôležitú informáciu o uchovávaní Sativexu nájdete v časti 5).

2. Na nálepku, ktorú nájdete v škatuľke, napíšte dátum otvorenia spreja. Nalepte nálepku na sprej tak, aby ste mohli kontrolovať dátum. Nepoužívajte sprej, ak bol otvorený dlhšie ako 6 týždňov (42 dní).

3. Pred použitím sprejovú nádobku jemne pretrepte.

4. Odstráňte ochranný uzáver.

5. Držte sprej medzi palcom a prostredníkom. Položte ukazovák na trysku.

6. Sprej držte vo zvislej polohe, potom cvične 2 až 3-krát streknite na papierový obrúsok,

kým sa neobjaví jemný sprej. Tieto streky pripravia pumpičku na použitie a zaistia, že bude správne fungovať.

7. Teraz je sprej pripravený na použitie. Nemusíte robiť žiadne ďalšie cvičné streky dovtedy, kým neotvoríte novú sprejovú nádobku.



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" name="Obrázek1" align="left" hspace="12" width="227" height="176" border="0">Používanie spreja

1. Držte sprej medzi palcom a prostredníkom. Položte ukazovák na trysku.

2. Držte sprej vo zvislej polohe a nasmerujte si ho do úst (orálne použitie). Nasmerujte si trysku pod jazyk alebo na vnútornú stranu líca. Pri každej aplikácii spreja zmeňte oblasť aplikácie v ústach. Pomôže vám to vyhnúť sa nepríjemnému pocitu na jednom mieste.

3. Jemne stlačte trysku. Nepodávajte naraz viac ako jeden vstrek, ani ak budete mať pocit, že ste si aplikovali len malé množstvo spreja.

4. Nasaďte späť ochranný uzáver.


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" name="Obrázek2" align="bottom" width="199" height="201" border= "0">


Ak sa vám sprej dostane náhodou do očí, čím skôr si ich vypláchnite vodou.

  • Sprej nevdychujte.

  • Nepoužívajte sprej v blízkosti detí a domácich zvierat.

  • Nepoužívajte sprej v blízkosti otvoreného ohňa alebo tepelných zdrojov.


Zisťovanie, koľko lieku použiť

Počet vstrekov, ktoré každý deň potrebujete, závisí od vás ako jednotlivca. Každá osoba potrebuje iný počet vstrekov na dosiahnutie najlepšej úľavy od svalovej stuhnutosti s čo najmenším počtom nežiaducich účinkov.

  • Keď začínate prvýkrát používať Sativex, musíte dodržiavať dni a počty uvedené v nasledujúcej tabuľke, pokým nezistíte, aký počet vstrekov je pre vás najlepší.

  • Keď zistíte, ktorý počet vstrekov je pre vás najlepší, vo zvyšovaní vstrekov nepokračujte.

  • Môže to trvať len niekoľko dní, ale môže to trvať až 2 týždne. Snažte sa používať tento počet vstrekov každý deň. Následne si môžete tento počet vstrekov rozdeliť rovnomerne na celý deň.

  • Neaplikujte si naraz viac ako jeden vstrek. Medzi jednotlivými vstrekmi vždy urobte aspoň 15-minútovú prestávku.

  • Počas prvých pár dní používania Sativexu sa príliš nenamáhajte, pokým nezistíte, aký má na vás vplyv.

  • Ak začnete pociťovať nežiaduce účinky (obvykle závraty), každý deň si aplikujte o jeden vstrek menej, pokým nezaznamenáte najlepšiu úľavu od príznakov s čo najmenším počtom nežiaducich účinkov.

  • Keď zistíte, aký počet vstrekov je pre vás najlepší, snažte sa aplikovať si tento počet každý deň. Následne si môžete tento počet vstrekov rovnomerne rozdeliť na celý deň spôsobom, aký vám vyhovuje. Medzi jednotlivými vstrekmi zakaždým urobte aspoň 15-minútovú prestávku.

Počet vstrekov

Ráno

(medzi zobudením a poludním)

Večer

(medzi 16:00 hod. a uložením sa na nočný spánok)

Celkový počet vstrekov každý deň

1. deň

0

1

1

2. deň

0

1

1

3. deň

0

2

2

4. deň

0

2

2

5. deň

1

2

3

6. deň

1

3

4

7. deň

1

4

5

8. deň

2

4

6

9. deň

2

5

7

10. deň

3

5

8

11. deň

3

6

9

12. deň

4

6

10

13. deň

4

7

11

14. deň

5

7

12
Nepoužívajte viac ako 12 vstrekov v jednom dni, pokiaľ vám to nenariadi váš lekár.

Ak použijete viac Sativexu, ako máte

Ak ste omylom použili viac tohto lieku, ako normálne používate, môžete:

  • vidieť alebo počuť veci, ktoré neexistujú (halucinácie).

  • cítiť závrat, ospalosť alebo zmätenosť.

  • pociťovať zmenu tepovej frekvencie srdca.

  • Ak ste použili viac Sativexu, ako ste mali, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


Ak zabudnete použiť Sativex

  • Ak zabudnete použiť dávku, aplikujte si sprej hneď ako si spomeniete alebo keď pocítite, že potrebujete užiť liek.

  • Nepoužívajte 2 vstreky naraz, aby ste nahradili vynechaný vstrek.


Zistenie, či je váš sprej takmer prázdny

Po 3 cvičných strekoch váš sprej obsahuje až 90 vymeraných strekov.Keď sa sprej začína vyprázdňovať, môže dôjsť ku zmene zvuku sprevádzajúceho činnosť spreja. Taktiež môžete zistiť, že vstrek vyvoláva vo vašich ústach iný pocit. Je to spôsobené tým, že váš sprej je takmer prázdny. Keď sa tak stane, mali by ste si otvoriť novú sprejovú nádobku.


Ak prestanete používať Sativex

Ak sa z akéhokoľvek dôvodu rozhodnete prestať používať Sativex, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Ak prestanete užívať liek náhle, môže to na krátky čas ovplyvniť váš spánok, chuť do jedla alebo pocity. Ak prestanete používať Sativex, svalová stuhnutosť sa obvykle postupne vráti.


Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. Možné vedľajšie účinky


Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. S vyššou pravdepodobnosťou sa vyskytujú na začiatku liečby. Vedľajšie účinky sú vo väčšine prípadov celkom mierne a obvykle do niekoľkých dní vymiznú.

  • Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, užívajte menej vstrekov alebo prestaňte používať Sativex dovtedy, kým sa nezačnete opäť cítiť normálne.

  • Keď začnete znovu používať liek, vráťte sa k tomu počtu vstrekov, pri ktorom ste necítili tieto nežiaduce účinky.

  • Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.


Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

• Pocit závratu alebo únavy.


Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• Pocit depresie alebo zmätenosti.

• Pocit nadmerného vzrušenia alebo strata kontaktu s realitou.

• Problémy s pamäťou alebo poruchy koncentrácie.

• Pocit ospalosti alebo závraty.

• Rozmazané videnie.

• Problémy s rečou.

• Jedenie viac alebo menej ako obvykle.

• Zmena vnímania chuti alebo sucho v ústach.

• Zápcha alebo hnačka.

• Pocit na vracanie alebo vracanie.

• Problémy s ústami, vrátane pálenia, bolesti alebo vredov v ústach.

• Nedostatok energie alebo pocit slabosti alebo celkový zlý pocit.

• Pocit abnormálnosti alebo opitosti.

• Strata rovnováhy alebo pád.


Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• Videnie alebo počutie vecí, ktoré neexistujú (halucinácie).

• Viera v myšlienky, ktoré nie sú pravdivé.

• Pocit, že ostatní ľudia sú proti vám.

• Myšlienky na samovraždu.

• Mdloby.

• Zmeny frekvencie pulzu, srdcového rytmu alebo krvného tlaku.

• Bolesť hrdla alebo podráždenie hrdla.

• Bolesť brucha.

• Zmena sfarbenia úst alebo zubov.

• Podráždenie v mieste aplikácie Sativexu.

  • Červené a opuchnuté ústa alebo olupovanie sliznice v ústach. Prestaňte aplikovať sprej na tieto oblasti.


Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.


5. Ako uchovávať Sativex


  • Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

  • Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli (škatuľke) po “EXP”. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

  • Neotvorený Sativex uchovávajte vo zvislej polohe, v pôvodnej škatuľke, v chladničke (2 oC až 8 oC). Ak nebude uchovávaný v chladničke, stane sa nestabilný a pravdepodobne nebude účinkovať.

  • Otvorený Sativex uchovávajte vo zvislej polohe pri teplote neprevyšujúcej 25 oC.

  • Nepoužívajte Sativex, ak bol otvorený viac ako 42 dní.

  • Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. Obsah balenia a ďalšie informácie


Čo Sativex obsahuje

  • Liečivá sú extrakty z konope. Každý mililiter (ml) obsahuje 38-44 mg a 35-42 mg dvoch extraktov (jemných extraktov) z listu a kvetu Cannabis sativa L. zodpovedajúcich 27 mg/ml delta-9-tetra-hydrokanabinolu (THC) a 25 mg/ml kanabidiolu (CBD). Každých 100 mikrolitrov spreja obsahuje 2,7 mg THC a 2,5 mg CBD.

  • Ďalšie zložky (pomocné látky) sú etanol, propylénglykol a silica mäty piepornej.


Ako vyzerá Sativex a obsah balenia

Sativex je žltohnedákvapalina v 10 ml sklenenej sprejovej nádobke s pumpičkou. Pumpičku chráni plastový uzáver.


Počet vymeraných strekov v nádobke je až 90 strekov (po 3 cvičných strekoch).


Sativex je balený ako jedna, 2, 3, 4, 5, 6, 10 alebo 12 sprejových nádobiek v každej škatuli.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

GW Pharma Limited, Salisbury, Wiltshire UK, SP4 0JQ


Cestovanie do zahraničia so Sativexom

Overte si, či je legálne vyvážať tento liek do krajín, kam cestujete a cez ktoré prechádzate.

Sativex patri medzi kontrolované lieky, a preto sa jeho právny stav medzi jednotlivými krajinami líši.

Vedenie vozidiel v čase používania Sativexu môže byť v niektorých krajinách nezákonné.


Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovanáv 02/2015.


Sativex je registrovaná obchodná známka spoločnosti GW Pharma Ltd.


8



Sativex orálna aerodisperzia

Súhrn údajov o lieku

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.:2013/07990-Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2014/04527-Z1A


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU


Sativex orálna aerodisperzia


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Každých 100 mikrolitrov aerodisperzie obsahuje:

2,7 mg delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC) a 2,5 mg kanabidiolu (CBD).


Každý ml obsahuje:

38-44 mg a 35-42 mg dvoch extraktov (vo forme jemných extraktov) z Cannabis sativa L., folium cum flore (list a kvet konopy) zodpovedajúcich 27 mg delta-9-tetrahydrokanabinolu a 25 mg kanabidiolu.

Extrakčný roztok: tekutý oxid uhličitý.


Pomocná látka so známym účinkom:každých 100 mikrolitrov spreja tiež obsahuje až do 0,04 g alkoholu.


Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Orálna aerodisperzia.

Žltohnedý roztok v sprejovej nádobke.


4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikácie


Sativex je indikovaný ako liečba na zlepšenie symptómov u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou spasticitou spôsobenou sklerózou multiplex (SM), ktorí adekvátne nereagovali na inú antispastickú liečbu, a u ktorých sa počas úvodného skúšania terapie preukázalo klinicky signifikantné zlepšenie symptómov súvisiacich so spasticitou.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


Sativex je určený len na orálne použitie.


Sativex je určený na použitie ako doplnok súčasnej antispastickej liečby pacienta.


Liečbu musí začať a dohliadať na ňu lekár s odbornými znalosťami v oblasti liečby tejto skupiny pacientov.


Dospelí:

Sprejovú nádobku je potrebné pred použitím pretrepať a sprej nasmerovať na rôzne miesta slizničného povrchu úst tak, aby sa pri každom použití produktu zmenilo miesto aplikácie.

Pacienti majú byť poučení, že môže trvať až dva týždne, kým sa zistí optimálna dávka, a že počas tohto obdobia sa môžu objaviť nežiaduce účinky, najčastejšie závraty. Tieto nežiaduce účinky sú zvyčajne mierne a po niekoľkých dňoch ustúpia. Lekári však majú na základe ich závažnosti a intenzity zvážiť zachovanie aktuálnej dávky, zníženie dávky alebo aspoň dočasné prerušenie liečby.

Aby sa minimalizovala variabilita biologickej dostupnosti u jednotlivého pacienta, podávanie Sativexu sa má čo možno najviac štandardizovať vzhľadom na príjem potravy (pozri časť 4.5). Okrem toho si začatie alebo ukončenie užívania niektorých súbežne užívaných liekov môže vyžadovať novú titráciu dávky (pozri časť 4.5).



Titračná fáza:

Na dosiahnutie optimálnej dávky je potrebná titračná fáza. Počet a načasovanie vstrekov sa bude medzi jednotlivými pacientmi líšiť.

Počet vstrekov sa má každý deň zvyšovať podľa schémy uvedenej nižšie v tabuľke. Popoludňajšia/večerná dávka sa má užívať kedykoľvek medzi 16:00 hod. a uložením sa na nočný spánok. Keď sa zavedie ranná dávka, má sa užívať kedykoľvek medzi zobudením a poludním. Pacient môže ďalej postupne zvyšovať dávku o jeden vstrek denne až po maximum 12 vstrekov za deň dovtedy, kým nedosiahne optimálnu úľavu od symptómov. Medzi jednotlivými vstrekmi má byť aspoň 15-minútová prestávka.


Deň

Počet vstrekov ráno

Počet vstrekov večer

(Celkový počet vstrekov za deň)

1

0

1

1

2

0

1

1

3

0

2

2

4

0

2

2

5

1

2

3

6

1

3

4

7

1

4

5

8

2

4

6

9

2

5

7

10

3

5

8

11

3

6

9

12

4

6

10

13

4

7

11

14

5

7

12

Udržiavacia fáza:

Po titračnej fáze sa pacientom odporúča zachovávať dosiahnutú optimálnu dávku. V klinických skúšaniach bola stredná hodnota dávky u pacientov so sklerózou multiplex osem vstrekov za deň. Po dosiahnutí optimálnej dávky si pacienti môžu rozložiť jednotlivé vstreky počas dňa podľa individuálnej odozvy a tolerancie. Ak dôjde k akejkoľvek zmene závažnosti stavu pacienta, zmene súbežnej liečby alebo ak sa vyvinú ťažké nepriaznivé reakcie, môže byť vhodná opätovná titrácia smerom nahor alebo nadol. Dávky vyššie ako 12 vstrekov za deň sa neodporúčajú.


Lekárska prehliadka:

Pred začiatkom terapie sa má dôkladne zhodnotiť závažnosť symptómov súvisiacich so spasticitou a odozva na štandardnú antispastickú liečbu. Sativex je indikovaný len u tých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou spasticitou, ktorí neadekvátne reagovali na inú antispastickú liečbu. Odozva pacienta na Sativex sa má po štyroch týždňoch liečby prehodnotiť. Ak sa počas tohto úvodného skúšania terapie nespozoruje klinicky signifikantné zlepšenie symptómov súvisiacich so spasticitou, liečbu treba ukončiť.V klinických skúšaniach to bolo definované ako aspoň 20 % zlepšenie symptómov súvisiacich so spasticitou na pacientmi zaznamenanej číselnej hodnotiacej stupnici od 0-10 (pozri časť 5.1). Význam dlhodobej terapie sa má pravidelne prehodnocovať.


Deti

Sativex sa neodporúča používať u detí alebo dospievajúcich mladších ako 18 rokov z dôvodu nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti.


Starší pacienti

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie u starších pacientov, aj keď klinických skúšaní sa zúčastnili aj pacienti do 90 rokov. Keďže starší pacienti môžu byť náchylnejší na vznik niektorých nežiaducich reakcií na CNS, je potrebné dávať pozor na osobnú bezpečnosť, napríklad pri príprave teplých jedál a nápojov.


Pacienti s významným zhoršením hepatálnych a renálnych funkcií

Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pacientov so zhoršenými hepatálnymi alebo renálnymi funkciami.V týchto subpopuláciách pacientov však môžu byť účinky Sativexu zvýraznené alebo predĺžené.V týchto populáciách pacientov sa odporúča časté klinické hodnotenie stavu lekárom (pozri časť 4.4).


4.3 Kontraindikácie


Sativex je kontraindikovaný u pacientov:

  • s precitlivenosťou na kanabinoidy alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

  • s anamnézou, podozrením na anamnézu alebo rodinnou anamnézou schizofrénie alebo iného psychotického ochorenia; anamnéza ťažkej poruchy osobnosti alebo inej významnej psychiatrickej poruchy s výnimkou depresie súvisiacej so základným ochorením.

  • u dojčiacich žien (vzhľadom na predpokladané významné hladiny kanabinoidov v materskom mlieku a potenciálne nežiaduce účinky na vývoj dojčiat).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Často sú hlásené mierne alebo stredne ťažké závraty. Najčastejšie sa objavujú počas niekoľkých prvých týždňov liečby.


Sativex sa neodporúča používať u detí alebo dospievajúcich mladších ako 18 rokov z dôvodu nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti.


Po podaní úvodnej dávky sa pozorovali zmeny pulzovej frekvencie a krvného tlaku, preto je počas titrácie úvodnej dávky nevyhnutné postupovať opatrne. Pri používaní Sativexu boli pozorované epizódy straty vedomia. Používanie Sativexu sa neodporúča u pacientov so závažným kardiovaskulárnym ochorením. Po podávaní Sativexu zdravým dobrovoľníkov v dávkach do 18 vstrekov dvakrát denne však nedošlo k žiadnym klinicky relevantným zmenám v trvaní QTc, PR alebo QRS intervalu, pulzovej frekvencie ani krvného tlaku.


Kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné postupovať opatrne pri liečbe pacientov s anamnézou epilepsie alebo opakujúcich sa záchvatov.


Počas liečby Sativexom boli hlásené psychiatrické symptómy ako úzkosť, ilúzie, zmeny nálady a paranoidné predstavy. Tieto symptómy sú pravdepodobne dôsledkom prechodných účinkov na CNS, zvyčajne bývajú mierne až stredne závažné a dobre tolerované. Dá sa očakávať, že po zredukovaní alebo prerušení liečby Sativexom ustúpia.


Hlásené boli aj prípady dezorientácie (alebo zmätenosti), halucinácií a klamlivých vnemov alebo prechodné psychotické reakcie, a v niektorých prípadoch nebolo možné vylúčiť príčinnú súvislosť medzi podávaním Sativexu a suicidálnymi predstavami. Za ktorýchkoľvek z týchto okolností sa má Sativex okamžite prestať podávať a pacient sa má monitorovať dovtedy, kým symptóm úplne nevymizne.


Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie u pacientov so signifikantným zhoršením hepatálnych alebo renálnych funkcií. THC a CBD sa metabolizujú v pečeni a približne jedna tretina materských drog a ich metabolitov sa vylučuje močom (zvyšok stolicou). Niektoré metabolity THC môžu byť psychoaktívne. Z uvedeného vyplýva, že systémová expozícia a účinky Sativexu závisia od renálnych aj hepatálnych funkcií, a u pacientov so signifikantne zhoršenými hepatálnymi alebo renálnymi funkciami môžu byť účinky Sativexu zvýraznené alebo predĺžené. U týchto skupín pacientov sa odporúča časté klinické hodnotenie stavu lekárom.


Sativex obsahuje približne 50 obj. % etanolu. Každá dávka obsahuje do 0,04 g etanolu. Malý pohár vína (125 ml) s nominálnym obsahom etanolu 12 obj. % by obsahoval približne 12 g etanolu. Väčšina pacientov reaguje na dávky do a vrátane 12 vstrekov za deň, ktoré by obsahovali menej ako 0,5 g etanolu.


Pacientom, u ktorých došlo k redukcii spasticity, a ktorých svalová sila nie je dostatočná na udržanie polohy alebo vytrvanie pri chôdzi môže hroziť riziko zvýšeného výskytu pádov. Navyše k zvýšenému riziku pádov, nepriaznivé účinky Sativexu na CNS, predovšetkým u starších pacientov by potenciálne mohli mať dopad na rozličné aspekty osobnej bezpečnosti, napríklad pri príprave teplých jedál a nápojov.


Aj keď existuje teoretické riziko aditívneho účinku zvyšujúceho riziko pádov s látkami spôsobujúcimi relaxáciu svalov ako je baklofén a benzodiazepíny, v klinických štúdiách so Sativexom tento účinok nebol pozorovaný. Pacientov je však treba na túto možnosť upozorniť.


Aj keď sa nepozoroval žiadny vplyv na fertilitu, v nezávislých výskumoch na zvieratách sa zistilo, že kanabinoidy majú vplyv na spermatogenézu. Pacientky v reprodukčnom veku a mužskí pacienti s partnerkou v reprodukčnom veku majú počas trvania terapie a tri mesiace po ukončení terapie zabezpečiť dodržiavanie spoľahlivých antikoncepčných opatrení (pozri časť 4.6).


Pacienti s anamnézou zneužívania návykových látok môžu mať väčší sklon zneužívať aj Sativex (pozri časť 5.1).


Náhle ukončenie dlhodobej liečby Sativexom neviedlo k zhodnému modelu alebo časovému profilu abstinenčných príznakov a pravdepodobné dôsledky budú obmedzené na výskyt prechodných porúch spánku, emócií alebo apetítu u niektorých pacientov. Pri dlhodobom používaní sa nepozorovalo žiadne zvýšenie denného dávkovania a stupne „intoxikácie" nahlasované samotnými pacientmi sú nízke. Z týchto dôvodov je vznik závislosti na Sativexe nepravdepodobný.


Boli hlásené nežiaduce reakcie, ktoré by mohli súvisieť so spôsobom podávania lieku. Reakcie v mieste aplikácie lieku tvorilo najmä mierne až stredne silné štípanie v čase aplikácie. Medzi časté reakcie v mieste aplikácie lieku patrí bolesť v mieste aplikácie, bolesť a diskomfort v ústnej dutine, dysgeuzia, ulcerácie v ústach a glosodýnia. Pozorovali sa dva prípady možnej leukoplakie, žiadna z nich však nebola histologicky dokázaná; tretí prípad nesúvisel s podávaním lieku. Vzhľadom na tieto skutočnosti sa pacientom, ktorí zaznamenajú diskomfort alebo ulceráciu v mieste aplikácie lieku odporúča, aby obmieňali miesto aplikácie lieku v ústach, a aby viac nevstrekovali liek na boľavú alebo zapálenú sliznicu. Pri dlhodobom podávaní lieku sa odporúča aj pravidelné kontrolovanie ústnej sliznice. Ak sa spozorujú lézie alebo pretrvávajúca bolestivosť, podávanie lieku treba prerušiť dovtedy, kým nedôjde k úplnému vymiznutiu ťažkostí.


Pre prípad cestovania do zahraničia majú byť pacienti poučení, že vyvážanie tohto lieku do niektorých krajín môže byť ilegálne. Treba im odporučiť, aby si pred cestovaním so Sativexom overili jeho právny status v príslušných krajinách.


Gravidita a laktácia: pozri časť 4.6


4.5 Liekové a iné interakcie


Dve hlavné zložky Sativexu, delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD) sa metabolizujú prostredníctvom enzymatického systému cytochrómu P450.


Inhibičné účinky Sativexu na hlavné enzýmy CYP 450,CYP3A4 a CYP2C19 sa vyskytli in vitropri koncentráciách, ktoré boli značne vyššie ako maximálne expozície sledované v klinických skúšaniach. Neočakávajú sa žiadne interakcie s ohľadom na riziká u substrátov CYP3A4.


V in vitroštúdii skúmajúcej 1:1 % (obj) rastlinných liečiv (RLS) THC a RLS CBD sa pri dávkach do 1µmol/l (314 ng/ml) nepozorovala žiadna relevantná indukcia izoenzýmov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 cytochrómu P450 v ľudských hepatocytoch.


Súbežná liečba inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom spôsobila zvýšenie hodnôt Cmaxa AUC THC (1,2- násobne, a 1,8-násobne, v uvedenom poradí), jeho primárneho metabolitu (3-násobne, a 3,6-násobne v uvedenom poradí) a CBD (2- násobne, a 2-násobne v uvedenom poradí). Z uvedeného vyplýva, že ak sa počas liečby Sativexom začne alebo ukončí súbežná medikamentózna liečba inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol, ritonavir, klaritromycín), môže byť potrebná titrácia novej dávky (pozri časť 4.2).



Po liečbe induktorom CYP3A4 rifampicínom sa pozorovali zníženia hodnôt Cmaxa AUC THC (40 %, a 20 % zníženie v uvedenom poradí), jeho primárneho metabolitu (85 % a 87 % zníženie v uvedenom poradí) a CBD (50 % a 60 % zníženie v uvedenom poradí). Z uvedeného vyplýva, že je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe silnými induktormi enzýmov (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) vždy, keď je to možné. Pokiaľ je súbežná liečba nevyhnutná, odporúča sa opatrná titrácia dávky, a to najmä do dvoch týždňov po ukončení liečby induktormi enzýmov.



Opatrne je potrebné postupovať pri hypnotikách, sedatívach a liekoch s potenciálnym sedatívnym účinkom, pretože môže dôjsť k aditívnemu účinku na sedáciu a svalovorelaxačné účinky.


Aj keď sa u pacientov, ktorí užívajú antispastické látky so Sativexom nevyskytla vyššia miera nežiaducich príhod, v prípade, že sa Sativex podáva súčasne s týmito látkami je potrebné postupovať opatrne, pretože môže dôjsť k zníženiu svalového tonusu a sily, čo vedie k väčšiemu riziku pádov.

Sativex môže interagovať s alkoholom a ovplyvniť koordináciu, koncentráciu a schopnosť rýchlo reagovať. Vo všeobecnosti je v čase užívania Sativexu potrebné vyhýbať sa alkoholickým nápojom, najmä na začiatku liečby alebo pri zmene dávky.Pacienti majú byť poučení, že ak budú v čase užívania Sativexu piť alkohol, aditívne účinky na CNS môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje a zvýšiť riziko pádov a iných nehôd.


4.6 Fertilita, gravidita a laktácia


Skúsenosti týkajúce sa účinkov Sativexu na reprodukciu u ľudí sú nedostatočné. Z tohto dôvodu majú muži a ženy v reprodukčnom veku i počas trvania liečby a tri mesiace po ukončení liečby dodržiavať spoľahlivé antikoncepčné opatrenia.


Gravidita

Sativex sa nemá užívať počas gravidity pokiaľ sa nezváži, že prínos liečby preváži potenciálne riziká pre plod a/alebo embryo.


Laktácia

Dostupné farmakodynamické / toxikologické údaje na zvieratách potvrdili vylučovanie Sativexu / metabolitov do ľudského mlieka (detaily pozri časť 5.3).

Riziko u dojčeného dieťaťa nemožno vylúčiť. Sativex je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3)

Fertilita

V štúdiách fertility na hlodavcoch sa nezistil žiaden účinok liečby Sativexom na samcov alebo samice. U mláďat matiek liečených Sativexom sa nezistil účinok na fertilitu.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje



Sativex môže vyvolávať nežiaduce účinky, ako sú závraty a somnolencia, čo môže zhoršiť úsudok a výkon pri kvalifikovaných prácach. Ak sa u pacientov prejavujú akékoľvek významné účinky na CNS, ako sú závraty alebo somnolencia, nemajú viesť vozidlá, obsluhovať stroje ani sa zapájať do žiadnej nebezpečnej aktivity. Pacienti majú byť informovaní, že o Sativexe je známe, že spôsobil niekoľko prípadov straty vedomia.


  1. Nežiaduce účinky


Klinický program skúmajúci Sativex doposiaľ zahrnul 1500 pacientov so SM do placebom kontrolovaných a dlhodobých otvorených štúdií, v ktorých niektorí pacienti užívali do 48 vstrekov za deň.


Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas prvých štyroch týždňov expozície boli závraty, ktoré sa objavujú hlavne počas úvodnej titračnej fázy, a únava. Tieto reakcie sú zvyčajne mierne až stredne silné a ustúpia do niekoľkých dní, a to aj v prípade, že liečba pokračuje ďalej (pozri časť 4.2). Keď sa použil odporúčaný rozpis na titrovanie dávky, výskyt závratov a únavy sa počas prvých štyroch týždňov značne znížil.


Frekvencia výskytu nežiaducich príhod s pravdepodobným vzťahom k užívaniu Sativexu zistená v placebom kontrolovaných skúšaniach lieku u pacientov so SM, zoradená podľa Triedy orgánových systémov (TOS) je uvedená nižšie (niektoré z týchto nežiaducich príhod môžu byť súčasťou základného ochorenia).

MedDRA TOS

Veľmi časté
 1/10

Časté
 1/100 až 1/10

Menej časté
 1/1000 až 1/100

Infekcie a nákazy

faryngitída

Poruchy metabolizmu a výživy

anorexia (vrátane zníženého apetítu), zvýšený apetít

Psychické poruchy

depresia, dezorientácia, disociácia, euforická nálada,

halucinácie (nešpecifikované, sluchové, zrakové), bludy, paranoja, suicidálne myšlienky

klamlivé vnemy*

Poruchy nervového systému

závraty

amnézia, poruchy rovnováhy, poruchy pozornosti, dysartria, dysgeuzia, letargia, zhoršenie pamäte, somnolencia

synkopa

Poruchy oka

rozmazané videnie

Poruchy ucha a labyrintu

vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

palpitácie, tachykardia

Poruchy ciev

hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

podráždenie hrdla

Poruchy gastrointestinálneho traktu

zápcha, hnačka, sucho v ústach, glosodýnia, ulcerácie v ústach, nauzea, diskomfort v ústnej dutine, bolesť v ústnej dutine, vracanie

bolesti brucha (hornej časti), zmeny sfarbenia sliznice úst*, poruchy sliznice úst, odlupovanie sliznice úst*, stomatitída, zmeny sfarbenia zubov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

únava

bolesť v mieste aplikácie, asténia, pocit abnormálnosti, pocit opitosti, nepokoj

podráždenie v mieste aplikácie

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

pád

* hlásené v dlhodobých otvorených štúdiách:

Hlásený bol jediný prípad komorovej bigemínie, avšak k tejto udalosti došlo v kontexte akútnej alergickej reakcie na orechy.


Pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.7.


Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie


Nie sú žiadne skúsenosti s úmyselným predávkovaním pacientov Sativexom. V dôkladnej štúdii QT intervalu u 257 jednotlivcov užívajúcich Sativex sa však pri aplikácii 18 vstrekov v priebehu 20 minút dvakrát denne pozorovali známky a príznaky predávkovania/otravy. Pozostávali z reakcií typu akútnej intoxikácie, vrátane závratov, halucinácií, preludov, paranoje, tachykardie alebo bradykardie s hypotenziou. U troch zo 41 jedincov užívajúcich dávku 18 vstrekov dvakrát denne sa predávkovanie prejavilo ako prechodná toxická psychóza, ktorá ustúpila po prerušení liečby. Dvadsaťdva jedincov, ktorí dostávali tento podstatný viacnásobok odporúčanej dávky úspešne ukončilo 5-dňovú študijnú fázu.


V prípade predávkovania sa má podávať symptomatická a podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti



Farmakoterapeutická skupina: iné analgetiká a antipyretiká, ATC kód: N02BG10


Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Sativexom pri spasticite v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie(informácieo použitív pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).


Mechanizmus účinku

Kanabinoidné receptory CB1a CB2 sa ako súčasť ľudského endokanabinoidného systému (EKS) nachádzajú prevažne na nervových zakončeniach, kde zohrávajú úlohu v retrográdnej regulácii synaptickej funkcie. THC pôsobí na CB1aj CB2receptoroch ako čiastočný agonista, napodobňuje účinky endokanabinoidov, ktoré môžu modulovať účinky neurotransmiterov (napr. znižovať účinky excitačných neurotransmiterov, ako je glutamát).


U zvieracích modelov SM a spasticity sa preukázalo, že agonisty CB receptorov zmierňujú stuhnutosť končatín a zlepšujú ich motorickú funkciu. Týmto účinkom bránia antagonisty CB receptorov, a u myší s vyradenými CB1 receptormi sa preukázala ťažšia spasticita. U myšieho modelu CREAE (chronická recidivujúca experimentálna autoimunitná encefalomyelitída) spôsobil Sativex od dávky závislé zníženie stuhnutia zadných končatín.


Klinické skúsenosti

Sativex bol skúmaný v kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich do 19 týždňov v dávkach do 48 vstrekov/deň u viac ako 1500 pacientov so SM. V pivotných štúdiách hodnotiacich účinnosť a bezpečnosť Sativexu určeného na zmiernenie symptómov u pacientov s miernou až stredne ťažkou spasticitou spôsobenou sklerózou multiplex (SM) bola primárnym kritériom účinnosti číselná hodnotiaca stupnica (ČHS) od 0 do 10 bodov, na ktorú pacienti vyznačovali priemerný stupeň svojich symptómov súvisiacich so spasticitou za posledných 24 hodín, pričom 0 znamená žiadna spasticita a 10 predstavuje najhoršiu možnú úroveň spasticity.


Počas 6 týždňov trvajúcej terapeutickej fázy prvého placebom kontrolovaného skúšania fázy 3 dosiahol rozdiel v porovnaní s placebom štatistickú významnosť, ale otázna bola klinická relevancia 0,5 až 0,6 bodového rozdielu medzi terapiami na ČHS od 0 do 10 bodov. V analýze odozvy, ktorá využívala kritérium redukcie skóre na ČHS väčšej ako 30 % reagovalo na liečbu 40 % pacientov užívajúcich Sativex a 22 % pacientov užívajúcich placebo.

Druhá 14-týždňová štúdia fázy 3 nepreukázala signifikantný terapeutický účinok. Rozdiel skóre na ČHS oproti placebu bol 0,2 bodu.


Predpokladalo sa, že klinicky prospešný terapeutický účinok u niektorých pacientov môže byť v analýze priemerných zmien čiastočne zamaskovaný údajmi od pacientov, ktorí nereagovali na liečbu. V analýzach porovnávajúcich skóre na ČHS s celkovým dojmom pacienta zo zmeny (CDP) sa stanovilo, že 19 % odozva na ČHS predstavuje klinicky relevantné zlepšenie CDP a 28 % odozva na ČHS predstavuje „oveľa zlepšený“ CDP. V prieskumnej kombinovanej post hoc analýze dvoch vyššie uvedených štúdií slúžila 4-týždňová skúšobná fáza využívajúca 20 % prahovú odozvu na ČHS ako prediktor eventuálnej odozvy definovanej ako 30 % redukcia symptómov.


Tretie klinické skúšanie fázy 3 zahŕňalo formalizovanú 4-týždňovú terapeutickú fázu, ktorá predchádzala randomizácii. Cieľom tohto skúšania bolo zhodnotiť prínos pokračujúcej liečby pre pacientov, ktorí dosiahli prvotnú odozvu na liečbu. Všetkých 572 pacientov so SM a refraktérnou spasticitou dostávalo 4 týždne zaslepeným spôsobom jedine Sativex. Po štyroch týždňoch aktívnej liečby dosiahlo 273 pacientov zníženie symptómov súvisiacich so spasticitou minimálne o 20 % na ČHS, z nich splnilo vstupné kritérium na randomizáciu 241 pacientov, s priemernou zmenou oproti začiatku liečby -3,0 bodu na 10-bodov ČHS. Títo pacienti boli potom randomizovaní do skupín, v rámci ktorých počas 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy buď pokračovali v liečbe alebo sa im liečba zmenila na placebo, aby celkovo absolvovali 16 týždňov liečby.


Počas dvojito zaslepenej fázy zostávali priemerné hodnoty skóre na ČHS u pacientov liečených Sativexom celkovo stabilné (priemerná zmena skóre na ČHS od randomizácie -0,19), kým priemerné hodnoty skóre na ČHS pacientov, ktorých liečba sa zmenila na placebo sa zvýšili smerom (priemerná zmena skóre na ČHS bola +0,64 a medián zmeny bol +0,29). Rozdiel* medzi terapeutickými skupinami bol 0,84 (95 % IS -1,29; -0,40).

* Rozdiel upravený podľa centra, počiatočného skóre na ČHS a ambulantného stavu


Z tých pacientov, ktorí dosiahli v 4. týždni 20 % zníženie skóre na ČHS oproti skríningu, a ktorí pokračovali v skúšaní užívaním randomizovanej terapie, 74 % (Sativex) a 51 % (placebo) dosiahlo v 16. týždni 30 % redukciu symptómov.


Výsledky získané v sekundárnych koncových bodoch po 12-týždňovej randomizovanej fáze sú zobrazené nižšie. Väčšina sekundárnych koncových bodov vykazovala podobný charakter skóre na ČHS, pričom pacienti, ktorí pokračovali v užívaní Sativexu si udržiavali zlepšenie pozorované od úvodnej 4-týždňovej terapeutickej fázy, kým u pacientov, ktorých liečba sa zmenila na placebo sa znižovalo:


Modifikovaná Ashworthova škála Sativex -0,1; Placebo +1,8;

pre spasticitu: Upravený rozdiel -1,75 (95 % IS -3,80; 0,30)


Frekvencia spazmov (za deň): Sativex -0,05; Placebo +2,41;

Upravený rozdiel -2,53 (95 % IS -4,27; -0,79)


Narušenie spánku spasticitou Sativex -0,25; Placebo +0,59;

(ČHS 0 až 10): Upravený rozdiel -0,88 (95 % IS -1,25; -0,51)


Chôdza na 10 metrov na čas Sativex -2,3; Placebo +2,0;

(sekundy): Upravený rozdiel -3,34 (95 % IS -6,96; 0,26)


Index motorickej sily Nepozorovali s žiadne zmeny medzi terapeutickými

(rameno a noha): skupinami.


Barthelov test aktivít každodenného Pomer šancí na zlepšenie: 2.04

života:


Celkový dojem pacienta zo zmeny (OR=1,71), celkový dojem opatrovateľa zo zmeny (OR=2,40) aj celkový dojem lekára zo zmeny (OR=1,96) zhodne preukázali štatisticky signifikantnú prevahu Sativexu nad placebom.


Dlhodobý prínos pokračujúcej liečby sa skúmal v placebom kontrolovanom skúšaní s paralelnými skupinami a randomizovaným výberom pacientov dlhodobo užívajúcich Sativex. Tridsaťšesť pacientov s 3,6-ročnou priemernou dobou užívania Sativexu pred skúšaním sa randomizáciou rozdelilo do skupín, v rámci ktorých buď pokračovali v liečbe Sativexom alebo sa im na 28 dní liečba zmenila na placebo. Primárny koncový bod predstavoval čas do zlyhania liečby, definovaný ako čas od prvého dňa randomizovanej liečby do 20 % zvýšenia skóre na ČHS alebo do predčasného ukončenia randomizovanej liečby. Zlyhanie liečby zaznamenalo 44 % pacientov užívajúcich Sativex a 94 % pacientov užívajúcich placebo, pomer rizika 0,335 (95 % IS 0,16; 0,69).

V štúdii zameranej na identifikáciu potenciálu zneužívania Sativexu sa pri dávke pozostávajúcej zo 4 naraz aplikovaných vstrekov Sativex signifikantne nelíšil od placeba. Vysoké dávky Sativexu pozostávajúce z 8 až 16 naraz aplikovaných vstrekov preukázali porovnateľný potenciál zneužívania ako ekvivalentné dávky dronabinolu, syntetického THC. V štúdii skúmajúcej QTc bol Sativex v dávke 4 vstreky v priebehu 20 minút dvakrát denne dobre tolerovaný, ale supraterapeutická dávka 18 vstrekov v priebehu 20 minút dvakrát denne viedla k významnej psychoaktivite a zhoršeniu kognitívnych funkcií.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia

Po podaní Sativexu (štyri vstreky) sa THC aj CBD dosť rýchlo absorbujú a do 15 minút po jedinom orálnom podaní sa objavia v plazme. Pri Sativexe sa asi 45-120 minút po podaní jedinej 10,8 mg dávky THC dosiahla priemerná hodnota Cmaxokolo 4 ng/ml a táto dávka bola obvykle dobre tolerovaná, s nevýznamnými údajmi o signifikantnej psychoaktivite.


Ak sa Sativex podával s jedlom, priemerná Cmaxa AUC pre THC boli 1,6-násobne až 2,8-násobne vyššie v porovnaní s podaním nalačno. Zodpovedajúce parametre pre CBD sa zvýšili 3,3-násobne a 5,1-násobne.


Medzi pacientmi existuje vysoký stupeň variability vo farmakokinetických parametroch. Po podaní jedinej dávky Sativexu (štyri vstreky) nalačno preukázali priemerné plazmatické hladiny THC CV (koeficient variácie) 57,3 % pre Cmax(rozmedzie 0,97-9,34ng/ml) a CV 58,5 % pre AUC (rozmedzie 4,2-30,84 h*ng/ml). Podobne pri CBD bol % CV pre tie isté parametre 64,1 % (rozsah 0,24-2,57 ng/ml) a 72,5 % (rozsah 2,18-14,85 ng/ml) v uvedenom poradí. Po deviatich po sebe nasledujúcich dňoch dávkovania boli hodnoty % CV 54,2 % (rozsah Cmax= 0,92-6,37) a 37,4 % (AUC0-t= 5,34-15,01 h*ng/ml) pre THC, a 75,7 % (rozsah Cmax0,34-3,39 ng/ml) a 46.6% (AUC0-t= 2,40-13,19 h*ng/ml) pre CBD v uvedenom poradí.


Po podaní jedinej a opakovaných dávok je medzi pacientmi vysoký stupeň variability farmakokinetických parametrov. Z 12 jedincov, ktorí dostali štyri vstreky Sativexu ako jedinú dávku sa po deviatich dňoch viacnásobného dávkovania u ôsmich znížila Cmax, kým u troch došlo k jej zvýšeniu (1 vypadol). Pokiaľ ide o CBD, u siedmich došlo k zníženiu Cmax po viacnásobnom dávkovaní, kým štyria zaznamenali zvýšenie.


Keď sa Sativex podáva orálne, plazmatické hladiny THC a iných kanabinoidov sú nižšie v porovnaní s hladinami dosiahnutými po inhalácii kanabinoidov v podobnej dávke. Dávka 8 mg odpareného extraktu THC podávaná inhaláciou viedla do niekoľkých minút po podaní k priemernej plazmatickej Cmaxviac ako 100 ng/ml, spolu so signifikantnou psychoaktivitou.


Tabuľka zobrazujúca FK parametre Sativexu, odpareného extraktu THC a fajčenej konopy

Cmax THC

ng/ml

Tmax THC

minúty

AUC (0-t) THC ng/ml/min.

Sativex

(poskytujúci 21,6 mg THC)

5,40

60

1362

Inhalovaný odparený extrakt THC (poskytujúci 8 mg THC)

118,6

17,0

5987,9

Fajčená konopa*

(poskytujúca 33,8 mg THC)

162,2

9,0

Žiadne údaje







*Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16:276-82.


Distribúcia

Keďže kanabinoidy sú vysoko lipofilné, rýchlo sa absorbujú a distribuujú do telesného tuku. Výsledné koncentrácie v krvi po orálnom podaní Sativexu sú nižšie ako koncentrácie získané inhaláciou tej istej dávky THC, pretože absorpcia je pomalšia a redistribúcia do tukových tkanív je rýchlejšia. Časť THC dodatočne podstúpi hepatálny „first pass“ metabolizmus na 11-OH-THC, ktorý predstavuje primárny metabolit THC, a CBD sa podobne metabolizuje na 7-OH-CBD. Väzba THC na proteíny je vysoká (~97 %). THC a CBD môžu byť až štyri týždne uchovávané v tukových tkanivách, z ktorých sa v subterapeutických hladinách pomaly uvoľňujú naspäť do krvného obehu, potom sa metabolizujú a vylúčia močom alebo stolicou.


Metabolizmus

THC a CBD sa metabolizujú v pečeni. Okrem toho časť THC podstúpi hepatálny „first pass“ metabolizmus na 11-OH-THC, ktorý predstavuje primárny metabolit THC, a CBD sa podobne metabolizuje na 7-OH-CBD. Izoenzým 2C9 ľudského hepatálneho P450 katalyzuje tvorbu 11-OH-THC, primárneho metabolitu, ktorý sa ďalej metabolizuje v pečeni na ďalšie zlúčeniny vrátane 11-nor-karboxy-9-THC (THC-COOH), najbohatšie zastúpeného metabolitu v ľudskej plazme a moči. Podrodina P450-3A katalyzuje tvorbu ďalších hydroxylovaných vedľajších metabolitov. CBD podlieha rozsiahlemu metabolizmu a v moči sa identifikovalo viac ako 33 metabolitov. Hlavná metabolická dráha je hydroxylácia a oxidácia na C-7, po ktorej nasleduje ďalšia hydroxylácia na pentylovej a propenylovej skupine. Väčšinu identifikovaného oxidovaného metabolitu tvorí kyselina kanabidiolová obsahujúca bočný hydroxyetylový reťazec.


Pozri časť 4.5 pre informáciu o liekových interakciách a metabolizme enzýmovým systémom cytochrómu P450.


Eliminácia

Nekompartmentálne FK analýzy z klinických štúdii so Sativexom ukazujú, že po podaní 2, 4 a 8 vstrekov je polčas terminálnej eliminácie prvého rádu z plazmy 1,94; 3,72 a 5,25 pre THC a 5,28; 6,39 a 9,36 pre CBD v uvedenom poradí.


Z literatúry je známe, že eliminácia perorálne aplikovaných kanabinoidov z plazmy je bifázická, s úvodným polčasom približne štyri hodiny a polčasmi terminálnej eliminácie trvajúcimi rádovo 24 až 36 hodín alebo dlhšie. Kanabinoidy sa distribuujú po celom tele; sú vysoko rozpustné v tukoch a hromadia sa v tukovom tkanive. Uvoľňovanie kanabinoidov z tukového tkaniva je zodpovedné za predĺžený polčas terminálnej eliminácie.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.


Štúdie reprodukčnej toxicity vykonané s extraktmi THC a CBD prítomnými v Sativexe nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na samčiu ani samičiu fertilitu v zmysle počtov páriacich sa zvierat; počet fertilných samcov a samíc, ani na ukazovatele párenia alebo fertility. Vyskytli sa zníženia absolútnych hmotností nadsemenníkov, s dávkou „bez účinku“ na samčiu fertilitu na úrovni 25 mg/kg/deň (150 mg/m2). V štúdiách na krysách boli úrovne dávok „bez účinku“ na prežívanie vo včasnom embryonálnom a fetálnom období približne 1 mg/kg/deň (6 mg/m2), čo je blízko alebo menej ako pravdepodobná maximálna úroveň ľudskej dávky Sativexu. Na úrovni dávok významne prevyšujúcich pravdepodobné maximálne úrovne ľudských dávok neexistuje žiadny dôkaz poukazujúci na akúkoľvek teratogénnu aktivitu u potkanov ani u králikov. Avšak v prenatálnych a postnatálnych štúdiách potkanov sa pri dávkach 2 a 4 mg/kg/deň (12, respektíve 24 mg/m2), pozorovalo zhoršenie prežívania mláďat a materinskej starostlivosti. Údaje z literatúry preukázali negatívne účinky THC a/alebo CSD na počet a pohyblivosť spermií.


V štúdiách na zvieratách sa podľa očakávania z dôvodu lipofilnej povahy kanabinoidov zistili významné hladiny kanabinoidov v materskom mlieku. Po opakovanom podávaní sa kanabinoidy koncentrovali v materskom mlieku (40 až 60 -násobok plazmatickej hladiny). Dávky prevyšujúce bežné klinické dávky môžu mať vplyv na intenzitu rastu dojčených detí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok



bezvodý etanol

propylénglykol

silica mäty piepornej

6.2 Inkompatibility


Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.


6.3 Čas použiteľnosti


2 roky

Stabilita pri používaní po prvom otvorení:

10 ml injekčná liekovka : 42 dní od dátumu otvorenia.


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Uchovávajte v chladničke (2 až 8 °C).

Keď sa otvorí sprejová nádobka a začne sa používať, uchovávanie v chladničke už nie je nevyhnutné, neuchovávajte však pri teplote vyššej ako 25 °C.

Uchovávajte vo vzpriamenej polohe.


  1. Druh obalu a obsah balenia


Sprejová nádobka z jantárového skla typu I (10 ml nádobka je z jantárového skla pokrytého plastom) je vybavená dávkovacou pumpičkou s polypropylénovou ponornou trubicou a elastomérovým hrdlom, prikrytým polyetylénovým uzáverom. Dávkovacia pumpička vydáva 100 mikrolitrov na jeden strek.


Veľkosť balenia: 10 ml.


Balenie s veľkosťou 10 ml umožňuje po príprave vydať až 90 dávok (strekov) s objemom 100 mikrolitrov.


1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 alebo 12 sklenených sprejových nádobiek na škatuľu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


GW Pharma Ltd

Porton Down Science Park

Salisbury

Wiltshire

SP4 0JQ, UK


Tel.: +44 (0)1980 557000

Fax: +44 (0)1980 557111

e-mail: info@gwpharm.com


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


63/0251/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


Dátum prvej registrácie: 12. júna 2012


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Február 2015




14

Sativex orálna aerodisperzia

© ipil.sk a priznaky.info 2024 Podmienky použitia · Ochrana súkromia · Kontakt