Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2014/02365-ZME

Písomná informácia pre používateľa

SEVORANE

100% kvapalina na paru na inhaláciu

sevoflurán

• Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako vám podajú tento liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára na oddelení, na anesteziológa alebo na zdravotnú sestru.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára na oddelení, na anesteziológa alebo na zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je SEVORANE a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú SEVORANE

3. Ako sa podáva SEVORANE

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať SEVORANE

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je SEVORANE a na čo sa používa

SEVORANE patrí do skupiny liekov, nazývaných celkové anestetiká. Tieto vyvolávajú dočasný útlm centrálneho nervového systému. Tento útlm spôsobuje úplné znecitlivenie, vrátane narkózy – navodeného spánku, čo umožňuje vykonať chirurgický zásah bez vnímania bolesti alebo ťažkostí. SEVORANE je číra, bezfarebná tekutina, ktorá sa po vložení do špeciálneho prístroja na anestéziu (odparovača) zmení na plyn. Tento sa mieša s kyslíkom, ktorý budete vdychovať.

Po vdychovaní (inhalovaní) SEVORANE navodzuje a udržiava hlboký, bezbolestný spánok (celkovú anestéziu) u dospelých aj u detí.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Sevorane

SEVORANE môžu podávať iba zdravotnícki pracovníci náležite vyškolení na podávanie celkovej anestézie. Operačný výkon je povolený len pod dohľadom anesteziológa.

SEVORANE vám nesmú podať:

ak ste alergický (precitlivený) na sevoflurán alebo iné inhalačné anestetiká;

• ak máte alebo existuje podozrenie, že by ste mohli mať malígnu hypertermiu (náhle zvýšenie telesnej teploty a svalové kŕče počas alebo krátko po skončení operačného zákroku);

• ak máte zdravotné dôvody, pre ktoré vám nemajú podať celkové anestetiká.

Ak sa vás týka ktorýkoľvek z vyššie uvedených stavov, obráťte sa na svojho lekára, chirurga alebo anestéziológa predtým, ako sa u vás začne tento liek používať.

Upozornenia a opatrenia

Pred podaním SEVORANE sa poraďte so svojím lekárom, chirurgom alebo anesteziológom.

Buďte zvlášť opatrný pri používaníSEVORANE:

• ak vám už predtým podávali inhalačné anestetikum, najmä ak to bolo viac ako jedenkrát v krátkom časovom úseku (opakované podávanie);

• ak ste tehotná alebo dojčíte, alebo sa vám tento liek podáva ako anestézia počas pôrodu (pozri tiež časť “Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť“);

• ak vám hrozí riziko zvýšeného tlaku v mozgu;

• ak máte zvýšené hladiny pečeňových enzýmov alebo problémy sprevádzané odumretím pečeňového tkaniva (nekróza), alebo hepatitídu (zápal pečene) alebo žltačku;

• ak užívate lieky, ktoré môžu spôsobiť poškodenie pečene;

• ak máte zhoršenú funkciu obličiek;

• ak ste hypovolemický (máte znížený objem krvi) alebo oslabený/vysilený;

• ak máte nízky krvný tlak;

• ak máte sklony k určitému typu poruchy srdcového rytmu (predĺženie QT intervalu);

• ak máte ochorenie koronárnych (vencových) tepien (stav, pri ktorom je zásobovanie srdca krvou znížené);

• ak máte Pompeho chorobu (metabolická porucha);

• ak máte mitochondriálne ochorenie (porucha určitých bunkových štruktúr);

• ak ste náchylný k záchvatom;

• ak máte ochorenie nervovosvalového pôvodu, najmä Duchenovú svalovú dystrofiu;

• ak sa u vás vo výnimočnom a nečakanom prípade vyvinula malígna hypertermia (náhle vysoké zvýšenie telesnej teploty a silné kontrakcie svalov). V tom prípade anesteziológ (lekár) zastaví podávanie SEVORANE a podá vám liek na liečbu malígnej hypertermie (dantrolen). Okrem toho dostanete ďalšiu podpornú liečbu.

Ak sa vás týka ktorákoľvek z vyššie uvedených možností, obráťte sa na svojho lekára, chirurga alebo anesteziológa predtým, ako sa u vás začne tento liek používať.

Iné lieky a SEVORANE

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi, chirurgovi alebo anestéziológovi. Týka sa to aj rastlinných liekov, vitamínov a minerálov.

Lieky alebo liečivá, ktoré sú uvedené nižšie, sa môžu pri súbežnom použití so SEVORANE navzájom ovplyvňovať. Niektoré z týchto liekov vám bude anestéziológ podávať počas anestézie:

• sympatomimetiká (ako je adrenalín, noradrenalín a izoprenalín), tieto lieky sa používajú na liečbu alergických reakcií, ale môžu sa použiť aj pri celkovej anestézii);

• nepriame sympatomimetiká, ako je dexamfetamín (používajú sa na liečbu poruchy pozornosti spojenej s hyperaktivitou alebo narkolepsie (záchvatové ochorenie, pri ktorom pacient proti svojej vôli upadá do krátkodobého spánku)) alebo efedrín (používa sa na zníženie prekrvenia a často sa vyskytuje v liekoch proti kašľu a nádche);

• neselektívne inhibítory monoaminooxidázy (ako je izokarboxazid a fenelzín), ktoré sa používajú na liečbu depresie;

• betablokátory (ako je atenolol a propranolol), tieto lieky na srdce sa často používajú na liečbu vysokého tlaku krvi;

• blokátory kalciových kanálov (ako je verapamil, diltiazem, felodipín), tieto lieky sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku, koronárnej choroby srdca a porúch srdcového rytmu;

• izoniazid, ktorý sa používa na liečbu tuberkulózy (TBC);

• alkohol;

• ľubovník bodkovaný, je to rastlinný liek, ktorý sa používa pri depresiách;

• benzodiazepíny (ako je diazepam a lorazepam) a iné sedatíva, tieto lieky majú upokojujúci účinok. Používajú sa vtedy, ak pociťujete nervozitu, napríklad pred operáciou;

• opioidy (ako je morfín, fentanyl a remifentanil), tieto lieky sú silné lieky proti bolesti a často sa používajú počas celkovej anestézie;

• oxid dusný, ktorý sa používa počas celkovej anestézie na navodenie spánku a zmiernenie bolesti;

• nedepolarizujúce myorelaxanciá (ako je pankurónium, atrakúrium a sukcinylcholín), tieto lieky sa používajú na uvoľnenie svalov počas celkovej anestézie.

SEVORANEa jedlo a nápoje

SEVORANE je liek, ktorý vás má uspať a udržať v stave spánku, aby ste mohli podstúpiť operačný zákrok. Opýtajte sa lekára, chirurga alebo anestéziológa kedy a čo môžete jesť alebo piť pred anestéziou a po prebudení.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa s lekárom na oddelení, chirurgom alebo anesteziológom. Vášlekár, chirurgaleboanestéziológrozhodnú, či potenciálnerizikáprevažujúnadprínosmi.

Nie je známe, či SEVORANE alebo jeho vedľajšie produkty prechádzajú do materského mlieka. Po podaní SEVORANE sa odporúča prerušiť dojčenie na 48 hodín a znehodnotiť materské mlieko vytvorené počas tohto obdobia.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

SEVORANE závažne ovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlá a používať nástroje. Neveďte vozidlá, nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje dovtedy, kým vám lekár nepovie, že je to bezpečné. Podané anestetikum môže ovplyvňovať vašu bdelosť niekoľko dní. Môže mať vplyv na vašu schopnosť vykonávať úlohy, ktoré si vyžadujú duševnú ostražitosť.

Opýtajte sa anestéziológa, kedy budete môcť znovu bezpečne viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

3. Ako sa podáva Sevorane

SEVORANE vám VŽDYpodá anesteziológ. O dávke, ktorú máte dostať, rozhodne v závislosti od veku, hmotnosti a druhu vašej operácie.

SEVORANE vám spánok navodí rýchlo a plynulo. Má príjemnú vôňu.

Navodenie spánku na začiatku anestézie

Kvôli navodeniu spánku vás môžu požiadať, aby ste cez masku vdychovali SEVORANE. Vo väčšine prípadov sa vám však pred podávaním SEVORANE na navodenie spánku podá iné anestetikum.

Udržiavanie spánku počas anestézie

Pod dohľadom anesteziológa budete počas operácie pokračovať vo vdychovaní SEVORANE cez masku.

Zobúdzanie sa po anestézii

Potom, ako anesteziológ zastaví podávanie SEVORANE, sa preberiete v priebehu niekoľkých minút.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky anestetiká, aj SEVORANE môže spôsobiť vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Môžu sa vyskytnúť počas operácie aj po nej. Akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť počas operácie, budú v prípade potreby kontrolované chirurgom alebo anesteziológom. Ak po operácii pocítite akékoľvek neobvyklé alebo náhle príznaky, OKAMŽITE informujte svojho lekára na oddelení alebo anesteziológa.

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

• zvýšená pohyblivosť, tras;

• nízky krvný tlak (hypotenzia);nevoľnosť;

• vracanie;

• nutkanie na vracanie;

• kašeľ;

• spomalenie srdcovej činnosti (pomalý srdcový tep);

• nepokoj (rozrušenie).

Časté (môžu postihovať menej ako1 z 10 osôb):

• pomalé, plytké dýchanie;

• ospalosť;

• zimnica;

• zrýchlenie srdcovej činnosti (zrýchlený srdcový tep);

• závrat;

• blúznenie;

• zvýšené slinenie;

• zvýšený krvný tlak (hypertenzia);

• kŕč hrtana;

• horúčka;

• bolesť hlavy;

• znížená telesná teplota;

• nezvyčajné hodnoty niektorých látok alebo buniek v krvi, napr. bielych krviniek, glukózy, fluoridov a pečeňových enzýmov.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• átrioventrikulárna blokáda (porucha vedenia elektrických vzruchov v srdci).

Neznáme (frekvenciu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov):

• alergické reakcie (často spojené so znížením tlaku, závratom, nevoľnosťou a ťažkosťami s dýchaním);

• precitlivenosť;

• kŕč;

• porucha pohyblivosti;

• zastavenie srdca;

• zmeny na EKG;

• dýchavičnosť v dôsledku zúženia dýchacích ciest;

• hepatitída;

• zlyhanie pečene;

• nekróza pečeňe (odumretie pečeňových buniek);

• svrbenie;

• vyrážka;

• zápal kože;

• opuch tváre;

• žihľavka;

• bolesť na hrudníku;

• nebezpečné zvýšenie telesnej teploty (malígna hypertermia);

• predĺženie QT intervalu (predĺženie doby trvania určitého intervalu na EKG) spojené s torsade de pointes (zvláštny druh srdcového rytmu).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára na oddelení alebo anesteziológa. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávaťSevorane

SEVORANE sa má uchovávať v pôvodnom obale pri teplote do 25 °C.

Tento liek sa má uchovávať mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo SEVORANEobsahuje

Liečivo je 100 % sevoflurán.

SEVORANE obsahuje aj vodu na ochranu pred látkami, ktoré môžu spôsobovať rozklad liečiva (Lewisove kyseliny z okolitého prostredia).

Ako vyzerá SEVORANEa obsah balenia

SEVORANE je číra bezfarebná kvapalina. Dodáva sa v hnedých PEN (polyetylén-naftalátová) fľaši s ochranným viečkom alebo s uzáverom Quik-Fil s objemom 250 ml.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

AbbVie s.r.o., Karadžičova 10, 82108 Bratislava, Slovenská republika

Výrobca

Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent, ME11 5EL, Spojené kráľovstvo

AbbVie S.r.l., S.R. 148 Pontina km 52 SNC, 04011 Campoverde di Aprilia (LT), Taliansko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2015.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č.: 2014/02365-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

SEVORANE

100 % kvapalina na paru na inhaláciu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Liečivo: 100 % sevoflurán

3. LIEKOVÁ FORMA

Kvapalina na paru na inhaláciu

Číra bezfarebná kvapalina

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

SEVORANE sa používa na úvod a vedenie celkovej anestézie u dospelých a u detí pri ambulantných chirurgických výkonoch a u hospitalizovaných pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Premedikácia

Premedikácia sa má vybrať podľa individuálnych potrieb pacienta a jej výber je na rozhodnutí anesteziológa.

Chirurgická anestézia

Koncentrácia sevofluránu, ktorá sa podáva počas anestézie pomocou odparovača, musí byť presne definovaná. Dosiahne sa použitím odparovača špecificky kalibrovaného na podávanie Sevoranu.

Úvod do anestézie

Dávka sa má individualizovať a titrovať na požadovaný účinok podľa veku pacienta a klinického stavu. Je možné podať krátko účinkujúci barbiturát alebo iný intravenózny liek a následne po ňom pokračovať inhaláciou sevofluránu. Sevoflurán sa môže podávať v kyslíku alebo v zmesi kyslíka a oxidu dusného. Vdychované koncentrácie sevofluránu až do 8 % zvyčajne vyvolajú chirurgickú anestéziu u dospelých aj u detí za menej ako dve minúty.

Vedenie anestézie

Chirurgická hladina anestézie sa udržiava buď 0,5 až 3 % koncentráciou samotného sevofluránu alebo spolu s oxidom dusným. Hodnoty MAC (minimálna alveolárna koncentrácia) pre sevoflurán sa znižujú so zvyšujúcim sa vekom a s pridaním oxidu dusného. V tabuľke 1 sú uvedené priemerné hodnoty MAC pre rôzne vekové skupiny. Podobne ako u iných inhalačných anestetík, u starších pacientov sú na udržiavanie anestézie zvyčajne potrebné nižšie koncentrácie sevofluránu.

Tabuľka 1 Hodnoty MAC pre dospelých a detských pacientov podľa veku
Vek pacienta (roky)	sevoflurán v kyslíku	sevoflurán v zmesi 65 % N2O/35 % O2
0 - 1 mesiac * 1 - < 6 mesiacov 6 mesiacov - < 3 roky 3 - 12 25 40 60 80	3,3 % 3,0 % 2,8 % 2,5 % 2,6 % 2,1 % 1,7 % 1,4 %	2,0 % ** 1,4 % 1,1 % 0,9 % 0,7 %
* Úplne donosení novorodenci. MAC pre nedonosených novorodencov sa nestanovila. ** U detských pacientov vo veku 1 rok - < 3 roky bola použitá zmes 60 % N2O/40 % O2.

Ukončenie anestézie

Prebúdzanie z anestézie po použití sevofluránuje zvyčajne krátke. Pacienti preto môžu vyžadovať skorú pooperačnú analgéziu.

Starší pacienti

MAC klesá so stúpajúcim vekom. Priemerná koncentrácia sevofluránu na dosiahnutie MAC u 80-ročného pacienta je približne 50 % koncentrácie, potrebnej u 20-ročného pacienta.

4.3 Kontraindikácie

Sevofluránsa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na sevoflurán alebo na iné halogénované anestetiká (napr. s hepatotoxicitou v anamnéze, zvyčajne zahŕňajúcou zvýšené pečeňové enzýmy, horúčku, leukocytózu a/alebo eozinofíliu, ktoré vznikli po anestézii niektorým z týchto anestetík).

Sevofluránje tiež kontraindikovaný u pacientov so známou alebo suspektnou genetickou predispozíciou na malígnu hypertermiu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sevoflurán môže vyvolať respiračný útlm, ktorý môže byť prehĺbený premedikáciou omamnými alebo inými liekmi, spôsobujúcimi respiračný útlm. Je potrebné kontrolovať respiráciu a v prípade potreby zaviesť asistovanú respiráciu.

Sevofluránmôžu podávať iba osoby kvalifikované na podávanie celkových anestetík. Musí sa zabezpečiť okamžitá dostupnosť prostriedkov na udržanie priechodnosti dýchacích ciest, umelú pľúcnu ventiláciu, podávanie kyslíka a resuscitáciu obehu.

Koncentrácia sevofluránu, dodávaného odparovačom, musí byť presne známa. Keďže sa inhalačné anestetiká líšia svojimi fyzikálnymi vlastnosťami, musia sa používať výhradne odparovače špecificky kalibrované na podávanie sevofluránu. Podávanie celkovej anestézie musí byť individuálne, v závislosti od reakcie pacienta. Hypotenzia a útlm dýchania sa zvyšujú s prehlbovaním anestézie.

Vyskytli sa zriedkavé prípady predĺženia QT intervalu, ktoré boli veľmi zriedkavo spojené s torsade de pointes (vo výnimočných prípadoch fatálne). Sevofluránsa má podávať s opatrnosťou predisponovaným pacientom.

Boli hlásené ojedinelé prípady ventrikulárnej arytmie u pediatrických pacientov s Pompeho chorobou.

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri podávaní celkových anestetík, vrátane sevofluránu, pacientom s mitochondriálnou poruchou.

Poškodenie funkcie pečene

V postmarketingovom období boli hlásené zriedkavéprípadymiernej, stredneťažkej aťažkejpooperačnej dysfunkcie pečene alebohepatitída, v niektorých prípadoch spojené so žltačkou. Ak sa sevoflurán používa u pacientovs poruchoufunkcie pečene v anamnéze alebo u pacientov, ktorí sú liečení liekmi, ktoré môžu spôsobovať dysfunkciu pečene, je potrebné klinicky zhodnotiť stav pacienta (pozri časť 4.8).

Pacienti, ktorí boli v relatívne krátkom časovom intervale (najmä v posledných troch mesiacoch) opakovane vystavení halogénovaným uhľovodíkom, vrátane sevofluránu, najmä v posledných troch mesiacoch, môžu mať zvýšené riziko poškodenia pečene.

Malígna hypertermia

U predisponovaných jedincov môžu silné inhalačné anestetiká, vrátane sevofluránu, vyvolať hypermetabolický stav kostrového svalstva, ktorý vedie k vysokej spotrebe kyslíka a klinickému syndrómu malígnej hypertermie. Klinický syndróm signalizuje zvýšené množstvo CO₂ v krvi a môže zahŕňať svalovú stuhnutosť, tachykardiu, tachypnoe, cyanózu, arytmiu a/alebo nestabilný tlak krvi. Niektoré z týchto nešpecifických príznakov sa môžu vyskytnúť tiež počas ľahkej anestézie, akútnej hypoxie, hyperkapnie a hypovolémie.

V klinických skúškach bol hlásený jeden prípad malígnej hypertermie. Okrem toho sa vyskytli postmarketingové hlásenia malígnej hypertermie. Niektoré z týchto prípadov boli fatálne.

Liečba malígnej hypertermie zahŕňa zastavenie podávania spúšťacieho lieku (napr. sevofluránu), intravenózne podanie dantrolenu sodného (dalšie informácie o manažmente pacienta nájdete v súhrne charakteristických vlastností dantrolenu sodného i.v.) a zavedenie podpornej liečby. Takáto liečba zahŕňa intenzívnu snahu o normalizáciu telesnej teploty, umelú ventiláciu pľúc, podporu krvného obehu a manažment porúch acidobázickej rovnováhy a rovnováhy elektrolytov a tekutín. Neskôr môže prísť k zlyhaniu obličiek, a preto je potrebné sledovať a udržiavať diurézu, pokiaľ je to možné.

Perioperačná hyperkalémia

Pri použití inhalačných anestetík sa ojedinele zvýšili hladiny sérového draslíka, čo viedlo k srdcovým arytmiám a smrti u pediatrických pacientov v pooperačnom období. Ukázalo sa, že pacienti s latentným ako aj so zjavným neuromuskulárnym ochorením, najmä s Duchennovou muskulárnou dystrofiou, sú najcitlivejší. U väčšiny týchto prípadov, ale nie u všetkých, bolo súčasne podaný sukcinylcholín. U týchto pacientov sa tiež signifikantne zvýšili hladiny sérovej kreatínkinázy a v niektorých prípadoch sa zmenilo zloženie moču, keď sa vyskytla myoglobinúria. Napriek podobnosti s malígnou hypertermiou sa u žiadneho z týchto pacientov neobjavili znaky alebo príznaky svalovej stuhnutosti alebo hypermetabolický stav. Odporúča sa včasná a agresívna intervenčná liečba hyperkalémie a rezistentných arytmií, ako aj následné pátranie po skrytom neuromuskulárnom ochorení.

Všeobecné upozornenia

Počas vedenia anestézie spôsobuje zvyšovanie koncentrácie sevofluránu pokles tlaku krvi, ktorý je závislý od dávky. Nadmerný pokles tlaku krvi môže súvisieť s hĺbkou anestézie. Tlak krvi sa môže v takýchto prípadoch upraviť znížením koncentrácie vdychovaného sevofluránu.

Ako pri všetkých anestetikách, u pacientov s ochorením koronárnych tepien je potrebné udržiavať hemodynamickú stabilitu, aby sa zabránilo ischémii myokardu.

Zotavenie z celkovej anestézie treba pozorne posúdiť predtým, ako sú pacienti prepustení z jednotky intenzívnej starostlivosti.

Hocik návratu k plnému vedomiu po anestézii sevofluránom dochádza zvyčajne v priebehu niekoľkýchminút, neskúmal sa vplyvna intelektovéfunkcie v ďalších dvoch ažtroch dňochpo anestézii. Rovnako akou inýchanestetík, niekoľkodní po podanísevofluránu môžu pretrvávaťmalé zmenynálad(pozri časť 4.7).

Výmena suchých absorbentov CO₂

Hlásili sa zriedkavé prípady extrémneho tepla, dymu a/alebo spontánneho požiaru v anestetickom zariadení, ak sa pri podávaní sevofluránu použili suché absorbenty CO₂, najmä absorbenty obsahujúce hydroxid draselný. Nezvyčajne oneskorený nárast alebo neočakávaný pokles koncentrácie vdychovaného sevofluránu v porovnaní s nastavením odparovača môže byť spojený s nadmerným zahrievaním nádoby s absorbentom CO₂.

K exotermickej reakcii, ktorá zosilňuje degradáciu sevofluránu a tvorbu rozkladných produktov (pozri časť 6.2), môže dôjsť pri vysychaní absorbentu CO₂, napríklad po predĺženom prietoku suchého plynu cez nádobu s absorbentom CO₂. V experimentálnych podmienkach pri použití vyschnutého absorbentu CO₂a maximálnej koncentrácie sevofluránu (8 %) v predĺženom čase (viac ako 2 hodiny) sa pozorovali v respiračnom okruhu rozkladné produkty sevofluránu (metanol, formaldehyd, oxid uhoľnatý a zlúčeniny A, B, C a D - pozri časť 6.2). Koncentrácie formaldehydu v respiračnom okruhu (pri použití absorbentu obsahujúceho hydroxid sodný) boli zhodné s koncentráciami, o ktorých je známe, že môžu spôsobiť mierne respiračné podráždenie. Klinický význam rozkladných produktov, pozorovaných pri týchto extrémnych podmienkach, nie je známy.

Ak má lekár podozrenie, že absorbent CO₂môže byť vyschnutý, má zaistiť jeho výmenu ešte pred podaním sevofluránu. Sfarbenie indikátora sa pri väčšine absorbentov CO₂v dôsledku ich vyschnutia nemusí nevyhnutne zmeniť. Preto neprítomnosť výraznej zmeny sfarbenia indikátora nemusí potvrdzovať adekvátne navlhčenie absorbentu. Absorbenty CO₂ sa majú pravidelne vymieňať bez ohľadu na sfarbenieindikátora.

Poškodenie funkcie obličiek

Keďže sa študoval iba malý počet pacientov so zlyhaním obličiek (východisková hladina sérového kreatinínu  133 mol/l), bezpečnosť podávania sevofluránu tejto skupine pacientov nebola dostatočne preukázaná. Preto sa má sevoflurán používať u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou.

Neurochirurgia

U pacientov s rizikom zvýšenia intrakraniálneho tlaku (ICP) sa má sevoflurán používať opatrne a súčasne sa musia použiť postupy, ktoré znižujú intrakraniálny tlak, ako je napr. hyperventilácia.

V niektorých štúdiách na potkanoch bola u zvierat, vystavených vyšším množstvám zlúčeniny A (pozri časť 6.2) ako je používané v klinickej praxi, pozorovaná nefrotoxicita. Mechanizmus tejto renálnej toxicity nie je známy a jeho význam pre človeka nebol dokázaný (pozri časť 5.3).

Záchvaty

V súvislosti s podaním sevofluránu boli hlásené zriedkavé prípady záchvatov (pozri časť 4.4 – Pediatrická populácia a časť 4.8 ).

Pediatrická populácia

Použitie sevofluránu bolo spojené so vznikom záchvatov. Mnohé z týchto prípadov sa vyskytli u detí, vo veku od 2 mesiacov , a u mladších dospelých. U väčšiny z týchto prípadov sa nezistili rizikové faktory pre vznik záchvatov. Pred použitím sevofluránu u rizikových pacientov je potrebné klinicky zhodnotiť stav pacienta (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Preukázalo sa, že sevoflurán možno bezpečne a účinne podávať súbežne s rôznymi liekmi, bežne používanými pri operačných výkonoch, ako sú lieky s účinkom na centrálny nervový systém a na autonómny nervový systém, relaxanciá kostrových svalov, antiinfekčné lieky vrátane aminoglykozidov, hormóny a ich syntetické substituenty, krvné deriváty a kardiovaskulárne lieky, vrátane adrenalínu.

Beta-sympatomimetiká, akojeizoprenalína alfa- a beta- sympatomimetiká, akojeadrenalína noradrenalínje potrebné počas podávania sevofluránu používať s opatrnosťouz dôvodu potenciálneho rizikaventrikulárnejarytmie.

NeselektívneinhibítoryMAO: rizikokritickej situácie počas operácie. Všeobecne sa odporúča, aby sa ich podávanie ukončilo 2týždnepredoperáciou.

Sevofluránmôževiesťk výraznej hypotenzii u pacientov, ktorým sa podávajú blokátory kalciového kanála, najmädihydropyridínové deriváty.

Opatrnosť je potrebná, aksúblokátory kalciového kanálapoužívané súbežne s inhalačnýmianestetikami, a to z dôvodu rizikaaditívnehonegatívneinotropného účinku.

Súčasnépoužitie sukcinylcholínu s inhalačnými anestetikamibolo spojenésozriedkavýmzvýšením hladínsérového draslíka, ktoréviedlo k srdcovým arytmiám a úmrtiu u pediatrických pacientov v pooperačnej fáze.

Betablokátory

Sevoflurán môže prostredníctvom blokády kardiovaskulárnych kompenzačných mechanizmov zvýšiť negatívne inotropné, chronotropné a dromotropné účinky beta blokátorov.

Verapamil

Pri súčasnom podaní verapamilu a sevofluránu sa zaznamenali poruchy atrioventrikulárneho prevodu.

Nepriamo pôsobiace sympatomimetiká

Pri súbežnom používaní sevofluránu a nepriamych sympatomimetík (amfetamíny, efedrín) existuje riziko akútnej hypertenznej epizódy

Barbituráty

Sevoflurán sa môže podávať s barbiturátmi, ktoré sa bežne používajú v chirurgickej praxi.

Benzodiazepíny a opioidy

Predpokladá sa, že benzodiazepíny a opioidy znížia MAC sevofluránu rovnakým spôsobom ako u iných inhalačných anestetík. Sevoflurán sa môže podávať s benzodiazepínmi a opioidmi, bežne používanými v chirurgickej praxi.

Opioidy, ako sú alfentanil alebo sulfentanil, ich použitie súbežne so sevofluránom, môžu viesť k synergickému účinku na srdcovú frekvenciu, krvný tlak a dychovú frekvenciu.

Induktory CYP2E1

Lieky a látky, ktoré zvyšujú aktivitu izoenzýmu CYP2E1 cytochrómu P450, ako sú izoniazid a alkohol, môžu zvyšovať metabolizmus sevofluránu a viesť k signifikantne vyšším koncentráciám fluoridov v plazme (pozri časť 5.2).

Ľubovník bodkovaný

Ťažká hypotenzia a oneskorený čas prebudenia z anestézie boli pozorované po použití halogénovaných inhalačných anestetík u pacientov dlhodobo liečených ľubovníkom bodkovaným.

Oxid dusný

Podobne ako u iných halogénovaných prchavých anestetík, pridaním oxidu dusného sa hodnoty MAC sevofluránu znížia, ako je uvedené v tabuľke 1 v časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania. Hodnota MAC sa zníži približne o 50 % u dospelých a o 25 % u detí.

Neuromuskulárne blokátory

Tak ako iné inhalačné anestetiká, aj sevofluránovplyvňuje intenzitu a trvanie neuromuskulárnej blokády, vyvolanej nedepolarizujúcimi myorelaxanciami. Keď sa použije na doplnenie anestézie zmes alfentanil-N₂O, sevoflurán zvyšuje neuromuskulárnu blokádu vyvolanú pankuróniom, vekuróniom a atrakuriom. Pri podávaní týchto myorelaxancií so sevofluránom je úprava ich dávkovania podobná ako pri podávaní s izofluránom. Účinok sevofluránu na sukcinylcholín a trvanie depolarizujúcej neuromuskulárnej blokády sa neštudovali.

Zníženie dávky neuromuskulárnych blokátorov počas úvodu do anestézie môže mať za následok oneskorený nástup podmienok vhodných na endotracheálnu intubáciu alebo nedostatočnú myorelaxáciu, pretože potenciácia neuromuskulárnych blokátorov sa pozoruje až za niekoľko minút od začiatku podávania sevofluránu.

Z nedepolarizujúcich látok sa študovali interakcie pankurónia, vekurónia a atrakuria. Ak nie sú k dispozícii špeciálne návody, potom:

1. pri endotracheálnej intubácii neznižujte dávku nedepolarizujúcich myorelaxancií,

2. počas vedenia anestézie sa má dávka nedepolarizujúcich myorelaxancií znížiť podobne ako pri anestézii N₂O/opioidom.

Podávanie suplementárnych dávok myorelaxancií sa má riadiť odpoveďou na nervovú stimuláciu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Preto sa má sevofluránpoužívať v gravidite iba vtedy, ak je to nevyhnutné.

Pôrodníctvo

V klinickom skúšaní sa preukázala bezpečnosť sevofluránu u matiek a novorodencov, ak sa použil na anestéziu pri pôrode cisárskym rezom. Bezpečnosť sevofluránu na tlmenie pôrodnej bolestí a počas vaginálneho pôrodu sa neštudovala.

Sevoflurán, podobne ako ostatné inhalačné anestetiká, pôsobí relaxačne na svalovinu maternice, čo prináša riziko maternicového krvácania. Preto je pri použití sevofluránu v pôrodníctve potrebné klinické posúdenie.

Laktácia

Nie je známe, či sa sevoflurán alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Nakoľko chýbajú skúsenosti, ženám sa má odporučiť prerušiť dojčenie na 48 hodín od podania sevofluránu a odsať a znehodnotiť mlieko, vytvorené počas tohto obdobia.

Fertilita

Reprodukčné štúdie v dávkach do 1 MAC nepreukázali vplyv na plodnosť pôsobením sevofluránu u potkanov a králikov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Aj keď k nadobudnutiu vedomia po podávaní Sevoranu dôjde všeobecne v priebehu niekoľkých minút, jeho vplyv na intelektuálnu činnosť v priebehu dvoch až troch dní po anestézii sa ešte neštudoval. Ako pri iných anestetikách, niekoľko dní po anestézii môžu pretrvávať malé zmeny nálady. Pacientov je potrebné upozorniť, že určitý čas po celkovej anestézii môže byť ovplyvnená ich schopnosť vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú duševnú pozornosť, ako je vedenie vozidla a obsluha nebezpečných strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Podobne ako všetky silné inhalačné anestetiká, aj sevoflurán môže spôsobiť v závislostiod dávky kardiorespiračný útlm. Väčšina nežiaducich účinkov je mierna až stredne ťažká a prechodná. V pooperačnom období sa pozorovali nauzea, vracanie a delírium, ktoré sú častým následkom chirurgického výkonu a celkovej anestézie. Môžu byť spôsobené inhalačným anestetikom, inými látkami podanými počas operácie alebo pooperačne a odpoveďou pacienta na chirurgický zákrok.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli:

- u dospelých pacientov: hypotenzia, nauzea a vracanie;

- u starších pacientov: bradykardia, hypotenzia a nauzea;

- u pediatrických pacientov: nepokoj, kašeľ, vracanie a nauzea.

Vedľajšie účinky z klinických štúdií, prinajmenšom s pravdepodobnou kauzálnou súvislosťou so sevofluránom, sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Použili sa nasledovné frekvenčné skupiny: veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až  1/10); menej časté ( 1/1000 až  1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až  1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane ojedinelých prípadov. Druh, vážnosť a frekvencia nežiaducich účinkov pri sevofluráne boli porovnateľné s nežiaducimi účinkami u referenčného lieku.

Súhrn najčastejších nežiaducich účinkov v klinických štúdiách so sevofluránom
Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Psychiatrické poruchy a ochorenia	Veľmi časté Časté	Nepokoj Delírium
Poruchy nervového systému	Časté	Ospalosť Závrat Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Veľmi časté Časté Menej časté Neznáme	Bradykardia Tachykardia Úplná atrioventrikulárna blokáda Predĺženie QT intervalu spojené s torsade de pointes
Poruchy ciev	Veľmi časté Časté	Hypotenzia Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína	Veľmi časté Časté	Kašeľ Porucha dýchania Kŕč hlasiviek
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Časté	Nauzea Vracanie Nadmerné vylučovanie slín
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Triaška Pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Abnormálna hladina glukózy v krvi Abnormálne funkčné pečeňové testy* Abnormálny počet bielych krviniek Zvýšený fluorid**
Poranenia, otravy a komplikácie liečebného postupu	Časté	Hypotermia

* Príležitostné prípady prechodných zmien funkčných pečeňových testov boli zaznamenané u sevofluránu aj u referenčného lieku.

** Prechodné zvýšenie koncentrácií anorganického fluoridu sa môže vyskytnúť počas sevofluránovej anestézii a po nej. Koncentrácie anorganického fluoridu zvyčajne dosiahnu maximum do 2 hodín od ukončenia sevofluránovej anestézie a do 48 hodín sa vrátia na predoperačné koncentrácie. V klinických skúšaniach neboli zvýšené koncentrácie fluoridu spojené s poškodením funkcie obličiek.

Skúsenosti po zavedení lieku do klinickej praxe

Po zavedení sevofluránu do klinickej praxe boli spontánne hlásené nežiaduce účinky. Tieto nežiaduce účinky sú hlásené dobrovoľne z populácie s neznámym stupňom expozície. Preto nie je možné odhadnúť skutočný výskyt nežiaducich účinkov ani stanoviť kauzálny vzťah k expozícii sevofluránu.

Nežiaduce účinky po uvedení lieku do klinickej praxe
Trieda orgánového systému	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému	Anafylaktická reakcia* Anafylaktoidná reakcia Precitlivenost*
Poruchy nervového systému	Kŕč** Dystónia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zastavenie srdca***
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínia	Bronchospazmus Dyspnoe* Dýchavica*
Poruchy pečene a žlčových ciest	Hepatitída Pečeňové zlyhanie Nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Svrbenie* Vyrážka Žihľavka Kontaktná dermatitída* Opuch tváre*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Malígna hypertermia Dyskomfort na hrudníku*

* Môže byť spojené s reakciami z precitlivenosti, hlavne pri dlhodobom profesionálnom vystavení inhalačným anestetikám.

** Vyskytli sa predovšetkým v pediatrickej populácii.

*** Zastavenie srdca bolo hlásené veľmi zriedkavo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa majú vykonať nasledovné opatrenia: okamžite zastaviť podávanie sevofluránu, zaistiť priechodnosť dýchacích ciest, začať asistovanú alebo kontrolovanú umelú ventiláciu čistým kyslíkom a udržovať primeranú funkciu kardiovaskulárneho systému.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: celkové anestetiká, halogénované uhľovodíky

ATC kód: N01AB08

Charakteristika

Sevoflurán je nehorľavé kvapalné anestetikum podávané vaporizáciou, patriace medzi halogénované étery.

Chemický názov sevofluránu je fluórmetyl-2,2,2-trifluór-1-(trifluórmetyl) etyléter, jeho relatívna molekulová hmotnosť je 200,05. Bod varu je 58,6 C, parciálny tlak pár sevofluránu pri 20 C je 157 mmHg, pri 25 C 197 mmHg a pri 36 C 317 mmHg. Koeficient rozpustnosti krv/plyn pri teplote 37 C je v rozmedzí 0,63 - 0,69, voda/plyn 0,36, olivový olej/plyn 47,2 - 53,9 a mozog/plyn 1,15.

Obsah najmenej 0,03 % pridanej vody prispieva k stabilizácii sevofluránu voči pôsobeniu Lewisových kyselín z okolitého prostredia. SEVORANE neobsahuje žiadne iné aditíva alebo chemické stabilizátory.

Sevoflurán je číra bezfarebná kvapalina. Je miešateľný s etanolom, éterom, chloroformom a benzínom a je ľahko rozpustný vo vode. Sevoflurán je nehorľavý a nevýbušný.

U rôznych živočíšnych druhov a u človeka sevoflurán účinkuje ako rýchlo pôsobiace nedráždivé anestetikum. Podávanie je spojené s hladkou a rýchlou stratou vedomia počas úvodu do anestézie a rýchlym nadobudnutím vedomia po ukončení anestézie.

Úvod do anestézie sa dosiahne s minimom excitačných príznakov alebo príznakov dráždenia hornej časti dýchacieho traktu, bez prebytočnej sekrécie v tracheobronchiálnom strome a bez stimulácie centrálneho nervového systému. V pediatrických štúdiách, v ktorých sa na úvod do anestézie použila maska, bol výskyt kašľa štatisticky signifikantne nižší so sevofluránom ako s halotánom.

Podobne ako iné silné inhalačné anestetiká, sevoflurán potláča dýchaciu funkciu a znižuje tlak krvi v závislosti od dávky.

U psov aj u ľudí bol adrenalínom vyvolaný arytmogénny prah pre sevoflurán porovnateľný s izofluránom a vyšší ako s halotánom. Štúdie u psov dokázali, že sevoflurán neznižuje kolaterálnu perfúziu myokardu. U pacientov s rizikom ischémie myokardu bol v klinických štúdiách výskyt ischémie myokardu a infarkt myokardu medzi sevofluránom a izofluránom porovnateľný.

Štúdie na zvieratách ukázali, že lokálny prietok krvi (hepatálny, renálny, cerebrálny) je pri podávaní sevofluránu dobre udržiavaný. V štúdiách na zvieratách (psi, králiky) ako aj v klinických štúdiách u ľudí boli zmeny v neurodynamike (intrakraniálny tlak, cerebrálny prietok krvi/rýchlosť prúdenia krvi, cerebrálna rýchlosť metabolizmu kyslíka a cerebrálny perfúzny tlak) pri sevofluráne a pri izofluráne porovnateľné. Sevoflurán má minimálny účinok na ICP a zachováva odpoveď na CO₂.

Sevoflurán neovplyvňuje koncentračnú schopnosť obličiek, ani po predĺženej anestézii trvajúcej až do 9 hodín.

Minimálna alveolárna koncentrácia

Minimálna alveolárna koncentrácia (MAC) je koncentrácia, pri ktorej 50 % testovanej populácie nereaguje obranným pohybom po incízii kože. Hodnoty MAC sevofluránu u rôznych vekových skupín, pozri časť 4.2.

MAC sevofluránu v zmesi s kyslíkom u dospelých vo veku 40 rokov je 2,05 %. Ako pri iných halogénovaných anestetikách, MAC sa znižuje s vekom a s pridaním oxidu dusného.

Klinické štúdie

Účinnosť

So sevofluránom ako anestetikom pre deti a dospelých sa vykonali početné klinické štúdie. Výsledky ukázali, že sevoflurán poskytuje hladký a rýchly úvod do anestézie a rýchle prebúdzanie z anestézie.

V porovnaní s referenčnými liekmi sa sevoflurán spájal s rýchlejším úvodom do anestézie a s rýchlejším prebúdzaním z anestézie, čo sa týka rýchlosti nadobudnutia vedomia, reakcie na stimul a schopnosti orientácie.

Anestézia u dospelých

V štúdiách u dospelých s použitím masky sa dokázalo, že sevoflurán vyvoláva hladký a rýchly úvod do anestézie.

V 3 štúdiách u ambulantných pacientov a v 25 štúdiách u hospitalizovaných pacientov zahrňujúcich 3591 dospelých pacientov (u 2022 sa použil sevoflurán, u 1 196 sa použil izoflurán, u 111 enflurán, u 262 propofol) sa dokázalo, že sevoflurán je účinný liek na vedenie anestézie.

Dokázalo sa, že sevoflurán je vhodné anestetikum v neurochirurgii, pri cisárskom reze, u pacientov podstupujúcich koronárnoarteriálny bypass (CABG) a u nekardiálnych pacientov s rizikom ischémie myokardu.

Anestézia u detí

V dvoch štúdiách u ambulantných a v troch štúdiách u hospitalizovaných pacientov zahrňujúcich 1498 detí (u 837 sa použil sevoflurán, u 661 sa použil halotán) sa dokázalo, že sevoflurán je účinný liek na úvod do anestézie a vedenie anestézie.

V štúdiách u detí s použitím masky pri úvode do anestézie bol indukčný čas štatisticky signifikantne kratší a výskyt kašľa bol štatisticky signifikantne nižší so sevofluránom v porovnaní s halotánom.

Bezpečnosť

V klinických štúdiách vykonaných v rôznych populáciách pacientov (deti, dospelí pacienti, starší pacienti, pacienti s renálnym poškodením, pacienti s hepatálnym poškodením, obézni pacienti, pacienti podstupujúci kardiálny bypass, pacienti liečení aminoglykozidmi alebo metabolickými induktormi, pacienti podstupujúci opakované operácie, pacienti podstupujúci operácie trvajúce  6 hodín) výsledky zhodnotenia laboratórnych parametrov (napr. ALT, AST, alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, sérový kreatinín, močovina v krvi) ako aj hlásenia skúšajúcich o výskyte nežiaducich udalostí vzťahujúcich sa k hepatálnej a renálnej funkcii preukázali, že sevoflurán neovplyvňuje klinicky signifikantne hepatálnu a obličkovú funkciu, ani nezhoršuje už existujúce obličkové a hepatálne poškodenie. Tieto štúdie tiež dokázali, že neboli štatisticky významné rozdiely medzi sevofluránom a referenčným liekom v pomere pacientov, ktorí mali zmeny v akomkoľvek klinickom biochemickom parametri.

Vplyv na renálnu funkciu bol porovnateľný medzi referenčnými liekmi a sevofluránom, druhmi anestetických okruhov, rýchlosťami prietoku a pacientmi s koncentráciou anorganického fluoridu  50 m alebo bez nej.

V porovnávacích štúdiách bol výskyt renálnej dysfunkcie  1 % pre sevoflurán (0,17 %) aj pre referenčné lieky (0,22 % pre izoflurán, halotán, enflurán, propofol). Tento celkový výskyt sa zhoduje s výskytom v celkovej chirurgickej populácii. Vo všetkých prípadoch bola pre renálnu dysfunkciu alternatívna príčina alebo zodpovedajúce vysvetlenie.

Sevoflurán je účinný a dobre tolerovaný, keď sa používa ako primárny liek na vedenie anestézie u pacientov s poškodenou hepatálnou funkciou, Childovo-Pughovo skóre A a B. Sevoflurán nezhoršoval už existujúce hepatálne poškodenie.

Použitie sevofluránu sa hodnotilo u pacientov s renálnym poškodením s východiskovým sérovým kreatinínom  130 mol/l. Na základe výskytu a rozsahu zmien v koncentráciách sérového kreatinínu sa ukázalo, že sevoflurán nezhoršil obličkovú funkciu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rozpustnosť

Nízka rozpustnosť sevofluránu v krvi spôsobuje, že alveolárne koncentrácie sa po úvode do anestézie rýchlo zvýšia a následne po prerušení anestézie opäť rýchlo znížia. Potvrdilo sa to v klinickej štúdii, v ktorej sa merali inspiračné a alveolárne koncentrácie (F_i aF_a). Pre sevoflurán bola hodnota F_a/F_i(wash‑in) po 30 minútach 0,85. Hodnota F_a/F_ao(wash‑out) bola po 5 minútach 0,15.

Distribúcia

Účinky sevofluránu na vytesnenie liekov z väzieb na sérové a tkanivové proteíny sa neskúmali. Dokázalo sa, že iné fluórované prchavé anestetiká in vitrovytesňujúlieky z väzieb na sérové a tkanivové proteíny. Klinický význam tohto zistenia nie je známy. Klinické štúdie nepreukázali neobvyklé účinky, ak sa sevoflurán podal pacientom, ktorí užívali lieky, ktoré sú vysoko viazané a majú malý distribučný objem (napr. fenytoín).

Metabolizmus

Rýchla pľúcna eliminácia sevofluránu minimalizuje množstvo anestetika, ktoré sa metabolizuje. U ľudí sa  5 % absorbovaného sevofluránu metabolizuje cytochrómom P450 2E1 za vzniku hexafluóroizopropanolu (HFIP) a súčasného uvoľnenia anorganického fluoridu a oxidu uhličitého (alebo jednouhlíkového fragmentu). HFIP sa potom rýchlo konjuguje s kyselinou glukurónovou a vylučuje ako urinárny metabolit. Nezistili sa iné metabolické dráhy sevofluránu. Sevoflurán je jediným fluórovaným prchavým anestetikom, ktoré sa nemetabolizuje na kyselinu trifluóroctovú.

Fluoridový ión

Koncentrácie fluoridového iónu sú ovplyvnené trvaním anestézie, koncentráciou podaného sevofluránu a zložením plynovej zmesi použitej na anestéziu.

Uvoľnenie fluoridu zo sevofluránu nie je možné navodiť barbiturátmi.

Približne 7 % z dospelých, u ktorých sa v klinickom skúšaní hodnotili koncentrácie anorganického fluoridu, malo koncentrácie vyššie ako 50 μm/l; u týchto jedincov sa nepozoroval žiadny klinicky signifikantný účinok na obličkovú funkciu (pozri časť 4.5 – Induktory CYP2E1).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Sevoflurán má nízku akútnu toxicitu u potkanov, myší, králikov, psov a opíc. Úvod do anestézie bol hladký a rýchly, bez excitačných príznakov, príznakov sťaženého dýchania alebo iných nežiaducich reakcií. Úmrtia po expozícii letálnym koncentráciám boli spôsobené respiračným zastavením. Expozícia nebola u laboratórnych zvierat spojená so špecifickou orgánovou toxicitou alebo vývojovou toxicitou.

U potkanov kmeňa Fischer 344 bola navodená anestézia v priebehu dvoch až troch minút od začiatku expozície sevofluránu (1,4 %) až do 10 hodín. Po podaní sevofluránu sa nezistili žiadne funkčné ani morfologické poruchy.

Zlúčenina A (pozri časť 6.2)

LD50 zlúčeniny A u potkanov kmeňa Wistar bola 1050 až 1090 mg/kg pri 1-hodinovej expozícii a 400 až 420 mg/kg pri 3-hodinovej expozícii. V 8-týždňovej štúdii chronickej toxicity sa u potkanov vystavených hladinám 30, 60 alebo 120 mg/kg zlúčeniny A (24 expozícií, 3 hodiny/expozíciu) nezistil žiadny dôkaz toxicity okrem úbytku hmotnosti u samíc v posledný deň štúdie.

Potkanom kmeňa Sprague-Dawley sa podávala zlúčenina A nazálnou inhaláciou v otvorenom systéme (25, 50, 100 alebo 200 mg/kg, t. j. 0,0025 až 0,02 % zlúčeniny A). Kontrolnej skupine sa podával vzduch. Prah, pri ktorom sa pozorovali reverzibilné zmeny v obličkových a klinických parametroch, ktoré naznačujú zmeny na obličkách (zýšenie močoviny v krvi, kreatinínu, glukózy, pomeru proteín/ kreatinín a N-acetyl-glukózoamidáza/kreatinín, ktoré záviseli od dávky), bol 114 mg/kg zlúčeniny A. Všetky histologické lézie boli reverzibilné.

Klinický význam zlúčeniny A u človeka sa doteraz neobjasnil. V klinickej praxi boli najvyššie koncentrácie zlúčeniny A v anestetickom okruhu so Sodalime ako absorbentom CO₂ 15 mg/kg u pediatrických a 32 mg/kg u dospelých pacientov. Pri použití Baralyme ako absorbenta CO₂ boli koncentrácie zlúčeniny A až do 61 mg/kg. Nie je známa hranica toxicity tejto zlúčeniny u ľudí.

Zlúčenina B (pozri časť 6.2)

V klinickej praxi koncentrácie zlúčeniny B v anestetickom okruhu nepresiahli 1,5 mg/kg. Inhalačné vystavenie zlúčenine B v koncentráciách až do 2400 mg/kg (0,24 %) počas 3 hodín nemalo za následok nežiaduce účinky na obličkové parametre alebo tkanivovú histológiu u potkanov kmeňa Wistar.

Karcinogenéza

Štúdie karcinogenézy sa nevykonali. V Amesovom teste sa nepozoroval žiadny mutagénny účinok sevofluránu a v kultúrach buniek cicavcov sevoflurán nevyvolal žiadne chromozomálne aberácie.

Fertilita

Reprodukčné štúdie sa vykonali na potkanoch a králikoch v koncentráciách do 1 MAC (minimálna alveolárna koncentrácia). Nepozorovali sa dôkazy zhoršenej fertility alebo poškodenia plodu súvisiace so sevofluránom.

6. Farmaceutické ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Sevoflurán je stabilný pri uchovávaní za normálnych svetelných izbových podmienok. V prítomnosti silných kyselín alebo tepla nedochádza k viditeľnej degradácii sevofluránu. Sevoflurán nespôsobuje koróziu nehrdzavejúcej ocele, mosadze, hliníka, poniklovanej mosadze, pochrómovanej mosadze alebo zliatiny medi a berýlia.

K chemickému rozkladu môže dôjsť pri expozícii inhalačného anestetika absorbentu CO₂ v anestetickom prístroji. Pri predpísanom použití s čerstvými absorbentmi je rozklad sevofluránu minimálny a rozkladné produkty sú nemerateľné alebo netoxické. Rozklad sevofluránu a následná tvorba rozkladných produktov sa zosilňujú pri zvyšovaní teploty absorbenta, vyschnutí absorbenta CO₂(najmä s obsahom hydroxidu draselného), zvýšení koncentrácie sevofluránu a znížení prietoku čerstvého plynu. Sevoflurán môže podliehať alkalickej degradácii, a to dvoma cestami. Prvá vyplýva z odštiepenia fluorovodíka a tvorby pentafluórizopropenylfluórmetyléteru (PIFE alebo známejšie pod názvom zlúčenina A). Druhá cesta degradácie sevofluránu sa vyskytuje iba v prítomnosti vyschnutých absorbentov CO₂ a vedie k rozštiepeniu sevofluránu na hexafluórizopropanol (HFIP) a formaldehyd. HPIF je neúčinný, netoxický, rýchle glukuronidovaný, čírya jeho toxicita je porovnateľná so sevofluránom. Formaldehyd je prítomný pri normálnych metabolických procesoch. Pri expozícii vysoko vyschnutému absorbentu sa môže formaldehyd ďalej rozložiť na metanol a formiát. Pri vysokej teplote môže formiát prispieť k tvorbe oxidu uhoľnatého. Metanol môže metoxyláciou zlúčeniny A vytvoriť zlúčeninu B. Zo zlúčeniny B sa môžu odštiepením ďalšieho fluorovodíka vytvoriť zlúčeniny C, D a E. Pri kontakte s veľmi vyschnutými absorbentmi, najmä tými, ktoré obsahujú hydroxid draselný, môže dôjsť k tvorbe formaldehydu, metanolu, oxidu uhoľnatého, zlúčeniny A a prípadne aj niektorých jej rozkladných produktov, zlúčenín B,C a D.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedá PEN (polyetylén-naftalátová) fľaša s ochranným viečkom alebo s uzáverom Quik-Fil, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 1 fľaša s objemom 250 ml.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

SEVORANE sa má podávať pomocou kvantitatívneho odparovača, ktorý je špeciálne kalibrovaný na podávanie Sevoranu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie s.r.o., Karadžičova 10, 821 08 Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

05/0302/97-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. jún 1997

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. máj 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015