Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/07490, 2013/07491

Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/05258

Písomná informácia pre používateľa

Silfeldrem 50 mg

Silfeldrem 100 mg

filmom obalené tablety

sildenafil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Silfeldrem a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Silfeldrem

3. Ako užívať Silfeldrem

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Silfeldrem

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Silfeldrem a na čo sa používa

Silfeldrem obsahuje liečivo sildenafil, ktorý patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5). Pôsobí tak, že pomáha uvoľniť krvné cievy v penise, čo umožňuje prítok krvi do penisu počas sexuálnej stimulácie. Silfeldrem vám pomôže dosiahnuť erekciu len v prípade, že ste sexuálne stimulovaný.

Silfeldrem je určený na liečbu erektilnej dysfunkcie u mužov, ktorá sa niekedy nazýva aj impotencia. Je to stav, keď muž nemôže dosiahnuť erekciu penisu, alebo udržať primeranú tvrdosť penisu, potrebnú na sexuálnu aktivitu.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Silfeldrem

Neužívajte Silfeldrem

• ak ste alergický na sildenafil, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak užívate lieky, ktoré sa nazývajú nitráty, pretože kombinácia môže viesť k potenciálne nebezpečnému poklesu krvného tlaku. Informujte svojho lekára, ak užívate ktorýkoľvek z týchto liekov, ktoré sa často podávajú na úľavu pri angíne pektoris (alebo “bolesti na hrudi”). Ak si nie ste niečím istý, spýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

• ak používate ktorékoľvek liečivá známe ako donory oxidu dusnatého, ako je amylnitrit (“afrodiziaká“), pretože kombinácia môže viesť tiež k potenciálne nebezpečnému poklesu krvného tlaku.

• ak máte závažné problémy so srdcom alebo pečeňou.

• ak ste nedávno prekonali mozgovú príhodu alebo srdcový záchvat, alebo ak máte nízky krvný tlak.

• ak máte niektoré zriedkavé vrodené ochorenia očí (ako je retinitis pigmentosa).

• ak ste niekedy mali stratu videnia v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Silfeldrem, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• ak máte kosáčikovú anémiu (abnormalitu červených krviniek), leukémiu (rakovinu krviniek), mnohonásobný myelóm (rakovinu kostnej drene).

• ak máte deformovaný penis alebo Peyronieho chorobu.

• ak máte problémy so srdcom. V takomto prípade má váš lekár starostlivo skontrolovať, či vaše srdce unesie ďalšiu záťaž vyplývajúcu zo sexuálnej aktivity.

• ak máte v súčasnosti žalúdočný vred alebo problémy s krvácaním (ako je hemofília).

• ak sa u vás vyskytne náhle zhoršenie alebo strata videnia, prestaňte užívať Silfeldrem a okamžite kontaktujte svojho lekára.

Neužívajte Silfeldrem súčasne s ktoroukoľvek inou perorálnou alebo lokálnou liečbou erektilnej dysfunkcie.

Neužívajte Silfeldrem súčasne s liečbou pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH) obsahujúcou

sildenafil alebo iné PDE5 inhibítory.

Neužívajte Silfeldrem, ak nemáte erektilnú dysfunkciu.

Neužívajte Silfeldrem, ak ste žena.

Špeciálne upozornenie týkajúce sa pacientov, ktorí majú problémy s obličkami alebo pečeňou

Informujte svojho lekára, ak máte problémy s obličkami alebo pečeňou. Váš lekár môže rozhodnúť

o nižšej dávke pre vás.

Deti a dospievajúci

Silfeldrem sa nemá podávať osobám mladším ako 18 rokov.

Iné lieky a Silfeldrem

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tablety Silfeldrem môžu ovplyvňovať účinok iných liekov, predovšetkým tých, ktoré sa používajú na liečbu bolesti na hrudi. V prípade, že potrebujete rýchlu lekársku pomoc, oznámte svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre, že ste už užili Silfeldrem a kedy ste ho užili. Neužívajte Silfeldrem spolu s inými liekmi, pokiaľ vám to nedovolí váš lekár.

Neužívajte Silfeldrem, ak užívate lieky, ktoré sa nazývajú nitráty, pretože kombinácia týchto liekov môže viesť k nebezpečnému poklesu vášho krvného tlaku. Vždy informujte svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru, ak užívate ktorýkoľvek z týchto liekov, ktoré sa často používajú na úľavu pri angíne pektoris (alebo “bolesti na hrudi“).

Neužívajte Silfeldrem, ak užívate ktorékoľvek lieky známe ako donory oxidu dusnatého, ako je amylnitrit (“afrodiziaká“), pretože kombinácia môže viesť tiež k potenciálne nebezpečnému zníženiu vášho krvného tlaku.

Ak užívate lieky známe ako inhibítory proteáz, ako sú lieky na liečbu HIV, váš lekár vás môže nastaviť na najnižšiu dávku sildenafilu (25 mg).

Niektorí pacienti, ktorí užívajú alfa‑blokátory na liečbu vysokého krvného tlaku alebo zväčšenej prostaty, môžu pociťovať závrat alebo točenie hlavy, ktoré môžu byť spôsobené nízkym krvným tlakom pri rýchlom posadení sa z ľahu alebo vstávaní. Niektorí pacienti pociťovali tieto príznaky pri užívaní sildenafilu s alfa‑blokátormi. Tieto príznaky s najvyššou pravdepodobnosťou vyskytnú v priebehu 4 hodín po užití Silfeldremu. Aby sa znížila šanca, že sa tieto príznaky môžu vyskytnúť, musíte pred začatím užívania Silfeldremu užívať pravidelnú dennú dávku svojho alfa‑blokátora. Váš lekár vám môže predpísať na začiatku nižšiu dávku (25 mg) sildenafilu.

Silfeldrem a jedlo, nápoje a alkohol

Silfeldrem sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Môžete však spozorovať, že Silfeldrem začína účinkovať neskôr, keď ho užijete spolu s ťažkým jedlom.

Požívanie alkoholu môže prechodne narušiť schopnosť dosiahnuť erekciu. Na dosiahnutie čo najvyššieho účinku lieku sa odporúča nepožívať nadmerné množstvá alkoholu pred užitím Silfeldremu.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Silfeldrem nie je indikovaný na používanie u žien.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Silfeldrem môže vyvolať závrat a môže nepriaznivo ovplyvniť videnie. Pred vedením vozidla alebo obsluhou strojov musíte vedieť, ako reagujete na Silfeldrem.

Silfeldrem obsahuje laktózu

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, ako je laktóza, kontaktujte svojho lekára pred užitím Silfeldremu.

3. Ako užívať Silfeldrem

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Odporúčaná úvodná dávka je 50 mg.

Neužívajte Silfeldrem častejšie ako jedenkrát denne.

Užívajte Silfeldrem približne jednu hodinu predtým, ako plánujete mať pohlavný styk. Tabletu prehltnite vcelku a zapite pohárom vody.

Ak cítite, že účinok Silfeldremu je príliš silný alebo príliš slabý, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Silfeldrem vám pomôže dosiahnuť erekciu len vtedy, ak ste sexuálne stimulovaný. Čas, ktorý je potrebný na dosiahnutie účinku Silfeldremu sa u jednotlivcov líši, zvyčajne však účinok nastupuje polhodinu až jednu hodinu po užití. Môžete však spozorovať, že Silfeldrem začína účinkovať neskôr, keď ho užijete spolu s ťažkým jedlom.

Ak vám Silfeldrem nepomôže dosiahnuť erekciu, alebo ak erekcia netrvá dostatočne dlho na dokončenie pohlavného styku, oznámte to svojmu lekárovi.

Ak užijete viac Silfeldremu, ako máte

Môžete spozorovať zvýšenie výskytu vedľajších účinkov a ich závažnosti. Dávky vyššie ako 100 mg nezvyšujú účinnosť.

Neužívajte viac tabliet, ako vám predpísal váš lekár.

Ak užijete viac tabliet, ako ste mali, kontaktujte svojho lekára.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Vedľajšie účinky zaznamenané v súvislosti s používaním sildenafilu sú zvyčajne mierne až stredne závažné a trvajú krátko.

Ak sa u vás objaví niektorý z nasledujúcich príznakov, prestaňte užívať Silfeldrem a ihneď

vyhľadajte lekársku pomoc:

• alergická reakcia – tá sa vyskytuje menej často (môže postihnúť až do 1 zo 100 používateľov)

Príznaky zahrňujú náhly sipot, ťažkosti pri dýchaní alebo závrat, opuch očných viečok, tváre,

pier alebo hrdla.

• Bolesť na hrudi - tá sa vyskytuje menej často

Ak sa vyskytne počas alebo po pohlavnom styku:

• Dajte sa do polosedu a pokúste sa uvoľniť

• Neužívajte nitráty na liečbu vašej bolesti na hrudi

• Predĺžené a niekedy bolestivé stoporenie – to sa vyskytuje zriedkavo (môže postihnúť až do 1

• z 1 000 používateľov)

Ak máte stoporenie, ktoré trvá viac ako 4 hodiny, kontaktujte okamžite lekára.

• Náhle zhoršenie alebo strata zraku – to sa vyskytuje zriedkavo

• Závažné kožné reakcie – tie sa vyskytujú zriedkavo

Príznaky môžu zahŕňať ťažké olupovanie a opuch kože, pľuzgiere na ústach, genitáliách a okolo očí, horúčku.

• Záchvaty alebo kŕče – tie sa vyskytujú zriedkavo

Ďalšie vedľajšie účinky

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 používateľov):bolesť hlavy.

Časté (môžu postihnúť 1 až 10 používateľov zo 100) zahŕňajú: nevoľnosť, sčervenanie tváre, návaly horúčavy (príznaky zahŕňajú náhly pocit tepla v hornej časti vášho tela), poruchu trávenia, zmena farebného videnia, rozmazané videnie, porucha zraku, plný nos a závrat.

Menej časté (môžu postihnúť 1 až 10 používateľov z 1 000): vracanie, kožnú vyrážku, podráždenie oka, krvou podliate oči/červené oči, bolesť v oku, videnie zábleskov svetla, porucha jasného videnia, citlivosť na svetlo, slzenie očí, búšenie srdca, zrýchlený pulz, vysoký krvný tlak, nízky krvný tlak, bolesť svalov, pocit ospalosti, zníženú citlivosť na dotyk, závrat, zvonenie v ušiach, sucho v ústach, nepriechodné alebo plné nosové dutiny, zápal sliznice nosa (príznaky zahŕňajú nádchu, kýchanie a plný nos), bolesť v hornej časti brucha, gastroezofageálna refluxná choroba (príznaky zahŕňajú pálenie záhy), krv v moči, bolesť v rukách alebo v nohách, krvácanie z nosa, pocit horúčavy a pocit únavy.

Zriedkavé (môžu postihnúť 1 až 10 používateľov z 10 000): mdloba, mŕtvica, srdcový záchvat, nepravidelná činnosť srdca, dočasne znížený prítok krvi do častí mozgu, zvieravý pocit v hrdle, znecitlivenie úst, krvácanie do očného pozadia, dvojité videnie, znížená ostrosť zraku, nezvyčajný pocit v oku, opuch oka alebo očného viečka, malé čiastočky alebo bodky pri videní, videnie žiary okolo svetiel, rozšírenie očnej zreničky, zmena zafarbenia očného bielka, krvácanie v penise, prítomnosť krvi v ejakuláte, sucho v nose, opuch vo vnútri nosa, pocit podráždenia a náhle zhoršenie alebo stratu sluchu.

Zo skúseností po uvedení lieku na trh boli zriedkavo hlásené prípady nestabilnej angíny pektoris (ochorenie srdca) a náhlej smrti. Čo je dôležité, väčšina, ale nie všetci muži, ktorí udávali tieto vedľajšie účinky, už mali problémy so srdcom predtým, ako užili tento liek. Nie je možné určiť, či tieto príhody priamo súviseli so sildenafilom.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Silfeldrem

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote do 30 C.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Silfeldrem obsahuje

- Liečivo je sildenafil. Každá tableta obsahuje 50 mg alebo 100 mg sildenafilu (vo forme citrátovej soli).

- Ďalšie zložky sú:

jadro tablety: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza (E460), povidón K29-32 (E1201), sodná soľ kroskarmelózy (E468), magnéziumstearát (E572).

filmová vrstva: hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 6000, hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Ako vyzerá Silfeldrem a obsah balenia

Filmom obalená tableta

Silfeldrem 50 mg filmom obalené tablety sú modré elipsovité bikonvexné s označením „SL50“ na jednej strane.

Silfeldrem 100 mg filmom obalené tablety sú modré elipsovité bikonvexné s označením „SL100“ na jednej strane.

Tablety sú dostupné v blistrových baleniach obsahujúcich 1, 4, 8 alebo 12 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Silfeldrem nie je dostupný v najnižšej sile 25 mg.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

Výrobca

Actavis Ltd.

BLB 016 Bulebel Industrial Estate

Zejtun ZTN 3000

Malta

a

Genericon Pharma GmbH

Hafnerstrasse 211

8054 Graz

Rakúsko

a

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

CZ: Silfeldrem 50 mg, Silfeldrem 100 mg

PL: Silfeldrem

SK: Silfeldrem 50 mg, Silfeldrem 100 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 02/2015.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/07490, 2013/07491

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/05258

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Silfeldrem 50 mg

Silfeldrem 100 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg sildenafilu (vo forme citrátu).

Pomocná látka so známym účinkom: 124,76 mg monohydrátu laktózy v tablete.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg sildenafilu (vo forme citrátu).

Pomocná látka so známym účinkom: 249,52 mg monohydrátu laktózy v tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Silfeldrem 50 mg

Modré elipsovité bikonvexné filmom obalené tablety s označením „SL50“ na jednej strane.

Silfeldrem 100 mg

Modré elipsovité bikonvexné filmom obalené tablety s označením „SL100“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Silfeldrem je indikovaný na liečbu erektilnej dysfunkcie u dospelých mužov, čo je neschopnosť dosiahnuť alebo udržať dostatočnú erekciu penisu na vykonanie uspokojivého pohlavného styku.

Aby bol Silfeldrem účinný, je potrebná sexuálna stimulácia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Použitie u dospelých

Odporúčaná dávka je 50 mg užívaná podľa potreby približne jednu hodinu pred sexuálnou aktivitou.

Na základe účinnosti a tolerancie sa môže dávka zvýšiť na 100 mg alebo znížiť na 25 mg. Maximálna odporúčaná dávka je 100 mg. Maximálna odporúčaná frekvencia dávkovania je jedenkrát denne. Ak sa Silfeldrem užíva spolu s jedlom, nástup účinku sa môže oneskoriť v porovnaní s užívaním nalačno (pozri časť 5.2).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávkovania (≥ 65 rokov).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Odporúčania pre dávkovanie popísané v časti „ Použitie u dospelých“ sa týkajú aj pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu = 30 ‑ 80 ml/min).

Keďže klírens sildenafilu je znížený u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), má sa zvážiť dávka 25 mg. Podľa účinnosti a tolerancie sa dávka môže podľa potreby postupne zvýšiť na 50 mg až 100 mg.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Keďže klírens sildenafilu je znížený u pacientov s poruchou funkcie pečene (napr. cirhózou), má sa zvážiť dávka 25 mg. Podľa účinnosti a tolerancie sa dávka môže podľa potreby postupne zvýšiť na 50 mg až 100 mg.

Pediatrická populácia

Silfeldrem nie je indikovaný u osôb mladších ako 18 rokov.

Použitie u pacientov, ktorí užívajú iné lieky

S výnimkou ritonaviru, pri ktorom sa súčasné podávanie so sildenafilom neodporúča (pozri časť 4.4), u pacientov súčasne liečených inhibítormi CYP3A4 sa má zvážiť úvodná dávka 25 mg (pozri časť 4.5).

Pacienti liečení alfa‑blokátormi majú byť pred začatím liečby sildenafilom stabilizovaní, aby sa minimalizovala možnosť vzniku posturálnej hypotenzie. Okrem toho sa má zvážiť úvodná dávka sildenafilu 25 mg (pozri časti 4.4 a 4.5).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V súlade so známymi účinkami sildenafilu na metabolickú dráhu oxidu dusnatého/cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP) (pozri časť 5.1) sa preukázalo, že sildenafil potenciuje hypotenzívne účinky nitrátov, a preto je jeho súčasné podávanie s donormi oxidu dusnatého (ako je amylnitrit) alebo nitrátmi v akejkoľvek forme kontraindikované.

Liečivá na liečbu erektilnej dysfunkcie, vrátane sildenafilu, sa nemajú používať u mužov, u ktorých sa sexuálna aktivita neodporúča (napr. pacienti s ťažkými kardiovaskulárnymi poruchami, ako je nestabilná angína pektoris alebo ťažké srdcové zlyhanie).

Silfeldrem je kontraindikovaný u pacientov, ktorí stratili zrak na jednom oku v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).

Bezpečnosť sildenafilu sa neštudovala u nasledujúcich podskupín pacientov, a preto je jeho použitie kontraindikované: ťažká porucha funkcie pečene, hypotenzia (krvný tlak < 90/50 mmHg), nedávno prekonaná mozgová príhoda alebo infarkt myokardu a známe dedičné degeneratívne ochorenia retiny, ako je retinitis pigmentosa(menšina týchto pacientov má genetické poruchy retinálnej fosfodiesterázy).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na stanovenie diagnózy erektilnej dysfunkcie a určenie možných príčin sa má pred zvažovaním farmakologickej liečby zistiť anamnéza a urobiť fyzikálne vyšetrenie.

Kardiovaskulárne rizikové faktory

Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie majú lekári zohľadniť kardiovaskulárny stav svojich pacientov, pretože sexuálna aktivita je spojená s istým stupňom kardiálneho rizika. Sildenafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré vedú k miernemu a prechodnému zníženiu krvného tlaku (pozri časť 5.1). Pred predpísaním sildenafilu majú lekári starostlivo zvážiť, či ich pacientov s určitými ochoreniami môžu tieto vazodilatačné účinky negatívne ovplyvniť, predovšetkým v kombinácii so sexuálnou aktivitou. Medzi pacientov so zvýšenou citlivosťou na vazodilatanciá patria pacienti s obštrukciou výtoku z ľavej komory (napr. aortálnou stenózou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou) alebo pacienti so zriedkavým syndrómom multisystémovej atrofie, ktorý sa prejavuje ako závažné poškodenie autonómnej kontroly krvného tlaku.

Sildenafil potenciuje hypotenzný účinok nitrátov (pozri časť 4.3).

Po uvedení lieku na trh boli v časovej súvislosti s používaním sildenafilu zaznamenané závažné kardiovaskulárne príhody, vrátane infarktu myokardu, nestabilnej angíny pektoris, náhleho srdcového úmrtia, ventrikulárnej arytmie, cerebrovaskulárnej hemorágie, prechodného ischemického ataku, hypertenzie a hypotenzie.

U väčšiny týchto pacientov, nie však u všetkých, boli prítomné preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory. Mnohé z týchto hlásených príhod sa vyskytovali počas alebo krátko po pohlavnom styku a niekoľko z nich sa vyskytlo krátko po použití sildenafilu bez sexuálnej aktivity. Nie je možné určiť, či tieto príhody priamo súvisia s týmito faktormi alebo inými faktormi.

Priapizmus

Liečivá na liečbu erektilnej dysfunkcie, vrátane sildenafilu, sa majú používať opatrne u pacientov s anatomickou deformáciou penisu (ako je angulácia, kavernózna fibróza alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov s ochoreniami, ktoré predisponujú k priapizmu (ako je kosáčiková anémia, mnohonásobný myelóm alebo leukémia).

Z post-marketingových skúseností so sildenafilom boli hlásené predĺžené erekcie a priapizmus.

V prípade erekcie, ktorá pretrváva dlhšie než 4 hodiny má pacient vyhľadať okamžitú zdravotnú

pomoc. Ak priapizmus nie je liečený okamžite, môže to mať za následok poškodenie tkaniva penisu a

trvalú stratu potencie.

Kombinovanie sildenafilu s inými PDE5 inhibítormi alebo inými liečebnými postupmi na liečbu

erektilnej dysfunkcie

Bezpečnosť a účinnosť kombinácií sildenafilu s inými PDE5 inhibítormi alebo inými liečebnými

postupmi na liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH) obsahujúcimi sildenafil (REVATIO), alebo s inými liečbami erektilnej dysfunkcie sa neštudovali. Preto sa použitie týchto kombinácií neodporúča.

Účinky na zrak

V súvislosti s užitím sildenafilu a ostatných inhibítorov PDE5 boli spontánne hlásené prípady porúch zraku (pozri časť 4.8). V súvislosti s užitím sildenafilu a ostatných inhibítorov PDE5 boli spontánne a

z observačných štúdií hlásené prípady zriedkavého ochorenia, nearterickej prednej ischemickej

neuropatie zrakového nervu (pozri časť 4.8).Pacienti majú byť poučení, aby v akomkoľvek prípade náhlej poruchy videnia prestali užívať Silfeldrem a okamžite sa poradili s lekárom (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie s ritonavirom

Súčasné podávanie sildenafilu s ritonavirom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie s alfa-blokátormi

Keď sa sildenafil podáva pacientom užívajúcim alfa‑blokátor, odporúča sa opatrnosť, pretože súčasné podávanie môže viesť u niektorých citlivých jedincov k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Tá sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytne v priebehu 4 hodín po podaní sildenafilu. Na minimalizáciu možnosti rozvoja posturálnej hypotenzie majú byť pacienti pred začatím liečby sildenafilom hemodynamicky stabilizovaní liečbou alfa‑blokátormi. Má sa zvážiť úvodná dávka 25 mg sildenafilu (pozri časť 4.2). Okrem toho lekári majú poradiť pacientom čo robiť v prípade príznakov posturálnej hypotenzie.

Účinky na krvácanie

Štúdie in vitro s ľudskými krvnými doštičkami naznačujú, že sildenafil potenciuje antiagregačný účinok nitroprusidu sodného. Neexistujú žiadne informácie o bezpečnosti podávania sildenafilu pacientom s poruchami krvácania alebo s aktívnym peptickým vredom. Preto sa má sildenafil podávať u týchto pacientov len po starostlivom posúdení prínosu a rizika.

Silfeldrem obsahuje monohydrát laktózy. Silfeldrem sa nemá podávať mužom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie.

Ženy

Silfeldrem nie je indikovaný na použitie u žien.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na sildenafil

Štúdie in vitro

Metabolizmus sildenafilu je sprostredkovaný predovšetkým izoformami 3A4 (hlavná metabolická dráha) a 2C9 (vedľajšia metabolická dráha) cytochrómu P450. Inhibítory týchto izoenzýmov môžu preto znížiť klírens sildenafilua induktory týchto izoenzýmov môžu zvýšiť klírens sildenafilu.

Štúdie in vivo

Farmakokinetická analýza údajov z klinických štúdií s rôznymi skupinami pacientov naznačila zníženie klírensu sildenafilu, keď sa podáva súčasne s inhibítormi CYP3A4 (ako sú ketokonazol, erytromycín, cimetidín). Hoci sa u týchto pacientov nezaznamenalo žiadne zvýšenie incidencie nežiaducich udalostí, pri súčasnom použití sildenafilu s inhibítormi CYP3A4 sa má zvážiť úvodná dávka 25 mg.

Súčasné podávanie inhibítora HIV proteázy ritonaviru, ktorý je veľmi silným inhibítorom P450, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne) a sildenafilu (jednorazová dávka 100 mg) viedlo k 300 % (4-násobnému) zvýšeniu C_maxsildenafilu a k 1 000 % (11-násobnému) zvýšeniu plazmatickej AUC sildenafilu. Po 24 hodinách boli plazmatické hladiny sildenafilu ešte stále na úrovni približne 200 ng/ml, v porovnaní s približne 5 ng/ml, keď sa sildenafil podával samostatne. To sa zhoduje s výraznými účinkami ritonaviru na široké spektrum substrátov P450. Sildenafil nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku ritonaviru. Na základe týchto farmakokinetických výsledkov sa súčasné podávanie sildenafilu s ritonavirom neodporúča (pozri časť 4.4) a v žiadnom prípade nesmie maximálna dávka sildenafilu za žiadnych okolností prekročiť 25 mg v priebehu 48 hodín.

Súčasné podávanie inhibítora HIV proteázy sachinaviru, inhibítora CYP3A4, v rovnovážnom stave (1 200 mg trikrát denne) a sildenafilu (jednorazová dávka 100 mg) viedlo k 140 % zvýšeniu C_maxsildenafilu a k 210 % zvýšeniu AUC sildenafilu. Sildenafil nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku sachinaviru (pozri časť 4.2). Predpokladá sa, že silnejšie inhibítory CYP3A4, ako sú ketokonazol a itrakonazol, majú výraznejšie účinky.

Keď sa jednorazová dávka 100 mg sildenafilu podávala spolu s erytromycínom, stredne silným inhibítorom CYP3A4, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne počas 5 dní), zaznamenalo sa 182 % zvýšenie systémovej expozície sildenafilu (AUC). U zdravých dobrovoľníkov mužov sa nedokázal vplyv azitromycínu (500 mg denne počas 3 dní) na AUC, C_max, t_max, eliminačnú rýchlostnú konštantu alebo následne na polčas sildenafilu alebo jeho hlavný cirkulujúci metabolit. Pri súčasnom podávaní cimetidínu (800 mg), ktorý je inhibítorom cytochrómu P450 a nešpecifickým inhibítorom CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovoľníkom sa zvyšovali plazmatické koncentrácie sildenafilu o 56 %.

Grapefruitová šťava je slabým inhibítorom metabolizmu CYP3A4 v črevnej stene a môže vyvolať mierne zvýšenie plazmatických hladín sildenafilu.

Jednorazové dávky antacida (hydroxidu horečnatého/hydroxidu hlinitého) neovplyvňovali biologickú dostupnosť sildenafilu.

Hoci sa špecifické interakčné štúdie neuskutočnili so všetkými liekmi, farmakokinetickáanalýza údajov rôznych skupín pacientov nepreukázala žiadny vplyv súčasnej liečby inhibítormi CYP2C9 (ako sú tolbutamid, warfarín, fenytoín), inhibítormi CYP2D6 (ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, tricyklické antidepresíva), tiazidmi a príbuznými diuretikami, slučkovými diuretikami a draslík šetriacimi diuretikami, inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, blokátormi vápnikových kanálov, antagonistami beta‑adrenergných receptorov alebo induktormi metabolizmu CYP450 (ako sú rifampicín, barbituráty) na farmakokinetiku sildenafilu. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi mužského pohlavia viedlo súčasné podávanie antagonistu endotelínu, bosentanu (stredne silný induktor CYP3A4,induktor CYP2C9 a pravdepodobne CYP2C19) v rovnovážnom stave (125 mg dvakrát denne) so sildenafilom v rovnovážnom stave (80 mg trikrát denne) k 62,6 % zníženiu AUC a k 55,4 % zníženiu C_max sildenafilu. Preto súčasné podávanie silných CYP3A4 induktorov ako rifampicín môže spôsobiť väčší pokles plazmatickej koncentrácie sildenafilu.

Nikorandil je hybrid aktivátora draslíkových kanálov a nitrátu. Vzhľadom na nitrátovú zložku má potenciál pre závažnú interakciu so sildenafilom.

Účinky sildenafilu na iné lieky

Štúdie in vitro

Sildenafil je slabým inhibítorom izoforiem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochrómu P450 (IC₅₀ > 150μmol/l). Vzhľadom na maximálne plazmatické koncentrácie približne 1μmol/lpo odporúčaných dávka je nepravdepodobné, že by sildenafil menil klírens substrátov týchto izoenzýmov.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o interakcii sildenafilu a nešpecifických inhibítorov fosfodiesterázy, ako je teofylín alebo dipyridamol.

Štúdie in vivo

V súlade so známymi účinkami sildenafilu na metabolickú dráhu oxidu dusnatého/cGMP (pozri časť 5.1) sa preukázalo, že sildenafil potenciuje hypotenzné účinky nitrátov, a preto je jeho súčasné podávanie s donormi oxidu dusnatého alebo nitrátmi v akejkoľvek forme kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie sildenafilu pacientom užívajúcim alfa‑blokátory môže viesť u niektorých citlivých jedincov k symptomatickej hypotenzii. Tá sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytuje v priebehu 4 hodín po podaní sildenafilu (pozri časti 4.2 a 4.4). V troch špecifických štúdiách liekových interakcií sa pacientom s benígnou hyperpláziou prostaty (BPH) stabilizovaným na liečbe doxazosínom podával alfa‑blokátor doxazosín (4 mg a 8 mg) a súčasne sildenafil (25 mg, 50 mg alebo 100 mg).

V týchto štúdiach sa u sledovanej populácie pozorovali priemerné dodatočné poklesy krvného tlaku v ľahu o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg a priemerné dodatočné poklesy krvného tlaku v stoji o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg. Keď sa sildenafil a doxazosín podávali súčasne pacientom stabilizovaným na liečbe doxazosínom, vyskytovali sa ojedinelé hlásenia o pacientoch so symptomatickou posturálnou hypotenziou. Tieto hlásenia zahŕňali závrat a točenie hlavy, nie však synkopu.

Nepreukázali sa žiadne významné interakcie sildenafilu (50 mg), keď sa podával súčasne s tolbutamidom (250 mg) alebo warfarínom (40 mg), liekmi, ktoré sú metabolizované CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencioval predĺženie času krvácania zapríčineného kyselinou acetylsalicylovou (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nepotencioval hypotenzné účinky alkoholu u zdravých dobrovoľníkov s priemernými maximálnymi hladinami alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Analýza výsledkov o podávaní s nasledujúcimi triedami antihypertenzív: diuretiká, beta‑blokátory, ACE inhibítory, antagonisty angiotenzínu II, antihypertenzíva (vazodilatačné a centrálne pôsobiace), blokátory adrenergných neurónov, blokátory vápnikových kanálov a alfa‑blokátory, nepreukázala žiadny rozdiel v profile nežiaducich účinkov u pacientov, ktorí užívajú sildenafil v porovnaní s liečbou placebom. V špecifickej interakčnej štúdii, v ktorej sa sildenafil (100 mg) podával súčasne s amlodipínom pacientom s hypertenziou, sa zaznamenalo dodatočné zníženie systolického krvného tlaku v ľahu o 8 mmHg. Zodpovedajúce dodatočné zníženie diastolického krvného tlaku v ľahu bolo o 7 mmHg. Tieto dodatočné poklesy krvného tlaku mali podobný rozsah, ako poklesy pozorované pri podávaní samotného sildenafilu zdravým dobrovoľníkom (pozri časť 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovplyvňoval farmakokinetiku inhibítorov HIV proteáz v rovnovážnom stave, sachinaviru a ritonaviru, ktoré sú substrátmi CYP3A4.

U zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia viedol sildenafil v rovnovážnom stave (80 mg trikrát

denne) k 49,8 % zvýšeniu AUC bosentanu a k 42 % zvýšeniu Cmax bosentanu (125 mg dvakrát denne).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Silfeldrem nie je indikovaný pre použitie u žien.

Nie sú k dispozícii adekvátne a kontrolované štúdie u gravidných alebo dojčiacich žien.

V reprodukčných štúdiách u potkanov a králikov sa po perorálnom podaní sildenafilu nezistili žiadne významné nežiaduce účinky.

Nebol prítomný žiaden efekt na mobilitu spermií alebo ich morfológiu po podaní jednotlivej

perorálnej dávky 100 mg sildenafilu u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 5.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pretože sa v klinických štúdiách so sildenafilom zaznamenal závrat a zmenené videnie, pred vedením vozidla a obsluhou strojov majú pacienti vedieť, ako reagujú na Silfeldrem.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil sildenafilu je založený na 9 570 pacientoch, ktorí sa zúčastnili 74 dvojito

zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdií. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie v klinických štúdiách u pacientov liečených sildenafilom boli bolesť hlavy, sčervenanie, dyspepsia, nazálna kongescia, závrat, nevoľnosť, návaly horúčavy, poruchy zraku, cyanopsia a rozmazané videnie.

Nežiaduce reakcie v rámci sledovania po uvedení lieku na trh boli zhromaždené počas obdobia približne > 10 rokov. Vzhľadom na to, že nie všetky nežiaduce reakcie sú hlásené a tým zahrnuté v bezpečnostnej databáze, frekvencie týchto reakcií nemožno spoľahlivo určiť.

V tabuľke nižšie sú všetky klinicky dôležité nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách s vyššou incidenciou ako pri placebe, vymenované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)). Okrem toho je frekvencia klinicky dôležitých nežiaducich reakcií hlásených po uvedení lieku na trh uvedená ako neznáma. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Zoznam nežiaducich účinkov zostavený v tabuľke

V tabuľke nižšie sú všetky klinicky dôležité nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v rámci klinických štúdií s incidenciou väčšou ako pri placebe, uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie (veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé

(≥1/10 000 až <1/1 000)).

Okrem toho je zahrnutá aj frekvencia klinicky dôležitých nežiaducich reakcií hlásených po uvedení

lieku na trh, uvedená ako neznáma.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej

závažnosti.

Tabuľka 1: Medicínsky dôležité nežiaduce reakcie zaznamenané s vyššou incidenciou ako pri placebe v kontrolovaných klinických štúdiách a medicínsky dôležité nežiaduce reakcie zaznamenané v rámci sledovania po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Menej časté: rinitída
Poruchy imunitného systému	Menej časté: hypersenzitivita
Poruchy nervového systému	Veľmi časté: bolesť hlavy Časté: závrat Menej časté: somnolencia, hypestézia Zriedkavé: cerebrovaskulárna príhoda, prechodný ischemický atak, záchvat*, opätovný výskyt záchvatov*, synkopa
Poruchy oka	Časté: skreslenie farebného videnia**, porucha zraku, rozmazané videnie Menej časté: poruchy slzenia***, bolesť oka, fotofóbia, fotopsia, hyperémia oka, porucha jasného videnia, konjunktivitída Zriedkavé: nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)*, retinálna vaskulárna oklúzia*, krvácanie sietnice, artériosklerotická retinopatia, porucha sietnice, glaukóm, poruchy v zornom poli, diplopia, znížená ostrosť zraku, myopia, astenopia, opacity sklovca, porucha dúhovky, mydriáza, videnie žiary, edém oka, opuch oka, porucha oka, hyperémia spojoviek, podráždenie oka, abnormálny pocit v oku, edém očného viečka, zmena zafarbenia bielka
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté: vertigo, tinnitus Zriedkavé: hluchota
Poruchy ciev	Časté: sčervenanie, návaly horúčavy Zriedkavé: hypertenzia, hypotenzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté: tachykardia, palpitácie Zriedkavé: náhle srdcové úmrtie*, infarkt myokardu, ventrikulárna arytmia*, atriálna fibrilácia, nestabilná angína pektoris
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté: nazálna kongescia Menej časté: epistaxa, sínusová kongescia Zriedkavé: zvieranie hrdla, opuch nosa, sucho v nose
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté: nevoľnosť, dyspepsia Menej časté: gastroezofageálna refluxná choroba, vracanie, bolesť v hornej časti brucha, sucho v ústach Zriedkavé: hypoestézia úst
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté: vyrážka Zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS)*, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté: myalgia, bolesť v končatine
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté: hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zriedkavé: hemorágie v penise, priapizmus*, hematospermia, zvýšená erekcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté: bolesť na hrudi, vyčerpanosť, pocit horúčavy Zriedkavé: podráždenosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté: zvýšená srdcová frekvencia

* Hlásené len počas dohľadu po uvedení lieku na trh

** Porucha farebného videnia: chloropsia, chromatopsia, cyanopsia, erytropsia a xantopsia

*** Poruchy slzenia: suché oko, porucha slzenia a zvýšené slzenie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného

v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V štúdiách s dobrovoľníkmi boli po podaní jednorazovej dávky až do 800 mg nežiaduce reakcie podobné ako nežiaduce reakcie pozorované pri nižších dávkach, miera incidencie a závažnosť však boli zvýšené. Dávky 200 mg nemali za následok zvýšenú účinnosť, incidencia nežiaducich reakcií (bolesť hlavy, sčervenanie, závrat, dyspepsia, nazálna kongescia, zmena videnia) sa však zvýšila.

V prípade predávkovania sa majú podľa potreby zaviesť štandardné podporné opatrenia. Keďže sildenafil sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny a nevylučuje sa močom, nepredpokladá sa, že by renálna dialýza urýchlila klírens sildenafilu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, lieky určené na liečbu erektilnej dysfunkcie,

ATC kód: G04B E03.

Mechanizmus účinku

Sildenafil je perorálna liečba erektilnej dysfunkcie. Za prirodzených podmienok, t.j. po sexuálnej stimulácii, obnovuje narušenú erektilnú funkciu zvýšením prietoku krvi do penisu.

Fyziologický mechanizmus, ktorý je zodpovedný za erekciu penisu, pozostáva z uvoľňovania oxidu dusnatého (NO) v dutinkatom telese počas sexuálnej stimulácie. Oxid dusnatý následne aktivuje enzým guanylátcyklázu, čo vedie ku zvýšeniu hladín cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP) a tým relaxácii hladkých svalov v dutinkatom telese, čo umožňuje prítok krvi.

Sildenafil je silný a selektívny inhibítor cGMP špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v dutinkatom telese, kde je PDE5 zodpovedná za degradáciu cGMP. Sildenafil pôsobí na erekcie periférnym spôsobom. Sildenafil nemá priamy relaxačný účinok na izolované ľudské dutinkaté teleso, účinne však zvyšuje relaxačný účinok NO na toto tkanivo. Keď je aktivovaná dráha NO/cGMP, ako je to v prípade sexuálnej stimulácie, potom inhibícia PDE5 pôsobením sildenafilu má za následok zvýšenie hladín cGMP v dutinkatom telese. Na to, aby sildenafil mal očakávané priaznivé farmakologické účinky, je potrebná sexuálna stimulácia.

Farmakodynamické účinky

Štúdie in vitro preukázali, že sildenafil je selektívny pre PDE5, ktorá sa zúčastňuje procesu erekcie. Jeho účinok je silnejší na PDE5 ako na iné známe fosfodiesterázy. Je 10-krát selektívnejší než pre PDE6, ktorá sa zúčastňuje fototransdukcie v retine. Pri maximálnych odporúčaných dávkach je 80‑krát selektívnejší než pre PDE1 a viac ako 700-krát selektívnejší než pre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má mimoriadnu 4 000-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 ako pre PDE3, cAMP špecifickú izoformu fosfodiesterázy, ktorá sa zúčastňuje kontroly kontraktility srdca.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dve klinické štúdie sa zaoberali špeciálne hodnotením časového úseku po podaní dávky, počas ktorého by sildenafil mohol vyvolať erekciu ako odpoveď na sexuálnu stimuláciu. V štúdii s pletyzmografiou penisu (RigiScan) po podaní sildenafilu nalačno bol priemerný čas do nástupu erekcie u pacientov, ktorí dosiahli erekciu so 60 % rigiditou (dostačujúci stupeň rigidity pre pohlavný styk), 25 minút (rozmedzie 12‑37 minút). V samostatnej RigiScan štúdii, bol sildenafil schopný vyvolať erekciu ako odpoveď na sexuálnu stimuláciu ešte 4‑5 hodín po podaní dávky.

Sildenafil spôsobuje mierny a prechodný pokles krvného tlaku, ktorý, vo väčšine prípadov, nevyúsťuje do klinických účinkov. Priemerné maximálne zníženie systolického krvného tlaku v ľahu po podaní perorálnej dávky 100 mg sildenafilu bolo 8,4 mmHg. Zodpovedajúca zmena diastolického krvného tlaku v ľahu bola 5,5 mmHg. Toto zníženie krvného tlaku zodpovedá vazodilatačným účinkom sildenafilu, pravdepodobne v dôsledku zvýšených hladín cGMP v hladkom svalstve ciev. Jednorazové perorálne dávky sildenafilu až do 100 mg nevyvolali u zdravých dobrovoľníkov žiadne klinicky významné účinky na EKG.

V štúdii hemodynamických účinkov jednorazovej perorálnej dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientov so závažným koronárnym arteriálnym ochorením (CAD) (> 70 % stenóza minimálne jednej koronárnej artérie) sa priemerný pokojový systolický krvný tlak znížil o 7 % a diastolický krvný tlak o 6 % v porovnaní s východiskovými hodnotami. Priemerný pľúcny systolický krvný tlak klesol o 9 %. Sildenafil nepreukázal žiadny vplyv na srdcový výdaj a nespôsoboval zhoršenie krvného prietoku cez stenózne koronárne artérie.

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná záťažová štúdia hodnotila 144 pacientov s erektilnou dysfunkciou a chronickou stabilnou angínou, ktorí pravidelne užívali antianginózne lieky (okrem nitrátov). Výsledky nepreukázali žiaden klinicky relevantný rozdiel medzi sildenafilom a placebom v čase do vzniku limitujúcej angíny pektoris.

U niektorých osôb sa 1 hodinu po podaní dávky 100 mg pomocou Farnsworth‑Munsellovho testu so 100 farebnýmí odtieňmi zistili mierne a prechodné rozdiely v rozlišovaní farieb (modrá/zelená), pričom 2 hodiny po podaní dávky sa nezistili žiadne účinky. Možný mechanizmus tejto zmeny v rozlišovaní farieb súvisí s inhibíciou PDE6, ktorá sa zúčastňuje fototransdukčnej kaskády retiny. Sildenafil nemá žiadny vplyv na vizuálnu ostrosť, ani citlivosť kontrastu. V malej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s dokumentovaným včasným štádiom vekom podmienenej makulárnej degenerácie (n = 9) sa po sildenafile (jednorazová dávka 100 mg) nepreukázal žiadne významné zmeny vo vykonaných vizuálnych testoch (vizuálna ostrosť, Amslerova mriežka, rozlíšenie farieb pri simulovanom dopravnom semafore, Humpreyho perimeter a fotostres).

Po podaní jednorazových perorálnych dávok 100 mg sildenafilu zdravým dobrovoľníkom sa nezaznamenal žiadny vplyv na motilitu ani na morfológiu spermií (pozri časť 4.6).

Ďalšie informácie o klinických skúšaniach

V klinických skúšaniach sa sildenafil podával viac ako 8 000 pacientom vo veku 19‑87 rokov. Zastúpené boli nasledujúce skupiny pacientov: starší pacienti (19,9 %), pacienti s hypertenziou (30,9 %), s diabetom mellitus (20,3 %), s ischemickou chorobou srdca (5,8 %), s hyperlipidémiou (19,8 %), s poranením miechy (0,6 %), s depresiou (5,2 %), po transuretrálnej resekcii prostaty (3,7 %), po radikálnej prostatektómii (3,3 %). Nasledujúce skupiny neboli dostatočne zastúpené alebo boli vylúčené z klinických skúšaní: pacienti po chirurgickom zákroku v oblasti panvy, pacienti po rádioterapii, pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene a pacienti s niektorými kardiovaskulárnymi ochoreniami (pozri časť 4.3).

Podiel pacientov, ktorí v štúdiách s fixnými dávkami udávali, že liečba viedla k zlepšeniu ich erekcie, bol 74 % (50 mg) a 82 % (100 mg) v porovnaní s 25 % pri placebe. V kontrolovaných klinických skúšaniach bola miera prerušenia liečby sildenafilom nízka a podobná ako pri placebe.

Vo všetkých skúšaniach bol podiel pacientov, ktorí udávali zlepšenie po podaní sildenafilu, nasledujúci: psychogénna erektilná dysfunkcia (84 %), zmiešaná erektilná dysfunkcia (77 %), organická erektilná dysfunkcia (68 %), staršie osoby (67 %), diabetes mellitus (59 %), ischemická choroba srdca (69 %), hypertenzia (68 %), TURP (61 %), radikálna prostatektómia (43 %), poranenie miechy (83 %), depresia (75 %). Bezpečnosť a účinnosť sildenafilu bola preukázaná v dlhodobých štúdiách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Sildenafil sa rýchlo vstrebáva. Maximálne pozorované plazmatické koncentrácie sa dosahujú v priebehu 30 až 120 minút (medián 60 minút) po perorálnom podaní nalačno. Priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť je 41 % (rozmedzie 25‑63 %). AUC a C_maxsa po perorálnom podaní sildenafilu zvyšujú proporcionálne s dávkou v rozsahu odporúčaného dávkovacieho rozmedzia (25‑100 mg).

Keď sa sildenafil užíva súčasne s jedlom, rýchlosť absorpcie sa znižuje, pričom priemerné oneskorenie t_maxje 60 minút a priemerné zníženie C_max29 %.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem (V_d) sildenafilu v rovnovážnom stave je 105 l, čo naznačuje distribúciu do tkanív. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg je priemerná maximálna celková plazmatická koncentrácia sildenafilu približne 440 ng/ml (CV 40 %). Keďže sa 96 % sildenafilu (a jeho hlavného cirkulujúceho N‑dezmetylmetabolitu) viaže na plazmatické bielkoviny, dôsledkom toho je priemerná maximálna plazmatická koncentrácia voľného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Väzba na bielkoviny nezávisí od celkových koncentrácií liečiva.

U zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívajú sildenafil (jednorazovú dávku 100 mg), sa 90 minút po podaní nachádza v ejakuláte menej ako 0,0002 % podanej dávky (priemerne 188 ng).

Biotransformácia

Sildenafil je metabolizovaný predovšetkým mikrozomálnymi izoenzýmami CYP3A4 (hlavná metabolická dráha) a CYP2C9 (vedľajšia metabolická dráha) pečene. Hlavný cirkulujúci metabolit je výsledkom N-demetylácie sildenafilu. Tento metabolit má profil selektivity na fosfodiesterázu podobný sildenafilu a účinnosť in vitro na PDE5 približne 50 % v porovnaní s východiskovým liečivom. Plazmatické koncentrácie tohto metabolitu zodpovedajú približne 40 % koncentrácie pozorovanej pri sildenafile. N-dezmetylmetabolit je ďalej metabolizovaný s terminálnym polčasom približne 4 hod.

Eliminácia

Celkový telový klírens sildenafilu je 41 l/hod s výsledným terminálnym fázovým polčasom 3–5 hod. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní sa sildenafil vylučuje vo forme metabolitov predovšetkým stolicou (približne 80 % podanej perorálnej dávky) a v menšej miere močom (približne 13 % podanej perorálnej dávky).

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

Staršie osoby

U zdravých starších dobrovoľníkov (vo veku 65 rokov alebo viac) bol klírens sildenafilu znížený, čo malo za následok vyššie plazmatické koncentrácie sildenafilu a aktívneho N-dezmetylmetabolitu približne o 90 % v porovnaní s koncentráciami pozorovanými u mladších zdravých dobrovoľníkov (vo veku 18‑45 rokov). Vzhľadom na rozdiely vo väzbe na plazmatické bielkoviny podmienené vekom bolo zodpovedajúce zvýšenie plazmatickej koncentrácie voľného sildenafilu približne 40 %.

Renálna insuficiencia

U dobrovoľníkov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu = 30‑80 ml/min) nebola farmakokinetika sildenafilu zmenená po podaní jednorazovej perorálnej dávky 50 mg. Priemerná AUC N-dezmetylmetabolitu sa zvýšila o 126 % a C_maxo 73 % v porovnaní s dobrovoľníkmi v rovnakom veku bez poruchy funkcie obličiek. Vzhľadom na vysokú interindividuálnu variabilitu však tieto rozdiely neboli štatisticky významné. U dobrovoľníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bol klírens sildenafilu znížený, čo malo za následok priemerné zvýšenie AUC o 100 % a C_maxo 88 %, v porovnaní s dobrovoľníkmi v rovnakom veku bez poruchy funkcie obličiek. Okrem toho sa významne zvýšili hodnoty AUC N‑dezmetylmetabolitu o 79 % a C_maxo 200 %.

Hepatálna insuficiencia

U dobrovoľníkov s miernou až stredne ťažkou cirhózou pečene (Child-Pughova trieda A a B) bol klírens sildenafilu znížený, čo malo za následok zvýšenie AUC (84 %) a C_max(47 %) v porovnaní s dobrovoľníkmi v rovnakom veku bez poruchy funkcie pečene. Farmakokinetika sildenafilu u pacientov so ťažkou poruchou funkcie pečene sa neskúmala.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza (E460)

povidón K29-32 (E1201)

sodná soľ kroskarmelózy (E468)

magnéziumstearát (E572)

Filmová vrstva:

hypromelóza (E464)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 6000

hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC‑PVDC/hliníkové blistre v škatuliach s 1, 4, 8 alebo 12 tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Silfeldrem nie je dostupný v najnižšej sile 25 mg.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L.Pharma GmbH,

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Silfeldrem 50 mg: 83/0849/10-S

Silfeldrem 100 mg: 83/0850/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23.11.2010

Dátum predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2015