Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/03256-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Simgal 10 mg

Simgal 20 mg

Simgal 40 mg

filmom obalené tablety

simvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Simgal a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Simgal

3. Ako užívať Simgal

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Simgal

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Simgal a na čo sa používa

Simgal je liek, ktorý sa používa na znižovanie hladiny celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterolu) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. Navyše zvyšuje hladinu „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterolu). Počas užívania tohto lieku je nutné, aby ste pokračovali v dodržiavaní diéty znižujúcej hladinu cholesterolu. Simgal patrí do skupiny liekov nazývaných statíny.

Simgal sa používa spolu s diétou, keď máte:

- zvýšenú hladinu cholesterolu v krvi (primárnu hypercholesterolémiu) alebo zvýšené hladiny tukov v krvi (zmiešanú hyperlipidémiu).

- dedičné ochorenie (homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu), ktoré zvyšuje hladinu cholesterolu v krvi. Môžete byť liečený aj inými liekmi.

- koronárnu chorobu srdca (KCHS), alebo keď ste vystavený vysokému riziku vzniku KCHS (pretože máte cukrovku, v minulosti ste prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo iné cievne ochorenie). Simgal vám môže predĺžiť život znížením rizika vzniku problémov súvisiacich so srdcovým ochorením, a to bez ohľadu na vašu hladinu cholesterolu v krvi.

U väčšiny ľudí nie sú prítomné žiadne okamžité príznaky vysokej hladiny cholesterolu. Váš lekár vám môže zmerať hladinu cholesterolu jednoduchým krvným vyšetrením. Vášho lekára navštevujte pravidelne, sledujte svoje hodnoty cholesterolu a poraďte sa so svojím lekárom o vašich cieľových hodnotách cholesterolu.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Simgal

Neužívajte Simgal:

• ak ste alergický na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte v súčasnosti problémy s pečeňou,

• ak ste tehotná alebo dojčíte,

• ak zároveň užívate jedno alebo viac ako jedno z nasledujúcich liečiv:

• itrakonazol, ketokonazol alebo posakonazol (sú to liečivá na liečbu plesňových infekcií),

• erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (sú to antibiotiká na liečbu infekcií),

• inhibítory HIV proteázy ako indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa používajú na liečbu infekcií vyvolaných vírusom HIV),

• nefazodón (je to liečivo na liečbu depresie).

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať Simgal, a informujte ho:

- o všetkých svojich zdravotných problémoch, vrátane alergií,

- ak požívate nadmerné množstvo alkoholu,

- ak ste niekedy mali ochorenie pečene. Simgal pre vás nemusí byť vhodný.

- ak máte naplánovanú operáciu. Možno bude potrebné, aby ste Simgal na krátky čas prestali užívať.

Váš lekár vám pred začiatkom liečby Simgalom urobí krvné vyšetrenie. Pomocou neho skontroluje, ako vám funguje pečeň. Možno váš lekár bude chcieť, aby ste si dali urobiť krvné vyšetrenia na kontrolu fungovania pečene aj po tom, ako Simgal začnete užívať.

Ak máte závažné ochorenie pľúc, informujte o tom svojho lekára.

Ak sa u vás objaví nevysvetliteľná bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť svalov, bezodkladne sa obráťte na svojho lekára. Je to dôležité kvôli tomu, že v zriedkavých prípadoch môžu byť problémy so svalmi závažné a môže dôjsť k rozpadu svalového tkaniva vedúcemu k poškodeniu obličiek a vyskytli sa aj veľmi zriedkavé prípady úmrtí.

Riziko rozpadu svalového tkaniva je vyššie pri užívaní vyšších dávok Simgalu, hlavné pri 80 mg. Riziko rozpadu svalového tkaniva je taktiež vyššie u niektorých pacientov. Poraďte sa so svojím lekárom, ak sa vás týka niečo z nasledujúceho:

- požívate nadmerné množstvo alkoholu,

- máte problémy s obličkami,

- máte problémy so štítnou žľazou,

- máte 65 alebo viac rokov,

- ste žena,

- už sa u vás v minulosti vyskytli problémy so svalmi počas liečby liekmi znižujúcimi hladinu cholesterolu nazývanými statíny (lovastatín, fluvastatín, pravastatín) alebo fibráty (fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát and gemfibrozil)

- vy alebo váš blízky príbuzný máte dedičnú poruchu svalov.

Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.

Iné lieky a Simgal

Je zvlášť dôležité, aby ste svojho lekára informovali, ak užívate liek obsahujúci ktorékoľvek z nasledujúcich liečiv. Užívanie Simgalu s ktorýmkoľvek z týchto liečiv môže zvyšovať riziko vzniku problémov so svalmi (niektoré z nich už boli vymenované vo vyššie uvedenej časti „Neužívajte Simgal“):

- cyklosporín (je to liečivo, ktoré sa často používa u pacientov po transplantácii orgánu),

- danazol (je to umelý hormón používaný na liečbu endometriózy),

- liečivá ako itrakonazol, ketokonazol, flukonazol alebo posakonazol (sú to liečivá na liečbu plesňových infekcií),

- fibráty ako gemfibrozil a bezafibrát (sú to liečivá na znižovanie hladiny cholesterolu),

- erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselina fusidová (sú to liečivá na liečbu bakteriálnych infekcií),

- inhibítory HIV proteázy ako indinavir, nelfinavir, ritonavir alebo sachinavir (sú to liečivá na liečbu AIDS),

- nefazodón (je to liečivo na liečbu depresie),

- amiodarón (je to liečivo na liečbu nepravidelného tepu srdca),

- verapamil, diltiazem alebo amlodipín (sú to liečivá na liečbu vysokého krvného tlaku, bolesti na hrudníku súvisiacej so srdcovým ochorením alebo na liečbu iných srdcových ochorení),

- kolchicín (je to liečivo používané na liečbu dny).

Okrem informovania o vyššie uvedených liekoch, povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, vrátané liekov ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis. Vášho lekára informujte najmä vtedy, ak užívate ktorékoľvek z nasledujúcich liečiv:

- liečivá zabraňujúce tvorbe krvných zrazenín, napríklad warfarín, fenprokumón alebo acenokumarol (sú to antikoagulanciá),

- fenofibrát (je to ďalšie liečivo na znižovanie hladiny cholesterolu),

- niacín (je to ďalšie liečivo na znižovanie hladiny cholesterolu),

- rifampicín (je to liečivo používané na liečbu tuberkulózy),

digoxín (je to liečivo používané na liečbu činnosti srdca)

Vášho lekára tiež informujte, ak užívate niacín (kyselinu nikotínovú) alebo liek obsahujúci niacín a ste Číňan.

Pri predpisovaní nových liekov povedzte akémukoľvek ďalšiemu lekárovi, že užívate Simgal.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Simgalu boli sledované u 10- až 17-ročných chlapcov a dievčat, ktoré dostali prvú menštruáciu aspoň pred jedným rokom (pozri časť 3. Ako užívať Simgal). Použitie Simgalu sa nesledovalo u detí mladších ako 10 rokov. Ak potrtebujete viac informácií, obráťte sa na svojho lekára.

Simgal a jedlo a nápoje

Grapefruitová šťava obsahuje jednu alebo viaceré zložky, ktoré pozmeňujú spôsob, akým telo spracováva niektoré lieky, vrátane Simgalu. Počas liečby Simgalom j e potrebné vyhnúť sa konzumácii grapefruitovej šťavy.

Tehotenstvo a dojčenie

Simgal nesmie byť užívaný počas tehotenstva. Ženy vo fertilnom veku môžu užívať Simgal iba ak používajú účinnú antikoncepciu a je nepravdepodobné, že otehotnejú. Ak otehotniete počas užívania Simgalu, ihneď ho prestaňte užívať a obráťte sa na svojho lekára. Simgal neužívajte, ak dojčíte, pretože nie je známe, či tento liek prechádza do materského mlieka.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neočakáva sa, že Simgal naruší vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov však treba vziať do úvahy, že u niektorých ľudí sa po jeho užití vyskytujú závraty.

Simgal tablety obsahujú:

• cukor nazývaný laktóza. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

• Sójový lecitín. Ak ste alergický na arašidy alebo sóju, neužívajte tento liek.

3. Ako užívať Simgal

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počas užívania Simgalu je nutné, aby ste pokračovali v dodržiavaní diéty znižujúcej hladinu cholesterolu.

Dávka je jedna 10 mg, 20 mg alebo 40 mg tableta Simgalu užívaná ústami jedenkrát denne.

Pre deti (vo veku 10 ‑ 17 rokov) sa zvyčajne odporúča počiatočná dávka 10 mg denne užívaná večer. Najvyššia odporúčaná dávka je 40 mg denne.

80 mg dávka sa odporúča iba pre dospelých pacientov s veľmi vysokou hladinou cholesterolu a s vysokým rizikom vzniku problémov súvisiacich so srdcovým ochorením, ktorí nedosiahli cieľovú hodnotu cholesterolu pri užívaní nižších dávok.

Váš lekár pre vás určí tabletu s vhodným množstvom liečiva v závislosti od vašich zdravotných ťažkostí, vašej súčasnej liečby a vášho individuálneho rizika.

Simgal užívajte večer. Môžete ho užívať s jedlom alebo bez jedla. Zvyčajná počiatočná denná dávka je 10 mg, 20 mg alebo v niektorých prípadoch 40 mg. Váš lekár vám môže upraviť dávku najskôr po 4 týždňoch a najviac na 80 mg denne. Neužívajte viac ako 80 mg denne. Váš lekár vám môže predpísať nižšie dávky, najmä vtedy, keď užívate niektoré vyššie vymenované lieky, alebo keď máte určité ochorenia obličiek. Pokračujte v užívaní Simgalu, pokiaľ vám váš lekár nepovie, aby ste ho prestali užívať.

Ak vám váš lekár predpísal Simgal spolu so sekvestrantom žlčových kyselín (je to liek na zníženie hladiny cholesterolu), Simgal musíte užívať aspoň 2 hodiny pred užitím sekvestrantu žlčových kyselín alebo 4 hodiny po jeho užití.

Ak mate dojem, že účinok Simgal je až príliš silný alebo príliš slabý, povedzte svojmu lekárovi.

Ak užijete viac Simgalu, ako máte

Ak užijete viac Simgalu ako ste mali, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Simgal

Neužívajte dávku navyše. Vašu zvyčajnú dávku užite až nasledujúci deň v obvyklom čase.

Ak prestanete užívať Simgal

Hladina cholesterolu sa vám znovu môže zvýšiť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Na popísanie častosti výskytu hlásených vedľajších účinkov sú použité nasledujúce výrazy:

- zriedkavé: postihujú 1 až 10 z 10 000 používateľov,

- veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 používateľov,

- neznáma častosť výskytu.

Hlásené boli nasledujúce závažné zriedkavé vedľajšie účinky. Ak u vás vznikne ktorýkoľvek z týchto závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať tento liek a bezodkladne to oznámte svojmu lekárovi alebo navštívte pohotovostnú ambulanciu v najbližšej nemocnici.

- bolesť svalov, citlivosť svalov, slabosť svalov alebo svalové kŕče. V zriedkavých prípadoch môžu byť tieto problémy so svalmi závažné a môže dôjsť k rozpadu svalového tkaniva vedúcemu k poškodeniu obličiek; vyskytli sa aj veľmi zriedkavé prípady úmrtí.

- alergické reakcie zahŕňajúce:

- opuch tváre, jazyka a hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním,

- silnú bolesť svalov, zvyčajne v ramenách a bedrách,

- vyrážku spojenú so slabosťou končatín a krčných svalov,

- bolesť alebo zápal kĺbov,

- zápal ciev,

- nezvyčajnú tvorbu krvných podliatin, kožné vyrážky a opuch, žihľavku, citlivosť pokožky na slnko, horúčku, návaly tepla,

- dýchavičnosť a celkovú nepohodu,

- ochorenie s prejavmi podobnými lupusu (vrátane vyrážky, porúch kĺbov a účinkov na krvinky).

- zápal pečene spojený so zožltnutím pokožky a očí, svrbenie, tmavo sfarbený moč alebo svetlá stolica, zlyhanie pečene (veľmi zriedkavé).

- zápal podžalúdkovej žľazy často spojený so silnou bolesťou brucha.

Zriedkavo boli hlásené aj nasledujúce vedľajšie účinky:

- nízky počet červených krviniek (anémia)

- necitlivosť alebo slabosť v rukách a nohách

- bolesť hlavy, pocit mravčenia, závraty

- poruchy trávenia (bolesť brucha, zápcha, plynatosť, zlé trávenie, hnačka, napínanie na vracanie, vracanie)

- vyrážka, svrbenie, vypadávanie vlasov

- slabosť

- problémy so spánkom (veľmi zriedkavé)

- zhoršenie pamäti (veľmi zriedkavé)

Hlásené boli aj nasledujúce vedľajšie účinky, ale častosť ich výskytu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov (neznáma častosť výskytu):

- erektilná dysfunkcia

- depresia

- zápal pľúc spôsobujúci problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky

• problémy so šľachami, niekedy komplikované aj pretrhnutím šliach.

Pri užívaní niektorých statínov boli hlásené ďalšie možné vedľajšie účinky:

• poruchy spánku vrátane nočných môr,

• strata pamäti,

• problémy súvisiace s pohlavným životom,

• cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Laboratórne hodnoty

Zaznamenali sa zvýšenia hodnôt niektorých laboratórnych krvných vyšetrení funkcie pečene a hodnôt svalového enzýmu (kreatínkinázy).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Simgal

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom vnútornom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Simgal obsahuje

• Liečivo je simvastatín. Každá tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg simvastatínu.

• Ďalšie zložky sú kyselina askorbová, butylhydroxyanizol, monohydrát kyseliny citrónovej, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, magnéziumstearát, monohydrát laktózy.

Obal tablety:

Simgal 10 mg: ružová filmotvorná vrstva Opadry OY-B-34915:

polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastenec, sójový lecitín, xantanová guma (E415), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Simgal 20 mg: ružová filmotvorná vrstva Opadry OY-B-34917:

polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastenec, sójový lecitín, xantanová guma (E415), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172).

Simgal 40 mg: hnedá filmotvorná vrstva Opadry AMB 80W36564:

polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastenec, sójový lecitín, xantanová guma (E415), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Simgal a obsah balenia

Balenie obsahuje 28 alebo 84 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

TEVA Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, 747 70 Opava, Komárov, Česká republika

Výrobca

TEVA Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, 747 70 Opava, Komárov, Česká republika

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v decembri 2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene ev. č.: 2014/03256-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Simgal 10 mg

Simgal 20 mg

Simgal 40 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Simgal 10 mg:

Simvastatín 10 mg v 1 filmom obalenej tablete.

Simgal 20 mg:

Simvastatín 20 mg v 1 filmom obalenej tablete.

Simgal 40 mg:

Simvastatín 40 mg v 1 filmom obalenej tablete.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každa 10 mg tableta obsahuje 69,5 mg monohydrátu laktózy

Každa 20 mg tableta obsahuje 139 mg monohydrátu laktózy

Každa 40 mg tableta obsahuje 278 mg monohydrátu laktózy

Liek obsahuje tiež sójový lecitín.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Simgal 10 mg: svetloružové filmom obalené tablety šošovkovitého tvaru s hladkým povrchom, bez škvŕn.

Simgal 20 mg: ružové filmom obalené tablety šošovkovitého tvaru s deliacou ryhou na jednej strane.

Simgal 40 mg: tmavoružové filmom obalené tablety šošovkovitého tvaru s deliacou ryhou na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej hyperlipidémie ako doplnok diéty v prípadoch, keď nebola dostatočná odpoveď na samotnú diétu a iné nefarmakologické opatrenia (napr. cvičenie, zníženie telesnej hmotnosti).

Liečba homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie ako doplnok diéty a iných foriem liečby vedúcich ku zníženiu hladín lipidov (napr. aferéza lipoproteínov s nízkou hustotou, LDL) alebo v prípadoch, keď nie sú takéto formy liečby vhodné.

Kardiovaskulárna prevencia

Zníženie kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s manifestným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo diabetes mellitus, ktorí majú normálne alebo zvýšené hladiny cholesterolu, ako doplnok opatrení na úpravu iných rizikových faktorov alebo pri inej kardioprotektívnej liečbe (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Rozmedzie dávok je 5 ‑ 80 mg/deň podávaných perorálne formou jednorazovej dávky večer. Úpravu dávkovania v prípade potreby je možné vykonávať s odstupom minimálne 4 týždňov až na maximálnu dávku 80 mg/deň, ktorá sa podáva formou jednorazovej dávky večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebný cieľ pri užívaní nižších dávok a keď sa očakáva, že prínosy prevážia možné riziká (pozri časť 4.4).

Hypercholesterolémia

Pacient má byť nastavený na štandardný diétny režim zameraný na zníženie hladiny cholesterolu. Tento režim má pacient dodržiavať po celý čas liečby Simgalom. Zvyčajná počiatočná dávka je 10 ‑ 20 mg/deň, ktorá sa podáva formou jednorazovej dávky večer. U pacientov, u ktorých je nutné dosiahnutie väčšieho zníženia hladiny LDL-cholesterolu (viac ako 45 %), je možné začať dávkou 20 ‑ 40 mg/deň podávanou formou jednorazovej dávky večer. V prípade potreby je možné dávkovanie upraviť, ako je uvedené vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Na základe výsledkov kontrolovanej klinickej štúdie je odporúčané dávkovanie simvastatínu 40 mg/deň večer alebo 80 mg/deň podávaných v troch rozdelených dávkach 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. Simgal sa má u týchto pacientov podávať ako doplnok k iným formám liečby vedúcim k zníženiu hladiny lipidov (napr. aferéza LDL) alebo v prípadoch, kedy nie sú tieto formy liečby k dispozícii.

Kardiovaskulárna prevencia

Zvyčajná dávka Simgalu u pacientov s vysokým rizikom vzniku ischemickej choroby srdca (ICHS, s hyperlipidémiou alebo bez nej) je 20 až 40 mg/deň podávaná formou jednorazovej dávky večer. Medikamentóznu liečbu je možné začať súbežne s diétou a cvičením. V prípade potreby je možné dávkovanie upraviť, ako je uvedené vyššie.

Súbežná liečba

Simgalje účinný v monoterapii alebo v kombinácii so sekvestrantami žlčových kyselín. Dávka sa má podať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčových kyselín.

U pacientov užívajúcich cyklosporín, danazol, gemfibrozil alebo iné fibráty (okrem fenofibrátu) súbežne so Simgalom nemá dávka Simgalu prekročiť 10 mg/deň. U pacientov užívajúcich súbežne so Simgalom amiodarón alebo verapamil nemá dávka Simgalu prekročiť 20 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne so Simgalom užívajú diltiazem alebo amlodipín, nemá dávka simvastatínu prekročiť 40 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je úprava dávky potrebná. U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu  30 ml/min) je nutné dávky vyššie ako 10 mg/deň starostlivo zvážiť a ak sa považuje za potrebné, podávať ich opatrne.

Použitie u starších pacientov

Úprava dávkovania nie je potrebná.

Použitie u detí a dospievajúcich (vo veku 10 – 17 rokov)

Pre deti a dospievajúcich (chlapci v II. alebo vyššom štádiu podľa Tannera a dievčatá, ktoré sú aspoň jeden rok po prvej menštruácii, vo veku 10 ‑ 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa zvyčajne odporúča počiatočná dávka 10 mg jedenkrát denne večer. Pred začiatkom liečby simvastatínom majú byť deti a dospievajúci nastavení na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol; počas liečby simvastatínom majú v tejto diéte pokračovať.

Odporúčané rozmedzie dávok je 10 ‑ 40 mg/deň; maximálna odporúčaná dávka je 40 mg/deň. Dávky sa majú určiť individuálne podľa odporúčaného cieľa liečby, a to v súlade s odporúčaniami pre liečbu detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4 a 5.1). Úpravy dávky sa majú vykonávať v 4‑týždňových alebo dlhších intervaloch.

K dispozícii sú obmedzené skúsenosti so simvastatínom u detí v predpubertálnom veku.

Návod na použitie

Tablety nie sú určené na lámanie. Ak lekár poradí tabletu rozlomiť, má byť použitý nôž.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Aktívne ochorenie pečene alebo etiologicky nejasné pretrvávajúce zvýšenie hodnôt sérových transamináz.

• Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

• Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, inhibítorov HIV proteázy (napr. nelfinaviru), erytromycínu, klaritromycínu, telitromycínu a nefazodónu) (pozri časť 4.5).

Simgal obsahuje sójový lecitín. Preto Simgal je kontraindikovaný u pacientov alergických na arašidy alebo sóju.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/rabdomyolýza

Simvastatín, rovnako ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, občas spôsobuje myopatiu prejavujúcu sa bolesťami svalov, citlivosťou na dotyk alebo svalovou slabosťou, pričom hladiny kreatínkinázy (creatine kinase, CK) sú vyššie ako 10-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN). Myopatia sa niekedy prejavuje ako rabdomyolýza so sekundárnym akútnym renálnym zlyhaním v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho a veľmi zriedkavo sa vyskytli prípady úmrtia. Riziko vzniku myopatie sa zvyšuje pri vysokých hladinách inhibičnej aktivity voči HMG-CoA reduktáze v plazme.

Tak ako pri iných inhibítoroch HMG‑CoA reduktázy,riziko vzniku myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. Na základe údajov z databázy klinických štúdií, v rámci ktorých bolo 41 413 pacientov liečených simvastatínom a 24 747 pacientov (približne 60 %) z nich bolo zaradených do štúdií s mediánom následného sledovania trvajúcim minimálne 4 roky, bol výskyt myopatie približne 0,03 % pri dávke 20 mg/deň, 0,08 % pri dávke 40 mg/deň a 0,61 % pri dávke 80 mg/deň. V týchto štúdiách boli pacienti pozorne monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickej štúdii, v ktorej boli pacienti s infarktom myokardu v anamnéze liečení simvastatínom v dávke 80 mg/deň (medián následného sledovania bol 6,7 roka), bol výskyt myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov užívajúcich dávku 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Výskyt myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bol približne 0,1 % (pozri časť 4.8).

Meranie hladín kreatínkinázy

Hladiny kreatínkinázy (CK) sa nemajú merať po namáhavom cvičení alebo v iných prípadoch, kedy sa dá zvýšenie hladiny CK predpokladať, pretože to sťažuje interpretáciu výsledkov merania. Ak sú východiskové hladiny CK signifikantne zvýšené (> 5-násobok ULN), meranie hladiny CK sa má zopakovať o 5 až 7 dní, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou

Všetkých pacientov začínajúcich liečbu simvastatínom, alebo tých, u ktorých sa zvyšuje dávka simvastatínu, je nutné poučiť o riziku vzniku myopatie a upozorniť ich, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť svalov.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku rabdomyolýzy. Na stanovenie referenčnej východiskovej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• Starší pacienti (vek ≥ 65 rokov)

• Ženské pohlavie

• Porucha funkcie obličiek

• Nekontrolovaná hypotyreóza

• Dedičné poruchy svalstva v osobnej alebo rodinnej anamnéze

• Svalová toxicita súvisiaca s liečbou statínom alebo fibrátom v predošlej anamnéze

• Abúzus alkoholu.

V uvedených prípadoch je nevyhnutné zvážiť riziká liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak u pacienta v minulosti vznikla porucha svalov počas liečby fibrátom alebo statínom, liečba inými liekmi tejto skupiny sa má začať s opatrnosťou. V prípade významne zvýšených východiskových hladín CK (> 5-násobok ULN) sa liečba nemá začať.

Znížená funkcia transportných proteínov
Znížená funkcia pečeňových transportných proteínov OATP môže zvýšovať systémovú expozíciu simvastatínu a zvyšovať riziko myopatie a rabdomyolýzy . Znížená funkcia sa môže vyskytnúť ako dôsledok inhibície interagujúcimi liekmi (napr. cyklosporín) alebo u pacientov, ktorí sú nositeľmi genotypu SLCO1B1 c.521T > C.

Pacienti, ktorí sú nositeľmi alely génu SLCO1B1 ( c.521T > C ) kódujúcej menej aktívny proteín OATP1B1, majú zvýšenú systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užívaním vysokých dávok simvastatínu ( 80 mg ) je vo všeobecnosti bez genetického testovania asi 1%.

Na základe výsledkov štúdie SEARCH majú homozygotní nositelia alely C (nazývaní aj CC ),

Ktorí sú liečení 80 mg simvastatínu, v priebehu roka liečby riziko myopatie 15%, zatiaľ čo u heterozygotných nositeľov alely C (CT) je riziko 1,5 % . U pacientov, ktorí majú najčastejší genotyp ( TT) (pozri časť 5.2), je zodpovedajúce riziko 0,3%. Ak je to možné, má byť genotypizácia na prítomnosť alely C u jednotlivých pacientov považovaná za súčasť hodnotenia prínosu a rizika pred predpísaním 80 mg simvastatínu a vysokých dávok a vyhnúť sa tým nájdených nosičov CC genotypu . Ibaže absencia tohto génu pri genotypovaní nevylučuje , že stále ešte môže dôjsť k myopatie .

Ak je to možné, je potrebné urobiť vyšetrenie genotypu na prítomnosť C alely ako súčasť zhodnotenia pomeru rizika a prínosu pred predpísaním 80 mg simvastatínu a vyhnúť sa tak podaním vysokých dávok u nosičov CC genotypu.

Počas liečby

Ak sa u pacienta podstupujúceho liečbu statínom objaví svalová bolesť, slabosť svalov alebo svalové kŕče, treba mu zmerať hladiny CK. Ak sa zistí, že aj napriek neprítomnosti namáhavého cvičenia sú tieto hladiny významne zvýšené (> 5-násobok ULN), liečba sa má ukončiť . Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné ťažkosti, môže sa zvážiť prerušenie liečby, dokonca aj vtedy, keď sú hladiny CK zvýšené < 5-násobok ULN. V prípade podozrenia na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu treba liečbu prerušiť.

Ak príznaky vymiznú a hladiny CK sa vrátia do normálu, môže sa zvážiť opätovné začatie liečby statínom alebo začať liečba alternatívnym statínom, a to za použitia najnižšej dávky a pri dôkladnom sledovaní pacienta.

U pacientov, ktorých dávka sa vytitrovala na 80 mg, sa pozoroval vyšší výskyt myopatie. Odporúčajú sa pravidelné merania hladiny CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické prípady myopatie. Nie je však možné zaručiť, že takýmto sledovaním sa predíde vzniku myopatie.

Liečba simvastatínom sa má dočasne pozastaviť niekoľko dní pred plánovanou väčšou operáciou a pri objavení sa vážneho stavu vyžadujúceho lekársky alebo chirurgický zákrok.

Opatrenia na zníženie rizika vzniku myopatie spôsobenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je významne zvýšené pri súbežnom užívaní simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), nefazodón), ako aj s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom (pozri časť 4.2).

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené pri súbežnom užívaní iných fibrátov alebo pri súbežnom užívaní amiodarónu alebo verapamilu s vyššímidávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko je zvýšené pri súbežnom užívaní diltiazemu alebo amlodipínu so simvastatínom v dávke 80 mg (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko vzniku myopatie, vrátane rabdomyolýzy, môže byť zvýšené pri súbežnom užívaní kyseliny fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5).

Preto je v súvislosti s inhibítormi CYP3A4 súbežné užívanie simvastatínu s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, počas trvania takejto liečby sa musí liečba simvastatínom prerušiť. Okrem toho je potrebná obozretnosť pri podávaní simvastatínu v kombinácii s niektorými menej silnými inhibítormiCYP3A4: flukonazolom, cyklosporínom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Je potrebné vyhnúť sa súbežnému požitiu grapefruitovej šťavy a simvastatínu.

Dávka simvastatínu nesmie u pacientov súbežne užívajúcich cyklosporín, danazol alebo gemfibrozil prekročiť 10 mg denne. Je potrebné vyhnúť sa použitiu simvastatínu v kombinácii s gemfibrozilom, pokiaľ nie je pravdepodobné, že prínosy prevážia zvýšené riziká tejto kombinácie liečiv. Pri kombinovanej liečbe simvastatínom v dávke 10 mg/deň a inými fibrátmi (okrem fenofibrátu), cyklosporínom alebo danazolom treba starostlivo zvážiť prínosy oproti potenciálnemu riziku týchto kombinácií (pozri časti 4.2 a 4.5).

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom, pretože každé z týchto liečiv môže spôsobiť myopatiu, ak je užívané samostatne.

Kombinovanému užívaniu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne spolu s amiodarónom alebo verapamilom je nutné sa vyhnúť, pokiaľ nie je pravdepodobné, že klinický prínos preváži zvýšené riziko vzniku myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné vyhnúť sa použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 40 mg denne v kombinácii s diltiazemom alebo amlodipínom, pokiaľ nie je pravdepodobné, že klinický prínos preváži zvýšené riziko vzniku myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy sa dávali do súvislosti so súbežným podávaním inhibítorov HMG-CoA reduktázy a hypolipidemických dávok ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej), pričom každé z týchto liečiv môže spôsobovať myopatiu, keď sa podáva v monoterapii.

Lekári, ktorí uvažujú o kombinovanej liečbe simvastatínom a hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín, majú starostlivo zvážiť možné prínosy a riziká a majú pacientov sledovať kvôli akýmkoľvek prejavom alebo príznakom svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti svalov, najmä počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z týchto liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť liečby vyšší výskyt myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín v dávke 40 mg a kyselinu nikotínovú/laropiprant v dávke 2 000 mg/40 mg. Preto je pri liečbe čínskych pacientov simvastatínom (najmä dávkami 40 mg alebo vyššími) podávaným súbežne s hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín potrebná obozretnosť. Keďže riziko vzniku myopatie pri užívaní statínov závisí od dávky, u čínskych pacientov sa neodporúča používať simvastatín v dávke 80 mg s hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín.Nie je známe, či je zvýšené riziko vzniku myopatie u iných ázijských pacientov liečených simvastatínom podávaným súbežne s hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín.

Ak je nutná kombinovaná liečba kyselinou fusidovou a simvastatínom, pacientov treba pozorne sledovať (pozri časť 4.5). Môže sa zvážiť dočasné prerušenie liečby simvastatínom.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 ‑ 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách sa u niekoľkých dospelých pacientov, ktorým bol podávaný simvastatín, vyskytlo pretrvávajúce zvýšenie (na > 3-násobok ULN) hladín sérových transamináz. Po prerušení alebo ukončení liečby simvastatínom u týchto pacientov zvyčajne hladiny transamináz pomaly klesli na hladiny pred liečbou.

Funkčné vyšetrenia pečene sa odporúčajú vykonať pred začiatkom liečby a potom vždy, keď je to z klinického hľadiska indikované. Pacienti, ktorých dávka má byť vytitrovaná na 80 mg, musia podstúpiť ďalšie vyšetrenie pred titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg, a potom v pravidelných intervaloch (napr. každý polrok) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť je nutné venovať pacientom, u ktorých dôjde k zvýšeniu hladín sérových transamináz, a u týchto pacientov je nutné vyšetrenie okamžite zopakovať a potom ho vykonávať častejšie. Ak hladiny transamináz vykazujú progresiu, zvlášť ak sa zvýšia na 3-násobok ULN a ich zvýšenie pretrváva, liečba simvastatínom sa má prerušiť.

Liek sa má užívať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvá alkoholu.

Rovnako ako pri iných hypolipidemikách bolo aj po liečbe simvastatínom hlásené stredne závažné (< 3-násobok ULN) zvýšenie hladín sérových transamináz. Tieto zmeny sa objavili skoro po začatí liečby simvastatínom, často boli prechodné, neboli sprevádzané so žiadnymi symptómami a liečbu nebolo potrebné prerušiť.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Použitie u detí a dospievajúcich (vo veku 10 ‑ 17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10 ‑ 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotili v kontrolovanej klinickej štúdii s dospievajúcimi chlapcami v II. a vyššom štádiu podľa Tannera a s dievčatami, ktoré boli aspoň jeden rok po prvej menštruácii. Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov všeobecne podobný profilu zistenému u pacientov, ktorí dostávali placebo. Dávky vyššie ako 40 mg neboli v tejto skupine pacientov sledované. V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii sa u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat nezistil žiaden vplyv na rast či pohlavné dozrievanie, ani vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2 a 4.8). Dospievajúcim dievčatám sa majú počas liečby simvastatínom odporučiť vhodné antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť nesledovali počas liečby trvajúcej > 48 týždňov a dlhodobé účinky na fyzické, intelektuálne a pohlavné dozrievanie nie sú známe. Použitie simvastatínu sa nesledovalo u pacientov mladších ako 10 rokov, ani u detí v predpubertálnom veku a dievčat pred prvou menštruáciou.

Pomocné látky

Simgal obsahuje malé množstvo butylhydroxyanizolu (E320). Môže vyvolať lokálne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu) alebo podráždenie očí a slizníc.

Simgal obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s hypolipidemikami, ktoré samostatne môžu spôsobiť myopatiu

Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní s fibrátmi. Tiež bola zaznamenaná farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedúca k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakcie a časti 4.2 a 4.4). Ak sa simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom, riziko myopatie nie je vyššie ako súčet individuálnych rizík každého liečiva. Adekvátne údaje o farmakovigilancii a farmakokinetike ostatných fibrátov nie sú dostupné. Zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy sa dávali do súvislosti so súbežným podávaním simvastatínu a hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zhrnuté v tabuľke nižšie (ďalšie podrobné informácie sú uvedené v texte; pozri aj časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Liekové interakcie súvisiace so zvýšeným rizikom vzniku myopatie/rabdomyolýzy

Interagujúce látky	Preskripčné odporúčania
Silné inhibítory CYP3A4:	Podávanie so simvastatínom je kontraindikované.
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol Erytromycín
Klaritromycín
Telitromycín
Inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir)
Nefazodón
Gemfibrozil	Podávaniu sa vyhnite, ale ak je nutné, neprekročte 10 mg simvastatínu denne.
Cyklosporín	Neprekročte 10 mg simvastatínu denne.
Danazol
Iné fibráty (okrem fenofibrátu)
Amiodarón	Neprekročte 20 mg simvastatínu denne.
Verapamil
Diltiazem Amlodipín	Neprekročte 40 mg simvastatínu denne.
Kyselina fusidová	Pacientov treba pozorne sledovať. Môže sa zvážiť dočasné prerušenie liečby simvastatínom.
Grapefruitová šťava	Je potrebné vyhnúť sa požitiu grapefruitovej šťavy počas užívania simvastatínu.

Účinky iných liekov na simvastatín

Interakcie týkajúce sa inhibítorov CYP3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením plazmatickej koncentrácie inhibítora HMG-CoA reduktázy počas liečby simvastatínom. Medzi tieto inhibítory patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir) a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu spôsobilo viac ako 10-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej (aktívnemu metabolitu betahydroxykyseliny). Telitromycín vyvolal 11-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej.

Preto je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikovaná. Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, počas liečby sa musí prerušiť liečba simvastatínom. Opatrnosť je potrebná pri kombinácii simvastatínu a niektorých menej silných inhibítorov CYP3A4: flukonazol, cyklosporín, verapamil alebo diltiazem (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol

Hlásené boli zriedkavé prípady rabdomyolýzy súvisiace so súbežným podávaním simvastatínu a flukonazolu (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Pri súbežnom podávaní cyklosporínu najmä s vyššími dávkami simvastatínu je zvýšené riziko vzniku myopatie/rabdomyolýzy (pozri časti 4.2 a 4.4). Preto u pacientov súbežne liečených cyklosporínom nemá dávka simvastatínu prekročiť 10 mg denne. Keďže mechanizmus nie je celkom známy, cyklosporín preukázateľne zvyšuje hodnotu AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie hodnoty AUC kyseliny simvastatínovej je podľa všetkého čiastočne spôsobené inhibíciou CYP3A4.

Danazol

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne pravdepodobne inhibíciou glukuronidácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amiodarón

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje so súbežným podávaním amiodarónu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola myopatia zaznamenaná u 6 % pacientov užívajúcich simvastatín 80 mg a amiodarón. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 20 mg denne u pacientov súbežne liečených amiodarónom, pokiaľ predpokladaný klinický prínos nepreváži nad zvýšeným rizikom vzniku myopatie a rabdomyolýzy.

Blokátory kalciových kanálov

 Verapamil

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní verapamilu so simvastatínom v dávke 40 mg alebo 80 mg (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie verapamilu k 2,3-násobnému zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej, ktoré bolo podľa všetkého čiastočne spôsobené inhibíciou CYP3A4. Preto u pacientov podstupujúcich súbežnú liečbu verapamilom nemá dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ nie je pravdepodobné, že klinický prínos preváži zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy.

• Diltiazem

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní diltiazemu so simvastatínom v dávke 80 mg (pozri časť 4.4). Riziko vzniku myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg pri súbežnom podávaní diltiazemu nebolo zvýšené (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie diltiazemu 2,7-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov liečených súbežne diltiazemom, pokiaľ predpokladaný klinický prínos nepreváži nad zvýšeným rizikom vzniku myopatie a rabdomyolýzy.

• Amlodipín

Pacienti užívajúci amlodipín a súbežne liečení simvastatínom v dávke 80 mg majú zvýšené riziko vzniku myopatie. Riziko vzniku myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín v dávke 40 mg nebolo zvýšené pri súbežnom podávaní amlodipínu. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej. Preto u pacientov podstupujúcich súbežnú liečbu amlodipínom nemá dávka simvastatínu prekročiť 40 mg denne, pokiaľ nie je pravdepodobné, že klinický prínos preváži zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy.

Niacín (kyselina nikotínová)

Zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy sa dávali do súvislosti so simvastatínom súbežne podávaným s hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podanie jednorazovej 2 g dávky kyseliny nikotínovej v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním a 20 mg simvastatínu k stredne závažnému zvýšeniu hodnoty AUC simvastatínu a kyseliny simvastatínovej a hodnoty C_maxplazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

Kyselina fusidová

Riziko vzniku myopatie môže byť zvýšené pri súbežnom podávaní kyseliny fusidovej so statínmi, vrátane simvastatínu. Pri užívaní simvastatínu boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy. Môže sa zvážiť dočasné prerušenie liečby simvastatínom. V prípade, že je nutná kombinovaná liečba kyselinou fusidovou a simvastatínom, pacientov treba pozorne sledovať (pozri časť 4.4).

Grapefruitová šťava

Grapefruitová šťava inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitovej šťavy so simvastatínom viedlo k 7-násobnému zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej. Požitie 240 ml grapefruitovej šťavy ráno a simvastatínu večer tiež spôsobilo 1,9-násobné zvýšenie. Preto je potrebné vyhnúť sa požitiu grapefruitovej šťavy počas liečby simvastatínom.

Kolchicín

U pacientov s renálnou insuficienciou boli pri súbežnom podávaní kolchicínu a simvastatínu hlásené prípady vzniku myopatie a rabdomyolýzy. Odporúča sa pozorné klinické sledovanie pacientov, ktorí užívajú túto kombináciu.

Rifampicín

Keďže rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečbu tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) kyseliny simvastatínovej znížená o 93 % pri súbežnom podávaní rifampicínu.

Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov

Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvňuje plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných prostredníctvom cytochrómu P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá

V dvoch klinických štúdiách, jednej so zdravými dobrovoľníkmi a druhej s pacientmi s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20 ‑ 40 mg/deň vyvolal mierne zvýšenie účinku kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas uvádzaný ako medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii s dobrovoľníkmi a z 2,6 na 3,4 v štúdii s pacientmi. Hlásené boli veľmi zriedkavé prípady zvýšenej hodnoty INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má stanoviť protrombínový čas pred začatím liečby simvastatínom a dostatočne často v počiatočnej fáze liečby, aby sa zabezpečilo, že nedochádza k významnej zmene protrombínového času. Akonáhle sa zistia stabilné hodnoty protrombínového času, tento parameter sa môže monitorovať v intervaloch zvyčajne odporúčaných pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka simvastatínu zmení alebo je liečba prerušená, je nutné opakovať rovnaký postup. Liečba simvastatínom nebola u pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, sprevádzaná krvácaním ani zmenami protrombínového času.

Digoxín

Simvastatín môže zvýšiť koncentráciu digoxínu v plazme v dôsledku inhibície P-glykoproteínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Simgal je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. U gravidných žien neboli vykonané žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom. Zriedka boli hlásené vrodené anomálie po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Pri analýze približne 200 perspektívne sledovaných gravidít, u ktorých došlo v prvom trimestri k podávaniu simvastatínu alebo iného podobného inhibítora HMG-CoA reduktázy, bol však výskyt vrodených anomálií porovnateľný s bežnou populáciou. Tento počet gravidít bol zo štatistického hľadiska dostatočný na vylúčenie 2,5-násobného alebo väčšieho nárastu vrodených anomálií oproti bežnému výskytu.

Aj keď nie sú k dispozícii dôkazy o tom, že by sa výskyt vrodených anomálií u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný podobný inhibítor HMG-CoA reduktázy líšil od výskytu v bežnej populácii, môže liečba matky simvastatínom znížiť u plodu hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a za normálnych okolností by vysadenie hypolipidemík počas gravidity malo mať len malý dopad na dlhodobé riziko súvisiace s primárnou hypercholesterolémiou. Z týchto dôvodov sa Simgal nesmie podávať gravidným ženám, ženám, ktoré sa snažia otehotnieť alebo sa u nich dá gravidita predpokladať. Liečba Simgalom sa musí počas gravidity alebo do vylúčenia gravidity prerušiť (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Vzhľadom na to, že do materského mlieka sa vylučuje mnoho liekov, a pre potenciálne závažné nežiaduce reakcie ženy užívajúce Simgal nesmú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú dostupné informácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Simgal nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa má vziať do úvahy, že v období po uvedení lieku na trh bol hlásený zriedkavý výskyt závratov.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencia nasledujúcich nežiaducich udalostí, ktoré poli hlásené počas klinických štúdií a/alebo v období po uvedení lieku na trh, sú rozdelené na základe hodnotenia ich výskytu v rozsiahlych, dlhodobých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách, vrátane štúdie HPS s 20 536 pacientmi a štúdie 4S so 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce príhody ako myalgia, zvýšenie sérových transamináz a CK. V štúdii 4S boli zaznamenávané všetky nežiaduce príhody uvedené nižšie. Pokiaľ bola v týchto štúdiách incidencia nežiaducich udalostí pri liečbe simvastatínom nižšia alebo podobná ako u placeba a boli zaznamenané spontánne hlásenia podobných udalostí s kauzálnym vzťahom, boli tieto nežiaduce príhody označené ako „zriedkavé“.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), do ktorej bolo zaradených 20 536 pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg/deň (n = 10 269) alebo dostávajúcich placebo (n = 10 267), bol bezpečnostný profil u pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg a pacientov dostávajúcich placebo počas v priemere 5-ročnej doby štúdie porovnateľný. Počet vysadení kvôli nežiaducim účinkom bol porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg v porovnaní s 5,1 % u pacientov dostávajúcich placebo). Výskyt myopatie u pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg bol < 0,1 %. K zvýšeniu hladín transamináz (> 3-násobok ULN potvrdený opakovaným vyšetrením) došlo u 0,21 % (n = 21) pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n = 9) pacientov dostávajúcich placebo.

Frekvencie nežiaducich príhod sú zoradené podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemôžu byť stanovené z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: anémia

Psychické poruchy

Veľmi zriedkavé: insomnia

Neznáme: depresia

Poruchy nervového systému

Zriedkavé: bolesť hlavy, parestézia, závraty, periférna neuropatia

Veľmi zriedkavé: porucha pamäti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Neznáme: intersticiálna choroba pľúc (pozri časť 4.4)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Zriedkavé: zápcha, bolesť brucha, flatulencia, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: hepatitída/žltačka

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé: vyrážka, svrbenie, alopécia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavé: myopatia* (vrátane myozitídy a polymyozitídy), rabdomyolýza s akútnym zlyhaním obličiek alebo bez neho (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče

Neznáme: tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou

* V klinickej štúdii sa myopatia vyskytovala často u pacientov liečených simvastatínom v dávke 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 20 mg/deň (1,0 % vs. 0,02 %).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Neznáme: erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavé: asténia

Zriedkavo bol hlásený zjavný hypersenzitívny syndróm, ktorý zahŕňal niektoré z nasledujúcich prejavov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatickú polymyalgiu, dermatomyozitídu, vaskulitídu, trombocytopéniu, eozinofíliu, zvýšenú sedimentáciu erytrocytov (ESR), artritídu a artralgiu, žihľavku, fotosenzitivitu, horúčku, návaly tepla, dyspnoe a nevoľnosť.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavé: zvýšenie hladín sérových transamináz (alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, -glutamyltranspeptidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy; zvýšenie sérových hladín CK (pozri časť 4.4).

U niektorých statínov boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky

• poruchy spánku, vrátane nočných môr

• strata pamäti

• sexuálna dysfunkcia

• diabetes mellitus: frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze)

Deti a dospievajúci (vo veku 10 ‑ 17 rokov)

V 48-týždňovej štúdii, v ktorej boli zahrnuté deti a dospievajúci (chlapci v II. alebo vyššom štádiu podľa Tannera a dievčatá, ktoré boli aspoň jeden rok po prvej menštruácii) vo veku 10 ‑ 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 175), bol profil bezpečnosti a znášanlivosti liečby v skupine liečenej simvastatínom všeobecne podobný profilu v skupine, ktorá dostávala placebo. Dlhodobé účinky na fyzické, intelektuálne a pohlavné dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje po jednom roku liečby (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených len málo prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania neexistuje žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká,inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA01

Po perorálnom podaní sa simvastatín, inaktívny laktón, hydrolyzuje v pečeni na príslušnú aktívnu formu beta-hydroxy kyseliny, ktorá je silným inhibítorom HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzým katalyzuje konverziu HMG-CoA na mevalonát, ktorá je včasným a rýchlosť určujúcim krokom v biosyntéze cholesterolu.

Bolo dokázané, že simvastatín znižuje normálne aj zvýšené koncentrácie LDL-cholesterolu. LDL sa tvorí z lipoproteidu s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a k jeho katabolizmu dochádza prevažne prostredníctvom LDL receptorov s vysokou afinitou. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu spočíva ako v znižovaní hladín VLDL-cholesterolu, tak aj v indukcii LDL receptorov vedúcich k zníženiu tvorby a zvýšeniu katabolizmu LDL-cholesterolu. Počas liečby simvastatínom dochádza aj k výraznému zníženiu apolipoproteínu B. Okrem toho simvastatín zvyšuje HDL-cholesterol a znižuje plazmatické hladiny triglyceridov. V dôsledku týchto zmien dochádza k zníženiu pomeru celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu k HDL-cholesterolu.

Vysoké riziko ischemickej choroby srdca (ICHS) alebo už prítomná ICHS

V štúdii Heart Protection Study (HPS) bola hodnotená účinnosť liečby simvastatínom u 20 536 pacientov (vo veku 40 ‑ 80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez nej, ktorí mali v anamnéze ischemickú chorobu srdca, iné okluzívne arteriálne ochorenia alebo diabetes mellitus. V tejto štúdii bolo 10 269 pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg/deň a 10 267 pacientov dostávalo placebo priemerne 5 rokov. Pri východiskovom vyšetrení malo 6 793 pacientov (33 %) hladiny LDL-cholesterolu pod 3,0 mmol/l; 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 116 a 135 mg/dl a u 8 680 pacientov (42 %) boli hladiny vyššie ako 135 mg/l.

Liečba simvastatínom v dávke 40 mg/deň významne znížila oproti placebu riziko celkovej mortality (1 328 [12,9 %] pacientov liečených simvastatínom vs. 1 507 [14,7 %] pacientov dostávajúcich placebo; p=0,0003) vďaka 18% poklesu koronárnej mortality (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p=0,0005; absolútne zníženie rizika bolo 1,2 %). Pokles úmrtí na iné ako vaskulárne ochorenia nebol štatisticky signifikantný. Simvastatín tiež znížil riziko závažných koronárnych príhod (ako súhrnného hodnoteného parametra zahŕňajúceho nefatálne IM alebo úmrtie na ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Liečba simvastatínom viedla k zníženiu nutnosti vykonania koronárnych revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho bypassu alebo perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p < 0,0001) a revaskularizačných výkonov na tepnách dolných končatín a na iných ako koronárnych tepnách a 16 % (p = 0,006). Simvastatín znížil riziko cievnych mozgových príhod (CMP) o 25 % (p < 0,0001), čo je prisudzované 30% zníženiu ischemických CMP (p < 0,0001). V skupine pacientov s diabetom simvastatín tiež znížil riziko rozvoja makroangiopatických komplikácií, vrátane revaskularizačných výkonov na dolných končatinách (operácia alebo angioplastika), amputácie dolných končatín alebo vredov na dolných končatinách o 21 % (p = 0,0293). Relatívne zníženie počtu príhod bolo porovnateľné vo všetkých hodnotených podskupinách pacientov vrátane skupiny pacientov bez koronárneho ochorenia, ktorí mali cerebrovaskulárne alebo periférne arteriálne ochorenie, mužov i žien, pacientov vo veku do 70 rokov alebo starších pri vstupe do štúdie, pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie a predovšetkým pacientov s LDL-cholesterolom nižším ako 3,0 mmol/l pri zaradení do štúdie.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) bola hodnotená účinnosť liečby simvastatínom u 4 444 pacientov s ischemickou chorobou srdca, ktorí mali východiskovú hodnotu celkového cholesterolu 5,5 – 8,0 mmol/l. V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s angínou pektoris alebo s prekonaným infarktom myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou starostlivosťou a simvastatínom v dávke 20 – 40 mg/deň (n = 2 221) alebo dostávali placebo (n = 2 223) priemerne počas 5,4 roka. Simvastatín znížil riziko úmrtí o 30 % (absolútne zníženie rizika = 3,3 %). Riziko úmrtia na ICHS bolo znížené o 42 % (absolútne zníženie rizika = 3,5 %). Liečba simvastatínom viedla k zníženiu rizika závažných koronárnych príhod (úmrtí na ICHS, v nemocnici overený a nemý nefatálny IM) o 34 %. Simvastatín tiež významne znížil riziko fatálnych a nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievna mozgová príhoda, prechodný ischemický atak) o 28 %. Medzi skupinami pacientov nebol zistený žiadny štatisticky významný rozdiel v nekardiovaskulárnej mortalite.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia

V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu v dávke 10 mg/deň, 20 mg/deň, 40 mg/deň a 80 mg/deň bolo zaznamenané priemerné zníženie LDL-cholesterolu o 30 % pri podávaní dávky 10 mg/deň, 38 % po dávke 20 mg/deň, 41 % po dávke 40 mg/deň a 47 % po dávke 80 mg/deň. V štúdiách vykonaných u pacientov s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou, ktorí dostávali simvastatín 40 mg alebo 80 mg, bola stredná hodnota zníženia triglyceridov 28 % po dávke 40 mg/deň a 33 % po dávke 80 mg/deň (2 % u placeba): priemerné zvýšenie HDL-cholesterolu bolo 13 % po dávke 40 mg/deň a 16 % po dávke 80 mg/deň (3 % u placeba).

Klinické štúdie u detí a dospievajúcich (10-17 rokov)
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii 175 pacientov (99 chlapcov v II. alebo vyššom štádiu podľa Tannera a 76 dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po prvej menštruácii), 10-17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) náhodným výberom dostavali simvastatín alebo placebo po dobu 24 týždňov (základná štúdia). Zaradenie do štúdie vyžadovalo predvolenú úroveň LDL-C medzi 160 a 400 mg / dl a aspoň jedného rodiča s LDL-C, úroveň> 189 mg / dl. Dávkovanie simvastatínu (raz denne večer) bolo 10 mg prvých 8 týždňov, 20 mg počas ďalších 8 týždňov a následne 40 mg. 144 pacientov bolo vybratých aby pokračovali v liečbe a dostavali simvastatín 40 mg alebo placebo počas predĺžení štúdii, ktoré trvalo 24 týždňov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo ľahko hydrolyzuje na zodpovedajúcu beta-hydroxykyselinu, ktorá je silným inhibítorom HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochádza hlavne v pečeni; hydrolýza v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

Absorpcia

U človeka sa simvastatín veľmi dobre absorbuje a podlieha významnému first-pass efektu v pečeni. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárnym miestom účinku aktívnej formy. Dostupnosť beta-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnom podaní simvastatínu je nižšia ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosahuje približne o 1 ‑ 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súbežný príjem potravy neovplyvňuje absorpciu simvastatínu.

Farmakokinetické štúdie po jednorazovej dávke a opakovaných dávkach potvrdili, že nedochádza ku kumulácii simvastatínu po aplikácii viacerých dávok.

Distribúcia

Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je > 95 %.

Eliminácia

Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavnými metabolitmi simvastatínu, ktoré sa nachádzajú v ľudskej plazme, sú beta-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po podaní perorálnej dávky rádioaktívne značeného simvastatínu človeku bolo 13 % rádioaktivity zistené v moči a 60 % v stolici počas 96 hodín. Množstvo, ktoré sa objavilo v stolici, predstavuje absorbovaný liek vylúčený žlčou a neabsorbovaný liek. Po intravenóznej injekcii metabolitu beta-hydroxykyseliny bol priemerný biologický polčas 1,9 hodiny. Len 3 % (priemerne) i.v. dávky sa vylúčilo močom v podobe inhibítorov.

Simvastatín je aktívne vychytávaný do hepatocytov transportérom OATP1B1.

Osobitné populácie

Nositelia génu SLCO1B1 alely c.521T>C majú menšiu aktivitu OATP1B1. Priemerná expozícia

(AUC) hlavného aktívneho metabolitu, kyseliny simvastatínovej, je 120% u heterozygotných

nositeľov alely C (CT) a 221% u homozygotných nositeľov (CC) v porovnaní s pacientmi, ktorí majú

najčastejšie sa vyskytujúci genotyp (TT). Alela C má v európskej populácii frekvenciu výskytu 18%.

U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície simvastatínu, čo môže viesť k

zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4)

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne iné riziká pre človeka ako tie, ktoré môžu byť spôsobené farmakologickým pôsobením liečiva. V maximálne tolerovaných dávkach u potkana a králika simvastatín nevyvolal malformácie plodu a nemal žiadny negatívny vplyv na fertilitu, reprodukčné funkcie alebo neonatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Kyselina askorbová

Butylhydroxyanizol

Monohydrát kyseliny citrónovej

Mikrokryštalická celulóza

Predželatínovaný kukuričný škrob

Magnéziumstearát

Monohydrát laktózy

Obal tablety:

Simgal 10 mg:

Filmotvorná vrstva Roseum Opadry OY-B 34915 )

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Sójový lecitín

Xantanová guma (E415)

Červený oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Simgal 20 mg:

Filmotvorná vrstva Roseum Opadry OY-B 34917

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Sójový lecitín

Xantanová guma (E415)

Červený oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172)

Čierny oxid železitý (E172)

Simgal 40 mg:

Filmotvorná vrstva Fuscum Opadry AMB 80 W36564

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Sójový lecitín

Xantanová guma (E415)

Červený oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172)

Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom vnútornom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister Alu/PVC/PVDC, písomná informácia pre používateľa, škatuľka.

Veľkosť balenia: 28, 84 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, 747 70 Opava, Komárov, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Simgal 10 mg – 31/0015/01-S

Simgal 20 mg – 31/0016/01-S

Simgal 40 mg – 31/0017/01-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. január 2001

Dátum posledného predĺženia: 02. februára 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2014