Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06307 - Z1B

Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07996 - Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Simvastatin Orion 10 mg

Simvastatin Orion 20 mg

Simvastatin Orion 40 mg

filmom obalené tablety

simvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Simvastatin Orion a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Simvastatin Orion

3. Ako užívať Simvastatin Orion

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Simvastatin Orion

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Simvastatin Orion a na čo sa používa

Simvastatín obsiahnutý v Simvastatine Orion je liek používaný na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. Simvastatín okrem toho zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol). Počas užívania tohto lieku musíte dodržiavať diétu s nízkym obsahom cholesterolu. Simvastatín patrí do skupiny liečiv nazývaných statíny.

Cholesterol je jednou z niekoľkých tukových látok vyskytujúcich sa v krvnom obehu. Váš celkový cholesterol sa skladá prevažne z LDL a HDL cholesterolu.

LDL cholesterol sa často nazýva „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien, kde tvorí usadeniny. Tvorba usadenín môže časom viesť k zúženiu tepien. Toto zúženie môže spomaliť alebo zablokovať prúdenie krvi do životne dôležitých orgánov, ako je srdce a mozog. Zablokovanie prúdenia krvi môže spôsobiť srdcový infarkt alebo cievnu mozgovú príhodu.

HDL cholesterol sa často nazýva „dobrý“ cholesterol, pretože zabraňuje hromadeniu zlého cholesterolu v stenách tepien a chráni pred chorobou srdca.

Ďalšou formou tuku v krvi, ktorá môže zvyšovať vaše riziko choroby srdca, sú triglyceridy.

Počas užívania tohto lieku musíte dodržiavať diétu s nízkym obsahom cholesterolu.

Simvastatin Orionsa používa ako doplnok k diéte s nízkym obsahom cholesterolu, ak máte:

• zvýšenú hladinu cholesterolu vo vašej krvi (primárna hypercholesterolémia) alebo zvýšené hladiny tukov vo vašej krvi (zmiešaná hyperlipidémia),

• dedičné ochorenie (homozygotná familiárna hypercholesterolémia), ktorá zvyšuje hladinu cholesterolu vo vašej krvi. Môžete dostávať aj ďalšie liečby,

• koronárne ochorenie srca (coronary heart disease, CHD) alebo máte vysoké riziko CHD (pretože máte cukrovku, cievnu mozgovú príhodu v anamnéze alebo iné ochorenie krvných ciev). Simvastatín môže predĺžiť váš život tak, že zníži riziko problémov ochorenia srdca, bez ohľadu na množstvo cholesterolu vo vašej krvi.

U väčšiny ľudí nie sú okamžite viditeľné príznaky vysokého cholesterolu. Lekár vám môže merať cholesterol jednoduchým krvným testom. Lekára pravidelne navštevujte, sledujte si cholesterol a diskutujte o vašich cieľoch s lekárom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Simvastatin Orion

Neužívajte Simvastatin Orion:

• ak ste alergický (precitlivený) na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6: Obsah balenia a ďalšie informácie)

• ak máte v súčasnosti problémy s pečeňou

• ak ste tehotná alebo dojčíte

• ak užívate liek (lieky) s jedným alebo s viac ako jedným z nasledovných liečiv:

• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol alebo vorikonazol (používané na liečbu hubových infekcií)

• erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (používané na liečbu infekcií)

• inhibítory HIV proteázy, ako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa používajú na liečbu infekcií HIV)

• boceprevir alebo telaprevir (používané na liečbu infekcií vírusom hepatitídy C)

• nefazodón (používaný na liečbu depresie)

• gemfibrozil (používaný na zníženie hladiny cholesterolu)

• cyklosporín (používaný u pacientov s transplantovaným orgánom)

• danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy, čo je ochorenie,

• pri ktorom sliznica maternice rastie mimo maternice)

• ak užívate alebo ste v priebehu posledných 7 dní užívali alebo ste dostali liek nazývaný kyselina fusidová (používaná na liečbu bakteriálnej infekcie).

Ak si nie ste istý, či je váš liek uvedený vyššie, opýtajte sa svojho lekára.

Upozornenia a opatrenia

Povedzte svojmu lekárovi:

• o všetkých svojich zdravotných problémoch vrátane alergií.

• ak pijete veľké množstvá alkoholu

• ak ste niekedy mali ochorenie pečene. Simvastatin Orion nemusí byť pre vás vhodný.

• ak máte naplánovanú operáciu. Možno bude potrebné, aby ste na krátky čas prestali užívať tablety Simvastatin Orion.

Predtým ako začnete užívať Simvastatin Orion a ak máte akékoľvek príznaky problémov s pečeňou, pokým užívate Simvastatin Orion, lekár vám má robiť vyšetrenie krvi. Je to na kontrolu, ako dobre pracuje vaša pečeň.

Lekár vás môže požiadať aj o vyšetrenia krvi, aby skontroloval, ako dobre pracuje vaša pečeň po tom, ako zažnete užívať Simvastatin Orion.

Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, nadváhu a máte vysoký krvný tlak.

Ak máte závažné ochorenie pľúc, povedzte to svojmu lekárovi.

Ak pocítite nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, okamžite kontaktujte svojho lekára. Je to z dôvodu zriedkavých prípadov svalových problémov, ktoré môžu byť vážne vrátane rozpadu svalov, ktorý má za následok poškodenie obličiek, a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia.

Riziko rozpadu svalov je väčšie pri vyšších dávkach Simvastatinu Orion, najmä pri dávke 80 mg. Riziko rozpadu svalov je tiež väčšie u určitých pacientov. Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak sa vás týka čokoľvek z nasledovného:

• pijete veľké množstvá alkoholu

• máte problémy s obličkami

• máte problémy so štítnou žľazou

• máte 65 rokov alebo ste starší

• ste žena

• mali ste niekedy svalové problémy počas liečby liekmi znižujúcimi hladinu cholesterolu nazývanými „statíny“ alebo fibráty

• vy alebo blízki rodinní príslušníci majú dedičné svalové ochorenie.

Iné lieky a Simvastatin Orion

Je obzvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, ak užívate liek (lieky) s niektorým z nasledovných liečiv. Užívanie Simvastatinu Orion s ktorýmkoľvek z týchto liekov môže zvýšiť riziko svalových problémov (niektoré z nich už boli vymenované v časti uvedenej vyššie „Neužívajte Simvastatin Orion“).

• cyklosporín (často používaný u pacientov s transplantovaným orgánom)

• danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy, čo je ochorenie, pri ktorom sliznica maternice rastie mimo maternice)

• lieky s liečivom, ako je itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol alebo vorikonazol (používané na liečbu hubových infekcií)

• fibráty s liečivom, ako je gemfibrozil a bezafibrát (používané na zníženie hladiny cholesterolu),

• erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselinu fusidovú (používané na liečbu bakteriálnych infekcií). Počas užívania tohto lieku neužívajte kyselinu fusidovú. Pozri tiež časť 4 tejto písomnej informácie.

• inhibítory HIV proteázy, ako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (používané na liečbu AIDS)

• boceprevir alebo telaprevir (používané na liečbu infekcií vírusom hepatitídy C)

• nefazodón (používaný na liečbu depresie)

• amiodarón (používaný na liečbu nepravidelného tlkotu srdca)

• verapamil, diltiazem alebo amlodipín (používané na liečbu vysokého krvného tlaku, bolesti hrudníka spojeného s chorobou srdca alebo iných problémov so srdcom)

• kolchicín (používaný na liečbu dny).

Rovnako ako pre lieky uvedené vyššie, aj ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Osobitne povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektoré z nasledovných liečiv:

• lieky s liečivom na predchádzanie tvorby krvných zrazenín, ako je warfarín, fenprokumón alebo acenokumarol (antikoagulanciá)

• fenofibrát (používaný tiež na zníženie hladiny cholesterolu)

• niacín (používaný tiež na zníženie hladiny cholesterolu)

• rifampicín (používaný na liečbu tuberkulózy).

Tiež povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niacín (kyselinu nikotínovú) alebo liek obsahujúci niacín

a máte čínsky pôvod.

To, že užívate Simvastatin Orion, musíte tiež povedať každému lekárovi, ktorý vám predpisuje nový liek.

Simvastatin Orion s jedlom, nápojmi a alkoholom

Alkohol

Pri užívaní simvastatínu je potrebné sa vyhnúť užívaniu nadmerného množstva alkoholu. Ak často pijete alkohol alebo ak užívate alkohol v nadmerných množstvách, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi pred začatím užívania lieku.

Grapefruitový džús

Grapefruitový džús obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré menia metabolizmus niektorých liekov vrátane Simvastatinu Orion. Je potrebné vyhnúť sa konzumácii grapefruitového džúsu.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Počas tehotenstva sa nesmie Simvastatin Orion užívať.

Ak je užívanie Simvastatinu Orion nevyhnutné, ženy v plodnom veku majú používať spoľahlivé metódy brániace otehotneniu.

Prerušte užívanie Simvastatinu Orion, ak sa snažíte otehotnieť alebo sa domnievate, že môžete byť tehotná. Ohľadne ďalšej liečby sa poraďte so svojím lekárom.

Ak dojčíte, neužívajte Simvastatin Orion. Ak plánujete dojčiť, prestaňte užívať Simvastatin Orion. Ohľadne ďalšej liečby sa poraďte so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nepredpokladá sa, že Simvastatin Orion ovplyvní vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že v zriedkavých prípadoch bol po užití hlásený závrat.

Simvastatin Orion obsahuje laktózu

Ak vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov (napr. laktózy), skôr ako začnete užívať tento liek, poraďte sa so svojím lekárom. Obsah laktózy je približne 70 mg v 10 mg tablete, 140 mg v 20 mg tablete, 280 mg v 40 mg tablete a 560 mg v 80 mg tablete.

3. Ako užívať Simvastatin Orion

Váš lekár vám určí vhodnú silu tablety v závislosti od vášho stavu, doterajšej liečby a stavu vášho

osobného rizika.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Je potrebné, aby ste popri užívaní Simvastatinu Orion pokračovali v diéte s nízkym obsahom cholesterolu.

Dávkovanie:

Odporúčaná dávka je dna tableta Simvastatinu Orion 10 mg, 20 mg, 40 mg, alebo 80 mg raz denne ústami.

Dospelí:

Zvyčajná začiatočná dávka je 10, 20 alebo v niektorých prípadoch 40 mg denne. Lekár vám môže upraviť dávku po minimálne 4 týždňoch na maximálne 80 mg denne. Denne neužívajte viac než 80 mg.

Lekár vám môže predpísať nižšie dávky, najmä ak užívate určité lieky uvedené vyššie alebo máte určité ochorenia obličiek.

80 mg dávka sa odporúča len pre dospelých pacientov s veľmi vysokými hladinami cholesterolu a s veľmi vysokým rizikom ochorenia srdca, u ktorých nemožno dosiahnuť ich cieľovú hladinu cholesterolu s nižšími dávkami.

Deti:

Pre deti (vo veku 10-17 rokov) sa odporúča zvyčajná úvodná dávka 10 mg denne večer. Maximálna odporúčaná dávka je 40 mg denne.

Spôsob a dĺžka podávania:

Simvastatin Orion užívajte večer. Môžete ho užívať s jedlom alebo bez jedla.

Ak vám lekár predpísal Simvastatin Orion spolu s iným liekom na zníženie cholesterolu obsahujúcim akýmkoľvek iný sekvestrant žlčovej kyseliny (liek viažuci žlčové kyseliny), Simvastatin Orion máte užívať najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčovej kyseliny.

Počas liečby Simvastatinom Orion sa môžu vykonávať niektoré laboratórne testy na kontrolu účinnosti a bezpečnosti lieku. Je dôležité, aby ste absolvovali všetky laboratórne vyšetrenia, ktoré vám lekár predpísal.

Simvastatin Orion užívajte dovtedy, kým vám lekár nepovie, aby ste užívanie ukončili.

Ak užijete viac Simvastatinu Orion, ako máte

Ak ste náhodou užili (alebo niekto iný) viac Simvastatinu Orion, ako ste mali, okamžite kontaktujte svojho lekára alebo najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Simvastatin Orion

Užite nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú alebo vyššiu dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Na opis ako často sa hlásili vedľajšie účinky sa používajú nasledovné termíny:

• Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 pacientov)

• Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 10 000 pacientov)

• Neznáme (častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Zriedkavo sa hlásili nasledovné závažné vedľajšie účinky.

Ak sa vyskytne akýkoľvek z týchto závažných vedľajších účinkov, ukončite užívanie lieku a povedzte to okamžite lekárovi alebo choďte do najbližšej nemocnice na oddelenie prvej pomoci.

• bolesť svalov, citlivosť, slabosť alebo svalové kŕče. V zriedkavých prípadoch môžu byť tieto svalové problémy závažné vrátane rozkladu svalov čo vedie k poškodeniu obličiek, a veľmi zriedkavo sa vyskytla smrť.

• reakcie precitlivenosti (alergické) zahŕňajúce:

• opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním

• silná bolesť svalov zvyčajne na pleciach a v bedrách

• vyrážka s oslabenými svalmi na končatinách a na šiji

• bolesť alebo zápal kĺbov (polymyalgia rheumatica)

• zápal krvných ciev (vaskulitída)

• nezvyčajná tvorba modrín, kožné vyrážky a opuch (dermatomyozitída), žihľavka, citlivosť

kože na slnečné žiarenie, horúčka, sčervenenie

• dýchavičnosť (dyspnoe) a celkový pocit nepohody

• obraz ochorenia podobného lupusu (vrátane vyrážky, ochorení kĺbov a účinkov na krvinky)

• zápal pečene s nasledujúcimi príznakmi: zožltnutie kože a očí, svrbenie, tmavo sfarbený moč alebo bledo sfarbená stolica, pocit únavy alebo slabosti, strata chuti do jedla, zlyhanie pečene (veľmi zriedkavé),

• zápal podžalúdkovej žľazy často so silnou bolesťou brucha.

Zriedkavo sa hlásili aj nasledovné vedľajšie účinky:

• nízky počet červených krviniek (anémia)

• tŕpnutie alebo slabosť rúk a nôh

• bolesť hlavy, pocit pálenia, závrat

• poruchy trávenia (bolesť brucha, zápcha, nadúvanie, porucha trávenia, hnačka, nevoľnosť, vracanie)

• vyrážka, svrbenie, vypadávanie vlasov

• slabosť

• problémy so spánkom (veľmi zriedkavé)

• slabá pamäť (veľmi zriedkavé), strata pamäti, zmätenosť

Hlásili sa aj nasledovné vedľajšie účinky no ich častosť nemožno odhadnúť z dostupných informácií (častosť nie je známa):

• porucha erekcie

• depresia

• zápaľ pľúc spôsobený problémami s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčka

• problémy so šľachami, niekedy komplikované pretrhnutím šľachy.

Ďalšie možné vedľajšie účinky hlásené pri niektorých statínoch:

• poruchy spánku vrátane nočných môr

• sexuálne problémy

• cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, nadváhu a máte vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Laboratórne hodnoty

• pozorovali sa zvýšenia v niektorých laboratórnych krvných vyšetreniach funkcie pečene a svalových enzýmov (kreatínkináza).

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. To sa týka akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Simvastatin Orion

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Simvastatin Orion obsahuje

- Liečivo je simvastatín. Každá tableta obsahuje 10, 20 alebo 40 mg simvastatínu.

- Ďalšie zložky jadra tablety sú: kyselina askorbová, monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínový kukuričný škrob, magnéziumstearát, monohydrát kyseliny citrónovej, butylhydroxyanizol (E320).

• Ďalšie zložky filmového obalu tablety sú: hydroxypropylcelulóza, hypromelóza, oxid titaničitý (E171), mastenec, červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172) (10 mg a 20 mg tablety). 40 mg tablety obsahujú rovnaké zložky okrem žltého oxidu železitého (E172).

Ako vyzerá Simvastatin Orion a obsah balenia

• 10 mg tableta: svetločervená, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s označením „A“ na jednej strane a „01“ na druhej strane.

• 20 mg tableta: svetločervená, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s označením „A“ na jednej strane a „02“ na druhej strane.

• 40 mg tableta: ružová, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s označením „A“ na jednej strane a „03“ na druhej strane.

Veľkosti balení:

Blistrové balenie: 28 a 98 tabliet.

Balenie s HDPE fľaškou:

Simvastatin Orion 10 mg, 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety: 30, 100, 250, 500 a 1000 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

Výrobca

Orion Corporation, Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika, Dánsko, Fínsko, Nórsko, Švédsko, Slovensko: Simvastatin Orion

Poľsko: Simorion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v januári 2015.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06307 - Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07996 - Z1B

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Simvastatin Orion 10 mg

Simvastatin Orion 20 mg

Simvastatin Orion 40 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

10 mg tableta:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg simvastatínu.

Pomocná látka so známym účinkom: 69,97 mg monohydrátu laktózy v tablete.

20 mg tableta:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg simvastatínu.

Pomocná látka so známym účinkom: 139,94 mg monohydrátu laktózy v tablete.

40 mg tableta:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg simvastatínu.

Pomocná látka so známym účinkom: 279,88 mg monohydrátu laktózy v tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

10 mg tableta: svetločervená, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s označením „A“ na jednej strane a „01“ na druhej strane.

20 mg tableta: svetločervená, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s označením„A“ na jednej strane a „02“ na druhej strane.

40 mg tableta: ružová, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s označením„A“ na jednej strane a „03“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie ako doplnok k diéte, keď je odpoveď na diétu a iné nefarmakologické opatrenia (napr. cvičenie, redukcia telesnej hmotnosti) nedostatočná.

Liečba homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie ako doplnok k diéte a iným liečbam znižujúcim lipidy (napr. LDL aferéze), alebo ak sú takéto liečby nevhodné.

Kardiovaskulárna prevencia

Redukcia kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s manifestným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s diabetom mellitus, buď s normálnymi alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako doplnok ku korekcii iných rizikových faktorov a k inej kardioprotektívnej liečbe (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie pre simvastatín je 5 - 80 mg/deň, podáva sa perorálne ako jednorazová dávka večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa vykonať v intervaloch nie kratších ako 4 týždne. Maximálna dávka je 80 mg/deň, podáva sa ako jednorazová dávka večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebné ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínos preváži možné riziká (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hypercholesterolémia

Pacient má začať štandardnú diétu znižujúcu cholesterol a počas liečby simvastatínom má v tejto diéte pokračovať. Zvyčajná začiatočná dávka je 10 - 20 mg/deň, podáva sa ako jednorazová dávka večer. U pacientov, u ktorých sa vyžaduje výrazné zníženie LDL - cholesterolu (viac ako 45 %), sa môže začať s dávkou 20 - 40 mg/deň, podáva sa ako jednorazová dávka večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je špecifikované vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Na základe výsledkov kontrolovanej klinickej štúdie je odporúčaná dávka 40 mg/deň večer. U týchto pacientov sa má simvastatín použiť ako doplnok k iným liečbam znižujúcim lipidy (napr. LDL aferéze), alebo ak takéto liečby nie sú k dispozícii.

Kardiovaskulárna prevencia

U pacientov s vysokým rizikom vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS, s hyperlipidémiou alebo bez nej) je zvyčajná dávka simvastatínu 20 až 40 mg/deň, podávaná ako jednorazová dávka večer. Medikamentózna liečba sa môže začať súbežne s diétou a cvičením. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je špecifikované vyššie.

Iná súbežná liečba

Simvastatín je účinný samostatne alebo v kombinácii so sekvestrantmi žlčových kyselín. Simvastatín sa má užívať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestranta žlčových kyselín.

U pacientov, ktorí súbežne so simvastatinom užívajú fibráty okrem gemfibrozilu (pozri časť 4.3) alebo fenofibrátu, nemá dávka simvastatinu presiahnuť 10 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne so simvastatinom užívajú amiodarón, amlodipín, diltiazem alebo verapamil, nemá dávka simvastatínu prekročiť 20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5.)

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je zvyčajne potrebná úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu  30 ml/min) je nutné dávky nad 10 mg/deň starostlivo zvážiť a ak sa považujú za potrebné, podávať ich s opatrnosťou.

Použitie u starších pacientov

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Použitie u detí a dospievajúcich (vo veku 10‑17 rokov)

U detí a dospievajúcich (chlapci v štádiu II a viac Tannerovej stupnice a dievčatá, ktoré sú minimálne rok po prvej menštruácii, vo veku 10–17 rokov), ktorí majú heterozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu, je odporúčaná zvyčajná úvodná dávka 10 mg raz denne večer. Pred začiatkom liečby simvastatínom majú byť deti a dospievajúci nastavení na štandardný diétny režim zameraný na zníženie hladiny cholesterolu; táto diéta má pokračovať počas liečby simvastatínom.

Odporúčané rozmedzie dávky je 10–40 mg/deň; maximálna odporúčaná dávka je 40 mg/deň. Dávky sa majú individuálne upraviť podľa odporúčaného cieľa liečby a podľa odporúčaní pediatrickej liečby (pozri časti 4.4 a 5.1). Úpravy sa majú robiť v 4-týždňových alebo viactýždňových intervaloch.

Skúsenosti so simvastatínom u detí pred pubertou sú obmedzené.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenia transamináz v sére.

• Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

• Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (látky, ktoré zvyšujú AUC približne 5-násobne alebo viac, napr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibítory proteázy HIV (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycín, klaritromycín, telitromycín a nefazodón) (pozri časti 4.4 a 4.5)

• Súbežné podávanie gemfibrozilu, cyklosporínu alebo danazolu (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/rabdomyolýza

Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, spôsobuje niekedy myopatiu prejavujúcu sa svalovou bolesťou, citlivosťou alebo slabosťou so zvýšením kreatínkinázy (CK) na viac ako 10‑násobok hornej hranice normy (HHN). Myopatia môže mať niekedy formu rabdomyolýzy so sekundárnym akútnym renálnym zlyhaním v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie je zvýšené pri vysokých hladinách inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme.

Tak ako u ostatných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, riziko myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. Z databázy klinického skúšania, kde sa simvastatínom liečilo 41 413 pacientov a z toho 24 747 pacientov (približne 60 %) bolo zaradených do štúdií s mediánom sledovania počas liečených minimálne 4 rokov vyplýva, že incidencia myopatie bola približne 0,03 % pri dávke 20 mg, 0,08 % pri dávke 40 mg a 0,61 % pri dávke 80 mg. V týchto skúšaniach boli pacienti starostlivo monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickom skúšaní, v ktorom sa pacienti s infarktom myokardu v anamnéze liečili simvastatínom

80 mg/deň (priemerne sledovaní 6,7 rokov), bola incidencia myopatie približne 1,0 % v porovnaní

s 0,02 % u pacientov s dávkou 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa

vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bola

približne 0,1 % (pozri časti 4.8 a 5.1).

Riziko myopatie je vyššie u pacientov užívajúcich simvastatín 80 mg v porovnaní s ostatnými liečbami, ktorých základom je statín s podobnou účinnosťou znižovania LDL-C. Preto sa má 80 mg dávka simvastatínu použiť len u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou a s vysokým rizikom vzniku kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli svoje terapeutické ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínosy prevážia nad možnými rizikami. U pacientov užívajúcich simvastatín 80 mg, u ktorých je potrebné použiť liečivo spôsobujúce interakciu, sa má použiť nižšia dávka simvastatínu alebo alternatívny režim, ktorého základom je statín s nižším potenciálom liekových interakcií (pozri nižšie Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami a časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Meranie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5‑násobok HHN), hladiny sa majú znovu zmerať po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou

Všetci pacienti, u ktorých sa začína liečba simvastatínom alebo u ktorých sa dávka simvastatínu zvýšila, musia byť oboznámení s rizikom myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi rabdomyolýzy. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledovných prípadoch:

• starší pacienti (vek ≥ 65 rokov),

• ženské pohlavie,

• poruchy funkcie obličiek,

• nekontrolovaný hypotyreoidizmus,

• dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

• muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v osobnej anamnéze,

• závislosť od alkoholu.

V takýchto situáciách je nutné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak mal pacient v minulosti poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba iným liečivom tejto skupiny sa môže začať jedine s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5‑násobok HHN), liečba sa nesmie začať.

Počas liečby

Ak sa počas liečby statínom vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť alebo kŕče, je potrebné merať hladiny CK. Ak sú namerané hladiny pri absencii namáhavého cvičenia významne zvýšené, liečba sa má ukončiť. Ak sú svalové symptómy ťažké a spôsobujú každodenný diskomfort, a to aj v prípade, keď sú hladiny CK nižšie ako je 5‑násobok HHN, treba zvážiť prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu, liečba sa má prerušiť.

Ak symptómy pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné uvažovať o znovuzačatí liečby týmto statínom alebo o začatí liečby alternatívnym statínom v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg sa pozorovala vyššia miera myopatie (pozri časť 5.1).

Odporúčajú sa pravidelné merania CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické príznaky

myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde myopatii.

Liečba simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho si lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené súbežným užívaním simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom, inhibítormi proteázy HIV (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodónom), ako aj gemfibrozilom, danazolom a cyklosporínom. Použitie týchto liekov je kontraindikované (pozri časti 4.2 a 4.3).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené súbežným užívaním iných fibrátov alebo súbežným užívaním amiodarónu, amlodipínu, diltiazemu alebo verapamilu s určitými dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy sa môže zvýšiť súbežným podávaním kyseliny fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5).

Čo sa týka inhibítorov cytochrómu CYP3A4, použitie simvastatínu súbežne s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi proteázy HIV (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak sa liečbe so silnými inhibítormi CYP3A4 (látky, ktoré zvyšujú AUC približne 5-násobne alebo viac) nie je možné vyhnúť, počas trvania tejto liečby sa musí liečba simvastatínom pozastaviť (a má sa zvážiť použitie alternatívneho statínu). Okrem toho je treba venovať zvýšenú opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silnými inhibítormi cytochrómu P450 3A4: flukonazolom, verapamilom a diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu simvastatínu a grapefruitového džúsu.

Súbežné použitie simvastatínu s gemfibrozilom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Z dôvodu zvýšeného rizika myopatie a rabdomyolýzy nesmie dávka simvastatínu presiahnuť 10 mg denne u pacientov, ktorí užívajú simvastatín s inými fibrátmi (okrem fenofibrátu) (pozri časti 4.2 a 4.5).

Pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom je potrebná opatrnosť, pretože každé z liečiv môže spôsobiť myopatiu, keď sa podáva samostatne.

Simvastatín sa nesmie podávať súbežne s kyselinou fusidovou. U pacientov užívajúcich túto kombináciu sa hlásili prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa použitie systémovej kyseliny fusidovej považuje za nevyhnutné, sa má počas liečby kyselinou fusidovou liečba statínom prerušiť. Pacient má byť poučený, aby vyhľadal lekársku pomoc hneď, ako sa u neho vyskytnú príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti. Liečba statínom sa môže obnoviť sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Vo výnimočných prípadoch, keď je potrebná dlhodobá liečba systémovou kyselinou fusidovou, napr. pri liečbe ťažkých infekcií, sa má súbežné podávanie simvastatínu a kyseliny fusidovej posúdiť individuálne pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne s amiodarónom amlodipínom, diltiazemom alebo verapamilom sa treba vyhnúť (pozri časti 4.2 a 4.5).

Pacienti, ktorí súbežne so simvastatínom, najmä vyššími dávkami simvastatínu, užívajú iné lieky,

ktoré majú stredne silný inhibičný účinok na CYP3A4, môžu mať zvýšené riziko myopatie.

Pri súbežnom podaní simvastatínu so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (látky,

ktoré zvyšujú AUC približne 2-5-násobne) môže byť potrebná úprava dávky simvastatínu. Pre

niektoré stredne silné inhibítory CYP3A4, napr. diltiazem, sa odporúča maximálna dávka 20 mg

simvastatínu (pozri časť 4.2).

Súbežné podávanie inhibítorov HMG-CoA reduktázy s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň), pričom každé z liečiv môže spôsobovať myopatiu, keď sa podáva samostatne, bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy.

Lekári zvažujúci kombinovanú liečbu simvastatínom a kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovúmajú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť vyššiu incidenciu myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg a kyselinu nikotínovú/laropiprant 2 000 mg/40 mg, ako sa očakávalo. Preto je pri liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo vyššími) podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú potrebná opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych pacientov sa neodporúča použitie simvastatínu 80 mg s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú. Nie je známe, či je zvýšené riziko myopatie u iných ázijských pacientov liečených simvastatínom podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo s liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú.

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách došlo u niekoľkých dospelých pacientov, ktorí dostávali simvastatín, k pretrvávajúcemu zvýšeniu sérových transamináz (na viac ako 3‑násobok HHN). Keď bolo podávanie simvastatínu u týchto pacientov prerušené alebo ukončené, hladiny transamináz zvyčajne pomaly klesli na úroveň pred liečbou.

U všetkých pacientov sa odporúča urobiť funkčné pečeňové testy pred začiatkom liečby a následne, keď je to klinicky indikované. Pacientom, u ktorých je titrovaná dávka na 80 mg, sa má urobiť dodatočný test pred titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg a následne periodicky (napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz. U týchto pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie. Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na trojnásobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, simvastatín treba vysadiť. Majte na pamäti, že ALT sa môže vyplavovať zo svalu, preto zvyšovanie hladiny ALT s CK môže poukazovať na myopatiu (pozri vyššie Myopatia/rabdomyolýza).

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich statíny vrátane simvastatínu zaznamenané zriedkavé hlásenia fatálneho a nefatálneho hepatálneho zlyhania. Ak sa počas liečby simvastatínom vyskytne závažné poškodenie pečene s klinickými symptómami a/alebo hyperbilirubinémia alebo žltačka, liečbu ihneď prerušte. Ak sa nezistí iná etiológia, liečbu simvastatínom znova nezačínajte.

Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu.

Rovnako ako u iných liečiv znižujúcich lipidy, bolo po liečbe simvastatínom hlásené mierne zvýšenie sérových transamináz (< 3-násobok HHN). Tieto zmeny sa objavili čoskoro po začatí liečby simvastatínom, boli často prechodné, neboli sprevádzané žiadnymi príznakmi a nevyžadovali prerušenie liečby.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná diabetická liečba. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom ukončenia liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 ‑ 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s lokálnymi odporúčaniami.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní statínov vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe, sa hlásili prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Používanie u detí a dospievajúcich (vo veku 10–17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10‑17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotili v kontrolovanom klinickom skúšaní s dospievajúcimi chlapcami v štádiu II a viac Tannerovej stupnice a s dievčatami, ktoré sú aspoň rok po prvej menštruácii. Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov zvyčajne podobný ako u pacientov liečených placebom. Dávky vyššie ako 40 mg sa v tejto populácii neskúmali. Počas obmedzenej kontrolovanej štúdie nebol pozorovaný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie dospievajúcich chlapcov alebo dievčat, ani žiaden vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1). Počas liečby simvastatínom sa majú dospievajúcim ženám odporučiť vhodné antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). Účinnosť a bezpečnosť sa u pacientov vo veku menej ako 18 rokov neskúmala počas liečby dlhšej ako 48 týždňov a dlhodobé účinky na fyzické, intelektuálne a sexuálne dospievanie nie sú známe. Simvastatín sa neskúmal u pacientov mladších ako 10 rokov, ani u detí pred pubertou a u dievčat pred prvou menštruáciou.

Pomocná látka

Tablety Simvastatinu Orion obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len s dospelými.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď sa podávajú samostatne

Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súbežného podávania s fibrátmi. Okrem toho, farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakcie a časti 4.3 a 4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých liečiv, keď sa simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetické údaje. So simvastatínom podávaným súbežne s niacínom (kyselina nikotínová) v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) sa spájali zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Účinky iných liekov na simvastatín

Interakcie s cytochrómom P450 3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4.Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko

myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu

v plazme počas terapie simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol,

posakonazol, varikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory proteázy

HIV (napr. nelfinavir)a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10‑násobnému

zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit ß‑hydroxykyseliny). Telitromycín

vyvolal 11‑násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej.

Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom, nefazodónom, gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak sa liečbe so silnými inhibítormi CYP3A4 (látky, ktoré zvyšujú AUC približne 5-násobne alebo viac) nie je možné vyhnúť, počas trvania tejto liečby sa musí liečba simvastatínom pozastaviť (a má sa zvážiť použitie alternatívneho statínu). Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol

V súvislosti so súbežným podávaním simvastatínu a flukonazolu sa hlásila rabdomyolýza (pozri

časť 4.4).

Cyklosporín

Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu so simvastatínom. Preto je súbežné používanie simvastatínu s cyklosporínom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie AUC kyseliny simvastatínovej je pravdepodobne z časti následkom inhibície CYP3A4.

Danazol

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu so simvastatínom. Preto je súbežné používanie simvastatínu s danazolom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9‑násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy. Súbežné používanie simvastatínu s gemfibrozilom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Kyselina fusidová

Pri súbežnom podávaní systémovej kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné podávanie tejto kombinácie môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám oboch látok. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) nie je doteraz známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu sa hlásili prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov). Ak je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba simvastatínom sa má prerušiť počas liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.4).

Amiodarón

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní amiodarónu so simvastatínom (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii sa myopatia hlásila u 6 % pacientov, ktorí dostávali 80 mg simvastatínu a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne.

Blokátory kalciového kanála

• Verapamil

Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie simvastatínu s verapamilom k 2,3‑násobnému zvýšeniu expozície kyseliny simvastatínovej, pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu verapamilom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne.

• Diltiazem

Súbežným užívaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie diltiazemu so simvastatínom 2,7‑násobné zvýšenie expozície kyseliny simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 20 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu diltiazemom.

• Amlodipín

Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom 80 mg majú zvýšené riziko myopatie. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6‑násobné zvýšenie expozície kyseliny simvastatínovej. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 20 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu amlodipínom.

Stredne silné inhibítory CYP3A4

Pacienti, ktorí súbežne so simvastatínom, najmä vyššími dávkami simvastatínu, užívajú iné lieky,

ktoré majú stredne silný inhibičný účinok na CYP3A4, môžu mať zvýšené riziko myopatie (pozri časť

4.4).

Niacín (kyselina nikotínová)

Súbežné podávanie simvastatínu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie jednotlivej dávky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním 2 g so simvastatínom 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny simvastatínovej a C_maxplazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

Grapefruitový džús

Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu viedlo k 7‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9‑násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii grapefruitového džúsu počas liečby simvastatínom vyhnúť.

Kolchicín

Pri súbežnom podaní kolchicínu a simvastatínu sa vyskytli hlásenia myopatie a rabdomyolýzy u pacientov s insuficienciou obličiek. Odporúča sa, aby boli pacienti užívajúci takúto kombináciu pozorne klinicky sledovaní.

Rifampicín

Pretože rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu a je potrebné u nich monitorovať plazmatické hladiny cholesterolu. Je potrebné u nich zabezpečiť primeranú úpravu dávkovania simvastatínu, aby sa zaručilo dostatočné zníženie hladín lipidov. Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) pre kyselinu simvastatínovú pri súbežnom podávaní s rifampicínom znížená o 93 %.

Účinok simvastatínu na farmakokinetické vlastnosti iných liekov

Simvastatín neinhibuje cytochróm P450 3A4. Simvastatín preto pravdepodobne neovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá

V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20 - 40 mg/deň mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím terapie simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku terapie, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup.

U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola terapia simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Simvastatín je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nie je stanovená. Žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít exponovaných počas prvého trimestra simvastatínu alebo inému príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy, bola však incidencia kongenitálnych anomálií porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5‑násobného alebo väčšieho nárastu kongenitálnych anomálií nad incidenciu v celkovej populácii.

Hoci nie je žiaden dôkaz, že sa incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný príbuzný inhibítor HMG-CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v celkovej populácii, liečba budúcich matiek simvastatínom môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity má zvyčajne len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou. Preto sa simvastatín nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné.

Liečba simvastatínom sa má prerušiť počas trvania gravidity, alebo kým sa nezistí, že žena nie je tehotná (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú u človeka do materského mlieka. Pretože sa do materského mlieka u človeka vylučuje mnoho liekov a kvôli možným vážnym nežiaducim reakciám, ženy užívajúce simvastatín nesmú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Simvastatín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však brať do úvahy, že po uvedení lieku na trh bol zriedkavo hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nasledovných nežiaducich udalostí, ktoré sa hlásili počas klinických štúdií a/alebo po uvedení lieku na trh, sú rozdelené na základe stanovenia ich incidencie vo veľkých dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách vrátane štúdie HPS s 20 536 pacientmi a 4S s 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS sa zaznamenali iba závažné nežiaduce udalosti, ako aj myalgia, zvýšené hladiny sérových transamináz a CK. V štúdii 4S sa zaznamenali všetky nižšie uvedené nežiaduce účinky. Ak bola v týchto štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo podobná ako pri placebe a podobné spontánne hlásené účinky boli v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce účinky sú klasifikované ako „zriedkavé“.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), kde bolo zaradených 20 536 pacientov liečených simvastatínom 40 mg/deň (n=10 269) alebo placebom (n=10 267) boli bezpečnostné profily porovnateľné medzi pacientmi liečenými simvastatínom 40 mg a pacientmi užívajúcimi placebo počas priemerného 5-ročného obdobia trvania štúdie. Počet prerušení liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 5,1 % u pacientov užívajúcich placebo). Incidencia myopatie u pacientov liečených simvastatínom 40 mg bola < 0,1 %. Zvýšenie transamináz (> 3‑násobok HHN, potvrdené opakovaným testom) sa vyskytlo u 0,21 % (n=21) pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n=9) pacientov užívajúcich placebo.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú klasifikované nasledovne: veľmi časté ( ≥1/10), časté ( ≥1/100 až <1/10), menej časté ( ≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( ≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé ( <1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému	Zriedkavé: anémia
Psychické poruchy:	Veľmi zriedkavé: nespavosť. Neznáme: depresia.
Poruchy nervového systému	Zriedkavé: bolesť hlavy, parestézia, závrat, periférna neuropatia, Veľmi zriedkavé: porucha pamäti*.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Neznáme: intersticiálne ochorenia pľúc (pozri časť 4.4).
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zriedkavé: obstipácia, bolesť brucha, flatulencia, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé: hepatitída/žltačka, Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene fatálne alebo nefatálne
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Zriedkavé: vyrážka, pruritus, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Zriedkavé: myopatia** (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče, Neznáme: tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Neznáme: erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Zriedkavé: asténia, syndróm precitlivenosti***
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zriedkavé: zvýšenie sérových transamináz (alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, ‑glutamyltranspeptidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie alkalickej fosfatázy a zvýšené sérové hladiny CK (pozri časť 4.4)

^* Po uvedení lieku na trh sa v súvislosti s použitím statínov vrátane simvastatínu zriedkavo zaznamenali hlásenia poškodenia kognitívnych funkcií (napr. strata pamäti, zábudlivosť, amnézia, poškodenie pamäti, zmätenosť). Hlásenia nie sú vo všeobecnosti závažné a po ukončení liečby statínmi sú reverzibilné s variabilným časom pre vznik (1 deň až roky) a vymiznutie symptómov (medián 3 týždne).

^** V klinickom skúšaní sa u pacientov liečených simvastatínom 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi

liečenými 20 mg/deň vyskytovala myopatia často (1,0 % oproti 0,02 %) (pozri časti 4.4 a 4.5).

^*** Zriedkavo sa hlásil zjavný syndróm precitlivenosti s niektorými z nasledovných znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie sedimentácie erytrocytov (ESR), artritída a artralgia, urtikária, fotosenzitivita, horúčka, návaly horúčavy, dyspnoe a malátnosť.

Pri statínoch vrátane simvastatínu sa hlásilo zvýšenie HbA1c a sérových hladín glukózy nalačno.

Nasledovné nežiaduce účinky sa hlásili v súvislosti s niektorými statínmi:

• Poruchy spánku, vrátane nočných môr

• Strata pamäti

• Sexuálna dysfunkcia

• Diabetes mellitus: Frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo absencie rizikových faktorov (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Deti a dospievajúci (vo veku 10-17 rokov)

V štúdii trvajúcej 48 týždňov, ktorá zahŕňala deti a dospievajúcich (chlapcov v štádiu II a viac Tannerovej stupnice a dievčatá, ktoré sú minimálne jeden rok po prvej menštruácii) vo veku 10-17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 175), profil bezpečnosti a znášanlivosti skupiny liečenej simvastatínom bol zvyčajne podobný ako profil skupiny liečenej placebom. Dlhodobé účinky na fyzické, intelektuálne a sexuálne dospievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne dostatočné údaje po jednom roku liečby (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného

v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania nie je žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG‑CoA reduktázy, ATC kód: C10A A01

Mechanizmus účinku

Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu β-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3‑hydroxy–3‑metylglutaryl CoA reduktázu). Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že simvastatín znižuje ako normálne, tak aj zvýšené koncentrácie LDL-cholesterolu. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL) a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL-cholesterolu. Počas liečby simvastatínom značne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho simvastatín mierne zvyšuje HDL-cholesterol a znižuje plazmatické triglyceridy. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomeru celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL- k HDL-cholesterolu.

Vysoké riziko vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS) alebo existujúca koronárna choroba srdca

V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa hodnotili účinky liečby simvastatínom u 20 536 pacientov (vo veku 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie a s koronárnou chorobou srdca, inou okluzívnou arteriálnou chorobou alebo s diabetom mellitus. V tejto štúdii 10 269 pacientov užívalo simvastatín 40 mg/deň a 10 267 pacientov užívalo placebo počas priemerného obdobia 5 rokov. 6 793 pacientov (33 %) malo východiskové hladiny LDL-cholesterolu pod 3,0 mmol/l (116 mg/dl); 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 3,0 mmol/l a 3,5 mmol/l (116 mg/dl a 135 mg/dl); a 8 680 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie než 3,5 mmol/l (135 mg/dl).

Liečba simvastatínom 40 mg/deň v porovnaní s placebom signifikantne znížila riziko mortality zo všetkých príčin (1 328 [12,9 %] pacientov liečených simvastatínom oproti 1 507 [14,7 %] pacientom, ktorým bolo podávané placebo; p=0,0003) v dôsledku 18 %-ného zníženia počtu koronárnych úmrtí (587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p=0,0005; absolútne zníženie rizika 1,2 %). Zníženie nevaskulárnych úmrtí nedosiahlo štatistickú významnosť. Simvastatín tiež znížil riziko veľkých koronárnych príhod (kompozitný cieľový ukazovateľ zahŕňajúci nefatálny infarkt myokardu (IM) a smrť v dôsledku KCHS) o 27 % (p <0,0001). Simvastatín znížil potrebu koronárnych revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho arteriálneho by-passu a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p <0,0001) a periférnych a iných nekoronárnych revaskularizačných výkonov o 16 % (p=0,006). Simvastatín znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 25 % (p <0,0001) vďaka 30 % zníženiu ischemickej cievnej mozgovej príhody (p <0,0001). Navyše, v podskupine pacientov s diabetom simvastatín znížil riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií vrátane periférnych revaskularizačných výkonov (operácie alebo angioplastiky), amputácií dolnej končatiny a vredov na dolnej končatine o 21 % (p=0,0293). Proporcionálne zníženie počtu príhod bolo podobné v každej skúmanej podskupine pacientov vrátane pacientov bez koronárnej choroby, ale s cerebrovaskulárnym ochorením alebo ochorením periférnych artérií, mužov a žien, pacientov vo veku do alebo nad 70 rokov pri zaradení do štúdie, s prítomnou alebo neprítomnou hypertenziou a obzvlášť pacientov s LDL cholesterolom pod 3,0 nmol/l pri zaradení.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa hodnotil účinok terapie simvastatínom na celkovú mortalitu u 4 444 pacientov s KCHS a východiskovým celkovým cholesterolom 5,5 – 8,0 mmol/l (212 – 309 mg/dl). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s anginou pectoris alebo s anamnézou infarktu myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou lekárskou opaterou a buď simvastatínom 20 – 40 mg/deň (n=2 221) alebo placebom (n=2 223) počas mediánu trvania 5,4 roka. Simvastatín znížil riziko smrti o 30 % (absolútne zníženie rizika 3,3 %). Riziko úmrtí v dôsledku KCHS bolo znížené o 42 % (absolútne zníženie rizika 3,5 %). Simvastatín znížil tiež riziko vzniku veľkých koronárnych príhod (úmrtí v dôsledku KCHS plus v nemocnici verifikovaného a tichého nefatálneho IM) o 34 %. Okrem toho simvastatín významne znížil riziko fatálnych plus nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievnej mozgovej príhody a tranzitórnych ischemických atakov) o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovaskulárnej mortalite.

Štúdia účinnosti ďalších znížení cholesterolu a homocysteínu (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) hodnotila účinok liečby simvastatínom 80 mg oproti 20 mg (medián sledovania 6,7 rokov) na významné cievne príhody (definované ako fatálna KCHS, nefatálny IM, výkon koronárnej revaskularizácie, nefatálna alebo fatálna mozgová príhoda, alebo výkon periférnej revaskularizácie) u 12 064 pacientov s infarktom myokardu v anamnéze. V incidencii významných cievnych príhod nebol medzi 2 skupinami signifikantný rozdiel; simvastatín 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) oproti simvastatín 80 mg (n = 1 477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v LDL-C medzi dvoma skupinami počas trvania štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostné profily boli medzi dvoma liečebnými skupinami podobné, okrem toho, že výskyt myopatie bol u pacientov liečených simvastatínom 80 mg približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s 20 mg. Približne polovica z týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roku liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1 %.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia

V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu 10, 20, 40 a 80 mg denne u pacientov s hypercholesterolémiou, priemerné zníženia LDL-cholesterolu boli 30, 38, 41, resp. 47 %. V štúdiách pacientov s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou liečených simvastatínom 40 mg a 80 mg, medián znížení triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo: 2 %) a priemerné zvýšenia HDL-cholesterolu boli 13 a 16 % (placebo: 3 %).

Klinické štúdie u detí a dospievajúcich (vo veku 10 – 17 rokov)

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99 chlapcov v štádiu II a viac Tannerovej stupnice a 76 dievčat, ktoré boli aspoň jeden rok po prvej menštruácii) vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH) randomizovaných na simvastatín alebo placebo po dobu 24 týždňov (základná štúdia). Na zaradenie do štúdie bola potrebná východisková hladina LDL‑cholesterolu v rozmedzí 4,1 a 10,3 mmol/l (160 a 400 mg/dl) a minimálne jeden rodič s hladinou LDL‑cholesterolu > 4,9 mmol/l (189 mg/dl). Dávkovanie simvastatínu (raz denne večer) bolo 10 mg prvých 8 týždňov, 20 mg ďalších 8 týždňov a potom 40 mg. V 24‑týždňovom rozšírení štúdie bolo vybraných 144 pacientov, aby pokračovali v liečbe a užívali simvastatín v dávke 40 mg alebo placebo.

Simvastatín významne znížil plazmatické hladiny LDL‑cholesterolu, TG a Apo B. Výsledky z rozšírenia štúdie v 48. týždni boli porovnateľné s výsledkami pozorovanými v základnej štúdii. Po 24 týždňoch liečby sa dosiahla priemerná hodnota LDL‑cholesterolu 3,2 mmol/l (124,9 mg/dl) (rozmedzie: 1,7‑7,5 mmol/l [64,0‑289,0 mg/dl]) v skupine so simvastatínom v dávke 40 mg v porovnaní s 5,4 mmol/l (207,8 mg/dl) (rozmedzie: 3,3‑8,6 mmol/l [128,0‑334,0 mg/dl]) v skupine s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (so zvyšujúcim sa dávkovaním z 10, 20 až na 40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) znížil simvastatín priemernú hladinu LDL‑cholesterolu o 36,8 % (placebo: zvýšenie o 1,1 % od východiskovej hladiny), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hladiny HDL‑cholesterolu o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlhodobé prínosy simvastatínu na kardiovaskulárne udalosti u detí s heFH nie sú známe. Bezpečnosť a účinnosť dávok prevyšujúcich 40 mg denne sa neskúmali u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Dlhodobá účinnosť liečby simvastatínom v detstve na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa nestanovila.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo rýchlo hydrolyzuje na príslušnú β-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje hlavne v pečeni. Rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti sa hodnotili u dospelých. Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

Absorpcia

U ľudí sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlemu vychytávaniu pri prvom prechode pečeňou. Vychytávanie v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená dostupnosť β-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súbežná konzumácia jedla nemá vplyv na absorpciu.

Farmakokinetické vlastnosti jednotlivých a opakovaných dávok simvastatínu ukázali, že pri opakovaných dávkach nedochádza ku kumulácii lieku.

Distribúcia

Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je > 95 %.

Eliminácia

Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú β-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu u človeka bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici v priebehu 96 hodín. Množstvo v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu - β-hydroxykyseliny, bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny. V priemere bolo iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči vo forme inhibítorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obvyklé štúdie na zvieratách týkajúce sa farmakodynamických vlastností, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne iné riziká pre pacienta, než aké sa dajú očakávať z farmakologického mechanizmu. Pri maximálne tolerovaných dávkach u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

10 mg, 20 mg a 40 mg tablety:

kyselina askorbová (E 300)

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

predželatínový kukuričný škrob

magnéziumstearát

monohydrát kyseliny citrónovej

butylhydroxyanizol (E 320)

Obal tablety:

10 mg a 20 mg tablety:

hydroxypropylcelulóza

hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

mastenec

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

40 mg tablety:

hydroxypropylcelulóza

hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

mastenec

červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blistrové balenie: 3 roky

Balenie s HDPE fľaškou: 2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Hliníkový blister. Biela matná okrúhla HDPE nádoba na tablety s hrdlom uzavretým s

bielym matným polypropylénovým uzáverom so závitom.

Veľkosti balení pre blistrové balenia: 28 a 98 tabliet.

Veľkosti balení pre balenia s HDPE fľaškou:

Simvastatin Orion 10 mg, 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety: 30, 100, 250, 500 a 1000 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Simvastatin Orion 10 mg: 31/0489/09-S

Simvastatin Orion 20 mg: 31/0490/09-S

Simvastatin Orion 40 mg: 31/0491/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.08.2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15.08.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2015