Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/00528, 2013/00529

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/02834

Písomná informácia pre používateľa

Simvastatin-ratiopharm 10 mg

Simvastatin-ratiopharm 20 mg

Simvastatin-ratiopharm 40 mg

filmom obalené tablety

simvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Simvastatin-ratiopharm a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Simvastatin-ratiopharm

3. Ako užívať Simvastatin-ratiopharm

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Simvastatin-ratiopharm

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Simvastatin-ratiopharm a na čo sa používa

Simvastatin-ratiopharm je liek, ktorý sa používa na znižovanie hladiny celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterolu) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. Navyše zvyšuje hladinu „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterolu). Počas užívania tohto lieku je nutné, aby ste pokračovali v dodržiavaní diéty znižujúcej hladinu cholesterolu. Simvastatin-ratiopharm patrí do skupiny liekov nazývaných statíny.

Simvastatin-ratiopharm sa používa spolu s diétou, keď máte:

- zvýšenú hladinu cholesterolu v krvi (primárnu hypercholesterolémiu) alebo zvýšené hladiny tukov v krvi (zmiešanú hyperlipidémiu).

- dedičné ochorenie (homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu), ktoré zvyšuje hladinu cholesterolu v krvi. Môžete byť liečený aj inými liekmi.

- koronárnu chorobu srdca (KCHS), alebo keď ste vystavený vysokému riziku vzniku KCHS (pretože máte cukrovku, v minulosti ste prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo iné cievne ochorenie). Simvastatin-ratiopharm vám môže predĺžiť život znížením rizika vzniku problémov súvisiacich so srdcovým ochorením, a to bez ohľadu na vašu hladinu cholesterolu v krvi.

U väčšiny ľudí nie sú prítomné žiadne okamžité príznaky vysokej hladiny cholesterolu. Váš lekár vám môže zmerať hladinu cholesterolu jednoduchým krvným vyšetrením. Vášho lekára navštevujte pravidelne, sledujte svoje hodnoty cholesterolu a poraďte sa so svojím lekárom o vašich cieľových hodnotách cholesterolu.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Simvastatin-ratiopharm

Neužívajte Simvastatin-ratiopharm:

– itrakonazol, ketokonazol alebo posakonazol(sú to liečivá na liečbu plesňových infekcií),

– erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (sú to antibiotiká na liečbu infekcií),

‑ inhibítory HIV proteázy ako indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa používajú na liečbu infekcií vyvolaných vírusom HIV),

– nefazodón (je to liečivo na liečbu depresie).

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať Simvastatin-ratiopharm, a informujte ho:

- o všetkých svojich zdravotných problémoch, vrátane alergií,

- ak požívate nadmerné množstvo alkoholu,

- ak ste niekedy mali ochorenie pečene. Simvastatin-ratiopharm pre vás nemusí byť vhodný.

- ak máte naplánovanú operáciu. Možno bude potrebné, aby ste Simvastatin-ratiopharm na krátky čas prestali užívať.

Váš lekár vám pred začiatkom liečby liekom Simvastatin-ratiopharm urobí krvné vyšetrenie. Pomocou neho skontroluje, ako vám funguje pečeň. Možno váš lekár bude chcieť, aby ste si dali urobiť krvné vyšetrenia na kontrolu fungovania pečene aj po tom, ako Simvastatin-ratiopharm začnete užívať.

Ak máte závažné ochorenie pľúc, informujte o tom svojho lekára.

Ak sa u vás objaví nevysvetliteľná bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť svalov, bezodkladne sa obráťte na svojho lekára. Je to dôležité kvôli tomu, že v zriedkavých prípadoch môžu byť problémy so svalmi závažné a môže dôjsť k rozpadu svalového tkaniva vedúcemu k poškodeniu obličiek a vyskytli sa aj veľmi zriedkavé prípady úmrtí.

Riziko rozpadu svalového tkaniva je vyššie pri užívaní vyšších dávok lieku Simvastatin-ratiopharm a je vyššie u niektorých pacientov. Poraďte sa so svojím lekárom, ak sa vás týka niečo z nasledujúceho:

- požívate nadmerné množstvo alkoholu,

- máte problémy s obličkami,

- máte problémy so štítnou žľazou,

- máte 65 alebo viac rokov,

- ste žena,

- už sa u vás v minulosti vyskytli problémy so svalmi počas liečby liekmi znižujúcimi hladinu cholesterolu nazývanými statíny alebo fibráty,

- vy alebo váš pokrvný príbuzný máte dedičnú poruchu svalov.

Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť lieku Simvastatin-ratiopharm boli sledované u 10- až 17-ročných chlapcov a dievčat, ktoré dostali prvú menštruáciu aspoň pred jedným rokom (pozri časť 3. Ako užívať Simvastatin-ratiopharm). Použitie lieku Simvastatin-ratiopharm sa nesledovalo u detí mladších ako 10 rokov. Ak chcete viac informácií, obráťte sa na svojho lekára.

Iné lieky a Simvastatin-ratiopharm

Je zvlášť dôležité, aby ste svojho lekára informovali, ak užívate liek obsahujúci ktorékoľvek z nasledujúcich liečiv. Užívanie lieku Simvastatin-ratiopharm s ktorýmkoľvek z týchto liečiv môže zvyšovať riziko vzniku problémov so svalmi (niektoré z nich už boli vymenované vo vyššie uvedenom odseku „Neužívajte Simvastatin-ratiopharm“):

- cyklosporín (je to liečivo, ktoré sa často používa u pacientov po transplantácii orgánu),

- danazol (je to umelý hormón používaný na liečbu endometriózy),

- liečivá ako itrakonazol, ketokonazol, flukonazol alebo posakonazol (sú to liečivá na liečbu plesňových infekcií),

- fibráty ako gemfibrozil a bezafibrát (sú to liečivá na znižovanie hladiny cholesterolu),

- erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselina fusidová (sú to liečivá na liečbu bakteriálnych infekcií),

- inhibítory HIV proteázy ako indinavir, nelfinavir, ritonavir alebo sachinavir (sú to liečivá na liečbu AIDS),

- nefazodón (je to liečivo na liečbu depresie),

- amiodarón (je to liečivo na liečbu nepravidelného tepu srdca),

- verapamil, diltiazem alebo amlodipín (sú to liečivá na liečbu vysokého krvného tlaku, bolesti na hrudníku súvisiacej so srdcovým ochorením alebo na liečbu iných srdcových ochorení),

- kolchicín (je to liečivo používané na liečbu dny).

Okrem informovania o vyššie uvedených liekoch je nutné, aby ste svojmu lekárovi alebo lekárnikovi povedali, ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky. Vášho lekára informujte najmä vtedy, ak užívate ktorékoľvek z nasledujúcich liečiv:

- liečivá zabraňujúce tvorbe krvných zrazenín, napríklad warfarín, fenprokumón alebo acenokumarol (sú to antikoagulanciá),

- fenofibrát (je to ďalšie liečivo na znižovanie hladiny cholesterolu),

- niacín (je to ďalšie liečivo na znižovanie hladiny cholesterolu),

- rifampicín (je to liečivo používané na liečbu tuberkulózy).

Vášho lekára tiež informujte, ak užívate niacín (kyselinu nikotínovú) alebo liek obsahujúci niacín a ste Číňan.

Simvastatin-ratiopharma jedlo a nápoje:

Grapefruitová šťava obsahuje jednu alebo viaceré zložky, ktoré pozmeňujú spôsob, akým telo spracováva niektoré lieky, vrátane lieku Simvastatin-ratiopharm. Je potrebné vyhnúť sa konzumácii grapefruitovej šťavy.

Tehotenstvo a dojčenie

Simvastatin-ratiopharm neužívajte, ak ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť alebo ak sa domnievate, že môžete byť tehotná. Ak otehotniete počas užívania lieku Simvastatin-ratiopharm, ihneď ho prestaňte užívať a obráťte sa na svojho lekára.

Simvastatin-ratiopharm neužívajte, ak dojčíte, pretože nie je známe, či tento liek prechádza do materského mlieka.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neočakáva sa, že Simvastatin-ratiopharm naruší vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov však treba vziať do úvahy, že u niektorých ľudí sa po jeho užití vyskytujú závraty.

Simvastatin-ratiopharm obsahuje malé množstvo butylhydroxyanizolu (E320).

Môže vyvolať lokálne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu) alebo podráždenie očí a slizníc.

Simvastatin-ratiopharm obsahuje cukor nazývaný laktóza.

Ak vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Simvastatin-ratiopharm

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počas užívania lieku Simvastatin-ratiopharm je nutné, aby ste pokračovali v dodržiavaní diéty znižujúcej hladinu cholesterolu.

Dávka je jedna 10 mg, 20 mg alebo 40 mg tableta lieku Simvastatin-ratiopharm užívaná ústami jedenkrát denne.

Pre deti (vo veku 10 ‑ 17 rokov) sa zvyčajne odporúča počiatočná dávka 10 mg denne užívaná večer. Najvyššia odporúčaná dávka je 40 mg denne.

80 mg dávka sa odporúča iba pre dospelých pacientov s veľmi vysokou hladinou cholesterolu a s vysokým rizikom vzniku problémov súvisiacich so srdcovým ochorením, ktorí nedosiahli cieľovú hodnotu cholesterolu pri užívaní nižších dávok.

Váš lekár pre vás určí tabletu s vhodným množstvom liečiva v závislosti od vašich zdravotných ťažkostí, vašej súčasnej liečby a vášho individuálneho rizika.

Simvastatin-ratiopharm užívajte večer. Môžete ho užívať s jedlom alebo bez jedla. Zvyčajná počiatočná denná dávka je 10 mg, 20 mg alebo v niektorých prípadoch 40 mg. Váš lekár vám môže upraviť dávku najskôr po 4 týždňoch a najviac na 80 mg denne. Neužívajte viac ako 80 mg denne. Váš lekár vám môže predpísať nižšie dávky, najmä vtedy, keď užívate niektoré vyššie vymenované lieky, alebo keď máte určité ochorenia obličiek. Pokračujte v užívaní lieku Simvastatin-ratiopharm, pokiaľ vám váš lekár nepovie, aby ste ho prestali užívať.

Ak vám váš lekár predpísal Simvastatin-ratiopharm spolu so sekvestrantom žlčových kyselín (je to liek na zníženie hladiny cholesterolu), Simvastatin-ratiopharm musíte užívať aspoň 2 hodiny pred užitím sekvestrantu žlčových kyselín alebo 4 hodiny po jeho užití.

Ak užijete viac lieku Simvastatin-ratiopharm, ako máte

Obráťte sa, prosím, na svojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Simvastatin-ratiopharm

Neužívajte dávku navyše. Vašu zvyčajnú dávku užite až nasledujúci deň v obvyklom čase.

Ak prestanete užívať Simvastatin-ratiopharm

Hladina cholesterolu sa vám znovu môže zvýšiť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Na popísanie častosti výskytu hlásených vedľajších účinkov sú použité nasledujúce výrazy:

- zriedkavé: postihujú 1 až 10 z 10 000 používateľov,

- veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 používateľov,

- neznáma častosť výskytu.

Hlásené boli nasledujúce závažné zriedkavé vedľajšie účinky. Ak u vás vznikne ktorýkoľvek z týchto závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať tento liek a bezodkladne to oznámte svojmu lekárovi alebo navštívte pohotovostnú ambulanciu v najbližšej nemocnici.

- bolesť svalov, citlivosť svalov, slabosť svalov alebo svalové kŕče. V zriedkavých prípadoch môžu byť tieto problémy so svalmi závažné a môže dôjsť k rozpadu svalového tkaniva vedúcemu k poškodeniu obličiek; vyskytli sa aj veľmi zriedkavé prípady úmrtí.

- reakcie z precitlivenosti (alergické reakcie) zahŕňajúce:

- opuch tváre, jazyka a hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním,

- silnú bolesť svalov, zvyčajne v ramenách a bedrách,

- vyrážku spojenú so slabosťou končatín a krčných svalov,

- bolesť alebo zápal kĺbov,

- zápal ciev,

- nezvyčajnú tvorbu krvných podliatin, kožné vyrážky a opuch, žihľavku, citlivosť pokožky na slnko, horúčku, návaly tepla,

- dýchavičnosť a celkovú nepohodu,

- ochorenie s prejavmi podobnými lupusu (vrátane vyrážky, porúch kĺbov a účinkov na krvinky).

- zápal pečene spojený so zožltnutím pokožky a očí, svrbenie, tmavo sfarbený moč alebo svetlá stolica, zlyhanie pečene (veľmi zriedkavé).

- zápal podžalúdkovej žľazy často spojený so silnou bolesťou brucha.

Zriedkavo boli hlásené aj nasledujúce vedľajšie účinky:

- nízky počet červených krviniek (anémia)

- necitlivosť alebo slabosť v rukách a nohách

- bolesť hlavy, pocit mravčenia, závraty

- poruchy trávenia (bolesť brucha, zápcha, plynatosť, zlé trávenie, hnačka, napínanie na vracanie, vracanie)

- vyrážka, svrbenie, vypadávanie vlasov

- slabosť

- problémy so spánkom (veľmi zriedkavé)

- zhoršenie pamäti (veľmi zriedkavé)

Hlásené boli aj nasledujúce vedľajšie účinky, ale častosť ich výskytu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov (neznáma častosť výskytu):

- erektilná dysfunkcia

- depresia

- zápal pľúc spôsobujúci problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky

Pri užívaní niektorých statínov boli hlásené ďalšie možné vedľajšie účinky:

- poruchy spánku, vrátane nočných môr,

- strata pamäti,

- sexuálne problémy,

- cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Laboratórne hodnoty

Zaznamenali sa zvýšenia hodnôt niektorých laboratórnych krvných vyšetrení funkcie pečene a hodnôt svalového enzýmu (kreatínkinázy).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania, Kvetná 11, 825 08 Bratislava 26, tel: + 421 2 507 01 206, fax:

+ 421 2 507 01 237, internetová stránka: http://www.sukl.sk/sk/bezpecnost-liekov,

e-mail: neziaduce.ucinky@sukl.sk. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Simvastatin-ratiopharm

Simvastatin-ratiopharm 10 mg a Simvastatin-ratiopharm 20 mg:

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Simvastatin-ratiopharm 40 mg:

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Simvastatin-ratiopharm obsahuje

• Liečivo je simvastatín 10 mg, 20 mg, 40 mg v jednej filmom obalenej tablete.

• Simvastatin-ratiopharm 10 mg: Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, monohydrát kyseliny citrónovej, kyselina askorbová, butylhydroxyanizol (E320), magnéziumstearát, Opadry 33G24690 ružová [hypromelóza, monohydrát laktózy, makrogol PEG 3350, triacetín, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) a žltý oxid železitý (E172)].

• Simvastatin-ratiopharm 20 mg: Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, monohydrát kyseliny citrónovej, kyselina askorbová, butylhydroxyanizol (E320), magnéziumstearát, Opadry 33G27286 svetlohnedá [(hypromelóza, monohydrát laktózy, makrogol PEG 3350, triacetín, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) a žltý oxid železitý (E172)].

• Simvastatin-ratiopharm 40 mg: Ďalšie zložky sú laktóza, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, butylhydroxyanizol, magnéziumstearát, mastenec, hyprolóza, hypromelóza, oxid titaničitý (E171).

Veľkosti balenia:

Simvastatin-ratiopharm 10 mg:

20, 28, 30, 50, 98, 100 tabliet, 49 x 1 tableta.

Simvastatin-ratiopharm 20 mg:

10, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 tabliet, 49 x 1 tableta.

Simvastatin-ratiopharm 40 mg:

20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 tabliet, 49 x 1 tableta.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Nemecko

Výrobca:

Merckle GmbH, Ludwig-Merckle-Strasse 3, D-89143 Blaubeuren, Nemecko

Teva Pharmaceutical Works Private Limited, Pallagi str. 13, 4042 Debrecín, Maďarsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v máji 2013.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/00529

Súhrn chArakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

Simvastatin-ratiopharm 20 mg

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Simvastatín 20 mg v 1 filmom obalenej tablete.

3. Lieková forma

Filmom obalená tableta.

Svetlohnedá filmom obalená tableta oválneho tvaru s deliacou ryhou na jednej strane a na druhej strane je hladká.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie ako doplnok k diéte, keď odpoveď na diétu a ďalšiu nefarmakologickú liečbu (napr. telesné cvičenie, redukciu hmotnosti) je nedostatočná.

Prevencia kardiovaskulárnych ochorení

Redukcia kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s manifestným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s diabetes mellitus buď s normálnymi alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov a k ďalšej kardioprotektívnej liečbe (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovacie rozpätie je 5 – 80 mg denne, podané perorálne v jednej dávke večer. Úprava dávky, ak je potrebná, sa nemá vykonať v intervale kratšom ako 4 týždne, do maximálnej dávky 80 mg/deň, podávanej ako jedna dávka večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebný cieľ pri užívaní nižších dávok a keď sa očakáva, že prínosy prevážia možné riziká (pozri časť 4.4).

Hypercholesterolémia

Pacient má byť na štandardnej nízkocholesterolovej diéte a má pokračovať v tejto diéte počas liečby liekom Simvastatin-ratiopharm 20 mg. Zvyčajná úvodná dávka je 10 – 20 mg/deň, podávaná v jednej dávke večer. Pacienti, ktorí vyžadujú veľkú redukciu LDL-C (viac ako 45 %), môžu začať dávkou 20 – 40 mg/deň, podávanou v jednej dávke večer. Úprava dávky, ak je to potrebné, sa má vykonať tak, ako je uvedené vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Na základe výsledkov kontrolovaných klinických štúdií sa odporúča dávka simvastatínu 40 mg/deň večer alebo 80 mg/deň v 3 rozdelených dávkach, v dvoch po 20 mg a večer v dávke 40 mg. Simvastatin-ratiopharm 20 mg sa má u týchto pacientov použiť ako doplnok k ďalším liečebným postupom znižujúcim tuky (napr. LDL aferéza), alebo ak takéto liečebné postupy nie sú dostupné.

Kardiovaskulárna prevencia

U pacientov s vysokým rizikom koronárnej srdcovej choroby (KSCH s hyperlipidémiou alebo bez nej) je zvyčajná dávka simvastatínu 20 až 40 mg/deň, podaná v jednej dávke večer. Medikamentóznu liečbu možno začať súbežne s diétou a telesným cvičením. Úprava dávkovania, ak je to potrebné, sa má vykonať tak, ako je uvedené vyššie.

Súbežná liečba

Simvastatín je účinný v monoterapii alebo v kombinácii so sekvestrantami žlčových kyselín. Má sa podávať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčových kyselín.

U pacientov, ktorí užívajú cyklosporín, danazol, gemfibrozil alebo iné fibráty (s výnimkou fenofibrátu) súbežne s liekom Simvastatin-ratiopharm 20 mg, dávka simvastatínu nemá prekročiť 10 mg/deň. U pacientov užívajúcich amiodarón alebo verapamil súbežne s liekom Simvastatin-ratiopharm 20 mg nemá dávka simvastatínu prekročiť 20 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne s liekom Simvastatin-ratiopharm 20 mgužívajú diltiazem alebo amlodipín, nemá dávka simvastatínuprekročiť 40 mg/deň(pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné populácie

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je potrebné upravovať dávkovanie.

U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatínu < 30 ml/min) sa má dávka nad 10 mg/deň starostlivo zvážiť a ak sa považuje za nevyhnutnú, má sa podávať s opatrnosťou.

Použitie u starších pacientov

Nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Použitie u detí a dospievajúcich (vo veku 10 – 17 rokov)

U detí a dospievajúcich (u chlapcov v štádiu II a vyššom podľa Tannera a u dievčat, ktoré sú aspoň jeden rok po prvej menštruácii, vo veku 10 – 17 rokov) s heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie je odporúčaná zvyčajná úvodná dávka 10 mg jedenkrát denne večer. Deti a dospievajúci majú pred začatím liečby simvastatínom dodržiavať štandardnú diétu znižujúcu cholesterol; v tejto diéte sa má pokračovať počas liečby simvastatínom.

Odporúčané dávkovacie rozpätie je 10 – 40 mg/deň, pričom 40 mg/deň je maximálna odporúčaná dávka. Dávkovanie sa má individualizovať podľa odporúčaného cieľa liečby, ako je uvedený v pediatrických odporúčaniach pre liečbu (pozri časti 4.4 a 5.1). Úprava dávkovania sa má robiť v intervaloch 4 týždňov alebo dlhších.

Skúsenosti so simvastatínom u detí v predpubertálnom veku sú obmedzené.

4.3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenie sérových transamináz,

• gravidita a laktácia (pozri časť 4.6),

• súbežné podávanie silných CYP3A4 inhibítorov (napr. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, inhibítorov HIV proteázy (napr. nelfinaviru), erytromycínu, klaritromycínu, telitromycínu a nefazodónu) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/rabdomyolýza

Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, občas spôsobuje myopatiu prejavujúcu sa bolesťami svalov, citlivosťou alebo slabosťou s kreatínkinázou (creatine kinase, CK), zvýšenou desaťnásobne nad hornú hranicu referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN). Myopatia sa niekedy prejavuje ako rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho v dôsledku myoglobinúrie. Veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie sa zvyšuje pri vysokých hladinách aktivity inhibítora HMG-CoA reduktázy v plazme.

Tak ako pri iných inhibítoroch HMG‑CoA reduktázy, riziko myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. Na základe údajov z databázy klinických štúdií, v rámci ktorých bolo 41 413 pacientov liečených simvastatínom a 24 747 pacientov (približne 60 %) z nich bolo zaradených do štúdií s mediánom následného sledovania trvajúcim minimálne 4 roky, bol výskyt myopatie približne 0,03 % pri dávke 20 mg/deň, 0,08 % pri dávke 40 mg/deň a 0,61 % pri dávke 80 mg/deň. V týchto štúdiách boli pacienti pozorne monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickej štúdii, v ktorej boli pacienti s infarktom myokardu v anamnéze liečení simvastatínom v dávke 80 mg/deň (medián následného sledovania bol 6,7 roka), bol výskyt myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov užívajúcich dávku 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Výskyt myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bol približne 0,1 % (pozri časť 4.8).

Meranie hladín kreatínkinázy

Hladiny kreatínkinázy (CK) sa nemajú merať po namáhavom telesnom cvičení alebo v iných prípadoch, kedy sa dázvýšenie hladiny CK predpokladať, pretože toto sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú východiskové hladiny CK signifikantne zvýšené (> 5-násobok ULN), majú sa jej hladiny znovu merať o 5 až 7 dní, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou

Všetci pacienti, ktorí začínajú liečbu simvastatínom, alebo ktorým sa má zvýšiť dávka simvastatínu, majú byť poučení o riziku vzniku myopatie a treba im povedať, že majú ihneď hlásiť každú nevysvetlenú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku rabdomyolýzy. Na stanovenie referenčnej východiskovej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• starší pacienti (vek ≥ 65 rokov),

• ženské pohlavie,

• porucha funkcie obličiek,

• nekontrolovaná hypotyreóza,

• dedičné poruchy svalstva v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

• svalová toxicita súvisiaca s liečbou statínom alebo fibrátom v predošlej anamnéze,

• abúzus alkoholu.

V týchto prípadoch sa má riziko liečby zvážiť vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak u pacienta v minulosti vznikla porucha svalov počas liečby fibrátom alebo statínom, liečba ďalším liekom z tejto skupiny sa má začať s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK signifikantne zvýšené (> 5-násobok ULN), liečba sa nesmie začať.

Počas liečby

Ak sa počas liečby statínom u pacienta objaví bolesť svalov, slabosť alebo kŕče, treba mu zmerať hladiny CK. Ak sa zistí, že aj napriek neprítomnosti namáhavého telesného cvičenia sú tieto hladiny signifikantne zvýšené (> 5-ULN), liečba sa má ukončiť. Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné ťažkosti, môže sa zvážiť prerušenie liečby, aj keď sú hladiny CK < 5-násobok ULN. V prípade podozrenia, že myopatia má inú príčinu, liečba sa má prerušiť.

Ak symptómy vymiznú a hladiny CK sa vrátia do normálu, môže sa zvážiť opätovné začatie liečby statínom alebo začať liečba alternatívnym statínom, s najnižšími dávkami a za prísneho monitorovania.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg sa pozoroval vyšší výskyt myopatie. Odporúčajú sa pravidelné merania hladiny CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické príznaky myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde vzniku myopatie.

Liečba simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred plánovanou väčšou operáciou a keď má nasledovať nejaký väčší lekársky alebo chirurgický zákrok.

Opatrenia na zníženie rizika vzniku myopatie spôsobenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené pri súbežnom užívaní simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako sú itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), nefazodón), tiež s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom (pozri časť 4.2).

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené aj pri súbežnom užívaní iných fibrátov alebo pri súbežnom užívaní amiodarónu, alebo verapamilu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko je zvýšené pri súbežnom užívaní diltiazemu alebo amlodipínu so simvastatínom v dávke 80 mg (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko vzniku myopatie, vrátane rabdomyolýzy, môže byť zvýšené pri súbežnom užívaní kyseliny fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5).

V dôsledku toho, zohľadňujúc CYP3A4 inhibítory, je užívanie simvastatínu súbežne s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, liečba simvastatínom sa musí prerušiť počas trvania liečby. Potrebná je opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, cyklosporínom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Je potrebné vyhnúť sa súbežnému požitiu grapefruitovej šťavy a simvastatínu.

Dávka simvastatínu nemá prekročiť 10 mg denne u pacientov súbežne užívajúcich cyklosporín, danazol alebo gemfibrozil. Kombinovanému užívaniu simvastatínu s gemfibrozilom sa treba vyhnúť, pokiaľ nie je pravdepodobné, že prínosy prevážia zvýšené riziká tejto kombinácie liečiv. Prínos kombinovaného užívania simvastatínu v dávke 10 mg denne s inými fibrátmi (s výnimkou fenofibrátu), cyklosporínom alebo danazolom sa má starostlivo zvážiť vzhľadom na potenciálne riziko týchto kombinácií (pozri časti 4.2 a 4.5).

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom, pretože každý z nich podaný samostatne môže spôsobiť myopatiu.

Kombinovanému užívaniu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne s amiodarónom alebo verapamilom sa treba vyhnúť, ak nie je pravdepodobné, že klinický prínos preváži zvýšené riziko vzniku myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 40 mg denne s diltiazemom alebo amlodipínom sa treba vyhnúť, pokiaľ nie je pravdepodobné, že klinický prínos prevážizvýšené riziko vzniku myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy sa dávali do súvislosti so súbežným podávaním inhibítorov HMG-CoA reduktázy a hypolipidemických dávok ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej), pričom každé z týchto liečiv môže spôsobovať myopatiu, keď sa podáva v monoterapii.

Lekári zvažujúci kombinovanú liečbu simvastatínom a hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín,majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť liečby vyššiu incidenciu myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín v dávke 40 mg a kyselinu nikotínovú/laropiprant v dávke 2 000 mg/40 mg. Preto je pri liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo vyššími) podávaným súbežne s hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacínpotrebná opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych pacientov sa neodporúča použitie simvastatínu v dávke 80 mg s hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín. Nie je známe, či je zvýšené riziko myopatie u iných ázijských pacientov liečených simvastatínom súbežne s hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín.

Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.5). Môže sa zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 ‑ 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách sa u niekoľkých dospelých pacientov užívajúcich simvastatín vyskytlo pretrvávajúce zvýšenie (na > 3-násobok ULN) hladín sérových transamináz. Pri prerušení alebo ukončení liečby simvastatínom u týchto pacientov sa hladiny transamináz zvyčajne pomaly vrátili na hladiny pred liečbou.

Pred začatím liečby sa odporúča vykonať funkčné vyšetrenia pečene a potom vždy, keď je to z klinického hľadiskaindikované. U pacientov, ktorých dávka má byť vytitrovanána 80 mg, sa má vykonať ďalšie vyšetrenie pred titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg a potom pravidelne (napr. polročne) počas prvého roku liečby. Zvláštnu pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých nastalo zvýšenie hladín sérových transamináz, a u týchto pacientov je nutné vyšetrenie okamžite zopakovať a potom ho vykonávaťčastejšie. Ak sa hladiny transamináz progresívne zvyšujú, najmä ak sa zvýšia na 3-násobok ULN a pretrvávajú, liečba simvastatínom sa má prerušiť.

Liek majú s opatrnosťou užívať pacienti, ktorí konzumujú značné množstváalkoholu.

Tak ako pri iných hypolipidemikách bolo aj po liečbe simvastatínom hlásené stredne závažné(< 3-násobok ULN) zvýšenie hladín sérových transamináz. Tieto zmeny sa objavili skoropo začatí liečby simvastatínom, často boli prechodné, neboli sprevádzanéso žiadnymi symptómami a liečbu nebolo potrebné prerušiť.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Použitie u detí a dospievajúcich (vo veku 10 – 17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotili v kontrolovanej klinickej skúške u dospievajúcich chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po prvej menštruácii. Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobný profilu u pacientov, ktorí dostávali placebo. Dávky vyššie ako 40 mg neboli v tejto populácii skúmané.V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii sa nezaznamenal žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov a dievčat, ani vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1). Dospievajúcim ženám sa majú počas liečby simvastatínom odporučiť vhodné antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť neštudovali počas období liečby s trvaním > 48 týždňov a dlhodobé účinky na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. Simvastatín sa neštudoval u pacientov mladších ako 10 rokov, ani u detí v predpubertálnom veku a dievčat pred prvou menštruáciou.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje malé množstvo butylhydroxyanizolu (E320). Môže vyvolať lokálne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu) alebo podráždenie očí a slizníc.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s hypolipidemikami, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď sa podávajú samostatne

Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súbežného podávania s fibrátmi. Okrem toho farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakciea časti 4.2 a 4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých liečiv, keď sa simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetické údaje. Zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy sa dávali do súvislosti so súbežným podávaním simvastatínu a hypolipidemickými dávkami ( 1 g/deň) niacínu (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte; pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Účinky iných liekov na simvastatín

Interakcie týkajúce sa inhibítorov CYP3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4.Silné inhibítory cytochrómu CYP3 A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas liečby simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir) a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit ß‑hydroxykyselina). Telitromycín vyvolal 11-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Preto je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikovaná. Ak sa nedá vyhnúť liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, liečba simvastatínom sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, cyklosporínom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol

Hlásené boli zriedkavé prípady rabdomyolýzy súvisiace so súbežným podávaním simvastatínu a flukonazolu (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Riziko vzniku myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu, obzvlášť s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4). U pacientov, ktorí dostávajú súbežne cyklosporín, nemá dávka simvastatínu preto prekročiť 10 mg denne. Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie AUC kyseliny simvastatínovej je pravdepodobne z časti následkom inhibície CYP3A4.

Danazol

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amiodarón

Pri súbežnom podávaní amiodarónu s vyššími dávkami simvastatínu je zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy.

Blokátory kalciového kanála

• Verapamil

Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom v dávke 40 mg alebo 80 mg je zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie s verapamilom k 2,3-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu verapamilom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy.

• Diltiazem

Súbežným podávaním diltiazemu so simvastatínom v dávke 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Riziko vzniku myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg sa pri súbežnom podávaní diltiazemu nezvýšilo (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie s diltiazemom 2,7-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Dávka simvastatínu nemá preto prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu diltiazemom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

• Amlodipín

Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom v dávke 80 mg mali zvýšené riziko vzniku myopatie. Riziko vzniku myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín v dávke 40 mg sa pri súbežnom podávaní amlodipínu nezvýšilo. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej. Dávka simvastatínu preto nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu amlodipínom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy.

Niacín (kyselina nikotínová)

Súbežné podávanie simvastatínu s hypolipidemickými dávkami(≥1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej)bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie jednorazovej dávky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním v dávke 2 g so simvastatínom 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny simvastatínovej a C_maxplazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

Kyselina fusidová

Riziko vzniku myopatie môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej so statínmi vrátane simvastatínu. Pri simvastatíne boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy. Môže sa zvážiť prechodné vysadenie liečby simvastatínom. Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.5).

Grapefruitová šťava

Grapefruitová šťava inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitovej šťavy a simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitovej šťavy ráno a užitie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9-násobnému zvýšeniu. Konzumácii grapefruitovej šťavy sa preto treba počas liečby simvastatínom vyhnúť.

Kolchicín

U pacientov s renálnou insuficienciou boli pri súbežnom podávaní kolchicínu a simvastatínu hlásené prípady vzniku myopatie a rabdomyolýzy. Odporúča sa pozorné klinické sledovanie pacientov, ktorí užívajú túto kombináciu.

Rifampicín

Keďže rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečbu tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) kyseliny simvastatínovej znížená o 93 % pri súbežnom podávaní rifampicínu.

Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov

Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá

V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20 – 40 mg/deň mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím liečby simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku liečby, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Simvastatin-ratiopharm 20 mg je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. U gravidných žien sa nerobili žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom. Zriedkavo boli prijaté hlásenia o kongenitálnych anomáliách počas intrauterinnej expozície inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Analýzou približne 200 prospektívne sledovaných gravidít, ktoré boli exponované počas prvého trimestra simvastatínu alebo iným podobným inhibítorom HMG-CoA reduktázy, sa zistilo, že incidencia kongenitálnych anomálií bola porovnateľná s bežnou populáciou. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný, aby sa vylúčil 2,5-násobný alebo vyšší nárast kongenitálnych anomálií oproti bežnej incidencii.

I keď nie sú dôkazy, že incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientov užívajúcich simvastatín alebo iný podobný inhibítor HMG-CoA reduktázy sa líši od incidencie sledovanej v bežnej populácii, liečba matky simvastatínom môže redukovať fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie liečby hypolipidemikami má v gravidite malý vplyv na dlhotrvajúce riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou. Z týchto dôvodov nesmú simvastatín užívať gravidné ženy, ženy, ktoré chcúotehotnieť, a pripodozrení, že ženy sú gravidné. Liečba liekom Simvastatin-ratiopharm 20 mg sa musí prerušiť počas trvania gravidity alebo ak nebolo stanovené, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Keďže veľa liekov sa vylučuje do mlieka a so zreteľom na možnosť vážnych nežiaducich reakcií ženy užívajúce Simvastatin-ratiopharm 20 mg nesmú dojčiť svoje dieťa (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Simvastatin-ratiopharm 20 mg nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Napriek tomu počas jazdy alebo pri obsluhovaní strojov treba počítať s tým, že v období po uvedení lieku na trh bol hlásený zriedkavý výskyt závratov.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencia nasledujúcich nežiaducich udalostí, ktoré boli hlásené počas klinických štúdií a/alebo v období po uvedení lieku na trh, je kategorizovaná na základe stanovenia ich incidencie v rozsiahlych, dlhotrvajúcich, placebom kontrolovaných klinických štúdiách vrátane HPS a 4S s 20 536 a 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenané len vážne nežiaduce účinky, ako myalgia, zvýšenie sérových transamináz a CK. V štúdii 4S boli zaznamenávané všetky nežiaduce účinky uvedené nižšie. Ak bola v týchto štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo podobná ako pri placebe a boli hlásené podobné spontánne prípady, takéto nežiaduce účinky boli kategorizované ako „zriedkavé”.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), zahŕňajúcej 20 536 pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg/deň (n = 10 269) alebo dostávajúcich placebo (n = 10 267), boli profily bezpečnosti porovnateľné medzi pacientmi liečenými simvastatínom v dávke 40 mg denne a pacientmi, ktorí dostávali placebo priemerne počas 5 rokov štúdie. Početnosť prerušenia so zreteľom na vedľajšie účinky bola porovnateľná (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg v porovnaní s 5,1 % u pacientov dostávajúcich placebo). Incidencia myopatie bola < 0,1 % u pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg. Zvýšené hladiny transamináz (> 3-násobok ULN potvrdené opakovaným testom) sa vyskytli u 0,21 % (n = 21) pacientov, liečených simvastatínom v dávke 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n = 9) pacientov dostávajúcich placebo.

Zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie nežiaducich účinkov sú zoradené podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: anémia

Psychické poruchy

Veľmi zriedkavé:nespavosť

Neznáme: depresia

Poruchy nervového systému

Zriedkavé: bolesť hlavy, parestézie, závraty, periférna neuropatia

Veľmi zriedkavé: porucha pamäti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Neznáme: intersticiálna choroba pľúc (pozri časť 4.4)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Zriedkavé: zápcha, bolesti brucha, plynatosť, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: hepatitída/žltačka

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé: vyrážka, svrbenie, alopécia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavé: myopatia* (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym zlyhaním obličiek alebo bez neho(pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče

Neznáme: tendinopatia, niekedy komplikovaná herniou

* V klinickej štúdii sa myopatia vyskytovala často u pacientov liečených simvastatínom v dávke 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 20 mg/deň (1,0 % vs. 0,02 %).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Neznáme: erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavé: asténia

Zriedkavo bol hlásený zdanlivý hypersenzitívny syndróm, ktorý mal niektorý z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie FW, artritída a artralgia, žihľavka, fotosenzitivita, horúčka, návaly tepla, dyspnoe a nevoľnosť.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavé: zvýšenie hladín sérových transamináz (alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, -glutamyltranspeptidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy; zvýšenie sérových hladín CK (pozri časť 4.4).

Skupinové účinky

• poruchy spánku vrátane nočných môr

• strata pamäti

• sexuálna dysfunkcia

• diabetes mellitus: Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

Deti a dospievajúci (vo veku 10 – 17 rokov)

V 48-týždňovej štúdii zahŕňajúcej deti a dospievajúcich (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá, ktoré boli minimálne jeden rok po prvej menštruácii) vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 175) bol profil bezpečnosti a znášanlivosti liečby v skupine liečenej simvastatínom vo všeobecnosti podobný profilu skupiny, ktorá dostávala placebo. Dlhodobé účinky na fyzické, intelektuálne a pohlavné dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú dostupné dostatočné údaje po jednom roku liečby (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania, Kvetná 11, 825 08 Bratislava 26, tel: + 421 2 507 01 206, fax:

+ 421 2 507 01 237, internetová stránka: http://www.sukl.sk/sk/bezpecnost-liekov, e-mail: neziaduce.ucinky@sukl.sk

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa uzdravili bez následkov. V prípade predávkovania neexistuje špecifická liečba. V týchto prípadoch sa má použiť symptomatická a podporná liečba.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA01

Po perorálnom užití sa simvastatín, ktorý je inaktívnym laktónom, hydrolyzuje v pečeni na príslušnú beta-hydroxykyselinu, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3 hydroxy-3 metylglutaryl CoA reduktáza).Tento enzým katalyzuje konverziu HMG-CoA na mevalonát, ktorý je včasným a množstvo limitujúcim krokom v biosyntéze cholesterolu.

Simvastatín preukazuje schopnosť redukovať obe normálne i elevované koncentrácie LDL-C. LDL tvoria proteíny veľmi nízkej denzity (VLDL) a katabolizuje sa predominantne vysokou afinitou LDL receptorov. Mechanizmus, ktorým simvastatín znižuje LDL, môže zahŕňať oboje – redukciu koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) a indukciu LDL receptorov, čo vedie k obmedzenej produkcii a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom výrazne klesne aj apolipoproteín B. Navyše simvastatín mierne zvyšuje HDL-C a redukuje plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov celkového cholesterolu k HDL-C a LDL k HDL-C.

Riziko koronárnej srdcovej choroby (KSC) alebo existujúca koronárna srdcová choroba

V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa účinok liečby simvastatínom stanovoval u 20 536 pacientov (vek 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez nej a s koronárnym ochorením srdca, inej okluzívnej arteriálnej choroby alebo s diabetes mellitus. V tejto štúdii sa 10 269 pacientov liečilo tabletami simvastatínu v dávke 40 mg/deň a 10 267 pacientov dostávalo placebo v priemernom trvaní 5 rokov. Na základnej línii 6 793 pacientov (33 %) malo LDL-C hladiny pod 116 mg/dl, 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl a 8 880 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie ako 135 mg/dl.

Liečba simvastatínom v dávke 40 mg/deň porovnaná s placebom signifikantne znížila riziko celkovej mortality (1 328 [12,9 %] u pacientov liečených simvastatínom verzus 1 507 [14,7 %] pacientov, ktorým sa podávalo placebo; p = 0,0003), a to 18% redukciou početnosti úmrtí na koronárne ochorenie (587 [5,7 %] verzus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; zníženie absolútneho rizika o 1,2 %).Redukcia úmrtí na nevaskulárne ochorenia nedosiahla štatistickú signifikanciu. Simvastatín teda znižuje riziko väčšiny koronárnych príhod (zložený koncový ukazovateľ zahŕňal nefatálny IM alebo úmrtie na KSCH) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatín redukoval potrebu podstúpenia koronárneho revaskularizačného zákroku (vrátane koronárneho arteriálneho by-passu alebo perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) a periférneho alebo iného nekoronárneho revaskularizačného zákroku o 30 % (p < 0,0001), respektíve 16 % (p = 0,0006). Simvastatín redukoval riziko mozgovej mŕtvice o 25 % (p < 0,0001), zodpovedajúce 30% redukcii ischemickej mŕtvice (p < 0,0001).

Zároveň v podskupine pacientov s diabetom simvastatín redukoval riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií, zahŕňajúcich periférne revaskularizačné zákroky (chirurgické alebo angioplastiku), amputácie dolných končatín alebo vredy končatín o 21 % (n = 0,0293). Proporcionálna redukcia početnosti udalostí bola podobná v každej podskupine študovaných pacientov, vrátane pacientov bez koronárneho ochorenia, ktorí však mali cerebrovaskulárne ochorenie alebo ochorenie periférnych artérií, mužov a žien, vekovo pod alebo nad 70 rokov v čase vstúpenia do štúdie, v prítomnosti alebo neprítomnosti hypertenzie a zvlášť tých s LDL cholesterolom pod 3,0 mmol/l na začiatku.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa efekt liečby simvastatínom na celkovú mortalitu sledoval u 4 444 pacientov vo veku 35 až 70 rokov s KSCH a s východiskovým celkovým cholesterolom 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii sa pacienti s angínou pektoris alebo predchádzajúcim infarktom myokardu (MI) liečili diétou, štandardnou starostlivosťou a buď simvastatínom v dávke 20 – 40 mg/deň (n = 2 221) alebo dostávali placebo (n = 2 223) s mediánom trvania 5,4 roka. Simvastatín redukoval riziko úmrtia o 30 % (redukcia absolútneho rizika o 3,3 %). Riziko úmrtia na kardiovaskulárne ochorenie sa redukovalo o 42 % (redukcia absolútneho rizika o 3,5 %). Simvastatín znížil aj riziko závažnejších koronárnych príhod (úmrtie na KSCH plus MI overené v nemocnici a tiché nefatálne MI) o 34 %. Navyše simvastatín signifikantne znížil riziko fatálnej a nefatálnej cerebrovaskulárnej príhody (mŕtvica a tranzientná ischemická ataka) o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovaskulárnej mortalite.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia

V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu v dávke 10, 20, 40 a 80 mg denne u pacientov s hypercholesterolémiou boli priemerné redukcie LDL-cholesterolu 30, 38, 41 a 47 %. V štúdiách s pacientmi s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou, pri užívaní simvastatínu v dávke 40 mg a 80 mg, medián redukcie triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo 2 %), priemerné zvýšenie HDL-C bolo 13, respektíve 16 % (placebo 3 %).

Klinické štúdie u detí a dospievajúcich (vo veku 10 – 17 rokov)

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99 chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a 76 dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po prvej menštruácii) vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH) randomizovaných na simvastatín alebo placebo na 24 týždňov (základná štúdia). Vstup do štúdie vyžadoval hladinu LDL-C medzi 160 a 400 mg/dl a minimálne jedného rodiča s hladinou LDL-C > 189 mg/dl. Dávka simvastatínu (raz denne večer) bola počas prvých 8 týždňov 10 mg, počas druhých 8 týždňov 20 mg a následne 40 mg. V 24-týždňovom predĺžení si 144 pacientov zvolilo pokračovanie v liečbe a dostávali simvastatín v dávke 40 mg alebo placebo.

Simvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z predĺženia v 48. týždni boli porovnateľné s výsledkami pozorovanými v základnej štúdii.

Po 24 týždňoch liečby bola v skupine so simvastatínom v dávke 40 mg priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozsah: 64,0 – 289,0 mg/dl) v porovnaní s 207,8 mg/dl (rozsah: 128,0 – 334,0 mg/dl) v skupine s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (s dávkami stúpajúcimi z 10, 20 a do 40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) simvastatín znížil priemerné hladiny LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1 % nárast oproti východiskovej hodnote), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlhodobé prínosy simvastatínu na kardiovaskulárne príhody u detí s heFH nie sú známe.

Bezpečnosť a účinnosť dávok nad 40 mg denne sa u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou neštudovala. Dlhodobá účinnosť liečby simvastatínom v detskom veku na zníženie morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa ihneď hydrolyzujein vivona príslušné beta-hydroxykyseliny, silné inhibítory HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza prebieha predovšetkým v pečeni, hodnota hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti boli skúmané u dospelých. Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú dostupné.

Absorpcia

U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha extenzívnemu vychytávaniu pri prvom prechode pečeňou. Vychytávanie v pečeni závisí od hepatálneho krvného prietoku. Pečeň je prvým miestom účinku aktívnej formy. Zistilo sa, že dostupnosť beta-hydroxykyseliny pre systémovú cirkuláciu po orálnom podaní je menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súbežný príjem potravy neovplyvňuje absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivej a viacnásobnej dávky preukázala, že po viacnásobnej dávke nenastala akumulácia lieku.

Distribúcia

Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na bielkovinu je > 95 %.

Eliminácia

Simvastatín je substrát CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú beta-hydroxykyseliny a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po orálnom podaní rádioaktívneho simvastatínu človeku sa 13 % rádioaktivity vylúčilo do moču a 60 % do stolice počas 96 hodín. Množstvo zachytené v stolici predstavuje ekvivalent absorbovaného liečiva vylúčeného do žlče a neabsorbované liečivo.

Po intravenóznom podaní metabolitu beta-hydroxykyseliny bol jeho polčas priemerne 1,9 hodiny. Priemerne asi iba 0,3 % i.v. dávky sa vylúčilo do moču ako inhibítory.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách, zohľadňujúc farmakodynamiku, toxicitu po opakovanom podávaní, genotoxicitu a karcinogénny potenciál, neexistujú ďalšie riziká pre pacientov, ktoré možno pripísať farmakologickým mechanizmom. Pri maximálnych tolerovaných dávkach pri potkanoch i králikoch simvastatín nespôsoboval žiadne malformácie a nemal vplyv na fertilitu, reprodukčné funkcie alebo neonatálny vývin.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, monohydrát kyseliny citrónovej, kyselina askorbová, butylhydroxyanizol (E320), magnéziumstearát, Opadry 33G27286 svetlohnedá [hypromelóza, monohydrát laktózy, makrogol PEG 3350, triacetín, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) a žltý oxid železitý (E172)].

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PE/PVDC/hliník), papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

10 tabliet

20 tabliet

28 tabliet

30 tabliet

49 x 1 tableta (blister jednotlivo)

50 tabliet

56 tabliet

84 tabliet

98 tabliet

100 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ rozhodnutia o registrácii

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, D-89079 Ulm, Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0105/02-S

9. DÁTUMPRVEJ registrácie/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. jún 2002/bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2013