Písomná informácia pre používateľa

Simvor 10 mg

Simvor 20 mg

Simvor 40 mg

filmom obalené tablety

simvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtentoliek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Simvor a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete Simvor

3. Ako užívať Simvor

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Simvor

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Simvor a na čo sa používa

Simvor obsahuje liečivo simvastatín, ktoré sa používa na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterolu)a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi.Okrem toho simvastatín zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol). Počas užívania tohto lieku musíte pokračovať v diéte na zníženie hladiny cholesterolu. Simvastatín patrí do skupiny liečiv nazývaných statíny.

Simvorsa popri diéte používa, ak máte:

• zvýšenú hladinu cholesterolu vo vašej krvi (primárna hypercholesterolémia) alebo zvýšené hladiny tukov vo vašej krvi (zmiešaná hyperlipidémia).

• dedičné ochorenie (homozygotná familiárna hypercholesterolémia), ktoré zvyšuje hladinu cholesterolu vo vašej krvi. Môžete tiež dostávať inú liečbu.

• koronárnu chorobu srdca (KCHS) alebo je u vás veľké riziko pre vznik KCHS (pretože máte cukrovku, prekonali ste cievnu mozgovú príhodu alebo iné ochorenie krvných ciev v minulosti). Simvor môže predĺžiť váš život znížením rizika vzniku problémov spojených s ochorením srdca, bez ohľadu na hladinu cholesterolu vo vašej krvi.

Pri väčšine ľudí sa okamžité príznaky vysokej hladiny cholesterolu nevyskytujú. Váš lekár môže stanoviť hladiny vášho cholesterolu pomocou jednoduchého vyšetrenia krvi. Navštevujte svojho lekára pravidelne a pokračujte v sledovaní hladiny vášho cholesterolu a o svojich cieľoch sa porozprávajte so svojím lekárom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Simvor

Neužívajte Simvor

• ak ste alergický na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

- akste tehotná alebo dojčíte,

- akmáte v súčasnosti problémy s pečeňou,

- ak v rovnakom čase užívate jedno alebo viacero z nasledovných liečiv:

Ak si nie ste istý, či je liek, ktorý užívate, uvedený vyššie, poraďte sa so svojím lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Simvor, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Informujte svojho lekára o všetkých vašich zdravotných problémoch vrátane alergií.

• Informujte svojho lekára, ak konzumujete veľké množstvá alkoholu.

• Informujte svojho lekára, ak ste niekedy v minulosti mali ochorenie pečene. Simvor nemusí byť pre vás vhodný.

• Predtým, ako začnete užívať Simvor a ak sa u vás počas liečby Simvorom vyskytnú príznaky akýchkoľvek problémov s pečeňou, váš lekár bude musieť vykonať vyšetrenie krvi. Toto vyšetrenie je určené na kontrolu funkcie pečene.

• Váš lekár možno bude chcieť, aby ste podstúpili vyšetrenie krvi na kontrolu funkcie vašej pečene aj potom, ako začnete užívať Simvor.

• Informujte svojho lekára, ak plánujete podstúpiť operáciu. Môže byť potrebné, aby ste užívanie Simvoru na krátky čas vysadili.

• Ak máte cukrovku alebo sa u vás vyskytuje riziko pre vznik cukrovky, váš lekár vás bude pozorne sledovať počas liečby týmto liekom. Ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, máte nadváhu a máte vysoký tlak krvi, je pravdepodobné, že sa u vás vyskytuje riziko pre vznik cukrovky.

• Informujte svojho lekára, ak trpíte závažným ochorením pľúc.

Ak sa u vás objaví nevysvetliteľná bolesť, citlivosť alebo slabosť svalov, okamžite kontaktujte svojho lekára. Je to kvôli tomu, že v zriedkavých prípadoch môžu byť problémy so svalmi závažné vrátane rozpadu svalovej hmoty, ktorý vedie k poškodeniu obličiek a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia.

Riziko rozpadu svalovej hmoty je vyššiepri vysokých dávkach Simvoru, najmä ak ide o 80 mg dávku simvastatínu. Riziko je tiež vyššie v určitých skupinách pacientov. Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak sa vás týka ktorékoľvek z nasledovného:

- máte problémy s obličkami,

- máte problémy so štítnou žľazou,

- máte 65 rokov alebo viac,

- ak ste niekedy v minulosti mali počas liečby liečivami na zníženie hladiny cholesterolu nazývanými „statíny“ alebo „fibráty“ problémy so svalmi,

• vy alebo váš blízky člen rodiny máte dedičné ochorenie svalov,

• ste žena,

• pijete veľké množstvo alkoholu.

Deti

Bezpečnosť a účinnosť sa skúmali uchlapcov a u dievčat, ktorých menštruačný cyklus začalminimálne pred jedným rokom, vo veku 10 – 17 rokov (pozri „Ako užívať Simvor“). Simvor sau detí mladších ako 10 rokovneskúmal. Ak máte ďalšie otázky, porozprávajte sa so svojím lekárom.

Iné lieky a Simvor

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je zvlášť dôležité, aby ste svojho lekára informovali, ak užívate ktorékoľvek z nasledovných liečiv. Užívanie Simvoru s ktorýmkoľvek z týchto liečiv môže zvýšiť riziko svalových problémov (niektoré z nich už boli uvedené v časti „Neužívajte Simvor“).

• Cyklosporín (liečivo, ktoré sa často používa u pacientov s transplantovaným orgánom).

• Danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy).

• Liečivá ako itrakonazol, ketokonazol, flukonazol alebo posakonazol (liečivá na liečbu hubových infekcií).

• Fibráty ako je gemfibrozil a bezafibrát (liečivá na zníženie hladiny cholesterolu).

• Erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselina fusidová (liečivá na liečbu bakteriálnych infekcií).

• Inhibítory proteázy HIV, ako napr. indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (liečivá proti AIDS).

• Nefazodón (liečivo na liečbu depresie).

• Amiodarón (liečivo na liečbu nepravidelného tlkotu srdca).

• Verapamil, diltiazem alebo amlodipín (liečivá na vysoký krvný tlak, na bolesť hrudníka spojenú s ochorením srdca alebo na iné problémy so srdcom).

• Kolchicín (liečivo na liečbu dny).

• Boceprevir alebo telaprevir (liečivá na liečbu infekcie vírusom hepatitídy C).

Okrem vyššie uvedených liečiv, informujte svojho lekára,ak užívate ktorékoľvek z nasledovnýchliečiv:

• liečivá na predchádzanie tvorby krvných zrazenín, ako napr. warfarín, fenprokumón alebo acenokumarol (antikoagulanciá),

• fenofibrát (ďalšie liečivo na zníženie hladiny cholesterolu),

• niacín (ďalšie liečivo na zníženie hladiny cholesterolu),

• rifampicín (liečivo používané na liečbu tuberkulózy).

Svojmulekárovitiež povedzte, ak užívate niacín(kyselina nikotínová) alebo liek obsahujúci niacína máte čínsky pôvod.

O tom, že užívate Simvor, musíte tiež povedať každému lekárovi, ktorý vám predpíše nový liek.

Simvor a jedlo a nápoje

Grapefruitová šťava obsahuje jednu alebo viacerozložiek, ktoré meniaspôsob, akým telo spracúva niektoré lieky vrátane Simvoru. Pokiaľ užívate Simvor, je potrebné vyhnúť sa konzumáciigrapefruitovej šťavy.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek. Ak počas užívania Simvoru otehotniete, prestaňte ho užívať a okamžite kontaktujte svojho lekára. Ak dojčíte, Simvor neužívajte,pretože nie je známe, či liečivo prechádza do materského mlieka.

Skôr ako začnete užívať tento liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nepredpokladá sa, že by mal Simvor vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Jevšak potrebné vziať do úvahy, že sa u niektorých osôb po užití Simvorumôže objaviť závrat.

Simvor obsahuje laktózu

Tablety Simvoruobsahujú cukor nazývaný laktóza. Ak vám vášlekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Simvor

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vámpovedal vášlekáralebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počas užívania Simvoru musíte naďalej dodržiavať diétu na zníženie hladinu cholesterolu.

Dávka je 1 tableta Simvoru 10 mg, 20 mg alebo 40 mg denne užitá ústami.

Pre deti (vo veku 10 – 17 rokov) je odporúčaná zvyčajná úvodná dávka 10 mg denne podávaná večer. Maximálna odporúčaná dávka je 40 mg denne.

Uistite sa, že pokračujete vo vašej odporúčanej diéte, v cvičení a v iných zmenách vo vašom životnom štýle a v pravidelných štandardných vyšetreniach krvi.

Dávka 80 mg sa odporúča len u dospelých pacientov s veľmi vysokými hladinami cholesterolu a s vysokým rizikom výskytu problémov spojených s ochorením srdca, u ktorých sa požadované hladiny cholesterolu nedosiali nižšími dávkami.

Váš lekár pre vás určí vhodnú silu tablety, v závislosti od vášho zdravotného stavu, vašej súčasnej liečby a stavu rizika u vás.

Simvor užívajte večer. Môžete ho užívať s jedlom alebo bez jedla. Zvyčajná úvodná dávka je 10, 20 alebo v niektorých prípadoch 40 mg denne. Váš lekár môže dávku upraviť po minimálne 4 týždňoch na maximálne 80 mg denne. Neužívajte viac ako 80 mg denne. Váš lekár vám môže predpísať nižšie dávky, najmä ak užívate určité liečivá uvedené vyššie alebo ak máte ochorenie obličiek. Simvor užívajte dovtedy, kým vám váš lekár nepovie, aby ste prestali.

Ak lekár predpísal Simvor spolu s ktorýmkoľvek sekvestrantom žlčových kyselín (liečivá na zníženie hladiny cholesterolu), musíte Simvor užiť minimálne 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčových kyselín.

Ak užijete viac Simvoru, ako máte

• obráťte sa, prosím, na svojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Simvor

• neužívajte dvojnásobnú dávku, ďalší deň jednoducho užite zvyčajné množstvo Simvoru vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Simvor

• hladina vášho cholesterolu sa môže opäť zvýšiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Závažnévedľajšie účinky

Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledovných závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať tento liek a okamžite sa obráťte nasvojho lekáraalebo choďte na pohotovosť do najbližšej nemocnice.

• reakcie z precitlivenosti (alergické reakcie) zahŕňajúce:

- opuch tváre, jazyka a hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti pri dýchaní,

- silnúbolesťsvalov, zvyčajne v ramenách a bokoch,

- vyrážku spojenú so slabosťou končatín a krčných svalov,

- bolesť alebo zápal kĺbov,

- zápal krvných ciev,

- nezvyčajnú tvorbu modrín, kožné vyrážky a opuch, žihľavku, citlivosťkože na slnko, horúčku, návaly tepla,

- dýchavičnosť a nevoľnosť.

• obraz choroby pripomínajúci lupus (zahŕňajúci vyrážku, poruchy kĺbov a účinky na krvinky).

• bolesť svalov, citlivosť svalov, slabosť alebo kŕče svalov. V zriedkavých prípadoch môžu byť tieto problémy so svalmi závažné vrátane rozpadu svalovej hmoty, ktorý vedie k poškodeniu obličiek, pričom veľmi zriedkavo došlo k úmrtiu.

• zápal podžalúdkovej žľazy často so silnými bolesťami brucha.

• zápal pečene s nasledovnými príznakmi: zožltnutie kože a očných bielok, svrbenie, tmavé zafarbenie moču alebo svetlo sfarbená stolica, pocit únavy alebo slabosti, strata chuti do jedla, zlyhávanie pečene.

Ďalšie vedľajšie účinky

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• nízky počet červených krviniek (anémia),

• vypadávanie vlasov, vyrážka, svrbenie,

• bolesť hlavy, závrat,

• slabosť,

• porucha trávenia (nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha, tráviace ťažkosti, plynatosť, bolesť brucha),

• pocit mravčenia,

• znecitlivenie alebo slabosť v rukách a nohách,

• strata pamäti, zmätenosť.

Veľmizriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• ťažkosti so spánkom,

• slabá pamäť.

Neznáme (častosť sa nedá určiť z dostupných údajov)

• problémy s dosiahnutím erekcie,

• depresia,

• zápal pľúc, ktorý vedie k problémom s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky,

• problémy so šľachami, niekedy komplikované pretrhnutím šľachy.

Ďalšie možnévedľajšie účinky hlásené pri niektorých statínoch:

• poruchy spánku vrátane nočných môr,

• sexuálne problémy,

• cukrovka – tá sa vyskytne s väčšou pravdepodobnosťou, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov vo vašej krvi, máte nadváhu a máte vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude sledovať počas vašej liečby týmto liekom.

Hodnotylaboratórnych vyšetrení

Pozorovali sa zvýšenia vo výsledkoch určitých laboratórnych vyšetrení krvi na zhodnotenie funkcie pečene a enzýmu svalov (kreatínkináza).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Simvor

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 C. Uchovávajte v pôvodnom obale.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Simvor obsahuje

- Liečivo je simvastatín. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg simvastatínu.

- Ďalšie zložky sú:monohydrát laktózy, predželatinovaný škrob, kyselina askorbová (E300), monohydrát kyseliny citrónovej (E330), mikrokryštalická celulóza (E460 (i)), butylhydroxyanizol (E320), magnéziumstearát (E572).

Filmotvorné látky:

Simvor10 mg: ružová Opadry 20A54963, hydroxypropylcelulóza (E463), hypromelóza 15cP (E464), oxid titaničitý (E171), mastenec (E553 (b)), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172) a čierny oxid železitý (E172).

Simvor20 mg: hnedá Opadry 20A56532, hydroxypropylcelulóza (E463), hypromelóza 15cP (E464), oxid titaničitý (E171), mastenec (E553 (b)), žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172) a čierny oxid železitý (E172).

Simvor40 mg: ružová Opadry 20A54964, hydroxypropylcelulóza (E463), hypromelóza 15cP (E464), oxid titaničitý (E171), mastenec (E553 (b)), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172) a čierny oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Simvor a obsah balenia

Simvor 10 mg: broskyňovo sfarbené oválne filmom obalené tablety s označením „SST“ na jednej strane a s „10“ na druhej strane s neporušeným obalom.

Simvor 20 mg: svetlohnedo sfarbené oválne filmom obalené tablety s označením „SST“ na jednej strane a s „20“ na druhej strane s neporušeným obalom.

Simvor 40 mg: tehlovočerveno sfarbené oválne filmom obalené tablety s označením „SST“ na jednej strane a so „40“ na druhej strane s neporušeným obalom.

Tablety sú balené do blistrov.

Veľkosť balenia: 30 filmom obalených tabliet

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Ranbaxy (UK) Ltd.

Building 4 Chiswick Park

Londýn, Veľká Británia, W4 5YE

Výrobca

Ranbaxy Ireland Ltd.

Spafield, Cork Road, Cashel, Co-Tipperary

Írsko

Cemelog BRS Kft.

2040 Budaors, Vasút ut. 13

Maďarsko

Terapia (Simvor 20 a 40 mg)

Cluj Napoca

Rumunsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v novembri 2014.

Príloha č. 1k notifikáciio zmene, ev. č.: 2014/03360 - Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov lieku

Simvor 10 mg

Simvor 20 mg

Simvor 40 mg

filmom obalené tablety

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg simvastatínu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg simvastatínu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg simvastatínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Jedna 10 mg filmom obalená tableta obsahuje 70,460 mg monohydrátu laktózy.

Jedna 20 mg filmom obalená tableta obsahuje 140,920 mg monohydrátu laktózy.

Jedna 40 mg filmom obalená tableta obsahuje 281,840 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Filmom obalená tableta.

Simvor 10 mg: broskyňovo sfarbené oválne filmom obalené tablety s označením „SST“ na jednej strane a s „10“ na druhej strane s neporušeným obalom.

Simvor 20 mg: svetlohnedo sfarbené oválne filmom obalené tablety s označením „SST“ na jednej strane a s „20“ na druhej strane s neporušeným obalom.

Simvor 40 mg: tehlovočerveno sfarbené oválne filmom obalené tablety s označením „SST“ na jednej strane a so „40“ na druhej strane s neporušeným obalom.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie ako doplnok k diéte, keď je odpoveď na diétu a iné nefarmakologické liečby (napr. cvičenie, redukcia hmotnosti) nedostatočná.

Liečba homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie ako doplnok k diéte a iným liečbam znižujúcim hladiny lipidov (napr. LDL aferéza) alebo ak takéto liečby nie sú vhodné.

Kardiovaskulárna prevencia

Redukcia kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s manifestným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s diabetes mellitus, buď s normálnymi alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako doplnok ku korekcii iných rizikových faktorov a k inej kardioprotektívnej liečbe (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Rozsah dávkovania je 5 – 80 mg/deň podaných perorálne v jednej dávke večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú byť urobené v intervaloch nie kratších ako 4 týždne, do maximálnej dávky 80 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebné ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínos preváži možné riziká (pozri časť 4.4 a 5.1).

Hypercholesterolémia

Pacient má byť nastavený na štandardnú diétu znižujúcu hladinu cholesterolu a počas liečby Simvorom má v tejto diéte pokračovať. Zvyčajná úvodná dávka je 10 – 20 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. U pacientov, u ktorých sa vyžaduje výrazné zníženie hladiny LDL-C (viac ako 45 %), sa môže začať s dávkou 20 – 40 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Na základe výsledkov kontrolovanej klinickej štúdie je odporúčaná dávka Simvoru 40 mg/deň podávaných večer.

U týchto pacientov sa má Simvor užívať ako doplnok k inej liečbe znižujúcej hladinu lipidov (napr. LDL aferéza) alebo ak takáto liečba nie je k dispozícii.

Kardiovaskulárna prevencia

Zvyčajná dávka Simvoru je 20 až 40 mg/deň podávaných v jednej dávke večer pacientom s vysokým rizikom pre vznik koronárnej choroby srdca (KCHS s hyperlipidémiou alebo bez nej). Medikamentózna liečba sa môže začať súbežne s diétou a cvičením. Úpravy dávkovania, ak sú potrebné sa majú urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Súbežná liečba

Simvor je účinný sám alebo v kombinácii so sekvestrantmi žlčových kyselín. Dávka sa má podať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestranta žlčových kyselín.

U pacientov, ktorí súbežne so Simvorom užívajú fibráty, iné ako gemfibrozil (pozri časť 4.3) alebo fenofibrát, nemá dávka Simvoru presiahnuť 10 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne so Simvorom užívajú amiodarón, amplodipín, verapamil alebo diltiazem, nemá dávka Simvoru prekročiť 20 mg/deň. (Pozri časti 4.4 a 4.5.)

Pacienti s insuficienciou obličiek

U pacientov so stredne závažnou insuficienciou obličiek nie je potrebné dávkovanie upraviť. U pacientov so závažnou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu s hodnotou 30 ml/min) sa majú dávkovania nad 10 mg/deň starostlivo zvážiť a ak sa to považuje za potrebné, majú sa začať podávať s opatrnosťou.

Staršie osoby

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá minimálne jeden rok po menarché, vo veku 10 – 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je odporúčaná zvyčajná úvodná dávka 10 mg raz denne večer. Pred nasadením liečby simvastatínom majú deti a dospievajúci držať štandardnú diétu znižujúcu hladinu cholesterolu. V tejto diéte sa má počas liečby simvastatínom pokračovať.

Odporúčaný rozsah dávkovania je 10 – 40 mg/deň, maximálna odporúčaná dávka je 40 mg/deň. Dávky majú byť individualizované podľa odporúčaného cieľa liečby, ako sa odporúča v liečebných odporúčaniach pre deti a dospievajúcich (pozri časti 4.4 a 5.1).

Úpravy sa majú robiť v intervaloch 4 týždňov alebo viac.

Skúsenosť so simvastatínom u predpubertálnych detí je obmedzená.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku (uvedených v časti 6.1).

• Aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenia hladiny sérových transamináz.

• Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

• Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, inhibítory proteázy HIV (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycín, klaritromycín, telitromycín a nefazodón) (pozri časti 4.4 a 4.5).

• Súbežné podávanie gemfibrozilu, cyklosporínu alebo danazolu (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/rabdomyolýza

Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, niekedy spôsobuje myopatiu prejavujúcu sa svalovou bolesťou, citlivosťou alebo slabosťou so zvýšením hladiny kreatínkinázy (CK) na viac ako desaťnásobok hornej hranice normy (HHN).

Myopatia môže mať niekedy formu rabdomyolýzy so sekundárnym akútnym zlyhaním obličiek v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie je zvýšené pri vysokých hladinách inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme.

Tak ako pri ostatných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, riziko myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. Z databázy klinických skúšaní, kde bolo simvastatínom liečených 41 413 pacientov a z toho 24 747 pacientov (približne 60 %) bolo zaradených do štúdií s mediánom sledovania počas minimálne 4 rokov vyplýva, že incidencia myopatie bola približne 0,03 % pri dávke 20 mg, 0,08 % pri dávke 40 mg a 0,61 % pri dávke 80 mg. V týchto skúšaniach boli pacienti starostlivo monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickom skúšaní, v ktorom boli pacienti s anamnézou infarktu myokardu liečení simvastatínom 80 mg/deň (medián sledovania 6,7 rokov), bola incidencia myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s dávkou 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bola približne 0,1 % (pozri časti 4.8 a 5.1).

Riziko myopatie u pacientov liečených simvastatínom v dávke 80 mg je v porovnaní s liečbou inými statínmi s podobnou účinnosťou na zníženie hladiny LDL cholesterolu vyššie. Dávka 80 mg simvastatínu sa má preto používať len u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou a s vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli cieľ svojej liečby pri nižších dávkach a očakáva sa, že prínos bude prevažovať nad možnými rizikami. Pacienti užívajúci simvastatín v dávke 80 mg, u ktorých sa vyžaduje užívanie vzájomne interagujúcich liekov, majú užívať nižšie dávky simvastatínu alebo iné statíny s nižším potenciálom liekových interakcií (pozri časť Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami nižšiea časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Meranie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5‑násobok HHN), hladiny majú byť znovu zmerané po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou

Všetci pacienti, u ktorých sa začína liečba simvastatínom alebo u ktorých sa dávka simvastatínu zvýšila, musia byť oboznámení s rizikom myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi na rabdomyolýzu. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• staršie osoby (vek ≥ 65 rokov),

• ženské pohlavie,

• porucha funkcie obličiek,

• nekontrolovaná hypotyreóza,

• dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

• muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,

• abúzus alkoholu.

V takýchto situáciách je nutné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak pacient v minulosti mal poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba iným liečivom tejto skupiny sa môže začať jedine s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5‑násobok HHN), liečba sa nesmie začať.

Počas liečby

Ak sa počas liečby statínom vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť alebo kŕče, je potrebné merať hladiny CK. Ak sú namerané hladiny pri absencii namáhavého cvičenia významne zvýšené (> 5‑násobok HHN), liečba sa má ukončiť. Ak sú svalové symptómy ťažké a spôsobujú každodenný dyskomfort, a to aj v prípade, keď sú hladiny CK < 5‑násobok HHN, treba zvážiť prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu, liečba sa má prerušiť.

Ak príznaky pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné uvažovať o znovu začatí liečby týmto statínom alebo o začatí liečby alternatívnym statínom v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní. U pacientov nastavených na dávku 80 mg sa pozorovala vyššia miera myopatie (pozri časť 5.1). Odporúčajú sa pravidelné merania CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické príznaky myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde myopatii.

Liečba simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené súbežným užívaním simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako napr. itrakonazol, ketokonazol, posakanazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín,inhibítory proteázy HIV (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodón), ako aj gemfibrozil, danazol a cyklosporín (pozri časť 4.2). Užívanie týchto liečiv je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené súbežným užívaním iných fibrátov alebo súbežným užívaním amiodarónu, amlodipínu, diltiazemu alebo verapamilu s určitými dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5).

Čo sa týka inhibítorov CYP3A4, použitie simvastatínu súbežne s itrakonazolom, ketokonazolom, posakanazolom, inhibítormi proteázy HIV (nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, posakanazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, počas trvania tejto liečby musí byť liečba simvastatínom dočasne prerušená. Okrem toho sa má venovať zvýšená opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silným inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom a diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Má sa vyhnúť súbežnému použitiu simvastatínu a grapefruitového džúsu.

Užívanie simvastatínu s gemfibrozilom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Vzhľadom na zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy nemá dávka simvastatínu prekročiť 10 mg denne u pacientov, ktorí užívajú simvastatín s inými fibrátmi, okrem fenofibrátu (pozri časti 4.2 a 4.5). Pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom je potrebná opatrnosť, pretože každé z liečiv môže spôsobiť myopatiu, ak sa podáva samostatne.

U pacientov, ktorí súbežne so simvastatínom užívajú iné lieky označené stredne silné inhíbitory CYP3A4, sa môže najmä pri vyšších dávkach simvastatínu vyskytovať zvýšené riziko myopatie.

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne s amiodarónom, amplodipínom, verapamilom a diltiazemom sa má vyhnúť (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súbežné podávanie inhibítorov HMG-CoA reduktázy s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich hladinu lipidov (≥ 1 g/deň), pričom každé z liečiv môže spôsobovať myopatiu, ak sa podáva samostatne, bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy.

Lekári zvažujúci kombinovanú liečbu simvastatínom a niacínom (kyselina nikotínová) v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť vyššiu incidenciu myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg a kyselinu nikotínovú/laropiprant 2 000 mg/40 mg, ako sa očakávalo. Preto je pri liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo vyššími) podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú potrebná opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych pacientov sa neodporúča použitie simvastatínu 80 mg s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú. Nie je známe, či je zvýšené riziko myopatie u iných ázijských pacientov liečených simvastatínom podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú.

Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom sa majú starostlivo sledovať (pozri časť 4.5). Môže sa zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom.

Diabetes mellitus

Určitý dôkaz naznačuje, že statíny ako skupina, zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom pre vznik diabetes mellitus v budúcnosti, môžu vyvolať hladiny hyperglykémie, kedy je potrebná štandardná liečba diabetes mellitus. Toto riziko je však prevážené znížením vaskulárneho rizika pri statínoch, a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby statínom. Pacienti s výskytom rizika (hladiny glukózy 5,6 až 6,9 mmol/l nalačno, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) sa majú klinicky aj biochemicky sledovať v súlade s národnými odporúčaniami.

Intersticiálna choroba pľúc

Pri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8).

Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavila intersticiálna choroba pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách došlo u niekoľkých dospelých pacientov, ktorí dostávali simvastatín, k pretrvávajúcemu zvýšeniu hladín sérových transamináz (> 3‑násobok HHN). Keď sa podávanie simvastatínu u týchto pacientov prerušilo alebo ukončilo, hladiny transamináz zvyčajne pomaly klesli na úroveň pred liečbou.

U všetkých pacientov sa odporúča urobiť funkčné pečeňové testy pred začiatkom liečby a následne, keď je to klinicky indikované. Pacientom, u ktorých je titrovaná dávka na 80 mg, sa má urobiť dodatočný test pred titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg a následne periodicky (napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitná pozornosť sa má venovať pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz. U týchto pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie. Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na trojnásobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, simvastatín treba vysadiť. Majte, prosím, na pamäti, že ALT sa vylučuje svalmi, preto stúpajúce hladiny ALT s kreatínkinázou môžu poukazovať na myopatiu (pozri vyššie Myopatia/rabdomyolýza).

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov užívajúcich statíny vrátane simvastatínu veľmi zriedkavo hlásili prípady zlyhania pečene s fatálnym koncom alebo bez neho. Ak sa počas liečby objaví porucha funkcie pečene s klinickými príznakmi a/alebo hyperbilirubinémiou alebo hepatitídou, liečba sa musí okamžite prerušiť. Ak sa nezistí iná príčina, liečba simvastatínom sa nesmie opätovne začať.

Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu.

Rovnako ako u iných liečiv znižujúcich hladinu lipidov, bolo po liečbe simvastatínom hlásené mierne zvýšenie hladín sérových transamináz (< 3‑násobok HHN). Tieto zmeny sa objavili čoskoro po začatí liečby simvastatínom, boli často prechodné, neboli sprevádzané žiadnymi príznakmi a nevyžadovali prerušenie liečby.

Použitie u detí a dospievajúcich(vo veku 10 –17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotili v kontrolovanom klinickom skúšaní u dospievajúcich chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché. Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobný profilu u pacientov liečených placebom. Dávky vyššie ako 40 mg neboli v tejto populácii skúmané.V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii sa nezaznamenal žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov a dievčat, ani vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1). Dospievajúcim dievčatám sa majú počas liečby simvastatínom odporučiť vhodné antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť neštudovali počas období liečby s trvaním > 48 týždňov a dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. Simvastatín sa neštudoval u pacientov mladších ako 10 rokov ani u predpubertálnych detí a dievčat, ktoré ešte nemali menarché.

Zníženie funkcie transportných proteínov

Zníženie funkcie transportných proteínov OATP v pečeni môže zvýšiť systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšiť riziko myopatie a rabdomyolýzy. Zníženie ich funkcie sa môže objaviť ako dôsledok inhibície interagujúcich liečiv (napr. cyklosporín) alebo u pacientov, ktorí sú nositeľmi genotypu SLCO1B1 c.2521T>C.

U pacientov, ktorí sú nositeľmi alely génu SLCO1B1 (c.2521T>C) kódujúceho menej aktívny proteín OATP1B1, sa vyskytuje zvýšená systémová expozícia simvastatínu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užívaním vysokých dávok simvastatínu (80 mg) je vo všeobecnosti, bez genetického testovania, približne 1 %. Na základe výsledkov štúdie SEARCH sa u homozygotných nositeľov alely C (nazývaní tiež CC), ktorí sa liečia 80 mg simvastatínu, počas jedného roka liečby vyskytuje 15 % riziko vzniku myopatie, zatiaľ čo u heterogyzotných nositeľov alely C (CT) sa vyskytuje 0,3 % riziko. Ak je to možné, sa má pred predpísaním simvastatínu v dávke 80 mg v rámci posúdenia individuálneho prínosu a rizika liečby zvážiť genetické vyšetrenie na prítomnosť alely C a u nositeľov genotypu CC sa má predpisovaniu vysokej dávky vyhnúť. Absencia tohto génu pri genotypizácii však nevylučuje, že ešte stále môže dôjsť k myopatii.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s liekmi znižujúcimi hladinu lipidov, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, ak sa podávajú samostatne

Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súbežného podávania s fibrátmi. Okrem toho, farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakciea časti 4.2 a 4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých liečiv, keď sa simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetické údaje. Súbežné podávanie simvastatínu s niacínom v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Účinky iných liečiv na simvastatín

Interakcie s CYP3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4.Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas liečby simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory proteázy HIV (nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit, ß‑hydroxykyselina). Telitromycín vyvolal 11‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom,inhibítormi HIV proteázy (nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom, boceprevirom, telaprevirom a nefazodónom, ako aj s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom (pozri časť 4.3), je kontraindikovaná. Ak sa nedá vyhnúť liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom,erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, liečba simvastatínom sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: verapamil, diltiazem alebo flukonazol (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol

Pri súbežnom podávaní simvastatínu a flukonazolu sa zaznamenali zriedkavé prípady rabdomyolýzy (pozri časti 4.2 a 4.4).

Cyklosporín

Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu a simvastatínu, preto je užívanie s cyklosporínom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie AUC simvastatínu je pravdepodobne z časti následkom inhibície CYP3A4.

Danazol

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu so simvastatínom, preto je užívanie s danazolom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9‑násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.3 a 4.4). Súbežné užívanie s gemfibrozilom je kontraindikované.

Amiodarón

Pri súbežnom podávaní amiodarónu so simvastatínom je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne.

Blokátory vápnikového kanála

Verapamil

Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie s verapamilom k 2,3‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu verapamilom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne.

Diltiazem

Súbežným užívaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie s diltiazemom 2,7‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu diltiazemom.

Amlodipín

Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom mali zvýšené riziko myopatie. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu amlodipínom.

Stredne silné inhibítory CYP3A4

U pacientov, ktorí súbežne so simvastatínom užívajú iné lieky označené ako stredne silné inhíbitory CYP3A4, sa môže najmä pri vyšších dávkach simvastatínu vyskytovať zvýšené riziko myopatie.

Niacín (kyselina nikotínová)

Súbežné podávanie simvastatínu s niacínom (kyselina nikotínová) v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie jednotlivej dávky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním 2 g so simvastatínom 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny simvastatínovej a C_maxplazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej so statínmi vrátane simvastatínu. Pri simvastatíne boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy. Môže sa zvážiť prechodné vysadenie liečby simvastatínom. Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.4).

Grapefruitová šťava

Grapefruitová šťava inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitovej šťavy a simvastatínu viedlo k 7‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitovej šťavy ráno a užitie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9‑násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii grapefruitovej šťavy počas liečby simvastatínom vyhnúť.

Kolchicín

Pri súbežnom podaní kolchicínu a simvastatínu sa vyskytli hlásenia myopatie a rabdomyolýzy u pacientov s insuficienciou obličiek. Odporúča sa, aby boli pacienti užívajúci takúto kombináciu pozorne klinicky sledovaní.

Rifampicín

Pretože rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) pre kyselinu simvastatínovú pri súbežnom podávaní s rifampicínom znížená o 93 %.

Perorálne antikoagulanciá

V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20 – 40 mg/deň mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím liečby simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku liečby, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov

Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Simvor je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít exponovaných počas prvého trimestra simvastatínu alebo inému príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy však bola incidencia kongenitálnych anomálií porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5‑násobného alebo väčšieho nárastu kongenitálnych anomálií nad incidenciu v celkovej populácii.

Hoci nie je žiaden dôkaz, že sa incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný príbuzný inhibítor HMG-CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v celkovej populácii, liečba budúcich matiek Simvorom môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity má zvyčajne len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou. Preto sa Simvor nemá používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné. Liečba Simvorom musí byť prerušená počas trvania gravidity, alebo kým sa nezistí, že žena nie je tehotná (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Pretože sa do ľudského mlieka vylučuje mnoho liekov a kvôli možným vážnym nežiaducim reakciám, ženy užívajúce Simvor nesmú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Simvornemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však brať do úvahy, že po uvedení lieku na trh bol zriedkavo hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nasledujúcich nežiaducich účinkov, ktoré boli hlásené počas klinických štúdii a/alebo po uvedení lieku na trh, sú rozdelené na základe stanovenia ich incidencie vo veľkých dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách vrátane štúdie HPS s 20 536 pacientmi a 4S so 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce účinky, ako aj myalgia, zvýšené hladiny sérových transamináz a CK. V štúdii 4S boli zaznamenávané všetky nižšie uvedené nežiaduce účinky. Ak bola v týchto štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo podobná ako pri placebe a podobné spontánne hlásené účinky boli v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce účinky sú klasifikované ako „zriedkavé“.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), kde bolo zaradených 20 536 pacientov liečených simvastatínom 40 mg/deň (n=10 269) alebo placebom (n=10 267) boli bezpečnostné profily porovnateľné medzi pacientmi liečenými simvastatínom 40 mg a pacientmi užívajúcimi placebo počas priemerného 5‑ročného obdobia trvania štúdie. Počet prerušení liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 5,1 % u pacientov užívajúcich placebo). Incidencia myopatie u pacientov liečených simvastatínom 40 mg bola < 0,1 %. Zvýšenie transamináz (> 3‑násobok HHN, potvrdené opakovaným testom) sa vyskytlo u 0,21 % (n=21) pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n=9) pacientov užívajúcich placebo.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú klasifikované nasledovne:

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (frekvencia sa nedá určiť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Zriedkavé: anémia.

Psychické poruchy:

Veľmizriedkavé: nespavosť.

Neznáme: depresia.

Poruchy nervového systému:

Zriedkavé: bolesť hlavy, parestézia, závrat, periférna neuropatia.

Veľmizriedkavé: porucha pamäti.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Neznáme: intersticiálna choroba pľúc (pozri časť 4.4).

.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Zriedkavé: zápcha, bolesť brucha, flatulencia, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zriedkavé: hepatitída/žltačka.

Veľmizriedkavé: zlyhanie pečene s fatálnym koncom alebo bez neho.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Zriedkavé: vyrážka, pruritus, alopécia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Zriedkavé: myopatia* (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhávaním alebo bez neho (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče.

Neznáme: tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Neznáme: erektilná dysfunkcia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Zriedkavé: asténia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Zriedkavé: zvýšenie sérových transamináz (alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, ‑glutamyltranspeptidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšené sérové hladiny CK (pozri časť 4.4).

*V klinickom skúšaní sa u pacientov liečených simvastatínom 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg/deň vyskytovala myopatia často (1,0 % oproti 0,02 %).

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm precitlivenosti s niektorými z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie sedimentácie erytrocytov (ESR), artritída a artralgia, urtikária, fotosenzitivita, horúčka, začervenanie, dyspnoe a nepokoj.

V súvislosti so statínmi vrátane simvastatínu sa hlásilo zvýšenie hodnoty HbA1c a sérových hladín glukózy nalačno.

Po uvedení lieku na trh sa zriedkavo hlásili prípady porúch kognitívnych funkcií (napr. porucha pamäti, zábudlivosť, strata pamäti, zhoršenie pamäti, zmätenosť) súvisiace so statínmi vrátane simvastatínu. Tieto prípady vo všeobecnosti nie sú závažné a po vysadení statínu sú reverzibilné s rozdielnymi časmi do nástupu príznakov (1 deň až niekoľko rokov) a odoznením príznakov (s mediánom 3 týždňov).

Nasledovné nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• poruchy spánku vrátane nočných môr,

• sexuálna dysfunkcia,

• diabetes mellitus: frekvencia výskytu závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (hladina glukózy nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia).

Deti a dospievajúci(vo veku 10 – 17 rokov)

V 48-týždňovej štúdii zahŕňajúcej deti a dospievajúcich (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 175) bol bezpečnostný a tolerančný profil skupiny liečenej simvastatínom vo všeobecnosti podobný profilu skupiny liečenej placebom. Dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú dostupné dostatočné údaje po jednom roku liečby (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania nie je žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:hypolipidemiká,inhibítor HMG‑CoA reduktázy

ATC kód: C10AA01

Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu β-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3‑hydroxy–3‑metylglutaryl CoA reduktázu).Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že simvastatín znižuje ako normálne, tak aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL) a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom značne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho simvastatín mierne zvyšuje HDL-C a znižuje plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomeru celkového cholesterolu k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Vysoké riziko vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS) alebo existujúca koronárna choroba srdca

V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa hodnotili účinky liečby simvastatínom u 20 536 pacientov (vo veku 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie a s koronárnou chorobou srdca, inou okluzívnou arteriálnou chorobou alebo s diabetom mellitus. V tejto štúdii 10 269 pacientov užívalo simvastatín 40 mg/deň a 10 267 pacientov užívalo placebo počas priemerného obdobia 5 rokov. 6 793 pacientov (33 %) malo východiskové hladiny LDL-C pod 116 mg/dl; 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl; a 8 680 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie než 135 mg/dl.

Liečba simvastatínom 40 mg/deň v porovnaní s placebom signifikantne znížila riziko mortality zo všetkých príčin (1 328 [12,9 %] pacientov liečených simvastatínom oproti 1 507 [14,7 %] pacientom, ktorým bolo podávané placebo; p = 0,0003) v dôsledku 18 %-ného zníženia počtu koronárnych úmrtí 587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolútne zníženie rizika 1,2 %). Zníženie nevaskulárnych úmrtí nedosiahlo štatistickú významnosť. Simvastatín tiež znížil riziko veľkých koronárnych príhod (kompozitný cieľový ukazovateľ zahŕňajúci nefatálny infarkt myokardu (IM) a smrť v dôsledku KCHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatín znížil potrebu koronárnych revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho arteriálneho by-passu a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p < 0,0001) a periférnych a iných nekoronárnych revaskularizačných výkonov o 16 % (p = 0,006). Simvastatín znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 25 % (p < 0,0001) vďaka 30 % zníženiu ischemickej cievnej mozgovej príhody (p < 0,0001). Navyše, v podskupine pacientov s diabetom simvastatín znížil riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií vrátane periférnych revaskularizačných výkonov (operácie alebo angioplastiky), amputácií dolnej končatiny a vredov na dolnej končatine o 21 % (p = 0,0293). Proporcionálne zníženie počtu príhod bolo podobné v každej skúmanej podskupine pacientov vrátane pacientov bez koronárnej choroby, ale s cerebrovaskulárnym ochorením alebo ochorením periférnych artérií, mužov a žien, pacientov vo veku do alebo nad 70 rokov pri zaradení do štúdie, s prítomnou alebo neprítomnou hypertenziou a obzvlášť pacientov s LDL cholesterolom pod 3,0 nmol/l pri zaradení.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa hodnotil účinok liečby simvastatínom na celkovú mortalitu u 4 444 pacientov s KCHS a východiskovým celkovým cholesterolom 212-309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s angínou pektoris alebo s anamnézou infarktu myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou lekárskou opaterou a buď simvastatínom 20 – 40 mg/deň (n = 2 221) alebo placebom (n = 2 223) počas mediánu trvania 5,4 roka. Simvastatín znížil riziko smrti o 30 % (absolútne zníženie rizika 3,3 %). Riziko úmrtí v dôsledku KCHS bolo znížené o 42 % (absolútne zníženie rizika 3,5 %). Simvastatín znížil tiež riziko vzniku veľkých koronárnych príhod (úmrtí v dôsledku KCHS plus v nemocnici verifikovaného a tichého nefatálneho IM) o 34 %. Okrem toho simvastatín významne znížil riziko fatálnych plus nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievnej mozgovej príhody a tranzitórnych ischemických atakov) o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovaskulárnej mortalite.

Štúdia účinnosti ďalších znížení cholesterolu a homocysteínu (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) hodnotila účinok liečby simvastatínom 80 mg oproti 20 mg (medián sledovania 6,7 rokov) na významné cievne príhody (definované ako fatálna KCHS, nefatálny IM, výkon koronárnej revaskularizácie, nefatálna alebo fatálna mozgová príhoda, alebo výkon periférnej revaskularizácie) u 12 064 pacientov s anamnézou infarktu myokardu. V incidencii významných cievnych príhod nebol medzi 2 skupinami signifikantný rozdiel: simvastatín 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) oproti simvastatín 80 mg (n = 1 477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v LDL-C medzi dvoma skupinami počas trvania štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostné profily boli medzi dvoma liečebnými skupinami podobné, okrem toho, že výskyt myopatie bol u pacientov liečených simvastatínom 80 mg približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s 20 mg. Približne polovica z týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roku liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1 %.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia

V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu 10, 20, 40 a 80 mg denne u pacientov s hypercholesterolémiou, priemerné zníženia LDL-C boli 30, 38, 41, resp. 47 %. V štúdiách pacientov s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou liečených simvastatínom 40 mg a 80 mg, medián znížení triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo: 2 %) a priemerné zvýšenia HDL-C boli 13 a 16 % (placebo: 3 %).

Klinické štúdie u detí a dospievajúcich(vo veku 10 –17 rokov)

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99 chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a 76 dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH) randomizovaných na simvastatín alebo placebo na 24 týždňov (základná štúdia). Vstup do štúdie vyžadoval hladinu LDL‑C medzi 160 a 400 mg/dl a minimálne jedného rodiča s hladinou LDL‑C > 189 mg/dl. Dávka simvastatínu (raz denne večer) bola počas prvých 8 týždňov 10 mg, počas druhých 8 týždňov 20 mg a následne 40 mg. V 24-týždňovom predĺžení si 144 pacientov zvolilo pokračovanie v liečbe a dostávali simvastatín 40 mg alebo placebo.

Simvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny LDL‑C, TG a Apo B. Výsledky z predĺženia v 48. týždni boli porovnateľné s výsledkami pozorovanými v základnej štúdii.

Po 24 týždňoch liečby bola v skupine so simvastatínom 40 mg priemerná dosiahnutá hodnota LDL‑C 124,9 mg/dl (rozsah: 64,0 – 289,0 mg/dl) v porovnaní s 207,8 mg/dl (rozsah: 128,0 – 334,0 mg/dl) v skupine s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (s dávkami stúpajúcimi z 10, 20 a do 40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) simvastatín znížil priemerné hladiny LDL‑C o 36,8 % (placebo: 1,1 % nárast oproti východiskovej hodnote), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hladiny HDL‑C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlhodobé prínosy simvastatínu na kardiovaskulárne príhody u detí s heFH nie sú známe.

Bezpečnosť a účinnosť dávok nad 40 mg denne sa u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou neštudovala. Dlhodobá účinnosť liečby simvastatínom v detskom veku na zníženie morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivorýchlo hydrolyzuje na príslušnú β-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje hlavne v pečeni. Rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti sa hodnotili u dospelých. Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

Absorpcia

U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlemu vychytávaniu pri prvom prechode pečeňou. Vychytávanie v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená dostupnosť β-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súbežná konzumácia jedla nemá vplyv na absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivých a opakovaných dávok simvastatínu ukázala, že pri opakovaných dávkach nedochádza ku kumulácii lieku.

Distribúcia

Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je > 95 %.

Eliminácia

Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú β-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu u človeka bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici v priebehu 96 hodín. Množstvo v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu – β-hydroxykyseliny, bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny. V priemere bolo iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči vo forme inhibítorov. Simvastatín sa aktívne vychytáva do hepatocytov prenášačom OATP1B1.

Osobiné skupiny pacientov

U nositeľov génu SLCO1B1, alely c.5217>C, sa vyskytuje nižšia aktivita OATP1B1. Priemerná expozícia (AUC) hlavnému aktívnemu metabolitu kyseline simvastatínovej je 120 % u heterozygotných nositeľov alely C (CT) a 221 % u homozygotných nositeľov (CC) v porovnaní s pacientmi, ktorí majú najčastejšie sa vyskytujúcí genotyp (TT). Frekvencia výskytu alely C v v európskej populácii je 18 %. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 sa vyskytuje riziko zvýšenej expozície simvastatínu, čo môže viesť k zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu, nie sú žiadne iné riziká pre pacienta, než aké sa dajú očakávať z farmakologického mechanizmu. Pri maximálne tolerovaných dávkach u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny vývoj.

6. Farmaceutické údaje

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Simvor 10 mg, Simvor 20 mg, Simvor 40 mg:

Monohydrát laktózy

Predželatinovaný škrob

Mikrokryštalická celulóza (E 460 (i))

Kyselina askorbová (E 300)

Monohydrát kyseliny citrónovej (E 330)

Butylhydroxyanizol (E 320)

Magnéziumstearát (E 572)

Filmový obal:

Simvor 10 mg

Ružová Opadry 20A54963 (Simvor 10 mg)

Hydroxypropylcelulóza (E463)

Hypromelóza 15cP (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec (E 553(b))

Červený oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172)

Čierny oxid železitý (E172)

Simvor 20 mg

Hnedá Opadry 20A56532

Hydroxypropylcelulóza (E463)

Hypromelóza 15cP (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec (E 553(b))

Žltý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Čierny oxid železitý (E172)

Simvor 40 mg

Ružová Opadry 20A54964

Hydroxypropylcelulóza (E463)

Hypromelóza 15cP (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec (E 553(b))

Červený oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172)

Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 C. Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľa.

Veľkosť balenia: 30 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Ranbaxy (UK) Ltd.

Building 4 Chiswick Park

W4 5YE Londýn

Veľká Británia

8. Registračné číslA

Simvor 10 mg: 31/0262/00-S

Simvor 20 mg: 31/0263/00-S

Simvor 40 mg: 31/0264/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21.08.2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25.01.2007

10. Dátum revízie textu

September 2014