Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii, , ev. č. 2013/03406

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

SINDAXEL

30 mg/5 ml, 100 mg/16,7ml, 300 mg/50 ml infúzny koncentrát

Paklitaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:

1. Čo je SINDAXEL a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete SINDAXEL

3. Ako používať SINDAXEL

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať SINDAXEL

6. Ďalšie informácie

Infúzny koncentrát SINDAXEL podáva iba zdravotnícky personál, ktorý zodpovie Vaše otázky, ktoré môžete mať po prečítaní tejto písomnej informácie pre používateľov.

1. ČO JE SINDAXEL A NA ČO SA POUŽÍVA

Liek SINDAXEL je určený na liečbu rôznych typov nádorových ochorení, napríklad:

Rakovina vaječníkov ( pokročilá alebo rozširujúca sa rakovina vaječníkov, zostatkový nádor >1 cm po laparotómii)

Buď ako úvodná liečba v kombinácii s liekom obsahujúcim platinu, cisplatina, alebo ako liečba druhej línie , keď sa neosvedčila liečba inými liekmi obsahujúcimi platinu.

Rakovina prsníka (liečba počiatočnej rakoviny prsníka po chirurgickom odstránení primárneho nádoru, pokročilá alebo rozširujúca sa rakovina prsníka)

Ako podporná terapia po liečbe antracyklínami a cyklofosfamidami (AC).

Ako úvodná liečba buď v kombinácii s liekmi patriacimi do skupiny známej ako antracyklíny u pacientov pre ktorých je vhodná antracyklínová liečba alebo liekom nazývaným trastuzumab.

U pacientov, u ktorých zlyhala štandardná liečba antracyklínmi, alebo u ktorých takáto liečba nepripadá do úvahy.

Určitý typ rakoviny pľúc (nemalobunkový karcinóm pľúc)

V kombinácii s cisplatinou na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc u pacientov, u ktorých nie je možné uskutočniť radikálny spôsob liečby (chirurgický výkon alebo ožiarenie).

2. SKÔR AKO POUŽIJETE SINDAXEL

Nepoužívajte SINDAXEL:

• keď ste precitlivený (alergický) na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek

SINDAXEL špeciálne ricínoleoylmakrogol-glycerol

• keď dojčíte

• keď máte výrazne zníženú funkciu pečene

• keď máte príliš nízky počet bielych krviniek (neutrofilné granulocyty). Tieto sú kontrolované nemocničným personálom.

• keď máte súčasne ťažkú , nezvládnuteľnú infekciu.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní SINDAXELU:

• ak spozorujete výraznú alergickú (precitlivelú) reakciu (napr. dýchavičnosť, nízky krvný tlak, opuch tváre alebo vyrážku)

• ak máte závažné zmeny v zložení krvi; Váš lekár Vám bude kontrolovať krvný obraz pred každým podaním SINDAXELU

• ak pocítite srdcové problémy počas podania SINDAXELU; Váš lekár skontroluje správnu funkciu Vášho srdca pred ďalším podaním SINDAXELU

• ak ste liečený(á) kombináciou liekov SINDAXEL a doxorubicín alebo trastuzumab; Vaša funkcia srdca bude vyšetrená pred liečbou i počas liečby

• ak sa u Vás vyskytne pretrvávajúci pocit tŕpnutia, mravenčenia alebo bolesť rúk a nôh (periférna neuropatia); dávka SINDAXELU má byť znížená

• pokiaľ máte hnačku počas alebo krátko po podaní SINDAXELU; môže sa jednať o zápal hrubého čreva. Váš lekár má zvážiť túto možnosť.

• pokiaľ sa u Vás zároveň robí ožarovanie pľúc alebo beriete gemcitabín; existuje zvýšené riziko výskytu zápalu pľúc (intersticiálna pneumónia)

- ak sa u Vás objaví tažký zápal slizníc ; dávkaSINDAXELU má byť znížená

- pacienti mužského pohlavia liečení SINDAXELOM nesmú počas liečby a 6 mesiacov po liečbe splodiť dieťa, pretože liečba môže spôsobiť vrodené poruchy.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi, pretože iné lieky môžu ovplyvniť liečbu SINDAXELOM. SINDAXEL sa môže používať spolu s cimetidínom (H₂ – antagonista).

Pri užívaní nasledujúcich liekov počas liečebného cyklu s paklitaxelom sa vyžaduje zvýšená pozornosť: erytromycín, rifampicín (antibiotiká), fluoxetín (antidepresívum), gemfibrozil (liek na znižovanie hladiny tukov), karbamazepín, fenytoín, fenobarbital (antiepileptiká), efavirenz a nevirapín a užívanie inhibítorov proteázy (liek na liečbu AIDS).

Ak sa SINDAXEL používa v kombinácii s cisplatinou, odporúča sa podávať paklitaxel pred cisplatinou.

Ak sa SINDAXEL používa v kombinácii s doxorubicínom, odporúča sa podávať paklitaxel po doxorubicíne

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo

Pred začatím liečby paklitaxelom povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná, ak si myslíte, že môžete byť tehotná, alebo ak zvažujete otehotnenie. Tak ako iné cytotoxické lieky, aj paklitaxel môže poškodiť Vaše dieťa, ak sa používa počas tehotenstva. Preto sa paklitaxel nesmie používať počas tehotenstva. Počas liečby paklitaxelom máte dbať na to, aby ste neotehotneli a okamžite po otehotnení informujte svojho ošetrujúceho lekára.

Dojčenie

Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka. Počas liečby SINDAXELOM nesmiete dojčiť.Čiže musíte prestať dojčiť počas celej liečby SINDAXELOM. Nezačínajte dojčiť znova, kým Vám lekár nepovie, že to je bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neskúmalo sa, či liečba SINDAXELOM ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá. SINDAXEL obsahuje alkohol (396 mg/ml), a preto by ste hneď po liečbe nemali viesť vozidlá ani obsluhovať stroje. Poraďte sa so svojím lekárom.

3. AKO UŽÍVAŤ SINDAXEL

SINDAXEL sa podáva pod dohľadom lekára, ktorý Vám môže poskytnúť ďalšie informácie.

Spôsob podávania

SINDAXEL sa najprv nariedi. Infúzny roztok pripravený na použitie sa potom podáva do cievy ako intravenózna infúzia (do žily z infúzneho stojana).

Dávkovanie

Váš Lekár Vám predpíše potrebnú dávku a určí počet dávok. Dávka závisí od typu a závažnosti liečenej rakoviny a od Vašej výšky a hmotnosti, z čoho lekár vypočíta povrch Vášho tela v štvorcových metroch (m²). Okrem toho sa zohľadnia výsledky Vašich krvných testov a Váš zdravotný stav.

V prípade potreby lekár upraví dávkovanie počas liečby.

Dávka sa bude podávať počas 3 alebo 24 hodín.

Pred každou liečbou SINDAXELOM môžete tiež dostať špecifickú predbežnú liečbu vo forme niekoľkých rôznych liekov (dexametazon a difenhydramín alebo chlorfeniramín a cimetidín alebo ranitidín). Táto predbežná liečba je potrebná na zabránenie vzniku závažných alergických reakcií (pozri časť 4. Možné vedľajšie účinky).

Ak máte nádor vaječníkov, ďalšia liečba často pozostáva z podávania protirakovinového lieku cisplatiny.

Ak máte nádor prsníka, tento liek sa môže kombinovať s trastuzumabom alebo doxorubicínom – tieto lieky sa podobne ako SINDAXEL používajú na liečbu rakoviny.

3. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Vedľajšie účinky sú uvedené podľa výskytu v nasledujúcej tabuľke:

Veľmi časté:	Viac ako 1 z 10 liečených pacientov
Časté:	Menej ako 1 z 10, ale viac ako 1 zo 100 liečených pacientov
Menej časté:	Menej ako 1 zo 100, ale viac ako 1 z 1 000 liečených pacientov
Zriedkavé:	Menej ako 1 z 1 000, ale viac ako 1 z 10 000 liečených pacientov
Veľmi zriedkavé:	Menej ako 1 z 10 000 liečených pacientov vrátane ojedinelých prípadov

Tak ako všetky lieky, SINDAXEL môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Infekcie a nákazy:	Veľmi časté: infekcia Menej časté : septický šok Zriedkavé: pneumónia, sepsa
Poruchy krvi a lymfatického systému:	Veľmi časté: útlm kostnej drene, neutropénia, anémia, trombocytopénia, leukopénia Veľmi zriedkav: akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm
Poruchy imunitného systému:	Veľmi časté: menej závažné reakcie precitlivenosti (najmä začervenanie a exantém) Menej časté: výrazné reakcie precitlivenosti vyžadujúce liečbu (napr. hypotenzia, angioneurotický edém, respiračný distres, generalizovaná urtikária) Zriedkavé: anafylaktické reakcie Veľmi zriedkavé: anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy:	Veľmi zriedkavé: anorexia
Psychické poruchy:	Veľmi zriedkavé:stav zmätenosti
Poruchy nervového systému:	Veľmi časté: neurotoxicita (najmä periférna neuropatia) Zriedkavé: motorická neuropatia (s výslednou menej závažnou distálnou slabosťou) Veľmi zriedkavé: autonómna neuropatia (s následkom paralytického ilea a ortostatickej hypotenzie), záchvaty grand mal, kŕče, encefalopatia, závraty, bolesť hlavy
Ochorenia oka:	Veľmi zriedkavé: poruchy zrakového nervu a/alebo zraku (scintilačný skotóm) najmä u pacientov, ktorým sa podávali vyššie dávky ako sú odporúčané
Poruchy ucha a vnútorného ucha:	Veľmi zriedkavé: strata sluchu, tinnitus, vertigo
Poruchy srdca:	Časté: bradykardia Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou, AV blok a synkopa, infarkt myokardu Veľmi zriedkavé: fibrilácia predsiení
Cievne poruchy:	Veľmi časté: hypotenzia Menej časté: hypertenzia, trombóza, tromboflebitída Veľmi zriedkavé: šok
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:	Zriedkavé: dyspnoe, pleurálna efúzia Veľmi zriedkavé: kašeľ
Gastrointestinálne poruchy:	Veľmi časté: nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal sliznice Veľmi zriedkavé: nepriechodnosť čriev, perforácia čriev, ischemická kolitída, mezenterická trombóza, pseudomembranózna kolitída, ezofagitída, zápcha, ascites, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest:	Veľmi zriedkavé: pečeňová nekróza, pečeňová encefalopatia
Poruchy kože a podkožného tkaniva:	Veľmi časté: alopécia Časté: prechodné a mierne zmeny na nechtoch a koži Zriedkavé: pruritus, exantém, erytém Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza, erythema multiforme, exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza (pacienti si počas liečby musia chrániť pokožku rúk a nôh pred slnkom)
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí:	Veľmi časté: artralgia, myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:	Časté: reakcie v mieste podania injekcie (vrátane lokalizovaného edému, bolestivosti, erytému, indurácie, občas môže extravazácia vyústiť až do celulitídy) Zriedkavé: asténia, pyrexia, dehydratácia
Vyšetrenia:	Časté: výrazné zvýšenie hodnôt AST (SGOT), výrazné zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy Menej časté: výrazné zvýšenie hodnôt bilirubínu

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi, zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ SINDAXEL

• Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

• Uchovávajte pri teplote do 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

• Po prvom otvorení a zriedený roztok (0,3-1,2 mg/ml) uchovávajte pri teplote do 25°C.

• Po prvom otvorení uchovávajte maximálne 28 dní.

• Po zriedení uchovávajte maximálne 27 hodín

• Nepoužívajte SINDAXEL po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na injekčnej liekovke a na krabičke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik zlikvidujú lieky, ktoré už viac nebudú potrebné. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo SINDAXELobsahuje

• Liečivo je paklitaxel. 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

• Ďalšie zložky sú bezvodý etanol, ricínomakrogol a kyselina citrónová

Ako vyzerá SINDAXELa obsah balenia

SINDAXELje číry, žltý, viskózny roztok.

Veľkosti balenia:

(30 mg) 5 ml injekčná liekovka

(100 mg) 16,7 ml injekčná liekovka

(300 mg) 50 ml injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjördur

Island

Výrobca

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L., 11 th Ion Mihalache Blvd., 011171 Bukuresť, Rumunsko

Actavis Italy S.p.A. – Nerviano Plant, Viale Pasteur 10, 20014 Nerviano (MI), Taliansko

Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená v októbri 2013.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Nasledujúce informácie obsiahnuté v časti 3. poskytujú praktické informácie o príprave/zaobchádzaní lieku.

Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu

Zaobchádzanie:Paklitaxel je cytotoxický protirakovinový liek a pri zaobchádzaní s ním je potrebná opatrnosť. Riedenie sa má vykonať v aseptických podmienkach, školeným personálom a na určenom mieste. Majú sa použiť vhodné rukavice. Zabrániť sa má kontaktu paklitaxelu s kožou a sliznicou.

Ak sa roztok paklitaxelu dostane do kontaktu s kožou, musí sa ihneď dôkladne omyť mydlom a vodou. Pri lokálnom kontakte sa pozorovalo brnenie, pálenie a začervenanie. Ak sa paklitaxel dostane do kontaktu so sliznicou, musí sa ihneď omyť vodou. Po vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

Príprava na podanie intravenóznou infúziou:Počas riedenia infúzneho koncentrátu sa na odber paklitaxelu z injekčných liekoviek nemajú používať pomôcky s ihlou na odber chemikálie alebo podobné pomôcky so špičkami, keďže môžu spôsobiť spľasnutie uzáveru injekčnej liekovky, čím by sa narušila sterilita roztoku. SINDAXEL ani po zriedení nesmie prísť do kontaktu s PVC materiálom obsahujúcim DEHP.

Pred podaním infúzie musí byť SINDAXEL riedený použitím aseptickej techniky. Liek SINDAXEL sa môže riediť s: 0.9% roztokom NaCl; 5% roztokom glukózy; 5% roztokom glukózy s 0,9% roztokom NaCl; 5% roztokom glukózy v Ringerovom roztoku. Konečná koncentrácia by sa mala pohybovať v rozmedzí od 0,3 do 1,2 mg/ml. Takto pripravené roztoky sú fyzikálne a chemicky stabilné do 24 hodín pri izbovej teplote (15 °C- 25°C) a izbovom osvetlení. Roztoky by nemali byť skladované v chladničke. Roztok po príprave môže byť ľahko opalizujúci, čo je spôsobené riediacimi zložkami. Liek SINDAXEL sa podáva intravenózne formou infúzie s použitím filtra v infúznej súprave (mikropórový filter s pórmi najviac 0,22 μm). Po použití tohto typu filtra neboli zistené žiadne zmeny v aktivite produktu.

Zriedkavo sa pozorovala precipitácia infúzie lieku SINDAXEL obvykle na konci 24 hodinového obdobia. Aby sa minimalizovalo riziko precipitácie, mal by sa SINDAXEL podávať čo najskôr po riedení, pričom treba zabrániť výraznej agitácii, vibrácii alebo trepaniu. Infúzna súprava by sa mala pred použitím prepláchnuť. Počas infúzie je potrebné pravidelne sledovať vzhľad roztoku a v prípade precipitácie by sa mala infúzia prerušiť.

Hneď po rozriedení sú pripravené infúzie určené len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek SINDAXEL by sa mal odstrániť podľa pravidiel pre zaobchádzanie s cytostatikami

Príloha č. 1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č. 2107/10414

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev. č. 2108/02717

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

SINDAXEL

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 fľaštička obsahuje 6 mg paclitaxelum v 1 ml infúzneho koncentrátu (30 mg/5 ml, 100 mg/16.7 ml alebo 300 mg/50 ml)

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Popis lieku: číry, mierne viskózny roztok, bezfarebný až slabožltý, bez makroskopických častíc

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.Terapeutické indikácie

Karcinóm ovária:

Pri primárnej chemoterapii ovariálneho karcinómu je SINDAXEL indikovaný u pacientok v pokročilom štádiu choroby alebo s reziduom nádorového tkaniva väčším ako 1 cm po predchádzajúcej laparotómii; v týchto prípadoch sa podáva v kombinácii s cisplatinou.

Pri sekundárnej chemoterapii karcinómu ovária sa SINDAXEL používa na terapiu metastázujúceho karcinómu ovária po zlyhaní štandardnej terapie liekmi obsahujúcimi platinu.

Karcinóm prsníka:

SINDAXEL je indikovaný na iniciálnu liečbu karcinómu prsníka v pokročilom štádiu a metastázujúceho karcinómu prsníka v kombinácii s trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou receptora HER-2 na úrovni 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia, pre ktoré antracyklín nie je vhodný ( pozri časti 4.4 a 5.1).

Ako samostatný liek sa SINDAXEL používa na liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka po zlyhaní predchádzajúcej štandartnej terapie prípravkami obsahujúcimi antracyklín, prípadne u pacientiek, pre ktoré nie je táto štandartná terapia antracyklínom vhodná.

Nemalobunkový karcinóm pľúc:

SINDAXEL je indikovaný v kombinácii s cisplatinou na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc u pacientov, u ktorých nie je možné uskutočniť radikálny spôsob liečby (chirurgický výkon alebo ožiarenie).

Údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto indikácii sú limitované, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Pred začatím liečby liekom SINDAXEL musí byť každý pacient premedikovaný glukokortikoidmi, H1-antihistaminikami a H2-antihistaminikami, aby nedošlo k silným hypersenzitívnym reakciám.

Podáva sa dexametazon 20 mg perorálne približne 12 hodín a potom ešte približne 6 hodín pred podaním lieku SINDAXEL alebo ekvivalentná dávka iného glukokortikoidu podávaného perorálne. 30-60 minút pred podaním lieku SINDAXEL sa podávajú H1-antihistaminiká (difenhydramín 50mg intravenózne alebo ekvivalentná dávka iného H1-antihistaminika) a 30-60 minút pred podaním lieku SINDAXEL sa podávajú H2-antihistaminiká (cimetidín 300 mg alebo ranitidín 50 mg intravenózne).

Liek SINDAXEL sa podáva intravenózne formou infúzie s použitím filtra v infúznej súprave s mikropórovým filterom s pórmi najviac 0,22 μm (pozri časť 6.6).

Primárna liečba karcinómu ovária:

Napriek tomu, že sa skúšajú ďalšie dávkovacie schémy, odporúča sa podávať SINDAXEL v kombinácii s cisplatinou. Podľa dĺžky podávania infúzie sa aplikujú dve dávky lieku SINDAXEL: odporúčaná dávka lieku SINDAXEL je 175 mg/m² podávaná i.v. počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m²každé tri týždne, alebo dávka 135 mg/m² lieku SINDAXEL podávaná 24 hodinovou infúziou s následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m²a trojtýždňovým odstupom medzi jednotlivými cyklami (pozri časť 5.1).

Sekundárna liečba karcinómu ovária a karcinómu prsníka:

Odporúčaná dávka lieku SINDAXEL je 175 mg/m², aplikovaná intravenóznou infúziou počas 3 hodín s prestávkou tri týždne medzi jednotlivými cyklami.

Primárna liečba karcinómu prsníka:

Pri kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka lieku SINDAXEL 175 mg/m²podávaná i.v. počas 3 hodín s trojtýždňovým odstupom medzi jednotlivými cyklami (pozri časť 5.1). SINDAXEL je možné podať jeden deň po prvej dávke trastuzumabu, prípadne hneď po ďalších dávkach trastuzumabu, ak bola predchádzajúca dávka trastuzumabu dobre tolerovaná (presné údaje o dávkovaní trastuzumabu sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku Herceptin®).

Sekundárna liečba karcinómu prsníka:

Odporúčaná dávka lieku SINDAXEL je 175 mg/m²podávaná počas 3 hodín s trojtýždňovým odstupom medzi jednotlivými cyklami.

Liečba pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc:

Odporúčané dávkovanie lieku SINDAXEL je 175 mg/m²podávaných počas 3 hodín intravenóznou infúziou s následným podávaním platinového cytostatika 80 mg/m² i.v., s prestávkou tri týždne medzi jednotlivými cyklami.

Ďalšie dávky lieku SINDAXEL by mali závisieť od individuálnej znášanlivosti pacientami.

Ďalšia dávka lieku SINDAXEL sa nesmie podať ak je počet neutrofilov nižší ako 1,5x10⁹/l (1500 buniek/mm³ ) a počet krvných doštičiek nižší ako 100x10⁹/l (100 000 trombocytov/mm³ ). Pacientom s ťažkou neutropéniou (menej ako 500 neutrofilov/mm³viac ako 7 dní) alebo s ťažkou periférnou neuropatiou sa pri opakovanom podávaní dávka zníži o 20% (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie pečene:

Nie sú dostupné adekvátne údaje týkajúce sa doporučeného dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.4 a 5.2). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

4.3.Kontraindikácie

Liek SINDAXEL je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú v anamnéze reakciu precitlivenosti na paklitaxel alebo na niektoré iné zložky lieku, zvlášť na polyoxyetylovaný ricínový olej;

Liek SINDAXEL je kontraindikovaný u pacientov s neutropéniou ak obsah neutrofilov je < 1,5 x 10⁹l a trombocytopéniou ak počet trombocytov je < 100 x 10⁹l

Liek SINDAXEL je kontraindikovaný v gravidite a počas laktácie.

4.4. Špeciálne upozornenia

SINDAXEL sa môže podávať len pod kontrolou skúseného lekára, kvalifikovaného pre podávanie cytostatík. Môžu nastať ťažké reakcie precitlivenosti, preto by malo byť k dispozícii primerané pomocné diagnostické a terapeutické vybavenie.

Každému pacientovi sa pred vlastným podaním lieku SINDAXEL musí podať premedikácia glukokortikoidmi, H1-antihistaminikami a H2-antihistaminikami.

Ak sa liek SINDAXEL podáva v kombinácii s cisplatinou, je potrebné aplikovať cisplatinu až po infúzii lieku SINDAXEL.

Výrazné reakcie precitlivenosti(dyspnoe, hypotenzia vyžadujúca si liečbu, angioneurotický edém a generalizovaná urtikária) sa vyskytli zriedka u pacientov liečených paklitaxelom, v prípade, že im bola podaná správna premedikácia. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. Ak sa vyskytne vážna hypersenzitívna reakcia je potrebné okamžite prerušiť podávanie infúzie lieku SINDAXEL, začať symptomatickú liečbu a liek SINDAXEL u pacienta viac nepodávať.

Útlm kostnej drene. Predovšetkým neutropénia predstavuje hlavný toxický prejav limitujúci dávkovanie. Počas liečby liekom SINDAXEL je potrebné často monitorovať krvný obraz. Ďalšia dávka lieku SINDAXEL sa nesmie podať pokiaľ počet neutrofilov nepresiahne hodnotu 1,5 x 10⁹l a počet trombocytov 100 x 10⁹l.

Ťažké poruchy konduktivity v srdcovom svalesa objavili zriedkavo. Ak sa tieto príznaky objavia, je potrebné začať primeranú liečbu. Pri opakovanej liečbe liekom SINDAXEL je potrebné priebežne monitorovať EKG. Počas podávania lieku SINDAXEL bola pozorovaná hypotenzia, hypertenzia a bradykardia. Pacienti sú obvykle asymptomatickí a vo všeobecnosti nevyžadujú liečbu. U všetkých pacientov sa odporúča počas prvých hodín infúzie lieku SINDAXEL monitorovanie základných životných funkcií. Vážne kardiovaskulárne komplikácie sa objavili častejšie u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc ako u chorých s karcinóm prsníka alebo ovárií.

Pri podávaní lieku SINDAXEL v kombinácii s trastuzumabom počas iniciálnej liečby metastázujúceho karcinómu prsníka majú sa starostlivo monitorovať funkcie srdca. U pacientok, u ktorých liečba touto kombináciou prichádza do úvahy, je potrebné vykonať vyšetrenie srdca vrátane anamnézy, celkové fyzikálne vyšetrenie, EKG, echokardiogram a/alebo vyšetrenie zobrazovacou metódou MUGA. Funkcie srdca sa majú monitorovať aj počas liečby (napr. v trojmesačných intervaloch). Monitorovanie pomôže identifikovať pacientov, u ktorých sa vyvíja kardiálna dysfunkcia. U pacientov s prejavujúcou sa asymptomatickou kardiálnou dysfunkciou je vhodné častejšie monitorovanie (napr. v intervale 6 - 8 týždňov). Ak sa objaví trvajúci pokles ľavej ventrikulárnej ejekčnej frakcie, ktorý je naďalej asymtomatický, má lekár zvážiť pomer riziko-prínos. Presné údaje sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku Herceptin®.

Periférne neuropatie sú síce časté, ale ťažké zmeny sú pozorované zriedka. Ak sa objavia, odporúča sa znížiť všetky ďalšie dávky lieku SINDAXEL o 20%.

U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc a karcinómom ovária, ktorí sú liečení v prvej línii liekom SINDAXEL v kombinácii s cisplatinou, sa pozoruje zvýšená incidencia ťažkej neurotoxicity v porovnaní s monoterapiou liekom SINDAXEL.

U pacientok s adjuvantnou liečbou karcinómu prsníka, ktoré dostávajú liek SINDAXEL po liečbe antracyklínom a cyklofosfamidom sa častejšie vyskytuje ťažká neurotoxicita ako u pacientok, ktoré sú liečené len antracyklínom a cyklofosfamidom (pozri. časť 4.8).

U pacientov s poškodením funkciepečene môžu mať zvýšené riziko toxicity, obzvlášť myelosupresie stupňa III-IV. Nie je známe, či by sa toxicita lieku SINDAXEL zvýšila, keď sa podáva ako 3 hodinová infúzia pacientom s mierne abnormálnou funkciou pečene. Ak sa infúzia podáva dlhšie, môže sa zvýšenie myelosupresie prejaviť u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie pečene. Pacienti musia byť starostlivo monitorovaní na vývoj hlbokej myelosupresie (pozri časť 4.2). Nie sú dostupné adekvátne údaje týkajúce sa doporučeného dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.4 a 5.2). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

SINDAXEL môže mať vplyv na CNS, pretože obsahuje alkohol (396 mg/ml).

Pri aplikácii lieku SINDAXEL treba zabrániť intraarteriálnej aplikácii, pretože pri testovaní na zvieratách boli po nej pozorované ťažké tkanivové reakcie.

Zriedkavo bola zaznamenaná pseudomembranózna kolitída, predovšetkým u pacientov, ktorí neboli súčasne liečený antibiotikami.Táto reakcia sa má zvážiť pri diferenciálnej diagnóze ťažkých alebo pretrvávajúcich hnačiek počas liečby paklitaxelom alebo krátko po jej ukončení.

SINDAXEL v kombinácii s ožarovaním pľúc môže prispieť k vzniku intersticiálnej pneumónie bez ohľadu na časový sled oboch zákrokov.

4.5. Liekové a iné interakcie

Klírens paklitaxelu neovplyvňuje premedikácia cimetidínom.

Pri primárnom liečení karcinómu ovária sa odporúča podať liek SINDAXEL pred aplikáciou cisplatiny. V takomto prípade je miera bezpečnosti lieku SINDAXEL (resp. frekvencia a závažnosť jeho nežiaducich účinkov) aplikáciou cisplatiny nezmenená. Ak sa liek SINDAXEL aplikuje až po cisplatine, objavuje sa ťažší útlm kostnej drene a klírens paklitaxelu je znížený o 20%.

Metabolizmus paklitaxelu katalyzujú izoenzýmy CYP2C8 a CYP3A4 cytochrómu P450. Klinické štúdie potvrdili, že paklitaxel je u ľudí metabolizovaný izoenzýmom CYP2C8 na 6α-hydroxypaklitaxel. Doteraz sa nezistili klinicky relevantné interakcie medzi paklitaxelom a inými CYP2C8 substrátmi. Súčasné podávanie ketokonazolu, známeho inhibítora CYP3A4, neinhibuje elimináciu paklitaxelu u pacientov; oba prípravky sa môžu podávať súčasne bez zmeny dávkovania. Ďalšie údaje o potencionálnych liekových interakciách medzi paklitaxelom a inými CYP3A4 inhibítormi sú limitované.

Je potrebná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní lieku SINDAXEL so substrátmi alebo inhibítormi izoenzýmu CYP3A4.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie

Pokusy s liekom SINDAXEL na králikoch preukázali embryotoxicitu a fetotoxicitu a u potkanov zníženie fertility.

Nie sú dostupné informácie o podávaní lieku SINDAXEL u gravidných žien. Pretože liek môže spôsobiť poškodenie plodu, je počas gravidity kontraindikovaný. Ženy vo fertilnom veku je potrebné upozorniť, aby sa antikoncepciou chránili pred otehotnením počas liečby liekom SINDAXEL a aby v prípade otehotnenia o tomto ihneď informovali lekára.

Počas liečby liekom SINDAXEL sa nesmie dojčiť, keďže nie je známe, či sa SINDAXEL vylučuje materským mliekom.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

SINDAXEL nemá vplyv na riadenie a obsluhu strojov a vozidiel. Pacienti by však mali byť upozornení na skutočnosť, že liek SINDAXEL obsahuje alkohol.

4.8. Nežiaduce účinky

Častosť a závažnosť nežiaducich účinkov je vo všeobecnosti podobná u pacientov s karcinómom ovárií, prsníka a pľúc liečených liekom SINDAXEL. Ak sa liek SINDAXEL podáva odporúčaným spôsobom v odporúčaných dávkach, je dobre tolerovaný a nepozorovali sa toxické účinky podmienené vekom.

Najčastejším nežiaducim účinkom lieku SINDAXEL je útlm kostnej drene. Ďalej sa u 28 % pacientov vyskytli prípady ťažkej neutropénie ((< 0,5 x 10⁹/l - nebola však sprevádzaná horúčkovitými stavmi. Len u 1 % pacientov pretrvávala 7 dní alebo dlhšie.

U niektorých pacientov sa vyskytli infekčné príhody, trombocytopéniavznikla u 11 % pacientov a u 3 % pacientov dosiahol pokles trombocytov aspoň raz hodnotu nižšiu ako 50x10⁹/l.

Anémia sa prejavila u 64 % pacientov, ale len u 6 % bola závažná (koncentrácia Hb menšia ako 80 g/l). Výskyt a závažnosť anémie bola závislá na východiskových hodnotách hemoglobínu pred liečbou.

Neurotoxicita,predovšetkým periférna neuropatia, je častejšia a vážnejšia pri dávkovaní 175 mg/m²v trojhodinovej infúzii (neurotoxicita v 85%, v 15% ťažká) ako pri dávkovaní 135 mg/m² v 24 hodinovej infúzii (periférna neuropatia v 25%, v 3% ťažká) pri kombinácii lieku SINDAXEL s cisplatinou. U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc a ovariálnym karcinómom, ktorí boli liečení liekom SINDAXEL v trojhodinovej infúzii s následným podaním cisplatiny bol výskyt ťažkej neurotoxicity zreteľne vyšší. Periférna neuropatia sa môže objaviť už po prvom cykle a môže sa zhoršovať pri opakovaných dávkach lieku SINDAXEL. V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia príčinou prerušenia liečby liekom SINDAXEL. Senzorické príznaky sa zmiernili alebo úplne vymizli po niekoľko mesačnom prerušení podávania lieku SINDAXEL. Pre-existujúca neuropatia pred začatím liečby ako dôsledok predchádzajúcej terapie nepredstavuje kontraindikáciu pre liečbu liekom SINDAXEL.

Artralgie alebo myalgie sa objavili u 60 % pacientov, ťažké príznaky boli u 13 % pacientov.

Výrazné reakcie precitlivenosti s možnými fatálnymi dôsledkami (definované ako hypotenzia vyžadujúca terapiu, angioneurotický edém, stav dušnosti vyžadujúci bronchodilatačnú liečbu, generalizovaná urtikária) sa vyskytli u menej ako 1% pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo všetkých uskutočnených cyklov) sa vyvinuli menej významné reakcie precitlivenosti, hlavne začervenanie a vyrážky, ktoré nevyžadovali terapiu, ani nebránili pokračovaniu terapie liekom SINDAXEL.

Reakcie v mieste podaniapočas intravenóznej aplikácie sa môže v priebehu infúzie prejaviť miestnym edémom, bolestivosťou, erytémom a induráciou, niekedy aj extravazáciou s následnou celulitídou. Odlupovanie a/alebo peeling kože bol zaznamenaný, niekedy vo vzťahu k extravazácii. Diskolorácia kože sa môže tiež vyskytnúť. Zriedkavo boli zaznamenané prípady lokálnej reakcie v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom mieste, tzv. "recall". Špecifická terapia extravazácie nie je v súčasnosti známa.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky súvisiace s podávaním samotného lieku SINDAXEL formou trojhodinovej infúzie pacientom s metastázujúcimi nádormi. Nežiaduce účinky nie sú uvádzané podľa závažnosti.

Frekvencia výskytu nižšie uvedených nežiaducich účinkov je definovaná nasledovným spôsobom: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Infekcie a nákazy:	Veľmi časté: infekcia Menej časté : septický šok Zriedkavé: pneumónia, sepsa
Poruchy krvi a lymfatického systému:	Veľmi časté: útlm kostnej drene, neutropénia, anémia, trombocytopénia, leukopénia Veľmi zriedkav: akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm
Poruchy imunitného systému:	Veľmi časté: menej závažné reakcie precitlivenosti (najmä začervenanie a exantém) Menej časté: výrazné reakcie precitlivenosti vyžadujúce liečbu (napr. hypotenzia, angioneurotický edém, respiračný distres, generalizovaná urtikária) Zriedkavé: anafylaktické reakcie Veľmi zriedkavé: anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy:	Veľmi zriedkavé: anorexia
Psychické poruchy:	Veľmi zriedkavé:stav zmätenosti
Poruchy nervového systému:	Veľmi časté: neurotoxicita (najmä periférna neuropatia) Zriedkavé: motorická neuropatia (s výslednou menej závažnou distálnou slabosťou) Veľmi zriedkavé: autonómna neuropatia (s následkom paralytického ilea a ortostatickej hypotenzie), záchvaty grand mal, kŕče, encefalopatia, závraty, bolesť hlavy
Ochorenia oka:	Veľmi zriedkavé: poruchy zrakového nervu a/alebo zraku (scintilačný skotóm) najmä u pacientov, ktorým sa podávali vyššie dávky ako sú odporúčané
Poruchy ucha a vnútorného ucha:	Veľmi zriedkavé: strata sluchu, tinnitus, vertigo
Poruchy srdca:	Časté: bradykardia Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou, AV blok a synkopa, infarkt myokardu Veľmi zriedkavé: fibrilácia predsiení
Cievne poruchy:	Veľmi časté: hypotenzia Menej časté: hypertenzia, trombóza, tromboflebitída Veľmi zriedkavé: šok
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:	Zriedkavé: dyspnoe, pleurálna efúzia Veľmi zriedkavé: kašeľ
Gastrointestinálne poruchy:	Veľmi časté: nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal sliznice Veľmi zriedkavé: nepriechodnosť čriev, perforácia čriev, ischemická kolitída, mezenterická trombóza, pseudomembranózna kolitída, ezofagitída, zápcha, ascites, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest:	Veľmi zriedkavé: pečeňová nekróza, pečeňová encefalopatia
Poruchy kože a podkožného tkaniva:	Veľmi časté: alopécia Časté: prechodné a mierne zmeny na nechtoch a koži Zriedkavé: pruritus, exantém, erytém Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza, erythema multiforme, exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza (pacienti si počas liečby musia chrániť pokožku rúk a nôh pred slnkom)
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí:	Veľmi časté: artralgia, myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:	Časté: reakcie v mieste podania injekcie (vrátane lokalizovaného edému, bolestivosti, erytému, indurácie, občas môže extravazácia vyústiť až do celulitídy) Zriedkavé: asténia, pyrexia, dehydratácia
Vyšetrenia:	Časté: výrazné zvýšenie hodnôt AST (SGOT), výrazné zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy Menej časté: výrazné zvýšenie hodnôt bilirubínu

Kombinovaná liečba

Nasledujúce údaje sú prevzaté z dvoch rozsiahlych štúdií primárnej chemoterapie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina), plánované analýzy podskupiny primárnej liečby metastázujúceho karcinómu prsníka (paklitaxel + trastuzumab) a z dvoch štúdií fázy III liečby pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (paklitaxel + cisplatina) (pozri časť 5.1).

V primárnej liečbe karcinómu ovária formou trojhodinovej infúzie sa vyskytla neurotoxicita, artralgia/myalgia a hypersenzitivita častejšie a závažnejšieho charakteru u pacientov liečených paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u pacientov liečených cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny. Myelosupresia sa zdala byť menej častá a menej závažná pri liečbe paklitaxelom formou trojhodinovej infúzie s následným podaním cisplatiny v porovnaní s cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny.

Pri podávaní paklitaxelu v kombinácii s trastuzumabom formou trojhodinovej infúzie pri primárnej liečbe pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka boli zaznamenané nasledujúce nežiaduce účinky (bez ohľadu na vzťah s paklitaxelom alebo trastuzumabom) častejšie ako pri podaní samotného paklitaxelu: zlyhanie srdca (8% v porovnaní s 1%), infekcie (46% v porovnaní s 27%), zimnica (42% v porovnaní s 4%), horúčka (47% v porovnaní s 23%), kašeľ (42% v porovnaní s 22%), exantém (39% v porovnaní s 18%), artralgia (37% v porovnaní s 21%), tachykardia (12% v porovnaní s 4%), hnačka (45% v porovnaní s 30%), hypertónia (11% v porovnaní s 3%), epistaxia (18% v porovnaní s 4%), akné (11% v porovnaní s 3%), herpes simplex (12% v porovnaní s 3%), náhodné poranenia (13% v porovnaní s 3%), nespavosť (25% v porovnaní s 13%), rinitída (22% v porovnaní s 5%), sinusitída (21% v porovnaní s 7%) a reakcie v mieste podania injekcie (7% v porovnaní s 1%). Niektoré rozdiely vo frekvencii výskytu môžu byť spôsobené rozdielnou dĺžkou liečby a vyšším počtom pacientov liečených kombináciou paklitaxel /trastuzumab v porovnaní s podávaním samotného paklitaxelu. Častosť výskytu závažných reakcií pri terapii kombináciou paklitaxel /trastuzumab a pri terapii samotným paklitaxelom bola približne rovnaká.

Podávanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom pacientom, ktorí boli v minulosti liečený antracyklínom vyústilo do vyššej frekvencie a závažnosti výskytu srdcových dysfunkcií v porovnaní s pacientami liečenými iba paklitaxelom (NYHA trieda I/II 10% v porovnaní s 0%; NYHA trieda III/IV 2% v porovnaní s 1%) a zriedkavo súviselo s fatálnym priebehom (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku pre trastuzumab). S výnimkou týchto zriedkavých prípadov pacienti reagovali na vhodnú liečbu.

Kongestívne zlyhanie srdcasa vyskytlo pri terapii kombináciou paklitaxel /doxorubicín u pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka bez predchádzajúcej liečby a chemoterapie.

Radiačná pneumóniasa vyskytla u pacientov súčasne liečených rádioterapiou.

4.9. Predávkovanie

Pri predávkovaní liekom SINDAXEL nie je známe žiadne antidotum. Medzi primárne komplikácie pri predávkovaní patrí: útlm kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:cytostatikum

ATC kód: L01CD01, rastlinné alkaloidy a iné prírodné látky, taxány, paklitaxel

Paklitaxel podporuje tvorbu mikrotubulov z tubulínových dimérov. Vytvorené mikrotubuly stabilizuje tým, že zabraňuje ich depolymerizácii. Tak potláča normálnu dynamickú reorganizáciu vnútrobunkovej sústavy mikrotubulov, ktorá je esenciálna pre životné funkcie bunky. Paklitaxel taktiež vyvoláva abnormálne usporiadanie mikrotubulov počas bunkového cyklu a vedie k vzniku mnohonásobných mikrotubulárnych pseudoastier pri mitóze. Tieto mechanizmy sú podkladom protinádorového účinku paklitaxelu.

V primárnej liečbe karcinómu ovária bola účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotená v dvoch veľkých, randomizovaných, kontrolovaných (vs.cyklofosfamid 750 mg/m²/ cisplatina 75 mg/m²) štúdiách. V štúdii s viac ako 650 pacientkami s primárnym ovariálnym karcinómom v štádiu II_b-c, III alebo IV liečených paklitaxelom (175 mg/m²/3 hod) v maximálne 9 liečebných cykloch s následným podaním cisplatiny (75 mg/m²) alebo kontrolného lieku. Druhá veľká štúdia hodnotila maximálne 6 cyklov terapie paklitaxelom (135 mg/m²/ počas 24 hod) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m²) alebo kontrolného lieku, ktorá zahŕňala viac ako 400 pacientok s primárnym karcinómom ovária v III./IV. štádiu s reziduálnym nálezom 1 cm po laparotómii alebo so vzdialenými metastázami. Napriek tomu, že oba režimy podávania paklitaxelu neboli priamo porovnávané, pacientky liečené kombináciou paklitaxel/cisplatina mali vyššiu mieru odpovede, vykazovali dlhší čas do progresie a dlhší čas prežívania v porovnaní so štandardnou terapiou.

Zvýšená neurotoxicita, ataralgia/myalgia ale redukcia myelosupresie bola sledovaná u pacientok s pokročilým karcinómom ovária liečených 3 hodinovou infúziou paklitaxel/cisplatina v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali cyklofosfamid/cisplatina.

Pri primárnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka bola hodnotená účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxel a Herceptin v plánovanej analýze podskupiny (pacientky s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré boli liečené v predchádzajúcej adjuvantnej terapii antracyklínmi) štúdie. Účinnosť lieku Herceptin v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré neboli liečené predchádzajúcou adjuvantnou terapiou antracyklínmi nebola preukázaná. Kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg, potom 2 mg/kg týždenne) a paklitaxelu (175 mg/m²) v trojhodinovej infúzii v trojtýždňových intervaloch bola porovnávaná s liečbou samotným paklitaxelom (175 mg/m²) v trojhodinovej infúzii v trojtýždňových intervaloch u 188 pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých sa prejavila výrazna expresia HER2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia) a už absolvovali terapiu antracyklínmi. Paklitaxel bol podávaný v trojtýždňovom intervale minimálne v šiestich cykloch, zatiaľ čo trastuzumab bol podávaný jedenkrát týždenne až do progresie ochorenia. Štúdia preukázala výrazný prínos kombinácie paklitaxel/trastuzumab s prihladnutím na čas do progresie (6,9 mesiaca v porovnaním s 3,0 mesiaca), miera odpovede na liečbu (41% v porovnaní s 17%) a dĺžku trvania odpovede (10,5 v porovnaní s 4,5 mesiaca) v porovnaní s podávaním samotného paklitaxelu. Medzi najvýznamnejšie prípady toxicity sledované pri kombinácii paklitaxel /trastuzumab patrila srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

Pri liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc bolo hodnotené podávanie paklitaxelu v dávke 175 mg/m²s následným podaním cisplatiny 80 mg/m² v dvoch klinických štúdiách vo fáze III pacientom s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (367 pacientov). Obidve štúdie boli randomizované, v jednom prípade sa porovnávala uvedená liečba cisplatinou 100 mg/m², v druhom prípade tenipozidom s následným podaním cisplatiny 100 mg/m² (367 pacientov v porovnávajúcej skupine). Výsledky boli v oboch prípadoch podobné. U primárneho výsledku, ktorým bola mortalita, sa nezistili signifikantné rozdiely medzi vetvou zahŕňajúcou paklitaxel a porovnávajúcim režimom (medián prežívania pre vetvu bol 8,1 a 9,5 mesiacov v skupine užívajúcej paklitaxel a 8,6 a 9,9 mesiacov v porovnávajúcej skupine). Ani u ukazovateľov prežitia bez progresie neboli zistené významné rozdiely medzi obidvoma spôsobmi terapie. V oblasti miery odpovede na liečbu bol zaznamenaný významný prínos. Výsledky ukazovateľov kvality života poukazujú na to, že liečba liekom paklitaxel spôsobuje menšiu stratu chuti do jedla a nižší výskyt periférnej neuropatie (p0,008).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní paklitaxelu pokles plazmatickej koncentrácie paklitaxelu sleduje bifázickú krivku.

Farmakokinetické parametre paklitaxelu boli zisťované po trojhodinových a 24hodinových infúznych dávkach 135 a 175 mg/m². Eliminačný polčas sa pohybuje medzi 3,0 až 52,7 hodín, hodnoty celkového klírensu sú medzi 11,6 až 24,0 l/h/m². Celkový klírens sa pri vyšších plazmatických hladinách paklitaxelu znižuje.

Hodnota distribučného objemu sa za rovnovážneho stavu pohybuje medzi 198 až 688 l/ m², čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii, respektíve väzbe na tkanivá. Pri trojhodinovej infúzii so zvyšujúcimi sa dávkami sa hladiny v krvi nezvyšovali lineárne s dávkami. Pri 30 % zvýšení dávky zo 135 mg/m²na 175mg/m²sa maximálna koncentrácia zvýšila o 75 , plocha AUC o 81 %.

Po systémovom podaní paklitaxelu bola individuálna variabilita farmakokinetiky minimálna.

Neboli zaznamenané prípady kumulácie paklitaxelu pri opakovaných podávaniach.

Štúdie in vitroukázali, že na proteíny ľudského séra sa viaže 89-98 % látky. Cimetidín, ranitidín, dexametazon ani difenhydramín väzbu paklitaxelu na bielkoviny neovplyvňujú.

Močom sa vylúči 1,3 – 12,6 % podanej dávky v nezmenenej forme, čo svedčí o rozsiahlom extrarenálnom klírense látky. Hlavné eliminačné mechanizmy paklitaxelu sú pravdepodobne metabolizmus v pečeni a vylučovanie žlčou.

Paklitaxel sa primárne metabolizuje enzymatickým systémom cytochrómu P450. Najvýznamnejšie metabolity sú hydroxylované produkty. Tvorbu 6α-hydroxypaklitaxelu, 3´-p-hydroxypaklitaxelu a 6α-,3´-p- dihydroxypaklitaxelu katalyzujú izoenzýmy CYP2C8 , 3A4 a oba enzými 2C8 a 3A4.

Vplyv renálneho a pečeňového poškodenia na farmakokinetiku paklitaxelu pri trojhodinovej infúzii nebol dostatočne preštudovaný. Farmakokinetické parametre získané u hemodializovaného pacienta po trojhodinovej infúzii paklitaxelu v dávke 135 mg/m²boli podobné parametrom získaným u nedialyzovaných pacientov.

Pri použití lieku SINDAXEL v kombinácii s inými liekmi si, prosím, preštudujte Súhrn charakteristických vlastností lieku pre cisplatinu alebo trastuzumab, kde sú uvádzané údaje o použití týchto liekov.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénne účinky lieku SINDAXEL neboli študované. Vzhľadom na mechanizmus účinku je SINDAXEL potenciálne karcinogénny a genotoxický liek. Mutagenicita lieku SINDAXEL sa potvrdila v in vitro a in vivo testoch u cicavcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Acidum citricum , ricinomakrogolum 1750, ethanolum anhydricum.

6.2. Inkompatibility

Infúzne sady obsahujúce PVC komponenty by sa nemali používať, pretože kontakt s ricinomakrogolom 1750môže uvoľniť DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalát]. Preto sa má roztok skladovať v injekčných liekovkách alebo sklenených ampulkách, prípadne v plastových vreckách na infúziu (polypropylén, polyolefín) a má sa podávať pomocou polyetylénových infúznych sád. Preto SINDAXEL ani po zriedení nesmie prísť do kontaktu s PVC materiálom obsahujúcim DEHP.

6.3. Čas použiteľnosti

36 mesiacov.

Po prvom otvorení maximálne 28 dní.

Po zriedení maximálne 27 hodín.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

V originálnom balení.

Po prvom otvorení a zriedený roztok (0,3-1,2 mg/ml) uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Obal: papierová škatuľa obsahujúca injekčnú fľaštička z bezfarebného skla, bromobutylovú zátku, hliníkovú čiapočku a písomnú informáciu pre používateľov.

Balenie: 1 x 30 mg/5 ml

1 x 100 mg/16,7 ml

1 x 300 mg/50 ml

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Prípravu roztoku na infúziu by mal vykonávať iba odborný personál so skúsenosťou manipulácie s cytotoxickými prípravkami.

Príprava roztoku sa musí vykonávať na špeciálnych miestach personálom s vhodným ochranným oblečením. V prípade kontaktu s liekom sa postihnuté miesto musí umyť mydlom pod silným prúdom vody.

Všetky nástroje, prázdne fľaštičky, ako aj oblečenie použité pri príprave roztoku sa zabalia do dvojitých polyetylénových vreciek, ktoré sa spopolnia pri 1100°C.

V prípade rozliatia sa kontaminovaná plocha musí prekryť savým materiálom a môže sa ošetriť 5% hydroxidom sodným. Použitý materiál sa zozbiera v dvojitých polyetylénových vreckách, ktoré sa spopolnia pri 1100°C počas minimálne 1 sekundy. Nakoniec sa kontaminované miesto umyje dostatočným množstvom vody.

Príprava a spôsob intravenózneho podania:

Pred podaním infúzie musí byť SINDAXEL riedený použitím aseptickej techniky. Liek SINDAXEL sa môže riediť s: 0,9% roztokom NaCl; 5% roztokom glukózy; 5% roztokom glukózy s 0,9% roztokom NaCl; 5% roztokom glukózy v Ringerovom roztoku. Konečná koncentrácia by sa mala pohybovať v rozmedzí od 0,3 do 1,2 mg/ml. Takto pripravené roztoky sú fyzikálne a chemicky stabilné do 24 hodín pri izbovej teplote (15 °C- 25°C) a izbovom osvetlení. Roztoky by nemali byť skladované v chladničke. Roztok po príprave môže byť ľahko opalizujúci, čo je spôsobené riediacimi zložkami. Liek SINDAXEL sa podáva intravenózne formou infúzie s použitím filtra v infúznej súprave (mikropórový filter s pórmi najviac 0,22 μm). Po použití tohto typu filtra neboli zistené žiadne zmeny v aktivite produktu.

Zriedkavo sa pozorovala precipitácia infúzie lieku SINDAXEL obvykle na konci 24 hodinového obdobia. Aby sa minimalizovalo riziko precipitácie, mal by sa SINDAXEL podávať čo najskôr po riedení, pričom treba zabrániť výraznej agitácii, vibrácii alebo trepaniu. Infúzna súprava by sa mala pred použitím prepláchnuť. Počas infúzie je potrebné pravidelne sledovať vzhľad roztoku a v prípade precipitácie by sa mala infúzia prerušiť.

Aby sa minimalizovalo pôsobenie DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalát] na pacientov nemali by sa používať infúzne sady obsahujúce PVC komponenty. Preto sa má roztok skladovať v injekčných liekovkách alebo sklenených ampulkách, prípadne v plastových vreckách na infúziu (polypropylén, polyolefín) a má sa podávať pomocou polyetylénových infúznych sád. Liek SINDAXEL nesmie prísť do kontaktu s PVC materiálom.

6.7. Podmienky a spôsob likvidácie nepoužitého lieku

Nepoužitý liek SINDAXEL by sa mal odstrániť podľa pravidiel pre zaobchádzanie s cytostatikami uvedenými v časti 6.6.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjördur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0139/03-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

9.5.2003

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXT

Február 2009