Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04546 - Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

^{SINGULAIR 4 mg granulát}

^montelukast

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako Vaše dieťa začne užívať tento liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vášmu dieťaťu. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vaše dieťa.

• Ak začne Vaše dieťa pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je SINGULAIR a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete SINGULAIR

3. Ako užívať SINGULAIR

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať SINGULAIR

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE SINGULAIR A NA ČO SA POUŽÍVA

SINGULAIR je antagonista leukotriénového receptora, ktorý blokuje látky nazývané leukotriény. Leukotriény spôsobujú zúženie a opuch dýchacích ciest v pľúcach. Blokádou leukotriénov SINGULAIR zlepšuje príznaky astmy a pomáha kontrolovať astmu.

Lekár predpísal Vášmu dieťaťu na liečbu astmy SINGULAIR, ktorý pomáha predchádzať astmatickým príznakom počas dňa a noci.

• SINGULAIR sa používa na liečbu pacientov vo veku 6 mesiacov až 5 rokov, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní svojou liečbou a potrebujú dodatočnú terapiu.

• SINGULAIR sa tiež môže použiť ako alternatívna liečba k inhalačným kortikosteroidom u pacientov vo veku 2 až 5 rokov, ktorí v poslednej dobe neužívali na astmu perorálne (ústami užívané) kortikosteroidy a u ktorých sa preukázalo, že nie sú schopní používať inhalačné kortikosteroidy.

• SINGULAIR tiež pomáha u pacientov vo veku 2 roky a starších zabrániť zúženiu dýchacích ciest vyvolaných námahou.

Váš lekár určí, ako sa má SINGULAIR užívať v závislosti od príznakov a závažnosti astmy u Vášho dieťaťa.

Čo je astma?

Astma je dlhodobé ochorenie.

Astma zahŕňa:

• sťažené dýchanie v dôsledku zúžených dýchacích ciest. Toto zúženie dýchacích ciest sa zhoršuje alebo zlepšuje vplyvom rôznych podmienok.

• citlivé dýchacie cesty, ktoré reagujú na veľa podnetov, ako je cigaretový dym, peľ, studený vzduch alebo námaha.

• opuch (zápal) výstelky dýchacích ciest.

Medzi príznaky astmy patrí:kašeľ, sipot a ťažoba na hrudníku.

2. SKÔR AKO UŽIJETE SINGULAIR

Informujte svojho lekára o všetkých zdravotných ťažkostiach alebo alergiách, ktoré Vaše dieťa teraz má alebo malo v minulosti.

Nepodávajte SINGULAIR Vášmu dieťaťu, keď

• je alergické (precitlivené) na montelukast alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku SINGULAIR (pozri časť 6. ĎALŠIE INFORMÁCIE).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku SINGULAIR

• Ak sa astma alebo dýchanie Vášho dieťaťa zhoršia, okamžite to oznámte svojmu lekárovi.

• Perorálny SINGULAIR (užívaný ústami) nie je určený na liečbu akútnych astmatických záchvatov. Ak sa záchvat objaví, riaďte sa pokynmi, ktoré Vám pre Vaše dieťa dal lekár. Vždy pri sebe majte inhalačný záchranný liek Vášho dieťaťa na astmatický záchvat.

• Je dôležité, aby Vaše dieťa užívalo všetky lieky na astmu, ktoré mu predpísal lekár. SINGULAIR sa nemá používať namiesto iných astmatických liekov, ktoré lekár Vášmu dieťaťu predpísal.

• Ak Vaše dieťa užíva antiastmatiká, majte na pamäti, že ak sa u neho objaví kombinácia príznakov, ako ochorenie podobné chrípke, mravčenie alebo znecitlivenie horných alebo dolných končatín, zhoršenie pľúcnych príznakov a/alebo vyrážka, máte sa obrátiť na svojho lekára.

• Vaše dieťa nemá užívať kyselinu acetylsalicylovú alebo protizápalové lieky (známe tiež ako nesteroidové protizápalové lieky alebo NSA), ak zhoršujú jeho astmu.

Užívanie iných liekov

Niektoré lieky môžu ovplyvňovať účinok lieku SINGULAIR alebo SINGULAIR môže mať vplyv na účinok iných liekov, ktoré Vaše dieťa užíva.

Ak Vaše dieťa užíva alebo v poslednom čase užívalo ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Skôr, ako Vaše dieťa začne užívať SINGULAIR, informujte svojho lekára, ak užíva niektoré z nasledujúcich liečiv:

• fenobarbital (používaný na liečbu epilepsie),

• fenytoín (používaný na liečbu epilepsie),

• rifampicín (používaný na liečbu tuberkulózy a niektorých ďalších infekcií).

Užívanie lieku SINGULAIR s jedlom a nápojmi

SINGULAIR granulát sa môže užívať bez ohľadu na dobu príjmu potravy.

Tehotenstvo a dojčenie

Tento odsek nie je pre SINGULAIR 4 mg granulát aplikovateľný, pretože liek je určený na použitie u detí vo veku 6 mesiacov až 5 rokov, nasledovné informácie sa však vzťahujú na liečivo - montelukast.

Používanie v tehotenstve

Ženy, ktoré sú tehotné alebo plánujú otehotnieť, sa musia pred začatím užívania lieku SINGULAIR poradiť so svojím lekárom. Váš lekár určí, či môžete počas tohto obdobia SINGULAIR užívať.

Používanie pri dojčení

Nie je známe, či SINGULAIR prechádza do materského mlieka. Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť, musíte sa pred užívaním lieku SINGULAIR poradiť so svojím lekárom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Tento odsek nie je pre SINGULAIR 4 mg granulát aplikovateľný, pretože liek je určený na použitie u detí vo veku 6 mesiacov až 5 rokov, nasledovné informácie sa však vzťahujú na liečivo - montelukast.

Nepredpokladá sa, že SINGULAIR ovplyvní Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Individuálna odpoveď na liečbu sa však môže líšiť. Niektoré vedľajšie účinky (ako je závrat a ospanlivosť), ktoré boli veľmi zriedkavo hlásené v súvislosti s liekom SINGULAIR, môžu ovplyvniť schopnosť niektorých pacientov viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

3. AKO UŽÍVAŤ SINGULAIR

• Tento liek sa má dieťaťu podávať pod dohľadom dospelého. Vaše dieťa má užívať SINGULAIR každý večer.

• Liek sa má užívať, aj keď Vaše dieťa nemá žiadne príznaky, ako aj pri akútnom astmatickom záchvate.

• Zabezpečte, aby Vaše dieťa vždy užívalo SINGULAIR tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u lekára Vášho dieťaťa alebo lekárnika.

• Užíva sa ústami.

Deti vo veku 6 mesiacov až 5 rokov

Jedno vrecko granulátu SINGULAIR 4 mg sa má užiť ústami každý večer.

Ak Vaše dieťa užíva SINGULAIR, uistite sa, že neužíva žiadne iné lieky, ktoré obsahujú rovnaké liečivo, montelukast.

Pre deti vo veku 6 mesiacov až 2 roky je k dispozícii SINGULAIR 4 mg granulát.

Pre deti vo veku 2 až 5 rokov je k dispozícii SINGULAIR 4 mg žuvacie tablety a SINGULAIR 4 mg granulát. SINGULAIR 4 mg granulát sa neodporúča deťom mladším ako 6 mesiacov.

Ako sa má SINGULAIR granulát dieťaťu podať

• Vrecko neotvárajte, až kým nie ste pripravený použiť ho.

• SINGULAIR granulát sa môže podať buď:

- priamo do úst,

- ALEBO zmiešať s lyžicou chladnej polotuhej stravy (napríklad jablkové pyré, zmrzlina, mrkva a ryža) alebo polotuhej stravy izbovej teploty.

• Vmiešajte celý obsahu granulátu SINGULAIR na lyžici polotuhej stravy, ktorá je buď chladná alebo má izbovú teplotu, pričom dbajte na to, aby ste videli, že je s jedlom zmiešaná celá dávka.

• Uistite sa, že sa celá lyžica zmesi granulátu s jedlom podá dieťaťu ihneď (v priebehu 15 minút). DÔLEŽITÉ: Nikdy neuchovávajte zmes granulátu s jedlom na neskoršie použitie.

• SINGULAIR granulát sa nemá rozpúšťať v tekutine. Vaše dieťa sa však po prehltnutí granulátu SINGULAIR môže napiť.

• SINGULAIR granulát sa môže užívať bez ohľadu na dobu príjmu potravy.

Ak Vaše dieťa užije viac lieku SINGULAIR, ako má

Ihneď kontaktujte lekára Vášho dieťaťa a poraďte sa s ním.

Vo väčšine prípadov predávkovania neboli hlásené žiadne vedľajšie účinky. Medzi najčastejšie sa vyskytujúce príznaky hlásené pri predávkovaní u dospelých a detí patrili bolesť brucha, ospalosť, smäd, bolesť hlavy, vracanie a hyperaktivita.

Ak zabudnete Vášmu dieťaťu podať SINGULAIR

Snažte sa podávať SINGULAIR podľa predpisu. Ak však Vaše dieťa vynechá dávku, jednoducho pokračujte podľa obvyklej schémy jedno vrecko jedenkrát denne.

Nepodávajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak Vaše dieťa prestane užívať SINGULAIR

SINGULAIR môže liečiť astmu Vášho dieťaťa len vtedy, ak ho Vaše dieťa naďalej užíva.

Je dôležité, aby Vaše dieťa naďalej pokračovalo v užívaní lieku SINGULAIR počas celej doby, ako ho lekár predpisuje. To pomôže kontrolovať astmu Vášho dieťaťa.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa lekára Vášho dieťaťa alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj SINGULAIR môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

V klinických štúdiách s granulátom SINGULAIR 4 mg najčastejšie hlásené vedľajšie účinky (vyskytujúce sa aspoň u 1 zo 100 pacientov a menej ako u 1 z 10 liečených detských pacientov) považované za súvisiace s liekom SINGULAIR boli:

• hnačka,

• hyperaktivita,

• astma,

• šupinatá a svrbivá koža,

• vyrážka.

Okrem toho, nasledovné vedľajšie účinky boli hlásené v klinických štúdiách s liekom SINGULAIR 10 mg filmom obalené tablety, 5 mg alebo 4 mg žuvacie tablety:

• bolesť brucha,

• bolesť hlavy,

• smäd.

Tieto účinky boli zvyčajne mierne a vyskytli sa vo vyššej frekvencii u pacientov liečených liekom SINGULAIR ako pri placebe (tableta neobsahujúca žiadne liečivo).

Častosť možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaná podľa nasledujúceho pravidla:

Veľmi časté (postihujú aspoň 1 používateľa z 10)

Časté (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100)

Menej časté (postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000)

Zriedkavé (postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000)

Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000)

Po uvedení lieku na trh boli dodatočne hlásené nasledovné vedľajšie účinky:

• infekcia horných dýchacích ciest (veľmi časté),

• zvýšený sklon ku krvácaniu (zriedkavé),

• alergické reakcie vrátane opuchu tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti pri dýchaní alebo prehĺtaní (menej časté),

• zmeny správania a nálady (poruchy snov zahŕňajúce nočné mory, ťažkosti so zaspávaním, námesačnosť, podráždenosť, pocit úzkosti, nepokoj, agitovanosť (chorobný nepokoj) vrátane agresívneho alebo nepriateľského správania, depresia (menej časté), tras, poruchy pozornosti, poruchy pamäti (zriedkavé), halucinácie, dezorientácia, samovražedné myšlienky a činy (veľmi zriedkavé)),

• závrat, ospalosť, mravčenie/znecitlivenie, záchvat (menej časté),

• búšenie srdca (zriedkavé),

• krvácanie z nosa (menej časté), opuch (zápal) pľúc (veľmi zriedkavé),

• hnačka, nevoľnosť, vracanie (časté), sucho v ústach, tráviace ťažkosti (menej časté),

• hepatitída (zápal pečene) (veľmi zriedkavé),

• vyrážka (časté), podliatina, svrbenie, žihľavka (menej časté), citlivé červené opuchliny pod kožou, najčastejšie na predkolení (erythema nodosum), závažné kožné reakcie (multiformný erytém), ktoré sa môžu objaviť bez varovných príznakov (veľmi zriedkavé),

• bolesť kĺbov alebo svalov, svalové kŕče (menej časté),

• horúčka (časté), slabosť/únava, pocit choroby, opuch (menej časté).

U astmatických pacientov liečených montelukastom boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kombinácie príznakov, ako je ochorenie podobné chrípke, mravčenie alebo znecitlivenie horných a dolných končatín, zhoršenie pľúcnych príznakov a/alebo vyrážka (Churgov-Straussovej syndróm). Ak sa u Vášho dieťaťa objaví jeden alebo viacero z týchto príznakov, musíte o tom ihneď informovať svojho lekára.

Pre ďalšie informácie o vedľajších účinkoch sa obráťte na svojho lekára alebo lekárnika. Ak Vaše dieťa začne pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, lekárovi Vášho dieťaťa alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ SINGULAIR

• Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume, ktorý je znázornený na vrecku šiestimi číslicami po EXP. Prvé dve číslice označujú mesiac, posledné štyri číslice označujú rok. Doba použiteľnosti tohto lieku sa končí na konci uvedeného mesiaca.

• Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

• Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo SINGULAIR obsahuje

• Liečivo je montelukast. Každé vrecko granulátu obsahuje sodnú soľ montelukastu, čo zodpovedá 4 mg montelukastu.

• Ďalšie zložky sú: manitol, hyprolóza (E 463) a magnéziumstearát.

Ako vyzerá SINGULAIR a obsah balenia

SINGULAIR 4 mg granulát sú biele granuly.

Škatule po 7, 20, 28 a 30 vreciek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem

P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem

Holandsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)pod nasledovnými názvami:

Belgicko, Bulharsko, Cyprus, Česká republika, Dánsko, Estónsko, Fínsko, Francúzsko, Grécko, Holandsko, Írsko, Island, Litva, Lotyšsko, Luxembursko, Maďarsko, Malta, Nemecko, Nórsko, Poľsko, Portugalsko, Rakúsko, Rumunsko, Slovensko, Slovinsko, Španielsko, Švédsko, Taliansko, Veľká Británia:

SINGULAIR

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná vo februári 2015.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04546 - Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

SINGULAIR 4 mg granulát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedno vrecko granulátu obsahuje sodnú soľ montelukastu zodpovedajúcu 4 mg montelukastu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Granulát.

Biely granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

SINGULAIR je indikovaný v liečbe astmy ako prídavná liečba u tých pacientov vo veku 6 mesiacov až 5 rokov s miernou až stredne ťažkou perzistujúcou astmou, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní inhalačnými kortikosteroidmi a u ktorých podávanie „podľa potreby“ -agonistov s krátkodobým účinkom nezabezpečuje dostatočnú klinickú kontrolu astmy.

SINGULAIR môže byť tiež alternatívnou možnosťou liečby k nízkym dávkam inhalačných kortikosteroidov u pacientov vo veku 2 až 5 rokov s miernou perzistujúcou astmou, ktorí nemali v nedávnej minulosti závažné astmatické záchvaty, ktoré si vyžadovali použitie perorálnych kortiskosteroidov a u ktorých sa preukázalo, že nie sú schopní používať inhalačné kortikosteroidy(pozri časť 4.2).

SINGULAIR je tiež indikovaný v profylaxii astmy vo veku od 2 rokov a viac, ktorej hlavnou zložkou je námahová bronchokonstrikcia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tento liek sa má dieťaťu podávať pod dohľadom dospelého. Dávka pre pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až 5 rokov je jedno vrecko 4-mg granulátu denne, ktoré sa má užiť večer.Pre túto vekovú skupinu nie je potrebná úprava dávkovania. Údaje o účinnosti z klinických skúšok u pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až 2 roky s perzistujúcou astmou sú obmedzené. U pacientov sa má po 2 až 4 týždňoch vyhodnotiť odpoveď na liečbu montelukastom. Ak sa pozoruje nedostatočná odpoveď, liečba sa má ukončiť. SINGULAIR 4 mg granulát sa neodporúča deťom mladším ako 6 mesiacov.

Podávanie granulátu SINGULAIR

SINGULAIR granulát sa môže podávať buď priamo do úst alebo sa môže zmiešať s lyžicou polotuhej stravy (napr. jablkové pyré, zmrzlina, mrkva a ryža), ktorá je chladná alebo má izbovú teplotu. Vrecko sa má otvoriť až tesne pred použitím. Po otvorení vrecka sa musí celá dávka granulátu SINGULAIR okamžite podať (v priebehu 15 minút). Ak sa SINGULAIR granulát zmieša s jedlom, nesmie sa uchovávať na neskoršie použitie. SINGULAIR granulát sa nemá podávať rozpustený v tekutine. Následne po užití sa však môže tekutinou zapiť. SINGULAIR granulát sa môže užívať bez ohľadu na dobu príjmu potravy.

Všeobecné odporúčania

Terapeutický účinok lieku SINGULAIR na ukazovatele kontroly astmy sa objaví v priebehu jedného dňa. Pacientom treba odporučiť, aby pokračovali v užívaní lieku SINGULAIR, keď je ich astma kontrolovaná, ako aj v obdobiach jej zhoršenia.

U pacientov s renálnou insuficienciou alebo miernym až stredne ťažkým hepatálnym poškodením nie je potrebná úprava dávkovania. Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s ťažkým hepatálnym poškodením. Dávkovanie je rovnaké pre pacientov mužského aj ženského pohlavia.

SINGULAIR ako alternatívna možnosť liečby k nízkym dávkam inhalačných kortikosteroidov pre miernu perzistujúcu astmu

Montelukast sa neodporúča ako monoterapia u pacientov so stredne ťažkou perzistujúcou astmou. Použitie montelukastu ako alternatívnej liečebnej možnosti k nízkym dávkam inhalačných kortikosteroidov pre deti vo veku 2 až 5 rokov s miernou perzistujúcou astmou sa má zvážiť len u tých pacientov, ktorí nemali v nedávnej minulosti závažný astmatický záchvat, ktorý si vyžadoval použitie perorálnych kortikosteroidov a u ktorých sa dokázalo, že nie sú schopní používať inhalačné kortikosteroidy(pozri časť 4.1). Mierna perzistujúca astma je definovaná ako astmatické symptómy vyskytujúce sa viac ako jedenkrát týždenne, ale menej ako jedenkrát za deň, nočné symptómy viac ako dvakrát za mesiac, ale menej ako jedenkrát týždenne, s normálnou pľúcnou funkciou medzi epizódami. Ak pri ďalšom vyšetrení nie je dosiahnutá dostatočná kontrola astmy (zvyčajne v priebehu jedného mesiaca), má sa prehodnotiť potreba prídavnej alebo odlišnej protizápalovej liečby na základe postupného systému liečby astmy. U pacientov sa má pravidelne vyhodnocovať kontrola astmy.

SINGULAIR ako profylaxia astmy u pacientov vo veku 2 až 5 rokov, u ktorých je predominantnou zložkou námahová bronchokonstrikcia

U pacientov vo veku 2 až 5 rokov môže byť predominantnou manifestáciou perzistujúcej astmy námahová bronchokonstrikcia, čo si vyžaduje liečbu inhalačnými kortikosteroidmi. Po 2 až 4 týždňoch liečby montelukastom je treba stav pacientov zhodnotiť. Ak nie je dosiahnutá dostatočná odpoveď, má sa zvážiť prídavná alebo odlišná liečba.

Liečba liekom SINGULAIR vo vzťahu k inej liečbe astmy

Keď je liečba liekom SINGULAIR použitá ako prídavná liečba k inhalačným kortikosteroidom, SINGULAIR nemá náhle nahradiť inhalačné kortikosteroidy (pozri časť 4.4).

Pre dospelých a dospievajúcich vo veku 15 rokov a starších sú k dispozícii 10-mg filmom obalené tablety.

Pre pediatrických pacientov vo veku 6 až 14 rokov sú k dispozícii 5-mg žuvacie tablety.

Pre pediatrických pacientov vo veku 2 až 5 rokov sú k dispozícii ako alternatívna lieková forma 4‑mg žuvacie tablety.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Diagnózu perzistujúcej astmy má u veľmi malých detí (6 mesiacov – 2 roky) stanoviť pediater alebo pneumológ.

Pacienti majú byť informovaní, aby nikdy nepoužívali perorálny montelukast na liečbu akútnych astmatických záchvatov a aby na tento účel pri sebe mali k dispozícii svoju zvyčajnú vhodnú záchrannú liečbu. Ak dôjde k akútnemu záchvatu, má sa použiť inhalačný ‑agonista s krátkodobým účinkom. Ak pacienti potrebujú vyšší počet inhalácií ‑agonistu s krátkodobým účinkom než zvyčajne, majú sa čo najskôr poradiť so svojím lekárom.

Montelukast nemá náhle nahradiť inhalačné alebo perorálne kortikosteroidy.

Nie sú k dispozícii údaje, ktoré by preukazovali, že pri súbežnom užívaní s montelukastom je možné znížiť dávky perorálnych kortikosteroidov.

V zriedkavých prípadoch sa môže u pacientov liečených antiastmatikami vrátane montelukastu vyskytnúť systémová eozinofília, niekedy sprevádzaná klinickými znakmi vaskulitídy zhodujúcimi sa s Churgov-Straussovej syndrómom, ochorením, ktoré sa často lieči systémovou kortikosteroidovou liečbou. Tieto prípady boli zvyčajne, ale nie vždy, spojené so znížením dávok alebo vysadením perorálnej kortikosteroidovej liečby. Možnosť, že antagonisty leukotriénových receptorov môžu byť spojené so vznikom Churgovho-Straussovej syndrómu sa nedá ani vylúčiť ani preukázať. V prípade výskytu eozinofílie, vaskulitickej vyrážky, zhoršenia pľúcnych príznakov, srdcových komplikácií a/alebo neuropatie majú lekári venovať svojim pacientom zvýšenú pozornosť. Pacienti, u ktorých dôjde k vzniku týchto symptómov, sa majú znova vyšetriť a majú sa prehodnotiť ich liečebné postupy.

Liečba montelukastom neovplyvňuje potrebu vyhnúť sa užívaniu kyseliny acetylsalicylovej a ostatných nesteroidných protizápalových liečiv u pacientov s astmou citlivých na kyselinu acetylsalicylovú.

4.5 Liekové a iné interakcie

Montelukast sa môže podávať spolu s inými liekmi rutinne používanými na profylaxiu a dlhodobú liečbu astmy. V štúdiách liekových interakcií nemala odporúčaná klinická dávka montelukastu klinicky významné účinky na farmakokinetiku nasledovných liečiv: teofylínu, prednizónu, prednizolónu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol/noretindrón 35/1), terfenadínu, digoxínu a warfarínu.

Plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) montelukastu sa zmenšila približne o 40 % u ľudí, ktorým sa súbežne podával fenobarbital. Vzhľadom na to, že sa montelukast metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4, 2C8 a 2C9, pri podávaní montelukastu súbežne s induktormi CYP 3A4, 2C8 a 2C9, ako je fenytoín, fenobarbital a rifampicín, je najmä u detí potrebná opatrnosť.

Štúdie in vitropreukázali, že montelukast je silným inhibítorom CYP 2C8. Údaje z klinickej štúdie liekových interakcií zahŕňajúcej montelukast a rosiglitazón (skúšobný substrát reprezentujúci lieky primárne metabolizované prostredníctvom CYP 2C8) však preukázali, že montelukast neinhibuje CYP 2C8 in vivo.Preto sa nepredpokladá, že bude montelukast výrazne meniť metabolizmus liekov metabolizovaných týmto enzýmom (napr. paklitaxel, rosiglitazón a repaglinid).

Štúdie in vitropreukázali, že montelukast je substrát pre CYP 2C8, a v menej významnej miere aj pre 2C9 a 3A4. V klinickej štúdii liekových interakcií zahŕňajúcej montelukast a gemfibrozil (inhibítor CYP 2C8 aj 2C9) zvýšil gemfibrozil systémovú expozíciu montelukastu 4,4-násobne. Nevyžaduje sa rutinná úprava dávkovania montelukastu pri súbežnom podávaní s gemfibrozilom alebo ďalšími silnými inhibítormi CYP 2C8, ale lekár si musí byť vedomý možnosti nárastu nežiaducich reakcií.

Na základe údajov in vitrosa nepredpokladajú klinicky významné liekové interakcie so slabšími inhibítormi CYP 2C8 (napr. trimetoprim). Súbežné podanie montelukastu s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP 3A4, neviedlo k signifikantnému zvýšeniu systémovej expozície montelukastu.

4.6 Gravidita a laktácia

Použitie počas gravidity

Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky na graviditu alebo na embryonálny/fetálny vývoj.

Obmedzené údaje z dostupných databáz gravidity nepoukazujú na kauzálnu súvislosť medzi liekom SINGULAIR a malformáciami (t.j. defektmi končatín), ktoré boli zriedkavo hlásené po celosvetovom uvedení lieku do praxe.

SINGULAIR sa môže užívať počas gravidity, iba ak sa to považuje za úplne nevyhnutné.

Použitie počas laktácie

Štúdie na potkanoch preukázali, že sa montelukast vylučuje do materského mlieka (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa montelukast vylučuje do ľudského mlieka.

Dojčiace matky môžu užívať SINGULAIR, iba ak sa to považuje za úplne nevyhnutné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nepredpokladá sa, že montelukast bude ovplyvňovať schopnosť pacienta viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Vo veľmi zriedkavých prípadoch však pacienti hlásili ospalosť alebo závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Montelukast bol v klinických štúdiách u pacientov s perzistujúcou astmou hodnotený nasledovne:

• 10-mg filmom obalené tablety u približne 4 000 dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku 15 rokov a starších,

• 5-mg žuvacie tablety u približne 1 750 pediatrických pacientov vo veku 6 až 14 rokov,

• 4-mg žuvacie tablety u 851 pediatrických pacientov vo veku 2 až 5 rokov a

• 4-mg granulát u 175 pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až 2 roky.

Montelukast sa v klinických štúdiách u pacientov s intermitentnou astmou hodnotil nasledovne:

• 4-mg granulát a žuvacie tablety u 1 038 pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až 5 rokov.

Nasledujúce nežiaduce reakcie súvisiace s liekom boli v klinických štúdiách u pacientov liečených montelukastom hlásené často (≥ 1/100 až < 1/10)a s väčšou incidenciou ako u pacientov, ktorí užívali placebo:

Pri predĺženej liečbe v klinických skúškach s obmedzeným množstvom pacientov až do 2 rokov u dospelých pacientov a až do 12 mesiacov u pediatrických pacientov vo veku 6 až 14 rokov sa bezpečnostný profil nezmenil.

Súhrnne bolo montelukastom liečených 502 pediatrických pacientov vo veku 2 až 5 rokov minimálne po dobu 3 mesiacov, 338 po dobu 6 mesiacov alebo dlhšie a 534 pacientov po dobu 12 mesiacov alebo dlhšie. Pri predĺženej liečbe sa u týchto pacientov rovnako bezpečnostný profil nezmenil.

Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až 2 roky sa pri liečbe až do 3 mesiacov nezmenil.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Nežiaduce reakcie hlásené pri užívaní lieku po jeho uvedení na trh sú v tabuľke nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov a špecifického názvu nežiaducej reakcie. Kategórie frekvencie boli určené na základe príslušných klinických štúdií.

Trieda orgánových systémov	Názov nežiaducej reakcie	Kategória frekvencie*
Infekcie a nákazy	infekcia horného dýchacieho traktu †	veľmi časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	zvýšený sklon ku krvácaniu	zriedkavé
Poruchy imunitného systému	reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie	menej časté
	hepatálna eozinofilná infiltrácia	veľmi zriedkavé
Psychické poruchy	poruchy snov zahŕňajúce nočné mory, insomnia, somnambulizmus, anxieta, agitovanosť zahŕňajúca agresívne správanie alebo hostilitu, depresia, psychomotorická hyperaktivita (zahŕňajúca podráždenosť, nepokoj, tremor§)	Menej časté
	poruchy pozornosti, poruchy pamäti	zriedkavé
	halucinácie, dezorientácia, suicidálne myšlienky a správanie (suicidalita)	veľmi zriedkavé
Poruchy nervového systému	závrat, ospalosť parestézia/hypestézia, záchvat	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	zriedkavé
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	epistaxa	menej časté
	Churgov-Straussovej syndróm (CSS) (pozri časť 4.4)	veľmi zriedkavé
	pulmonálna eozinofília	veľmi zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka‡, nauzea‡, vracanie‡	časté
	sucho v ústach, dyspepsia	menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST)	časté
	hepatitída (vrátane cholestatického, hepatocelulárneho a zmiešaného poškodenia pečene)	veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka‡	časté
	podliatina, urtikária, pruritus	menej časté
	angioedém	zriedkavé
	nodózny erytém, multiformný erytém	veľmi zriedkavé
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	artralgia, myalgia vrátane svalových kŕčov	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	pyrexia‡	časté
	asténia/únava, celková nevoľnosť, edém	menej časté
* Kategória frekvencie: definovaná pre každú nežiaducu reakciu podľa výskytu hláseného v databáze klinických štúdií: Veľmi časté (≥ 1/10), Časté (≥ 1/100 až < 1/10), Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000). † Táto nežiaduca reakcia, hlásená ako veľmi častá u pacientov dostávajúcich montelukast, bola tiež hlásená ako veľmi častá u pacientov dostávajúcich v klinických štúdiách placebo. ‡ Táto nežiaduca reakcia, hlásená ako častá u pacientov dostávajúcich montelukast, bola tiež hlásená ako častá u pacientov dostávajúcich v klinických štúdiách placebo. § Kategória frekvencie: zriedkavé

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania montelukastom. V dlhodobých štúdiách astmy sa montelukast podával dospelým pacientom v dávkach až do 200 mg/deň počas 22 týždňov a v krátkodobých štúdiách až do 900 mg/deň približne počas jedného týždňa bez klinicky významných nežiaducich účinkov.

Po uvedení lieku na trh a v klinických štúdiách s montelukastom boli hlásené prípady akútneho predávkovania. Tieto prípady zahŕňali hlásenia u dospelých a detí s dávkou až 1 000 mg (približne 61 mg/kg u dieťaťa vo veku 42 mesiacov). Pozorované klinické a laboratórne nálezy sa zhodovali s bezpečnostným profilom u dospelých a pediatrických pacientov.U väčšiny hlásených prípadov predávkovania nedošlo k žiadnym nežiaducim reakciám. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky sa zhodovali s bezpečnostným profilom montelukastu a zahŕňali bolesť brucha, somnolenciu, smäd, bolesť hlavy, vracanie a psychomotorickú hyperaktivitu.

Nie je známe, či je montelukast dialyzovateľný peritoneálnou dialýzou alebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonista leukotriénových receptorov

ATC kód: R03D C03

Cysteinylleukotriény (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sú účinné zápalové eikosanoidy uvoľňované z rôznych buniek vrátane mastocytov a eozinofilov. Tieto dôležité proastmatické mediátory sa viažu na cysteinylleukotriénové receptory (CysLT), ktoré sa nachádzajú v dýchacích cestách človeka a majú účinky na dýchacie cesty zahŕňajúce bronchokonstrikciu, sekréciu hlienu, cievnu permeabilitu a mobilizáciu eozinofilov.

Montelukast je perorálne aktívna látka, ktorá sa s vysokou afinitou a selektivitou viaže na CysLT₁receptor. V klinických štúdiách montelukast inhiboval bronchokonstrikciu spôsobenú inhaláciou LTD₄už pri dávkach 5 mg. Bronchodilatácia sa pozorovala v priebehu 2 hodín po perorálnom podaní. Bronchodilatačný účinok spôsobený ‑agonistom bol aditívny k bronchodilatácii spôsobenej montelukastom. Liečba montelukastom inhibovala ranú aj neskorú fázu bronchokonstrikcie navodenej expozíciou antigénu. Montelukast v porovnaní s placebom znížil počet eozinofilov v periférnej krvi u dospelých a pediatrických pacientov. V samostatnej štúdii liečba montelukastom významne znížila počet eozinofilov v dýchacích cestách (podľa merania v spúte). U dospelých a pediatrických pacientov vo veku 2 až 14 rokov montelukast v porovnaní s placebom znížil počet eozinofilov v periférnej krvi a zároveň zlepšil klinickú kontrolu astmy.

V štúdiách u dospelých pacientov preukázal montelukast v dávke 10 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom významné zlepšenie ranného FEV₁(zmena oproti východiskovej hodnote 10,4 % vs. 2,7 %), dopoludňajšej maximálnej výdychovej rýchlosti (PEFR) (zmena oproti východiskovej hodnote 24,5 l/min vs. 3,3 l/min) a významné zníženie celkového užívania ‑agonistu (zmena oproti východiskovej hodnote ‑26,1 % vs. –4,6 %). Zlepšenie pacientmi hláseného skóre denných a nočných astmatických príznakov bolo signifikantne väčšie ako pri placebe.

Štúdie u dospelých pacientov preukázali schopnosť montelukastu prispieť ku klinickému účinku inhalačného kortikosteroidu (zmena FEV₁v % oproti východiskovej hodnote pre inhalačný beklometazón plus montelukast oproti beklometazónu: 5,43 % oproti 1,04 %; použitie ‑agonistu: ‑8,70 % oproti 2,64 %). V porovnaní s inhalačným beklometazónom (200 g dvakrát denne s nadstavcom (spacer)) preukázal montelukast rýchlejšiu počiatočnú odpoveď, hoci počas 12-týždňovej štúdie mal beklometazón väčší priemerný liečebný účinok (% zmena FEV₁oproti východiskovej hodnote pre montelukast oproti beklometazónu: 7,49 % oproti 13,3 %; použitie ‑agonistu: ‑28,28 % oproti –43,89 %). V porovnaní s beklometazónom však vysoké percento pacientov liečených montelukastom dosiahlo podobné klinické odpovede (napr. 50 % pacientov liečených beklometazónom dosiahlo zlepšenie FEV₁o približne 11 % alebo viac nad východiskovú hodnotu a zároveň približne 42 % pacientov liečených montelukastom dosiahlo rovnakú odpoveď).

V 8-týždňovej štúdii u pediatrických pacientov vo veku 6 až 14 rokov montelukast v dávke 5 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom signifikantne zlepšil respiračnú funkciu (zmena FEV₁oproti východiskovej hodnote 8,71 % vs. 4,16 %; zmena dopoludňajšieho PEFR oproti východiskovej hodnote 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) a znížil použitie ‑agonistu „podľa potreby“ (zmena oproti východiskovej hodnote ‑11,7 % vs. +8,2 %).

V 12-mesačnej štúdii porovnávajúcej účinnosť montelukastu s inhalačným flutikazónom na kontrolu astmy u pediatrických pacientov vo veku 6 až 14 rokov s miernou perzistujúcou astmou nebol montelukast menej účinný v porovnaní s flutikazónom pri zvyšovaní percenta dní bez záchrannej astmatickej terapie (rescue-free days, RFD), čo bol primárny cieľový ukazovateľ. Počas 12-mesačnej doby liečby sa priemerné percento astma RFD zvýšilo zo 61,6 na 84,0 v skupine s montelukastom a zo 60,9 na 86,7 v skupine s flutikazónom. Medziskupinový rozdiel (priemer najmenších štvorcov) vo zvýšení percenta astma RFDbol štatisticky významný (-2,8 s 95% IS –4,7; -0,9), ale v rámci limitu, ktorý bol vopred definovaný ako klinicky nie menej účinný.

Montelukast aj flutikazón tiež zlepšili kontrolu astmy podľa sekundárnych premenných hodnotených počas 12-mesačnej doby trvania liečby:

FEV₁sa zvýšil z 1,83 l na 2,09 l v skupine s montelukastom a z 1,85 l na 2,14 l v skupine s flutikazónom. Medziskupinový rozdiel (priemer najmenších štvorcov) zvýšenia FEV₁bol –0,02 l s 95 % IS –0,06; 0,02. Priemerný nárast oproti východiskovej hodnote v % predikovaného FEV₁bol 0,6 % v liečebnej skupine s montelukastom a 2,7 % v liečebnej skupine s flutikazónom. Rozdiel (priemer najmenších štvorcov) v zmene oproti východiskovej hodnote v % predikovaného FEV₁bol signifikantný: ‑2,2 % s 95 % IS –3,6; ‑0,7.

Percento dní s použitímβ-agonistu kleslo z 38,0 na 15,4 v skupine s montelukastom a z 38,5 na 12,8 v skupine s flutikazónom. Medziskupinový rozdiel (priemer najmenších štvorcov) v percente dní s použitím‑agonistu bol signifikantný: 2,7 s 95 % IS 0,9; 4,5.

Percento pacientov s astmatickým záchvatom (astmatický záchvat definovaný ako obdobie zhoršenia astmy, ktoré si vyžiadalo liečbu perorálnymi steroidmi, neplánovanú návštevu ambulancie lekára, pohotovosti alebo hospitalizáciu)bolo 32,2 v skupine s montelukastom a 25,6 v skupine s flutikazónom; miera pravdepodobnosti (95 % IS) bola významná: rovná1,38 (1,04; 1,84).

Percento pacientov, ktorí použili systémové (hlavne perorálne) kortikosteroidy počas trvania štúdie, bolo 17,8 % v skupine s montelukastom a 10,5 % v skupine s flutikazónom. Medziskupinový rozdiel priemerov najmenších štvorcov bol signifikantný: 7,3 % s 95 % IS 2,9; 11,7.

V 12-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pediatrických pacientov vo veku 2 až 5 rokov zlepšil montelukast 4 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom ukazovatele kontroly astmy bez ohľadu na súbežnú liečbu kontrolórom(kortikosteroidy na inhaláciu/rozprašovanie alebo dinátriumkromoglykát na inhaláciu/rozprašovanie). Šesťdesiat percent pacientov neužívalo inú liečbu kontrolórmi. Montelukast v porovnaní s placebom zlepšil denné príznaky (zahŕňajúce kašeľ, sipot, ťažkosti s dýchaním a obmedzenie aktivity) a nočné príznaky. Montelukast v porovnaní s placebom znížil tiež užívanie -agonistov „podľa potreby“ a záchrannú liečbu kortikosteroidmi pri zhoršení astmy. Pacienti užívajúci montelukast boli viac dní bez príznakov astmy ako pacienti, ktorí užívali placebo. Terapeutický účinok sa dosiahol po prvej dávke.

V 12-mesačnej placebom kontrolovanej štúdii u pediatrických pacientov vo veku 2 až 5 rokov s miernou astmou a epizodickými exacerbáciami montelukast v dávke 4 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom signifikantne (p ≤ 0,001) znížil ročnú mieru epizód exacerbácie astmy (exacerbation episodes, EE) (1,60 EE oproti 2,34 EE), [EE definované ako ≥ 3 po sebe idúce dni s dennými príznakmi vyžadujúcimi použitie -agonistu alebo kortikosteroidov (perorálne alebo inhalačné) alebo hospitalizáciu z dôvodu astmy]. Percentuálne zníženie ročnej miery EE bolo 31,9 %, s 95 % IS 16,9; 44,1.

V placebom kontrolovanej štúdii u pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až 5 rokov, ktorí mali intermitentnú astmu, ale nemali perzistujúcu astmu, sa liečba montelukastom podávala počas 12-mesačného obdobia, buď v režime so 4 mg montelukastu raz denne alebo ako séria 12-dňových cyklov, z ktorých každý začal, keď nastala epizóda intermitentných príznakov. Medzi pacientmi liečenými 4 mg montelukastu alebo placebom sa nepozoroval významný rozdiel v počte epizód astmy vyúsťujúcich do astmatického záchvatu, definovaného ako epizóda astmy vyžadujúca si využitie zdravotnej starostlivosti, ako napr. neplánovaná návšteva ambulancie lekára, pohotovosti alebo nemocnice, alebo liečbu perorálnymi, intravenóznymi alebo intramuskulárnymi kortikosteroidmi.

Účinnosť montelukastu je u pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až 2 roky podporená extrapoláciou z preukázanej účinnosti u pacientov s astmou vo veku 2 rokov a starších a je založená na podobných farmakokinetických údajoch, ako aj na predpoklade, že priebeh ochorenia, patofyziológia a účinok lieku sú v týchto populáciách značne podobné.

Významný pokles bronchokonstrikcie vyvolanej telesnou námahou (exercise-induced bronchoconstriction, EIB) bol preukázaný v 12-týždňovej štúdii u dospelých (maximálny pokles FEV₁22,33 % pre montelukast oproti 32,40 % pre placebo; čas obnovenia FEV₁ na východiskovú hodnotu pred námahou ± 5% bol 44,22 min pre montelukast oproti 60,64 min pre placebo). Tento účinok bol konzistentný počas celých 12 týždňov trvania štúdie. Pokles EIB sa preukázal aj v krátkodobej štúdii u pediatrických pacientov vo veku 6 až 14 rokov (maximálny pokles FEV₁18,27 % oproti 26,11 %; čas obnovenia FEV₁ na východiskovú hodnotu pred námahou ± 5% bol 17,76 min pre montelukast oproti 27,98 min pre placebo). V oboch štúdiách sa účinok preukázal na konci dávkovacieho intervalu jedenkrát denne.

U astmatických pacientov citlivých na kyselinu acetylsalicylovú súbežne užívajúcich inhalačné a/alebo perorálne kortikosteroidy viedla liečba montelukastom v porovnaní s placebom k signifikantnému zlepšeniu kontroly astmy (zmena FEV₁ oproti východiskovej hodnote 8,55 % vs. ‑1,74 % a pokles celkového použitia ‑agonistov oproti východiskovej hodnote –27,78 % vs. 2,09 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Montelukast sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Po podaní 10‑mg filmom obalenej tablety dospelým nalačno sa priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) dosiahne za 3 hodiny (T_max). Priemerná perorálna biologická dostupnosť je 64 %. Štandardná strava neovplyvňuje perorálnu biologickú dostupnosť ani C_max. Bezpečnosť a účinnosť sa dokázala v klinických štúdiách, kde sa 10‑mg filmom obalená tableta podávala bez ohľadu na dobu príjmu potravy.

Po podaní 5‑mg žuvacej tablety dospelým nalačno sa C_maxdosiahne za 2 hodiny. Priemerná perorálna biologická dostupnosť je 73 % a štandardné jedlo ju zníži na 63 %.

Po podaní 4‑mg žuvacej tablety pediatrickým pacientom vo veku 2 až 5 rokov nalačno sa C_maxdosiahne 2 hodiny po podaní. Priemerná C_maxje o 66 % vyššia, zatiaľ čo priemerná C_minje nižšia ako u dospelých užívajúcich 10‑mg tabletu.

Lieková forma 4 mg granulát je bioekvivalentná so 4 mg žuvacou tabletou po podaní dospelým nalačno. U pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až 2 roky sa C_maxdosiahne 2 hodiny po podaní 4 mg granulátu. C_maxje takmer 2-násobne väčšia než u dospelých užívajúcich 10-mg tabletu. Súčasná konzumácia jablkového pyré alebo štandardného jedla s vysokým obsahom tukov s granulátovou liekovou formou nemala klinicky významný účinok na farmakokinetiku montelukastu vyjadrenúpomocou AUC (1 225,7 ng^.h/ml s jablkovým pyré oproti 1 223,1 ng^.h/ml bez jablkového pyré a 1 191,8 ng^.h/ml so štandardným jedlom s vysokým obsahom tukov oproti 1 148,5 ng^.h/ml bez štandardného jedla s vysokým obsahom tukov).

Distribúcia

Montelukast sa vo viac než 99 % viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem montelukastu v rovnovážnom stave je priemerne 8-11 litrov. Štúdie na potkanoch s rádioaktívne značeným montelukastom poukazujú na minimálny prechod cez hematoencefalickú bariéru. Okrem toho boli koncentrácie rádioaktívne značeného materiálu vo všetkých ďalších tkanivách 24 hodín po podaní minimálne.

Biotransformácia

Montelukast je extenzívne metabolizovaný. V štúdiách s terapeutickými dávkami u dospelých a detí sa plazmatické koncentrácie metabolitov montelukastu v rovnovážnom stave nedali detegovať.

Cytochróm P450 2C8 je hlavný enzým v metabolizme montelukastu. Okrem toho sa v menšej miere môžu na metabolizme montelukastu zúčastňovať CYP 3A4 a 2C9, hoci sa preukázalo, že itrakonazol, inhibítor CYP 3A4, nezmenil farmakokinetické parametre montelukastu u zdravých jedincov, ktorí dostávali denne 10 mg montelukastu. Na základe výsledkov in vitrona mikrozómoch ľudskej pečene sa zistilo, že terapeutické koncentrácie montelukastu v plazme neinhibujú cytochrómy P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Podiel metabolitov na terapeutickom účinku montelukastu je minimálny.

Eliminácia

Plazmatický klírens montelukastu je u zdravých dospelých priemerne 45 ml/min. Po perorálnej dávke rádioaktívne značeného montelukastu sa v priebehu 5 dní vylúčilo stolicou 86 % rádioaktivity a močom sa vylúčilo < 0,2 % rádioaktivity. Spolu s hodnotami perorálnej biologickej dostupnosti montelukastu to poukazuje na to, že montelukast a jeho metabolity sa vylučujú takmer výlučne žlčou.

Charakteristiky u pacientov

Nie je potrebná úprava dávkovania u starších pacientov, ani u pacientov s miernou až stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili. Pretože montelukast a jeho metabolity sa vylučujú žlčovými cestami, nepredpokladá sa, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek bude potrebná úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o farmakokinetike montelukastu u pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre > 9).

Pri vysokých dávkach montelukastu (20- a 60-násobkoch odporúčanej dávky u dospelých osôb) sa pozoroval pokles plazmatických koncentrácií teofylínu. Tento účinok sa nepozoroval pri odporúčanej dávke 10 mg jedenkrát denne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na zvieratách sa pozorovali mierne biochemické zmeny ALT, glukózy, fosforu a triglyceridov v sére, ktoré mali prechodný charakter. Medzi znaky toxicity u zvierat patrilo zvýšené vylučovanie slín, gastrointestinálne príznaky, riedka stolica a nerovnováha iónov. Tieto sa vyskytli v dávkach, ktoré boli > 17-násobok systémovej expozície pozorovanej pri klinickom dávkovaní. U opíc sa nežiaduce účinky objavili pri dávkach od 150 mg/kg/deň (> 232-násobok systémovej expozície pozorovanej pri klinickej dávke). V štúdiách na zvieratách montelukast neovplyvnil plodnosť ani reprodukčnú schopnosť pri systémovej expozícii prevyšujúcej klinickú systémovú expozíciu viac než 24-násobne. V štúdii samičej plodnosti u potkanov pri dávkach 200 mg/kg/deň (> 69‑násobok klinickej systémovej expozície) sa zaznamenal mierny pokles hmotnosti mláďat. V štúdiách na králikoch sa v porovnaní so súbežnými kontrolnými zvieratami pozorovala vyššia incidencia neúplnej osifikácie pri systémovej expozícii > 24-násobku klinickej systémovej expozície pozorovanej pri klinickej dávke. U potkanov sa žiadne abnormality nepozorovali. Zistilo sa, že montelukast prestupuje placentovou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka zvierat.

Po jednorazových perorálnych dávkach až do 5 000 mg/kg u myší a potkanov (15 000 mg/m²u myší a 30 000 mg/m²u potkanov), čo bola maximálna testovaná dávka, sa nevyskytli žiadne úmrtia. Táto dávka je ekvivalentná 25 000 násobku odporúčanej dennej dávky pre dospelého človeka (vychádzajúc z hmotnosti dospelého pacienta 50 kg).

Zistilo sa, že montelukast v dávkach až do 500 mg/kg/deň (približne > 200 násobok vychádzajúc zo systémovej expozície) nie je u myší fototoxický s UVA, UVB alebo viditeľnými svetelnými spektrami.

Montelukast nebol ani mutagénny v in vitroa v in vivo testoch, ani tumorogénny u hlodavcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

hyprolóza (E 463)

magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balené v polyetylén/hliník/polyesterových vreckách v:

škatuliach po 7, 20, 28 a 30 vreciek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem

P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

14/0039/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.01.2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30.07.2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2015