Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2014/00243 - ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Spiriva Respimat

2,5 mikrogramov

inhalačný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Podaná dávka je 2,5 mikrogramov tiotropia na jeden vstrek (2 vstreky obsahujú jednu liečebnú dávku), to je ekvivalentné 3,124 mikrogramu monohydrátu tiotropiumbromidu.

Podaná dávka je dávka, ktorá je dostupná pre pacienta po stlačení náustku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačný roztok

Číry, bezfarebný inhalačný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

CHOCHP

Tiotropium je indikované ako bronchodilatans na udržiavaciu liečbu na zmiernenie príznakov u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP).

Astma

Spiriva Respimat je indikovaná ako prídavná udržiavacia bronchodilatačná liečba u dospelých pacientov s astmou, ktorí sú v súčasnosti liečení udržiavacou kombináciou inhalačných kortikosteroidov (≥ 800 µg budezonidu/deň alebo ekvivalent) a dlhodobo pôsobiacich ß₂-agonistov a ktorí majú skúsenosti s jednou alebo viacerými závažnými exacerbáciami za predchádzajúci rok.

Dávkovanie

Liek je určený len na inhaláciu. Náplň môže byť vložená a použitá len s Respimat inhalátorom (pozri časť 4.2).

Dve vstreknutia z Respimat inhalátora predstavujú jednu liečebnú dávku.

Odporúčaná dávka pre dospelých je 5 mikrogramov tiotropia podaná v dvoch vstrekoch z Respimat inhalátora jedenkrát denne, vždy v rovnakom čase.

Odporúčaná dávka sa nesmie prekročiť.

V liečbe astmy bude úplný prínos zjavný po niekoľkých dávkach lieku.

Osobitné populácie

Geriatrickí pacienti môžu užívať tiotropiumbromid podľa odporúčaného dávkovania

Pacienti s poruchou funkcie obličiek môžu užívať tiotropiumbromid podľa odporúčaného dávkovania. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou (klírens kreatinínu ≤50 ml/min, pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene môžu užívať tiotropiumbromid podľa odporúčaného dávkovania (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

CHOCHP

Pre deti a dospievajúcich do 18 rokov nie je použitie Spirivy Respimat relevantné.

Cystická fibróza

Účinnosť a bezpečnosť Spirivy Respimat nebola stanovená (pozri časti 4.4 a 5.1).

Astma

Účinnosť a bezpečnosť Spirivy Respimat u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Spôsob podávania

Pre zabezpečenie správneho podávania lieku má lekár alebo iný zdravotnícky pracovník poučiť pacienta ako používať inhalátor.

Návod na použite a zaobchádzanie pre pacientov

Spiriva Respimat inhalátor a Spiriva Respimat náplň

1) Vkladanie náplne

Nasledovné kroky 1- 6 sú nutné pred prvým použitím:

1	Pri zatvorenom zelenom ochrannom kryte (A) stlačte bezpečnostný uzáver (E) a súbežne ťahajte priesvitný kryt (G).

2a 2b

Vytiahnite náplň (H) zo škatuľky. Zatlačte zúženým koncom náplne do inhalátora, kým nezapadne na miesto. Náplň treba zatlačiť pevne proti tvrdému povrchu, čo zaručí, že dnu vojde celá náplň (2b). Náplň nebude zarovno s inhalátorom, stále budete vidieť strieborný prúžok na spodnom okraji náplne. Nevyberajte znovu náplň, ak už bola vložená do inhalátora.

3	3 Vráťte priesvitný kryt (G) naspäť. Neodstraňujte opakovane priesvitný kryt.

2) Príprava Spiriva Respimat inhalátora na prvé použitie

4	4 Podržte Spiriva Respimat inhalátor vo vzpriamenej polohe so zatvoreným zeleným ochranným krytom (A). Otočte priesvitný kryt (G) v smere čiernych šípok nakreslených na štítku, pokiaľ nebudete počuť kliknutie (v polovici otáčania).

5	Otvárajte zelený ochranný kryt (A), kým sa úplne neotvorí.

6

Nasmerujte Spiriva Respimat inhalátor smerom k zemi. Stlačte tlačidlo uvoľňujúce dávku (D). Zatvorte zelený ochranný kryt (A). Zopakujte krok 4, 5 a 6, kým nie je obláčik viditeľný. Potom zopakujte krok 4, 5 a 6 ešte trikrát, čo zaistí, že inhalátor je pripravený na použitie. Váš Spiriva Respimat inhalátor je teraz pripravený na použitie. Tento postup neovplyvní počet dostupných dávok. Po tejto príprave Spiriva Respimat inhalátor obsahuje 60 vstrekov (30 dávok lieku).

Denné používanie vášho Spiriva Respimat inhalátora

Tento inhalátor používajte iba JEDENKRÁT DENNE.

Pri každom použití aplikujte DVA VSTREKY.

I	Podržte Spiriva Respimat inhalátor vo vzpriamenej polohe, so zatvoreným zeleným ochranným krytom (A), aby ste sa vyhli náhodnému uvoľneniu dávky. Otočte priesvitný kryt (G) v smere čiernych šípok nakreslených na štítku, pokiaľ nebudete počuť kliknutie (v polovici otáčania).

II

II Otvorte zelený ochranný kryt (A), pokiaľ nie je úplne otvorený. Pomaly úplne vydýchnite, potom zovrite pery okolo konca náustku bez zakrytia vzduchového otvoru (C). Nasmerujte Spiriva Respimat inhalátor na zadnú stranu vášho hrdla. Zatiaľ čo sa hlboko pomaly nadýchnete ústami, stlačte tlačidlo uvoľňujúce dávku (D) a pokračujte pomaly v nádychu tak dlho ako vládzete. Zadržte dych na 10 sekúnd alebo aj dlhšie pokiaľ vydržíte. III Aby ste dosiahli plnú dávku opakujte kroky I a II. Inhalátor používajte iba JEDENKRÁT DENNE. Zatvorte zelený ochranný kryt, kým Spiriva Respimat inhalátor použijete znovu. Ak ste nepoužili Spiriva Respimat inhalátor dlhšie ako 7 dní, vystreknite jeden vstrek smerom na zem. Ak ste nepoužili Spiriva Respimat inhalátor dlhšie ako 21 dní, opakujte kroky 4 až 6, kým nie je viditeľný obláčik. Potom opakujte kroky 4 až 6 ešte trikrát.

Kedy použiť nový Spiriva Respimat inhalátor

Spiriva Respimat inhalátor obsahuje 60 vstreknutí (30 dávok lieku). Indikátor dávok ukazuje, približne koľko lieku sa už minulo. Ak ukazovateľ dosiahne červenú časť stupnice, inhalátor obsahuje množstvo lieku približne na 7 dní (14 vstrekov). Vtedy potrebujete nový Spiriva Respimat inhalátor. Ak indikátor dávkovania dosiahne koniec červenej stupnice (t.j. všetkých 30 dávok sa použilo), znamená to, že Spiriva Respimat inhalátor sa automaticky uzatvorí – viac dávok sa už nemôže uvoľniť. Vtedy sa už ďalej priesvitný kryt nedá pootočiť. Najneskôr po troch mesiacoch používania sa má Spiriva Respimat inhalátor odhodiť, aj v prípade, že nebol použitý celý liek.

Ako sa starať o inhalátor

Očistite náustok, vrátane kovových častí vnútri náustku s vlhkou utierkou alebo iba papierovou vreckovkou najmenej jedenkrát týždenne.

Malé zmeny farby na náustku nemajú vplyv na výkonnosť Spiriva Respimat inhalátora.

Ak je to potrebné, očistite Spiriva Respimat inhalátor aj zvonka vlhkou utierkou.

Spiriva Respimat je kontraindikovaná u pacientov s precitlivenosťou na tiotropiumbromid, atropín alebo jeho deriváty, napr. ipratropium alebo oxitropium alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku (pozri časť 6.1).

Tiotropiumbromid, ako raz denne dávkované udržiavacie bronchodilatans sa nemá používať ako iniciálna liečba akútnych záchvatov bronchospazmu alebo na úľavu od akútnych príznakov. V prípade akútneho záchvatu sa má použiť beta-2-agonista s rýchlym nástupom účinku.

Spiriva Respimat sa nemá používať ako prvolíniová monoterapia na liečbu astmy. Pacienti s astmou musia byť poučení, aby pokračovali v užívaní protizápalovej liečby, t. j. inhalačných kortikosteroidov, nezmenenej po zavedení Spirivy Respimat, aj keď sa ich príznaky zlepšia.

Po podaní inhalačného roztoku tiotropiumbromidu sa môžu vyskytnúť okamžité alergické reakcie.

Pre svoju anticholinergickú aktivitu sa má tiotropiumbromid podávať opatrne u pacientov s glaukómom so zatvoreným uhlom, hyperpláziou prostaty alebo obštrukciou hrdla močového mechúra.

Lieky na inhaláciu môžu spôsobiť inhaláciou indukovaný bronchospazmus.

Tiotropium sa má s opatrnosťou používať u pacientov s nedávno prekonaným infarktom myokardu < 6 mesiacov; s akoukoľvek nestabilnou alebo život ohrozujúcou srdcovou arytmiou alebo srdcovou arytmiou vyžadujúcou zákrok alebo zmenu liekov za posledný rok; s hospitalizáciou pre zlyhanie srdca (trieda II alebo IV podľa klasifikácie NYHA) v poslednom roku. Títo pacienti boli z klinických štúdií vylúčení a uvedené stavy môže ovplyvniť anticholinergický mechanizmus účinku.

Keďže pri znížených obličkových funkciách stúpa plazmatická koncentrácia, u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ ako 50 ml/min) sa tiotropiumbromid podáva len ak očakávaný prínos prevyšuje potenciálne riziko. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú dlhodobé skúsenosti (pozri časť 5.2).

Pacienti si majú dávať pozor, aby im roztok nevnikol do očí. Majú byť poučení, že to môže spôsobiť precipitáciu alebo zhoršenie glaukómu so zatvoreným uhlom, bolesť očí alebo diskomfort, prechodné neostré videnie, irizáciu videnia alebo farebné obrazce spojené s červenými očami z konjunktiválnej kongescie a korneálneho edému. Ak sa objaví ktorákoľvek z kombinácii týchto očných príznakov, pacienti majú prestať užívať tiotropiumbromid a okamžite konzultovať to so špecialistom.

Sucho v ústach, ktoré bolo zaznamenané pri anticholinergickej liečbe, môže pri dlhodobom používaní viesť k zubným kazom.

Tiotropiumbromid sa nemá užívať častejšie než jedenkrát denne (pozri časť 4.9).

Spiriva Respimat sa neodporúča pri cystickej fibróze (CF). Ak sa použije u pacientov s CF, Spiriva Respimat môžu spôsobiť nárast znakov a príznakov CF (napr. závažné nežiaduce udalosti, pľúcne exacerbácie, infekcie dýchacích ciest).

Aj keď sa nevykonali žiadne formálne štúdie zamerané na liekové interakcie, tiotropiumbromid sa používa súbežne s inými liekmi všeobecne používanými pri liečbe CHOCHP a astmy vrátane sympatomimetických bronchodilatancií, metylxantínov, perorálnych a inhalačných steroidov, antihistaminík, mukolytík, modifikátorov leukotriénov, kromónov, liečby anti-IgE bez klinického záznamu liekových interakcií.

Nezistilo sa, že by užívanie LABA alebo ICS zmenilo expozíciu tiotropia.

Súbežné podávanie tiotropiumbromidu s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká nebolo sledované, a preto sa neodporúča.

Gravidita

O používaní tiotropia u tehotných žien je veľmi obmedzené množstvo údajov. Štúdie na zvieratách nenasvedčujú žiaden priamy ani nepriamy škodlivý účinok, pokiaľ ide o reprodukčnú toxicitu v klinicky relevantných dávkach (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa odporúča nepoužívať Spirivu Respimat počas tehotenstva.

Laktácia

Nie je známe, či sa tiotropiumbromid vylučuje do ľudského materského mlieka. Napriek štúdiám na hlodavcoch, ktoré dokázali, že tiotropiumbromid sa vylučuje do materského mlieka len v malých množstvách, použitie Spirivy Respimat sa neodporúča počas dojčenia. Tiotropiumbromid je dlhodobo účinkujúca látka. Rozhodnutie o tom, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/ukončiť liečbu Spirivou Respimat sa má urobiť po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Spirivou Respimat pre ženu.

Fertilita

Klinické údaje týkajúce sa fertility nie sú pre tiotropium dostupné. Neklinická štúdia s tiotropiom nepreukázala žiadne príznaky nežiaducich účinkov na fertilitu (pozri 5.3).

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Výskyt závratov alebo neostrého videnia môže ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn profilu bezpečnosti

Mnohé z uvedených nežiaducich účinkov môžu byť pripísané anticholinergickým vlastnostiam tiotropiumbromidu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencie prideľované nežiaducim účinkom uvedeným nižšie vychádzajú z približnej miery výskytu nežiaducich liekových reakcií (t.j. udalostí pripisovaných tiotropiu), pozorovaných v skupine s tiotropiom, získaných zo 7 placebom kontrolovaných klinických štúdií s CHOCHP (3 282 pacientov) a 6 placebom kontrolovaných klinických štúdií s astmou (1 256 pacientov)pri trvaní liečby od štyroch týždňov do jedného roka.

Frekvencia je uvedená použitím nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100);zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000);veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov/MedDRA preferované termíny	Frekvencia pri CHOCHP	Frekvencia pri astme
Poruchy metabolizmu a výživy
Dehydratácia	neznáme	neznáme
Poruchy nervového systému
Závraty	menej časté	menej časté
Bolesti hlavy	menej časté	menej časté
Insomnia	zriedkavé	menej časté
Poruchy oka
Glaukóm	zriedkavé	neznáme
Zvýšený vnútroočný tlak	zriedkavé	neznáme
Neostré videnie	zriedkavé	neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Atriálna fibrilácia	zriedkavé	neznáme
Palpitácie	zriedkavé	menej časté
Supraventrikulárna tachykardia	zriedkavé	neznáme
Tachykardia	zriedkavé	neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kašeľ	menej časté	menej časté
Faryngitída	menej časté	menej časté
Dysfónia	menej časté	menej časté
Epistaxa	zriedkavé	neznáme
Bronchospazmus	zriedkavé	menej časté
Laryngitída	zriedkavé	neznáme
Sinusitída	neznáme	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Sucho v ústach	časté	časté
Zápcha	menej časté	zriedkavé
Orofaryngeálna kandidóza	menej časté	menej časté
Dysfágia	zriedkavé	neznáme
Porucha gastroezofageálneho refluxu	zriedkavé	neznáme
Zubný kaz	zriedkavé	neznáme
Gingivitída	zriedkavé	zriedkavé
Glositída	zriedkavé	neznáme
Stomatitída	neznáme	zriedkavé
Intestinálna obštrukcia, vrátane paralytického ilea	neznáme	neznáme
Nauzea	neznáme	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva Poruchy imunitného systému
Vyrážka	menej časté	zriedkavé
Svrbenie	menej časté	zriedkavé
Angioneurotický edém	zriedkavé	zriedkavé
Žihľavka	zriedkavé	zriedkavé
Infekcia kože/vred na koži	zriedkavé	neznáme
Suchá koža	zriedkavé	neznáme
Precitlivenosť (vrátane okamžitých reakcií)	neznáme	zriedkavé
Anafylaktická reakcia	neznáme	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Opuch kĺbov	neznáme	neznáme
Poruchy obličiek a močových ciest
Retencia moču	menej časté	neznáme
Dyzúria	menej časté	neznáme
Infekcie močových ciest	zriedkavé	neznáme

Popis vybraných nežiaducich účinkov

V kontrolovaných klinických štúdiách v CHOCHP boli častejšie pozorované anticholinergické nežiaduce účinky ako je sucho v ústach, ktoré sa vyskytlo približne u 2,9 % pacientov. Pri astme predstavoval výskyt sucha v ústach 1,2 %.

V 7 klinických štúdiách s CHOCHP, sucho v ústach viedlo k prerušeniu liečby u 3 z 3 282 pacientov liečených tiotropiom (0,1 %). V 6 klinických štúdiách zameraných na astmu (1 256 pacientov) nebolo hlásené žiadne prerušenie liečby v dôsledku sucha v ústach.

Závažné nežiaduce účinky súvisiace s anticholinergickým efektom, zahŕňajúce glaukóm, zápchu, intestinálnu obštrukciu vrátane paralytického ilea a retencie moču.

Osobitné skupiny pacientov

Vo vyššom veku sa môže vyskytnúť zvýšenie anticholinergických účinkov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného vPrílohe V.

Vysoké dávky tiotropiumbromidu môžu viesť k anticholinergickým znakom a príznakom.

Avšak u zdravých dobrovoľníkov sa nevyskytol žiadny nežiaduci systémový anticholinergický účinok po jednej inhalačnej dávke do 340 mikrogramov tiotropiumbromidu. Navyše u zdravých dobrovoľníkov neboli pozorované žiadne relevantné nežiaduce účinky, okrem sucha v ústach/krku a suchej sliznice nosa, po 14-dňovej liečbe do 40 mikrogramov inhalačného roztoku tiotropia, s výnimkou zjavne zníženej produkcie slín od 7. dňa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Iné inhalačné antiastmatiká, anticholinergiká

ATC kód: R03B B04

Mechanizmusúčinku

Tiotropiumbromid je dlhodobo účinkujúci, špecifický antagonista muskarínových receptorov. Má podobnú afinitu k subtypom M₁ – M₅ . V dýchacích cestách sa tiotropiumbromid kompetitívne a reverzibilne viaže na M₃ receptory hladkého svalstva bronchov, antagonizuje cholinergický (bronchokonstrikčný) účinok acetylcholínu, čím spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva bronchov. Účinok je závislý od dávky a trvá viac než 24 hodín. Tiotropiumbromid, ako N-kvartérne anticholinergikum je topicky (broncho-)selektívny pri inhalačnom podávaní, čím je daný akceptovateľný terapeutický rozsah, skôr než sa prejavia systémové anticholinergické účinky.

Farmakodynamické účinky

Uvoľňovanie tiotropia najmä z M₃receptorov je veľmi pomalé, má preukázateľne dlhší polčas disociácie než ipratropium. Uvoľňovanie z receptorov M₂je rýchlejšie ako z receptorov M₃, čo vo funkčných in vitroštúdiách viedlo ku (kineticky kontrolovanej) M₃-receptorovej selektivite oproti M₂receptorom. Vysoká potencia, veľmi pomalé uvoľňovanie z receptorov a lokálna selektivita po inhalačnej aplikácii majú klinickú koreláciu v signifikantnej a dlhodobej bronchodilatácii u pacientov s CHOCHP a astmou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri CHOCHP:

Program klinických vývojových štúdií fázy III pozostával z dvoch 1-ročných, dvoch 4-týždňových a dvoch 12-týždňových randomizovaných, dvojito zaslepených štúdii u 2 901 pacientov s CHOCHP

(1 308 užívalo dávku 5 µgtiotropiumbromidu).

Jednoročný program pozostával z dvoch placebom kontrolovaných štúdií. Obidve 12-týždňové štúdie boli s kontrolou aktívnou (ipratropium) a placebom. Všetkých šesť štúdií zahŕňalo hodnotenie pľúcnych funkcií. Navyše dve 1-ročné štúdie zahŕňali sledovanie miery dyspnoe, posúdenie kvality života a vplyv na exacerbácie.

Placebom kontrolované štúdie

Pľúcne funkcie

Pľúcne funkcie (forsírovaný expiračný objem počas prvej sekundy - FEV₁a forsírovaná vitálna kapacita FVC) sa signifikantne zlepšili pri podávaní inhalačného roztoku tiotropia jedenkrát denne, pričom zlepšenie nastalo do 30 minút po podaní prvej dávky v porovnaní s placebom (priemerné zlepšenie FEV₁ do 30 minút: 0,113 litrov; 95 % konfidenčný interval (CI): 0,102 až 0,125 litrov, p<0,0001). Zlepšenie pľúcnych funkcií sa udržalo v rovnovážnom stave počas 24 hodín v porovnaní s placebom (priemerné zlepšenie FEV₁: 0,122 litrov; 95 % CI: 0,106 až 0,138 litrov, p<0,0001). Farmakodynamický rovnovážny stav bol dosiahnutý počas prvého týždňa.

Denne vykonávané vyšetrenia dokázali, že Spiriva Respimatsignifikantne zlepšuje ranný a večerný PEFR (maximálna výdychová rýchlosť) v porovnaní s placebom (priemerné zlepšenie PEFR: priemerné zlepšenie ráno 22 l/min; 95 % CI: 18 až 55 l/min, p<0,0001; večer 26 l/min; 95 % CI: 23 až 30 l/min, p<0,0001). Používanie Spirivy Respimat znížilo potrebu záchrannej bronchodilatačnej liečby v porovnaní s placebom (priemerná redukcia použitia pri záchrane 0,66 prípadov na deň, 95 % CI: 0,51 až 0,81 prípadov na deň, p<0,0001).

Bronchodilatačný efekt pri používaní Spirivy Respimatsa pozoroval počas 1 roku podávania bez znakov tolerancie.

Dyspnoe, kvalita života ovplyvnená zdravotným stavom, exacerbácie CHOCHP v dlhodobých 1-ročných štúdiách

Dyspnoe

Spiriva Respimat signifikantne zlepšuje dyspnoe (hodnotené použitím Transition Dyspnea Index) v porovnaní s placebom (priemerné zlepšenie 1,05 jednotiek; 95 % CI: 0,73 až 1,38 jednotiek, p<0,0001). Toto zlepšenie sa udržalo počas celého obdobia liečby.

Kvalita života ovplyvnená zdravotným stavom

Priemerné zlepšenie v celkovom hodnotení kvality života pacientov (sledované dotazníkom St. George’s Respiratory Questionnaire) medzi Spirivou Respimat oproti placebu na konci dvoch 1-ročných štúdií bolo 3,5 jednotiek (95 % CI: 2,1 až 4,9; p<0,0001). 4-jednotkové zníženie je považované za klinicky relevantné.

CHOCHP exacerbácie

V troch jednoročných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách liečba Spirivou Respimat, v porovnaní s placebom, viedla ku signifikantnému zníženiu rizika CHOCHP exacerbácie. CHOCHP exacerbácie sa definovali ako „súbor minimálne dvoch respiračných príhod/príznakov s dobou trvania tri dni alebo viac vyžadujúcich zmenu liečby (predpísanie antibiotík a/alebo systémových kortikosteroidov a/alebo signifikantnú zmenu v predpísaných respiračných liekoch)“. Liečba Spirivou Respimat viedla ku zníženiu rizika hospitalizácie kvôli CHOCHP exacerbácii (signifikantne v primerane rozsiahlej exacerbačnej štúdii).

Súbor analýz dvoch štúdií fázy III a individuálnej analýzy dodatočnej exacerbačnej štúdie je znázornený v tabuľke 1. Všetky respiračné lieky okrem anticholinergík a dlhodobo pôsobiacich beta-agonistov boli povolené ako súbežná liečba t.j. rýchlo pôsobiace beta-agonisty, inhalačné kortikosteroidy a xantíny. Dlhodobo pôsobiace beta-agonisty boli dodatočne povolené v exacerbačnej štúdii.

Tabuľka 1: Štatistická analýza CHOCHP exacerbácií a hospitalizovaných CHOCHP exacerbácií u pacientov so strednou až veľmi závažnou CHOCHP

Štúdia (NSpiriva, Nplacebo)	Koncový ukazovateľ	Spiriva Respimat	Placebo	% zníženie rizika (95 % CI)a	p-hodnota
1-ročná fáza III súhrn analýzd (670, 653)	Počet dní do prvej CHOCHP exacerbácie	160a	86a	29 (16 až 40)b	<0,0001b
	Stredná hodnota výskytu exacerbácie na pacientorok	0,78c	1,00c	22 (8 až 33)c	0,002c
	Čas do prvej hospitalizácie pacienta s CHOCHP exacerbáciou			25 (-16 až 51)b	0,20b
	Stredná hodnota výskytu hospitalizovaných pacientov s exacerbáciou na pacientorok	0,09 c	0,11 c	20 (-4 až 38) c	0,096 c
1-ročná fáza IIIb exacerbačná štúdia (1939, 1953)	Počet dní do prvej CHOCHP exacerbácii	169a	119a	31 (23 až 37)b	<0,0001b
	Stredná hodnota výskytu exacerbácií na pacientorok	0,69c	0,87c	21 (13 až 28)c	<0,0001c
	Čas do prvej hospitalizácie pacienta s CHOCHP exacerbáciou			27 (10 až 41)b	0,003b
	Stredná hodnota výskytu hospitalizovaných pacientov s exacerbáciou na pacientorok	0,12c	0,15c	19 (7 až 30)c	0,004c

^a Čas do výskytu prvej príhody: počet dní na liečbe, pričom 25 % pacientov malo minimálne jednu exacerbáciu CHOCHP/bolo hospitalizovaných kvôli CHOCHPexacerbácii. V štúdii A 25 % pacientov užívajúcich placebo malo exacerbáciu do dňa 112, pričom pri Spirive Respimat 25 % pacientov malo exacerbáciu do dňa 173 ( p=0.09); v štúdii B 25 % pacientov užívajúcich placebo malo exacerbáciu do dňa 74, pričom pri Spirive Respimat 25 % pacientov malo exacerbáciu do dňa 149 (p<0.0001).

^b Miera rizika sa určila na základe Coxovho proporčného modelu rizika. Percentuálne zníženie rizika je 100(1 – miera rizika).

^cRegresívne Poissonovo rozdelenie pravdepodobnosti. Zníženie rizika je 100(1 – miera rizika).

^d Súbor analýz sa určil pri návrhu štúdií. Exacerbačné koncové ukazovatele sa významne zlepšili v individuálnych analýzach dvoch jednoročných štúdií.

Dlhodobá štúdia s tiotropiom kontrolovaná aktívnym liekom

Bola vykonaná dlhodobá, rozsiahla, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívnym liekom kontrolovaná klinická štúdia s obdobím pozorovania až 3 roky, aby porovnala účinnosť a bezpečnosť Spirivy HandiHalera Spirivy Respimat(5 694 pacientov užívalo Spirivu HandiHaler; 5 711 pacientov užívalo Spirivu Respimat). Primárnymi koncovými ukazovateli boli čas do prvej CHOCHP exacerbácie, čas do mortality zo všetkých príčin a v podskupine (906 pacientov) minimálny FEV₁ (pred podaním dávky).

Čas do prvej CHOCHP exacerbácie bol numericky podobný v štúdii so Spirivou Respimat a Spirivou HandiHaler (pomer rizika (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,98 s 95 % CI 0,93 až 1,03). Medián počtu dní do prvej CHOCHP exacerbácie bol 756 dní pri Spirive Respimat a 719 dní pri Spirive HandiHaler.

Bronchodilatačný účinok Spirivy Respimat sa udržal vyše 120 týždňov a bol podobný ako pri Spirive HandiHaler. Priemerný rozdiel v minimálnom FEV₁pri Spirive Respimat oproti Spirive HandiHaler bol −0,010 l (95 % CI −0,038 až 0,018 l).

V postmarketingovej štúdii TIOSPIR porovnávajúcej Spirivu Respimat a Spirivu HandiHaler bola mortalita zo všetkých príčin (vrátane ďalšieho sledovania vitálneho statusu) podobná s pomerom rizika (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) = 0,96 , 95 % CI 0,84 – 1,09). Príslušná expozícia liečbe bola 13 135 a 13 050 pacientorokov.

V placebom kontrolovaných štúdiách s ďalším sledovaním vitálneho statusu po koniec zamýšľaného obdobia liečby, Spiriva Respimat preukázala numerické zvýšenie v mortalite zo všetkých príčin v porovnaní s placebom (pomer podielov (95 % interval spoľahlivosti) 1,33 (0,93, 1,92)) s liečebnou expozíciou Spirivou Respimat 2 574 pacientorokov; nárast mortality sa pozoroval u pacientov so známymi poruchami srdcového rytmu. Spiriva HandiHaler preukázala 13 % zníženie rizika úmrtia (pomer rizika vrátane ďalšieho sledovania vitálneho statusu (tiotropium/placebo) = 0,87; 95% CI, 0,76 až 0,99). Expozícia liečbe Spirivou HandiHaler bola 10 927 pacientorokov. V podskupine pacientov so známymi poruchami srdcového rytmu v štúdii so Spirivou HandiHaler kontrolovanou placebom ani v štúdii TIOSPIR porovnávajúcej Spirivu Respimat so Spirivou HandiHaler nebol pozorovaný žiadny nárast rizika mortality.

Klinická účinnosť a bezpečnosť v astme

Program klinických štúdií fázy III zameraný na perzistujúcu astmu pozostával z dvoch 1-ročných a dvoch 6-ročných randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií celkovo u 907 pacientov s astmou (453 užívalo Spiriva Respimat) liečených kombináciou IKS (≥ 800 µg budezonidu/deň alebo ekvivalent) a LABA. Štúdie zahŕňali merania pľúcnych funkcií a závažných exacerbácií ako primárnych koncových ukazovateľov.

Štúdie PrimoTinA-asthma

Vo dvoch 1-ročných štúdiách u pacientov, ktorí boli symptomatickí na udržiavacej liečbe aspoň s IKS (≥ 800 µg budezonidu/deň alebo ekvivalent)plus LABA, Spiriva Respimat preukázala klinicky relevantné zlepšenia pľúcnych funkcií v porovnaní s placebom pri používaní ako prídavnej liečby k liečbe základnej.

V 24. týždni boli priemerné zlepšenia vo vrcholovej a „trough“ FEV₁0,110 litra (95 % CI: 0,063 až 0,158 litra, p < 0,0001) a 0,093 litra (95 % CI: 0,050 až 0,137 litra, p < 0,0001), v uvedenom poradí. Zlepšenie pľúcnych funkcií v porovnaní s placebom sa udržalo 24 hodín.

V štúdiách PrimoTinA-asthma znížila liečba symptomatických pacientov (N = 453) s IKS plus LABA plus tiotropium riziko závažných exacerbácií astmy o 21 % v porovnaní s liečbou symptomatických pacientov (N = 454) s IKS plus LABA plus placebo. Zníženie rizika v priemernej hodnote počtu závažných exacerbácií astmy/pacientorok bolo 20 %.

Toto bolo podporené 31 % znížením rizika zhoršenia astmy a 24 % znížením rizika v priemernej hodnote počtu zhoršení astmy/pacientorok (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Exacerbácie u pacientov symptomatických pri užívaní IKS (≥ 800 µg budezonidu/deň alebo ekvivalent) plus LABA (štúdie PrimoTinA-asthma)

Štúdia	Koncový ukazovateľ	Spiriva Respimat, pridaná aspoň k IKSa/LABA (N = 453)	Placebo, pridané aspoň k IKSa/LABA (N = 454)	% zníženie rizika (95 % CI)	p-hodnota
Dve 1-ročné štúdie fázy III, súhrn analýz	Dni do 1. závažnej exacerbácie astmyt	282c	226c	21b (0, 38)	0,0343
	Priemerný počet závažných exacerbácií astmy/pacientorok	0,530	0,663	20d (0, 36)	0,0458
	Dni do 1. zhoršenia astmy	315c	181c	31b (18, 42)	< 0,0001
	Priemerný počet zhoršení astmy/pacientorok	2,145	2,835	24d (9, 37)	0,0031

^a ≥ 8 00 µg budezonidu/deň alebo ekvivalentu

^bPomer rizík, interval spoľahlivosti a p-hodnota získané z Coxovho modelu proporcionálnych rizík iba s liečbou ako efektom. Percentuálne zníženie rizika je 100 (1 – pomer rizík).

^cČas do prvej udalosti: dni na liečbe dovtedy, kým sa u 25 %/50 % pacientov nevyskytne najmenej jedna závažná exacerbácia astmy/zhoršenie astmy

^dPomer podielov bol získaný z regresívne Poissonovho rozdelenia pravdepodobnosti s log expozíciou (v rokoch) ako ofset. Percentuálne zníženie rizika je100 (1 – pomer podielov).

Pediatrická populácia

CHOCHP

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Spirivou Respimat vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Astma

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Spirivou Respimat vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe astmy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri cystickej fibróze (CF):

Klinický vývojový program s CF zahŕňal 3 multicentrické štúdie s 959 pacientmi vo veku 5 mesiacov a viac. Pacienti mladší ako 5 rokov používali „spacer“ (AeroChamber Plus) s tvárovou maskou a boli zaradení len do hodnotenia bezpečnosti. Dve pivotné štúdie (štúdia fázy II so zisťovaním dávky a potvrdzujúca štúdia fázy III) porovnávali účinky na funkciu pľúc (percento predpovedajúce FEV₁AUC _0-4ha „trough“ (minimálny) FEV₁) po podaní Spirivy Respimat (5 µg tiotropia: 469 pacientov) oproti placebu (315 pacientov) v 12-týždňových randomizovaných dvojito zaslepených periódach; štúdia fázy III zahŕňala aj predĺženie dlhodobej nezaslepenej štúdie až do 12 mesiacov. V týchto štúdiách boli ako súbežná liečbapovolené všetky lieky na respiračné ochorenia okrem anticholinergík, napr. dlhodobo pôsobiace beta-agonisty, mukolytiká a antibiotiká.

Účinky na funkciu pľúc sú uvedené v Tabuľke 3. Nepozorovalo sa žiadne signifikantné zlepšenie príznakov ani zdravotného stavu (exacerbácie pomocou Dotazníka respiračných a systémových príznakov a Dotazníka kvality života pri cystickej fibróze).

Tabuľka 3: Upravený priemerný odklon absolútnych zmien východiskových hodnôt po 12 týždňoch od hodnôt placeba

	Fáza II			Fáza III
	Všetci pacienti (NSpiriva = 176, Nplacebo = 168)			Všetci pacienti (NSpiriva = 293, Nplacebo = 147)			≤11 rokov		≥12 rokov
							(NSpiriva = 95, Nplacebo = 47)		(NSpiriva = 198, Nplacebo = 100)
	priemer (95 % CI)	p-hodnota	priemer (95 % CI)		p- hodnota	priemer (95 % CI)		priemer (95 % CI)
FEV1AUC0-4h (% odhadovaného) a absolútne zmeny	3,39 (1,67; 5,12)	<0,001	1,64 (-0,27; 3,55)		0,092	-0,63 (-4,58; 3,32)		2,58 (0,50; 4,65)
FEV1AUC0-4h (litre) absolútne zmeny	0,09 (0,05; 0,14)	<0,001	0,07 (0,02; 0,12)		0,010	0,01 (-0,07; 0,08)		0,10 (0,03; 0,17)
„Trough“ FEV1 (% odhadovaného) a absolútne zmeny	2,22 (0,38; 4,06)	0,018	1,40 -0,50; 3,30		0,150	-1,24 (-5,20; - 271)		2,56 (0,49; 4,62)
„Trough“ FEV1 (litre) absolútne zmeny	0,06 (0,01, 0,11)	0,028	0,07 (0,02, 0,12)		0,012	-0,01 (-0,08, 0,06)		0,10 (0,03, 0,17)

^a Súbežné primárne koncové ukazovatele

Všetky nežiaduce rekcie lieku pozorované v štúdiách s CF sú známe nežiaduce účinky tiotropia (pozri časť 4.8). Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi udalosťami považovanými za súvisiace počas 12-týždňovej dvojito zaslepenej periódy boli kašeľ (4,1 %) a sucho v ústach (2,8 %).

Počet a percento pacientov, ktorí hlásili nežiaduce udalosti osobitného záujmu pri cystickej fibróze bez ohľadu na súvislosť sú uvedené v Tabuľke 4. Znaky a príznaky, ktoré sa považujú za prejavy cystickej fibrózy, sa zvýšili po podaní tiotropia numericky, no nie štatisticky významne, osobitne u pacientov ≤11 rokov.

Tabuľka 4: Percento pacientov s nežiaducimi udalosťamiosobitného záujmu pri cystickej fibrózepodľa vekových skupín počas 12-týždňov liečby bez ohľadu na súvislosť (súhrn fázy II a fázy III)

	≤11 rokov		≥12 rokov
	Nplacebo = 96	NSpiriva = 158	Nplacebo = 215	NSpiriva = 307
Bolesť brucha	7,3	7,0	5,1	6,2
Zápcha	1,0	1,9	2,3	2,6
Syndróm distálnej intestinálnej obštrukcie	0,0	0,0	1,4	1,3
Infekcie dýchacích ciest	34,4	36,7	28,4	28,3
Zvýšené spútum	1,0	5,1	5,6	6,2
Exacerbácie	10,4	14,6	18,6	17,9

„Syndróm distálnej intestinálnej obštrukcie“ a „zvýšené spútum" sú preferované termíny MedDRA. „Infekcie dýchacích ciest“ je termín najvyššej úrovne skupiny MedDRA. „Bolesť brucha“, „zápcha“ a „exacerbácie“ sú súborom preferovaných termínov MedDRA.

U tridsiatich štyroch (10,9 %) pacientov randomizovaných na placebo a 56 (12,0 %) pacientov randomizovaných na Spirivu Respimat sa vyskytla závažná nežiaduca udalosť.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Spirivou Respimat vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie do veku 1 roka.

a) Všeobecný úvod

Tiotropiumbromid je nechirálna kvartérna amónna látka a je slabo rozpustná vo vode. Tiotropiumbromid je dostupný ako inhalačný roztok podávaný pomocou Respimat inhalátora. Približne 40 % inhalovanej dávky sa ukladá v cieľovom orgáne, v pľúcach, zvyšná časť sa ukladá v gastrointestinálnom trakte. Niektoré nižšie popísané farmakokinetické údaje boli získané s použitím vyšších dávok ako sú dávky odporúčané na liečbu.

b) Všeobecná charakteristika liečiva po podaní lieku

Absorpcia:Údaje o vylučovaní do moču dokazujú, že po inhalácii u mladých zdravých dobrovoľníkov sa približne 33 % inhalovanej dávky dostane do cirkulácie. Perorálny roztok tiotropiumbromidu má absolútnu biologickú dostupnosť 2 – 3 %. Nepredpokladá sa, že jedlo má vplyv na absorpciu tejto kvartérnej amónnej zlúčeniny.

Maximálne plazmatické koncentrácie tiotropia boli pozorované 5 – 7 minút po inhalácii.

Vrcholové plazmatické hladiny tiotropia boli v rovnovážnom stave u pacientov s CHOCHP 10,5 pg/ml a rýchlo klesali multikompartmentovým spôsobom. Rovnovážny stav hladiny plazmatických koncentrácií bol 1,60 pg/ml.

Vrcholová plazmatická koncentrácia tiotropia v rovnovážnom stave 5,15 pg/ml bola dosiahnutá 5 minút po podaní rovnakej dávky pacientom s astmou.

Systémová expozícia tiotropia po inhalovaní tiotropia cez inhalátor Respimat bola podobná tiotropiu inhalovanému cez pomôcku HandiHaler.

Distribúcia:Väzba liečiva na plazmatické bielkoviny je 72 % a distribučný objem je 32 l/kg. Lokálna koncentrácia v pľúcach nie je známa, ale spôsob podávania poukazuje na podstatne vyššie koncentrácie v pľúcach. Štúdie na potkanoch ukazujú, že tiotropium vo významnom rozsahu neprechádza hematoencefalickou bariérou.

Biotransformácia:Rozsah biotransformácie je malý. Je to zrejmé z renálnej exkrécie 74 % nezmenenej látky po intravenóznom podaní u mladých zdravých dobrovoľníkov. Ester tiotropiumbromidu sa neenzymaticky štiepi na alkohol (N-metylskupín) a kyselinu (kyselinu dietylénglykolovú), ktoré sú na muskarínových receptoroch inaktívne. In vitro experimenty na mikrozómoch ľudskej pečene a ľudských hepatocytoch naznačujú, že určité množstvo látky (<20 % dávky po intravenóznom podaní) sa metabolizuje oxidáciou závislou na cytochróme P450 (CYP) a následne konjugáciou s glutatiónom na rôzne metabolity fázy II.

V in vitro štúdiách na pečeňových mikrozómoch sa zistilo, že enzymatická cesta môže byť inhibovaná CYP 2D6 (a 3A4) inhibítormi, chinidínom, ketokonazolom a gestodenom. CYP 2D6 a 3A4 sa zúčastňujú pri eliminácii len malého množstva dávky. Tiotropiumbromid aj pri veľmi vysokých terapeutických koncentráciách neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2D6, 2E1 alebo 3A v mikrozómoch ľudskej pečene.

Eliminácia:Účinný polčas tiotropia po inhalácii zdravými dobrovoľníkmia pacientmis CHOCHPsa pohybuje medzi 27 – 45 hodinami. Účinný polčas u pacientov s astmou bol 34 hodín.Celkový klírens kreatinínu po intravenóznej dávke u zdravých mladých dobrovoľníkov bol 880 ml/min. Intravenózne podané tiotropium je väčšinou nezmenené vylúčené močom (74 %).

Po inhalácii roztoku pacientmi s CHOCHP do dosiahnutia rovnovážneho stavu tvorírenálne vylučovanie 18,6 % (0,3 µgdávky, zvyšok predstavuje neabsorbovanú látku v čreve, ktorá je vylúčená stolicou.

Po inhalácii roztoku zdravými dobrovoľníkmirenálne vylučovanie tvorí 20,1 – 29,4 % dávky, zvyšok predstavuje neabsorbovanú látku v čreve, ktorá je vylúčená stolicou.

U pacientov s astmou sa 11,9 % (0,595 µg) dávky vylučuje nezmenenej močom v priebehu 24 hodín od podania dávky v rovnovážnom stave. Renálny klírens tiotropia prevyšuje klírens kreatinínu, čo naznačuje sekréciu látky do moču.

Po dlhodobej inhalácii jedenkrát denne pacientmi s CHOCHP sa farmakokinetický rovnovážny stav dosiahol do 7 dní bez ďalšej kumulácie liečiva.

Linearita/nelinearita:Tiotropium vykazoval lineárnu farmakokinetiku v terapeutických dávkach nezávisle od formy.

c) Osobitné skupiny pacientov

Geriatrickí pacienti:Tak ako sa očakáva pri všetkých prevažne renálne vylučovaných liekoch, zvyšujúci vek sa spája so znížením renálneho klírensu tiotropia (347 ml/min u pacientov s CHOCHP < ako 65-ročných oproti 275 ml/min u pacientov s CHOCHP > ako 65-ročných). Toto neviedlo k zodpovedajúcemu zvýšeniu AUC_{0-6, ss} ani hodnôt C_max,ss). Nezistilo sa, že by sa u pacientov s astmou expozícia tiotropia odlišovala v závislosti od veku.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Po inhalačnom podaní tiotropia raz denne do dosiahnutia rovnovážneho stavu u pacientov s CHOCHP viedla mierna porucha funkcie obličiek (CL_CR 50 – 80 ml/min) k mierne vyššej AUC_0-6,ss (o 1,8 – 30 % vyššej) a podobným hodnotám C_max,ss v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (CL_CR> 80 ml/min).

U pacientov s CHOCHP, ktorí majú stredne ťažkú až ťažkú poruchu funkcie obličiek (CL_CR < 50 ml/min), intravenózne podávanie jednej dávky tiotropia zdvojnásobuje celkovú expozíciu (o 82 % vyššia AUC_0-4h a o 52 % vyššia C_max) v porovnaní s pacientmi s CHOCHP s normálnou funkciou obličiek, čo sa potvrdilo aj pri plazmatických koncentráciách po inhalácii suchého prášku. U astmatických pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CL_CR 50 – 80 ml/min) inhalačne podávané tiotropium neviedlo k relevantným nárastom v expozícii v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene:Neočakáva sa, že by pečeňová nedostatočnosť mala relevantný vplyv na farmakokinetiku tiotropia. Tiotropium je predominantne eliminovaný renálnou exkréciou (74 % u mladých zdravých dobrovoľníkov) a jednoduchý ester sa neenzymaticky štiepi na farmakokineticky neaktívne látky.

Japonskí pacienti s CHOCHP: Pri vzájomnom porovnaní štúdií boli priemerné vrcholové plazmatické koncentrácie tiotropia 10 minút po podaní dávky v rovnovážnom stave o 20 % až 70 % vyššie u japonských pacientov oproti pacientom bielej rasy s CHOCHP po inhalovaní tiotropia, ale u japonských pacientov v porovnaní s pacientmi bielej rasy nebol náznak vyššej mortality ani vyššieho rizika pre srdce. Za ďalšie etnicity alebo rasy nie sú k dispozícii dostačujúce farmakokinetické údaje.

Pediatrickí pacienti:

V programe CHOCHP neboli žiadni pediatrickí pacienti (pozri 4.2). Pediatrickí pacienti boli skúmaní ako súčasť klinického programu CF, ktorý pokrýval aj dospelých.

Po inhalácii 5 µg tiotropia bola plazmatická hladina tiotropia u pacientov s CF ≥ 5 rokov 10,1 pg/ml 5 minút po podaní dávky pri rovnovážnom stave a potom sa rapídne znížila. Frakcia dávky dostupnej u pacientov s CF vo veku < 5 rokov, ktorí používali spacer a masku bola približne 3- až 4-násobne nižšia než dávka, ktorá sa pozorovala u 5-ročných a starších pacientov s CF. Expozícia tiotropia súvisela s telesnou hmotnosťou pacientov s CF < 5 rokov.

d) Vzťah farmakokinetika/farmakodynamika

Nie je priamy vzťah medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou.

Mnohé účinky pozorované v konvenčných štúdiách, týkajúce sa bezpečnosti farmakológie, toxicity opakovanej dávky a reprodukčnej toxicity, sa dajú vysvetliť anticholinergickými vlastnosťami tiotropiumbromidu. U zvierat sa pozorovala znížená spotreba potravy, nižší váhový prírastok, sucho slizníc úst a nosa, znížená lakrimácia a salivácia, mydriáza a zvýšená srdcová frekvencia. Ostatné relevantné účinky sledované pri štúdiách toxicity opakovanej dávky boli: mierne dráždenie dýchacích ciest u potkanov a myší v zmysle rinitídy a zmien epitelu v nosovej dutine a v hrtane, prostatitída s proteínovými depozitmi, litiáza močového mechúra u potkanov.

U juvenilných potkanov vystavených účinku od 7. dňa po narodení do pohlavnej zrelosti sa pozorovali rovnaké priame a nepriame farmakologické zmeny ako v štúdiách toxicity s opakovaným podávaním dávky ako aj rinitídou. Nezaznamenala sa žiadna systémová toxicita a nepozorovali sa žiadne účinky súvisiace s toxicitou na kľúčové vývojové parametre, vývoj priedušnice ani na vývoj dôležitých orgánov.

Škodlivý vplyv na tehotenstvo, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj sa zistil len pri maternálnych toxických dávkach. Tiotropiumbromid nie je teratogénny u potkanov alebo králikov. Vo všeobecnosti, štúdie reprodukcie a fertility u potkanov nepreukázali, pri akomkoľvek dávkovaní, žiadny nežiaduci účinok na fertilitu alebo schopnosť párenia sa oboch liečených rodičov alebo ich potomkov.

Zmeny na respiračnom (iritácia) a urogenitálnom (prostatitída) systéme a reprodukčná toxicita sa zistilipri lokálnom a systémovom podávaní dávok vyšších ako päťnásobok terapeutickej dávky. Štúdie zamerané na genotoxicitu a karcinogénny potenciál nepreukázali u ľudí žiadne výnimočné riziko.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Benzalkóniumchlorid

Dinátriumedetát

Čistená voda

Kyselina chlorovodíková 3,6 % (pre úpravu pH)

Neaplikovateľné.

3 roky

Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 3 mesiace

Nezmrazujte.

Druh a materiál kontajnera, ktorý je v kontakte s liekom:

Roztok je naplnený do polyetylén/polypropylénových náplní s polypropylénovým ochranným uzáverom s integrovaným silikónovým tesniacim krúžkom. Náplň je uložená v hliníkovom valci.

Veľkosť balenia a priložená pomôcka:

Jednotlivé balenie: 1 Respimat inhalátor a 1 náplň, obsahujúca 60 vstrekov (30 liečebných dávok)

Dvojité balenie: 2 samostatné balenia, každé obsahuje 1 Respimat inhalátor a 1 náplň, obsahujúcu 60 vstrekov (30 liečebných dávok)

Trojité balenie: 3 samostatné balenia, každé obsahuje 1 Respimat inhalátor a 1 náplň, obsahujúcu 60 vstrekov (30 liečebných dávok)

Osem-balenie: 8 samostatných balení, každé obsahuje 1 Respimat inhalátor a 1 náplň, obsahujúcu 60 vstrekov (30 liečebných dávok)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť vrátený do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

14/0315/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. 08. 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. 09. 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2015