PŘÍLOHA Č.3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU EV. Č.: 3349/2004

PISOMNA INFORMÁCIA PRE POUZIVATELOV

Pozorné si prečítajte celú písomnú informáciu skór, ako začnete užívať váš liek.

-    Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potřebné, aby ste si ju znovu prečítali.

-    Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

-    Tento liek bol predpísaný iba vám a nemali by ste ho dávať nikomu inému. Može mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

V tejto písomnej informácií pre používatelov:

1.    Čo je Stadamet a na čo sa používa

2.    Skor ako užijete Stadamet

3.    Ako užívať Stadamet

4.    Možné vedfajšie účinky

5    Uchovávanie Stadametu

Stadamet

filmom obalené tablety (metformíniumchlorid)

-    Liečivo je metformíniumchlorid. Každá filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg metformíniumchloridu, čo zodpovedá 780 mg metformínu.

-    Ďalšie zložky sú hypromelóza, makrogol 6000, magnéziumstearát, povidón 25 a oxid titaničitý (E171).

Držitel rozhodnutia o registrácii

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Nemecko

1.    ČO JE STADAMET A NA ČO SA POUZIVA

Stadamet sú filmom obalené tablety. Stadamet je dostupný v balení po 15, 20, 30, 50, 60, 90, 100,

120 150, 200 a 600 filmom obalených tabliet.

Nie všetky velkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Stadamet je liek, ktorý patrí do skupiny antidiabetík, t.j. liekov používaných na liečbu cukrovky. Stadamet sa používa na liečbu cukrovky 2. typu, predovšetkým u pacientov s obezitou, ak úprava diéty a samotné cvičenie nevedie k dostatočnej kompenzácii cukrovky.

U dospelých možno Stadamet použiť samostatne alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidiabetikami alebo s inzulínom.

U detí od 10 rokov a dospievajúcich možno Stadamet použiť samostatne alebo v kombinácii s inzulínom.

U dospelých pacientov trpiacich obezitou a cukrovkou 2. typu, liečených metformínom ako liekom prvej volby, sa po zlyhaní diéty potvrdilo zníženie diabetických komplikácií.

2. SKÓR AKO UŽIJETE STADAMET Neužívajte Stadamet:

-    keď ste precitlivený (alergický) na metformíniumchlorid alebo niektorú z ďalších zložiek Stadametu,

-    keď trpíte diabetickou ketoacidózou alebo diabetickou prekómou,

-    keď trpíte zlyhaním funkcie obličiek alebo dysfunkciou obličiek (klírens kreatininu < 60ml/min),

-    pri akútnych stavoch s možným rizikom zmeny funkcie obličiek, ako je dehydrácia, závažná infekcia, šok, intravenózne podanie jódových kontrastných látok,

-    pri akútnych chronických ochoreniach, ktoré možu vyvolať hypoxiu tkaniva, ako je srdcové alebo píúcne zlyhanie, nedávny infarkt myokardu, šok,

-    pri nedostatočnej funkcii pečene, akútnej otrave alkoholom a alkoholizme,

-    počas dojčenia.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Stadametu:

-    keď sa u vás vyskytne laktátová acidóza, váš lekár rozhodne o ďalšom pokračovaní liečby,

-    keď trpíte nedostatočnou funkciou obličiek,

-    keď vám podávajú jódové kontrastné látky, Stadamet sa má vysadiť pred alebo počas vyšetrenia a može sa potom znova nasadiť až po 48 hodinách po opatovnom vyhodnotení funkcie obličiek a zistení, že funkcia je normálna,

-    keď sa chystáte na operáciu, Stadamet sa má vysadiť 48 hodín pred operáciou. Liečbu možno znova obnoviť najskor 48 hodín po operácii alebo po obnovení ústneho príjmu potravy, a to iba po potvrdení, že je zachovaná normálna funkcia obličiek.

-    keď trpíte akútnou otravou alkoholom, predovšetkým v prípade, ak hladujete alebo pri podvýžive alebo nedostatočnej funkcii pečene, ak hrozí zvýšené riziko laktátovej acidózy,je potrebné vyhýbať sa požívaniu alkoholu a liekov s obsahom alkoholu,

-    u detí a dospievajúcich sa má pred začiatkom liečby Stadametom potvrdiť diagnóza cukrovky 2. typu.

Ak užívate tento liek:

Váš lekár bude sledovať vašu cukrovku a z času na čas može vykonať krvné testy, aby sa presvedčil, že vaše obličky a pečeň pracujú normálne (minimálne jedenkrát ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek, minimálne dva až štyrikrát ročne u pacientov so sérovými hladinami na hornej hranici normálu a u starších pacientov).

U malého počtu pacientov, ktorí užívali Stadamet, sa vyvinul závažný stav nazývaný laktátová acidóza (acidóza z nahromadenia kyseliny mliečnej). Laktátová acidóza sa najčastejšie objavila u rudí, ktorí nemali správnu funkciu obličiek. Problémy s pečeňou možu tiež zvýšiť riziko vývinu laktátovej acidózy. Okamžite vyhl’adajte svojho lekára, ak celkovo pociťujete ťažkosti alebo pocit ochorenia, slabosť, podráždenie alebo bolesť svalstva, ťažkosti s dýchaním, nezvyčajnú ospalosť, závrat alebo točenie hlavy, nezvyčajné alebo neobjasnené žalúdočné ťažkosti (po úvodných žalúdočných ťažkostiach, ktoré sa možu vyskytnúť na začiatku liečby Stadametom) alebo náhly rozvoj pomalého alebo nepravidelného srdcového rytmu. Toto možu byť znaky laktátovej acidózy.

Počas užívania Stadametu pokračujte vo svojom cvičení a diétnom programe a pravidelne si kontrolujte svoju glykémiu.

Určite informujte svojho lekára skor, ako začnete užívať iné lieky, najma iné lieky na liečbu cukrovky a lieky na liečbu porúch srdca alebo obehu.

Užívanie Stadametu s jedlom a nápojmi:

Konzumácia alkoholu je rizikový faktor pre rozvoj glykémie a nebezpečne zvýšenej hladiny laktátu v krvi. Počas liečby Stadametom sa preto vyhýbajte alkoholu.

Gravidita

Hoci štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky Stadametu, liek sa nemá užívať počas tehotenstva.

Skor ako začnete užívať akýkoívek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Dojčenie

Pred začiatkom liečby sa má dojčenie ukončiť.

Skor ako začnete užívať akýkoívek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:

Samotný Stadamet nespůsobuje hypoglykémiu, a preto nemá vplyv na vedenie vozidla a obsluhu strojov. Pri kombinácii Stadametu s inými antidiabetikami (sulfonylmočovina, inzulín, repaglinid) sa zvyšuje riziko hypoglykémie.

Užívanie iných liekov:

Stadamet sa neodporúča kombinovať s alkoholom, s liekmi s obsahom alkoholu a jódovými kontrastnými látkami. Kombinácia Stadametu s glukokortikoidmi (lieky proti zápalu a alergiám), beta-2 agonistami (lieky proti astme), diuretikami a ACE inhibítormi (lieky na liečbu vysokého krvného tlaku) sa může uskutočniť až po prijatí špecifických opatrení (napr. úprava dávkovania Stadametu).

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, aj tie, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, informujte o tom svojho lekára alebo lekárnika.

3. AKO UŽÍVAT STADAMET

Vždy užívajte Stadamet presne podl’a pokynov svojho lekára. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajná dávka je:

Dospělí

Monoterapia a kombinácia s inými perorálnymi antidiabetikami

Zvyčajná začiatočná dávka je 500 mg (1/2 tablety Stadametu) až 850 mg metformíniumchloridu dva až trikrát denne, podávaná počas alebo po jedle.

Maximálna odporúčaná denná dávka Stadametu sú 3 g denne.

Ak lekár rozhodne ukončiť liečbu iným antidiabetikom, vysvetlí vám, ako ukončiť užívanie iného lieku a začať užívať Stadamet.

Kombinácia s inzulínom

Metformín a inzulín možno používať v kombinovanej liečbe na dosiahnutie lepšej kontroly glukózy v krvi. Metformín sa podáva vo zvyčajnej začiatočnej dávke 500 mg (1/2 tablety Stadametu) až 850 mg metformíniumchloridu dva až trikrát denne, zatial’ čo sa dávkovanie inzulínu sa upraví na základe meraní glukózy v krvi.

Starší pacienti

V důsledku možného zníženia funkcie obličiek u starších pacientov sa má dávkovanie Stadametu upraviť na základe funkcie obličiek. Z tohto důvodu je potrebná pravidelná kontrola funkcie obličiek.

Deti a dospievajúci

Monoterapia a kombinácia s inzulínom

Stadamet možno použiť u detí od 10 rokov a u dospievajúcich.

Zvyčajná začiatočná dávka je 500 mg (1/2 tablety Stadametu) až 850 mg metformíniumchloridu jedenkrát denne, podávaná počas jedla alebo po jedle.

Maximálna odporúčaná dávka metformíniumchloridu sú 2 g denne, rozdelené do 2 alebo 3 dávok. Spósob použitia

Tablety možno užívať počas jedla alebo po jedle.

Vďaka deliacej forme tabliet možno filmom obalené tablety Stadamet deliť, podobne ako iné tablety, rozlomením rukami alebo ich položiť stranou s vačšou ryhou (zárezom) nadol na pevný, rovný povrch a pritlačiť palcom.

Ak máte dojem, že účinok Stadametu je privel’mi silný alebo privel’mi slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak ste užili viac Stadametu ako ste mali:

Ak ste užili viac Stadametu, ako ste mali, může sa objaviť laktátová acidóza. Okamžite vyhl’adajte svojho lekára alebo najbližšiu pohotovosť.

Laktátová acidóza je náhly stav a musí sa liečiť v nemocnici. Najúčinnejšia metóda na odstránenie laktátu a metformínu z organizmu je hemodialýza.

Ak ste zabudli užiť Stadamet:

Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku, ale pokračujte v užívaní podl’a predpisu lekára.

4.    MOZNE VEDLAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Stadamet može mať vedíajšie účinky.

Poruchy metabolizmu a výživy

Velmi zriedkavé (menej ako u 1 z 10 000)

U pacientov s dlhodobou liečbou Stadametom sa pozorovala znížená absorpcia vitamínu B12 a zníženie jeho hladín v sére.

Laktátová acidóza.

Poruchy nervového systému

Časté (menej ako u 1 z 10, avšak viac ako u 1 zo 100)

Poruchy chuti.

Tráviace ťažkosti

Velmi časté (viac ako u 1 z 10)

Nevoínosť, vracanie, hnačka, bolesti brucha a strata chuti do jedla. Vyskytujú sa najčastejšie na začiatku liečby a vo vačšine prípadov spontánne ustúpia. Na zabránenie týmto tráviacim ťažkostiam sa odporúča, aby sa Stadamet užíval v 2 alebo 3 denných dávkach počas jedla alebo po jedle. Pomalé zvyšovanie dávky može tiež zlepšiť znášanlivosť v tráviacom trakte.

Poruchy kože a podkožného tkaniva Velmi zriedkavé (menej ako u 1 z 10 000)

Kožné reakcie ako je sčervenanie kože, svrbenie a žihíavka.

Poruchy pečene a žlčových ciest Jednotlivé hlásenia

Abnormality funkčných pečeňových testov alebo zápal pečene, ktoré ustúpia po vysadení.

Ak spozorujete vedíajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateíov, informujte o nich svojho lekára alebo lekárnika.

5. UCHOVÁVANIE STADAMETU

Uchovávajte mimo dosahu a dohíadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.

Táto písomná informácia pre používateťov bola schválená v novembri 2005.

4

PŘÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU EV. Č.: 3349/2004

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU Stadamet

2. KVALITATIVNE A KVANTITATIVNE ZLOZENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 780 mg metformínu ako 1000 mg metformíniumchloridu. Pomocné látky, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biela podlhovastá filmom obalená tableta s deliacimi ryhami na oboch stranách (delitefná forma)

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liečba diabetu mellitu 2. typu u dospelých, predovšetkým u pacientov s obezitou, ak úprava diéty a samotné cvičenie nevedie k dostatočnej kompenzácii diabetu.

•    U dospelých možno Stadamet použiť ako monoterapiu alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidiabetikami alebo s inzulínom.

•    U detí od 10 rokov a dospievajúcich možno Stadamet použiť ako monoterapiu alebo v kombinácii s inzulínom.

U dospelých pacientov s obezitou s diabetom 2. typu liečených metformínom ako liekom prvej vol’by po zlyhaní diéty sa potvrdilo zníženie diabetických komplikácií (pozri 5.1 „Farmakodynamické vlastnosti").

4.2    Dávkovanie a spósob podávania Dospělí

Monoterapia a kombinácia s inými perorálnymi antidiabetikami

Zvyčajná začiatočná dávka je 500 mg (1/2 tablety Stadametu) až 850 mg metformíniumchloridu 2 alebo 3-krát denne, podávaných počas alebo po jedle.

Po 10 až 15 dňoch sa má dávka upraviť na základe meraní glukózy v krvi. Pomalé zvyšovanie dávky može zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť.

Maximálna odporúčaná denná dávka metformíniumchloridu sú 3 g denne.

Ak je indikovaný prechod z iného perorálneho antidiabetika: vysaďte iný liek a nasaďte metformín s vyššie uvedenou dávkou.

Kombinácia s inzulínom

Metformín a inzulín možno používať v kombinovanej liečbe na dosiahnutie lepšej kontroly glukózy v krvi. Metformín sa podáva vo zvyčajnej začiatočnej dávke 500 mg (1/2 tablety Stadametu) až 850 mg metformíniumchloridu dva až trikrát denne, zatiaf čo sa dávkovanie inzulínu upraví na základe meraní glukózy v krvi.

Starší pacienti

V dosledku potenciálneho zníženia funkcie obličiek u starších pacientov sa má dávkovanie metformíniumchloridu upraviť na základe funkcie obličiek. Z tohto dovodu je potrebná pravidelná kontrola funkcie obličiek (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní").

Deti a dospievajúci

Monoterapia a kombinácia s inzulínom

Stadamet možno použiť u detí od 10 rokov a dospievajúcich.

Zvyčajná začiatočná dávka je 500 mg (1/2 tablety Stadametu) až 850 mg metformíniumchloridu jedenkrát denne, podávaných počas jedla alebo po jedle.

Po 10 až 15 dňoch sa má dávka upraviť na základe meraní glukózy v krvi. Pomalé zvyšovanie dávky može zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť. Maximálna odporúčaná dávka metformíniumchloridu sú 2 g denne, rozdelené do 2 alebo 3 dávok.

Pokyny na použitie

Vzhl’adom na deliteínú formu tabliet možno filmom obalené tablety alternatívne deliť, podobne ako iné tablety, oboma rukami alebo ich položiť na stranu s vačšou ryhou (zárezom) nadol na pevný, rovný povrch a pritlačiť palcom.

4.3    Kontraindikácie

- Precitlivenosť na metformíniumchlorid lebo na niektorú z pomocných látok.

-    Diabetická ketoacidóza, diabetická prekóma.

-    Zlyhanie funkcie obličiek alebo dysfunkcia obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min).

-    Akútne stavy s možnou zmenou funkcie obličiek, ako je dehydrácia, závažná infekcia, šok, intravenózne podanie jódových kontrastných látok (pozri 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní").

-    Akútne alebo chronické ochorenia, ktoré možu vyvolať hypoxiu tkaniva, ako je srdcové alebo píúcne zlyhanie, nedávny infarkt myokardu, šok.

- Nedostatočná funkcia pečene, akútna otrava alkoholom, alkoholizmus.

-    Laktácia.

4.4    Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je zriedkavá, ale závažná (vysoká úmrtnosť pri absencii rýchlej liečby) metabolická komplikácia, ktorá sa može objaviť v dosledku nahromadenia metformínu. Zaznamené prípady laktátovej acidózy u pacientov na metformíne sa vyskytli predovšetkým u diabetických pacientov so závažným zlyhaním obličiek. Výskyt laktátovej acidózy sa može a má znížiť aj hodnotením ďalších súvisiacich rizikových faktorov (ako je nedostatočne kompenzovaný diabetes, ketonémia, hladovanie, nadmerné požívanie alkoholu, nedostatočná funkcia pečene a akýkoívek stav spojený s hypoxiou).

Diagnóza:

Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťami brucha a hypotermiou a následne kómou. Diagnostické laboratórne nálezy zahrňajú znížené pH krvi, hladiny laktátu v plazme nad 5 mmol/l a zvýšenú aniónovú medzeru a pomer laktát/pyruvát. Pri podozrení na metabolickú acidózu sa má metformín vysadiť a pacient sa má okamžite hospitalizovať (pozri 4.9 „Predávkovanie“).

Funkcia obličiek:

Keďže sa metformín vylučuje obličkami, hladiny sérového kreatinínu sa majú stanoviť pred začiatkom liečby a potom pravidelne:

- minimálne jedenkrát ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek

-    minimálne dva až štyrikrát za rok u pacientov s hladinami sérového kreatinínu pri hornej hranici normálu a u starších pacientov.

Znížená funkcia obličiek u starších pacientov je častá a asymptomatická. Osobitná pozornosť sa má venovať situáciám, pri ktorých može nastať zhoršenie funkcie obličiek (napríklad pri nasadení antihypertenznej liečby alebo diuretickej liečby a na začiatku liečby nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAID)).

Podávanie jódových kontrastných látok:

Keďže intravenózne podanie jódových kontrastných látok pri rádio logických vyšetreniach može viesť k zlyhaniu obličiek, metformíniumchlorid sa má vysadiť pred alebo počas vyšetrenia a nemože sa potom znova nasadiť až do 48 hodín, a to iba po opatovnom vyhodnotení funkcie obličiek a zistení, že je normálna.

Chirurgické zákroky:

Metformíniumchlorid sa má vysadiť 48 hodín pred neakútnymi chirurgickými zákrokmi pod celkovou, miechovou alebo peridurálnou anestéziou. Liečbu možno znova obnoviť najskor 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení ústneho príjmu potravy a iba po potvrdení normálnej funkcie obličiek.

Deti a dospievajúci:

Pred začiatkom liečby metformínom sa má potvrdiť diagnóza diabetu mellitu 2. typu.

Počas kontrolovaných klinických štúdií trvajúcich jeden rok nebol zistený žiadny účinok metformínu na rast a pubertu, k dispozícii však nie sú žiadne dlhodobé údaje o týchto špecifických charakteristikách. Preto sa odporúča ďalšie starostlivé sledovanie účinku metformínu na tieto parametre u detí liečených metformínom, osobitne predpubertálnych detí.

Deti vo veku medzi 10 a 12 rokmi:

Iba 15 jedincov vo veku medzi 10 a 12 rokmi bolo zahrnutých do kontrolovaných klinických štúdií vykonaných na deťoch a dospievajúcich. Hoci účinnosť a bezpečnosť metformínu u detí do 12 rokov nie je odlišná od účinnosti a bezpečnosti u starších detí, osobitná opatrnosť sa odporúča pri predpisovaní deťom vo veku medzi 10 a 12 rokmi.

Ďalšie opatrenia:

Všetci pacienti majú pokračovať v diéte s primeraným rozdelením príjmu sacharidov v priebehu dňa. Pacienti s obezitou majú pokračovať v nízkokalorickej diéte.

Pravidelne sa majú vykonávať zvyčajné laboratórne testy na monitorovanie diabetu.

Samotný metformín nikdy nevyvoláva hypoglykémiu, opatrnosť sa však odporúča, ak sa používa v kombinácii s inzulínom alebo sulfonylmočovinou.

4.5    Liekové a iné interakcie

Neodporúčané kombinácie

Alkohol

Existuje zvýšené riziko laktátovej acidózy pri akútnej otrave alkoholom, predovšetkým v prípade:

-    hladovania alebo podvýživy;

-    nedostatočnej funkcie pečene.

Má sa vyhnúť požívaniu alkoholu a liekov s obsahom alkoholu.

Jódové kontrastné látky

Intravenózne podávanie jódových kontrastných látok može viesť k zlyhaniu obličiek s následnou kumuláciou metformínu a zvýšeným rizikom laktátovej acidózy. Metformíniumchlorid sa má vysadiť pred alebo počas vyšetrenia a potom sa do 48 hodín nemože znova nasadiť, a to iba po opatovnom vyhodnotení funkcie obličiek a zistení, že je normálna.

Kombinácia, ktorá si vyžaduje špecifické preventívne opatrenia na použitie

Glukokortikoidy (systémové a lokálne použitie), beta-2 agonisty a diuretiká majú vnútorné hyperglykemické posobenie. Informujte pacienta a častejšie vykonajte kontrolu glukózy v krvi, predovšetkým na začiatku liečby. Ak je potrebné, upravte dávkovanie antidiabetika počas liečby iným liekom a po jeho ukončení.

ACE inhibítory možu znižovať hladiny glukózy v krvi. Ak je potrebné, upravte dávkovanie antidiabetika počas liečby iným liekom a po jeho ukončení.

4.6    Gravidita a laktácia

Použitie v gravidite

Dosial’ nie sú k dispozícii žiadne príslušné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky v súvislosti s graviditou, embryonálnym a fetálnym vývojom, porodom alebo postnatálnym vývojom (pozri 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti").

Ak žena plánuje otehotnieť a počas gravidity, sa diabetes nemá liečiť metformínom, ale na udržanie hladin glukózy v krvi čo najbližších k norme sa na zníženie rizika malformácií plodu spojených s abnormálnymi hladinami glukózy v krvi má použiť inzulín.

Použitie počas laktácie

U dojčiacich potkanov sa metformín vylučuje do mlieka. Podobné údaje u l’udí nie sú k dispozícii a má sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie, alebo vysadiť metformín po zohladnení významu liečiva pre matku.

4.7.    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovat’ stroje

Monoterapia metformíniumchloridom nesposobuje hypoglykémiu, a preto nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov však treba upozorniť na riziko hypoglykémie, ak sa metformín používa v kombinácii s inými antidiabetikami (sulfonylmočovina, inzulín, repaglinid).

4.8.    Nežiaduce účinky

Pri liečbe Stadametom sa možu objaviť nasledovné nežiaduce účinky.

Frekvencie sú definované nasledovne: velmi časté: >1/10; časté: >1/100, <1/10; menej časté: >1/1 000, <1/100; zriedkavé: >1/10 000, <1/1 000; velmi zriedkavé: <1/10 000 a jednotlivé hlásenia.

Poruchy metabolizmu a výživy Velmi zriedkavé:

U pacientov s dlhodobou liečbou metformínom sa pozorovala znížená absorpcia vitamínu B12 a zníženie jeho hladín v sére. Túto etiológiu sa odporúča zohladniť, ak pacient má megaloplastickú anémiu.

Velmi zriedkavé:

Laktátová acidóza (0,03 prípadov/1000 pacientských rokov; pozri 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní").

Poruchy nervového systému Časté:

Poruchy chuti.

Gastrointestinálne poruchy Velmi časté:

Nauzea, vracanie, hnačka, bolesti brucha a strata chuti do jedla. Vyskytujú sa najčastejšie na začiatku liečby a vo vačšine prípadov spontánne ustúpia. Na zabránenie týmto gastrointestinálnym symptómom sa odporúča, aby sa metformín užíval v 2 alebo 3 denných dávkach počas jedla alebo po jedle. Pomalé zvyšovanie dávky može tiež zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť.

Poruchy kože a podkožného tkaniva Velmi zriedkavé:

Kožné reakcie ako je erytém, svrbenie a žihlavka.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Jednotlivé hlásenia: Abnormality funkčných pečeňových testov alebo hepatitída, ktoré ustúpia po vysadení.

V publikovaných a postmarketingových údajoch a v kontrolovaných klinických štúdiách s limitovanou detskou populáciou vo veku 10-16 rokov liečenou počas 1 roka boli zaznamenané nežiaduce udalosti podobné charakterom i závažnosťou tým, ktoré sa zaznamenali u dospelých.

4.9.    Predávkovanie

Pri dávkach metformínu až do 85 g sa nepozorovala hypoglykémia, hoci sa v týchto situáciách objavila laktátová acidóza. Vysoké predávkovanie metformínom alebo sprievodné riziká možu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je náhly stav, ktorý sa musí sa liečiť v nemocnici. Najúčinnejšia metóda na odstránenie laktátu a metformínu z organizmu je hemodialýza.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Perorálne antidiabetiká, biguanidy.

ATC kód: A10BA02.

Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, ktorý znižuje tak bazálnu, ako aj postprandiálnu hladinu glukózy v krvi. Nestimuluje uvofňovanie inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformin pravdepodobne posobi prostrednictvom troch mechanizmov:

(1)    zniženim tvorby glukózy v pečeni inhibiciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;

(2)    v svalstve zvýšenim citlivosti na inzulin, zlepšuje periférne vychytávanie a využitie glukózy;

(3)    spomal’uje absorpciu glukózy v črevách.

Metformin stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu posobenim na glykogénsyntetázu.

Metformin zvyšuje kapacitu prenosu všetkých typov dosial’ známych membránových transportov glukózy (GLUT).

U fudi má metformin priaznivé účinky na metabolizmus lipidov nezávisle od jeho účinku na krvnú glukózu. Dokázalo sa to pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: Metformin znižuje celkový cholesterol, LDL cholesterol a hladiny triglyceridov.

Klinická účinnosť:

Prospektivna randomizovaná štúdia (UKPDS) potvrdila dlhodobý prinos pri kontrole glukózy v krvi pri diabete 2. typu.

Analýza výsledkov u obéznych pacientov liečených metforminom po zlyhani samotnej diéty ukázala:

-    významné zniženie absolútneho rizika akejkofvek komplikácie súvisiacej s diabetom v skupine s metforminom (29,8 udalosti/1000 pacientských rokov) oproti samotnej diéte

(43,3 udalosti/1000 pacientských rokov), p = 0,0023 a oproti zlúčeným skupinám so sulfonylmočovinou a inzulinom v monoterapii (40,1 udalosti/1000 pacientských rokov), p = 0,0034;

-    významné zniženie absolútneho rizika mortality súvisiacej s diabetom: metformin

7,5 udalosti/1000 pacientských rokov oproti samotnej diéte 12,7 udalosti/1000 pacientských rokov, p = 0,017;

-    významné zniženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformin 13,5 udalosti/1000 pacientských rokov oproti samotnej diéte 20,6 udalosti/1000 pacientských rokov (p = 0,011) a oproti zlúčeným skupinám so sulfonylmočovinou a inzulinom v monoterapii 18,9 udalosti/1000 pacientských rokov

(p=0,021);

-    významné zniženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformin 11 udalosti/1000 pacientských rokov, samotná diéta 18 udalosti/1000 pacientských rokov (p = 0,01).

Prinos z hfadiska klinických ukazovatefov metforminu, použitého ako liek druhej volby v kombinácii so sulfonylmočovinou, nebol dosial’ dokázaný.

Pri diabete 1. typu sa použila kombinácia metforminu a inzulinu u vybraných pacientov, avšak klinický prinos tejto kombinácie nebol stanovený.

Kontrolované klinické štúdie s limitovanou detskou populáciou vo veku 10-16 rokov liečenou počas 1 roka ukázali podobnú odpoveď pri kompenzácii diabetu, ako sa pozorovala u dospelých.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnej dávke metforminu je T_max 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg alebo 850 mg filmom obalenej tablety metforminiumchloridu je približne 50 - 60 % u zdravých jedincov. Po perorálnej dávke bola extrahovaná neabsorbovaná frakcia v stolici 20 - 30 %.

Po perorálnom podani je absorpcia metforminu saturovatefná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metforminu nie je lineárna.

Pri odporúčaných dávkach a zvyčajných dávkovacich schémach sa rovnovážne koncentrácie v plazme dosiahnu v priebehu 24 až 48 hodin a spravidla sú nižšie ako 1 pg/ml.

V kontrolovaných klinických štúdiách neprekročili maximálne hladiny metforminu v plazme (C_max) 4 pg/ml, dokonca ani pri maximálnych dávkach.

Potraviny znižujú rozsah a mierne spomafujú absorpciu metformínu. Po podaní dávky 850 mg metformíniumchloridu sa pozorovalo 40 % zníženie maximálnej plazmatickej koncentrácie, 25 % zníženie AUC (plocha pod krivkou) a 35-minútové predíženie času nástupu maximálnej plazmatickej koncentrácie. Klinický význam týchto nálezov nie je známy.

Distribúcia

Vazba na plazmatické bielkoviny je zanedbatelná. Metformín prechádza do erytrocytov. Maximálna hladina v krvi je nižšia ako maximálna hladina v plazme a objavuje sa približne v rovnakom čase. Červené krvinky pravdepodobne predstavujú sekundárny distribučný kompartment. Stredný distribučný objem V_d sa pohybuje medzi 63 a 276 l.

Metabolizmus:

Metformín sa vylučuje nezmenený v moči. U fudí neboli identifikované žiadne metabolity.

Vylučovanie

Renálny klírens metformínu je >400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa vylučuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnej dávke je konečný eliminačný polčas približne 6,5 hodiny. Pri porušenej funkcii obličiek je renálny klírens znížený úmerne ku kreatinínu, a teda zdanlivý polčas eliminácie sa predlžuje, čo vedie k zvýšeným koncentráciám metformínu v plazme.

Deti:

Štúdia jednorazového podania: Po jednorazových dávkach 500 mg metformíniumchloridu sa u detských pacientov ukázal podobný farmakokinetický profil, ako sa pozoroval u zdravých dospelých.

Štúdia viacnásobného podávania: Údaje sú obmedzené na jednu štúdiu. Po opakovaných dávkach 500 mg dvakrát denne počas 7 dní sa u detských pacientov znížila maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) a systémová expozícia (AUC_0-t) približne o 33%, resp. 40% v porovnaní s dospelými diabetikmi, ktorí dostávali opakované dávky 500 mg dvakrát denne počas 14 dní. Keďže dávka je individuálne titrovaná na kompenzáciu diabetu, má to iba obmedzený klinický význam.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre fudí.

6.    FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1.    Zoznam pomocných látok

Hypromelóza Makrogol 6000 Magnéziumstearát Povidón 25 Oxid titaničitý (E171)

6.2.    Inkompatibility

Neaplikovatefné

6.3.    Čas použitelnosti

3 roky

6.4.    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5.    Druh obalu a obsah balenia

Balenia po 15, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 150, 200, 600 filmom obalených tabliet v blistrových baleniach (PVC-hliník alebo PVC/PVDC-hliník).

Nie všetky velkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Nemecko

8.    REGISTRAČNĚ CISLO

9. DATUM PRVEJ REGISTRACIE/PREDLZENIA REGISTRACIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2005.

07