Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/00016; 2013/00017

Písomná informácia pre používateľa

Stobetin 5 mg/10 mg filmom obalené tablety

Stobetin 10 mg/10 mg filmom obalené tablety

Amlodipín / atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Stobetin a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Stobetin

3. Ako užívať Stobetin

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Stobetin

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Stobetin a na čo sa používa

Stobetin sa používa na prevenciu (predchádzanie) srdcovocievnych príhod (ako angíny pektoris, srdcového infarktu) u pacientov s vysokým krvným tlakom, ktorí majú ďalšie srdcovocievne rizikové faktory, ako sú napr. fajčenie, nadváha, zvýšená hladina cholesterolu v krvi, srdcové ochorenie u niektorého člena rodiny v minulosti (v rodinnej anamnéze) alebo cukrovka. Prítomnosť takýchto rizikových faktorov súvisiacich s vysokým krvným tlakom vystavuje pacientov zvýšenému riziku vzniku srdcovocievnych príhod.

Stobetin je liek, ktorý obsahuje dve liečivá: amlodipín (blokátor kalciových kanálov) a atorvastatín (statín). Amlodipín sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie) a atorvastatín znižuje hladinu cholesterolu.

Hypertenzia je ochorenie charakterizované pretrvávajúcim alebo pravidelným zvýšením tlaku krvi. Je jedným z rizikových faktorov srdcovocievnych príhod (angíny pektoris, srdcového infarktu a cievnej mozgovej príhody).

Cholesterol je prirodzene sa vyskytujúca látka v tele, ktorá je potrebná pre normálny rast. Ak však máte v krvi príliš veľa cholesterolu, môže sa ukladať na stenách ciev, čím zvyšuje riziko krvných zrazenín a srdcovocievnych príhod. Toto je jedna z najčastejších príčin ochorenia srdca.

Liek sa podáva v prípadoch, kedy sa odporúča podávať obidve liečivá súbežne.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Stobetin

Neužívajte Stobetin

• ak ste alergický na amlodipín alebo iné lieky odvodené od dihydropyridínu, atorvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6);

• ak v súčasnosti máte ochorenie pečene, ktoré má vplyv na pečeň (ak ste v minulosti mali ochorenie, ktoré malo vplyv na pečeň, pozri nižšie časť “Upozornenia a opatrenia“);

• ak ste mali akékoľvek nevysvetliteľné abnormálne hodnoty krvných testov funkcie pečene;

• ak ste tehotná, plánujete otehotnieť, alebo ak dojčíte;

• ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov: ketokonazol, itrakonazol (lieky používané na liečbu infekcie spôsobenej hubami), telitromycín (antibiotikum);

• ak máte veľmi nízky tlak krvi (hypotenziu);

• ak máte zúženie srdcovnicovej chlopne (aortálnu stenózu) alebo kardiogénny šok (stav, keď vaše srdce nie je schopné dostatočne zásobovať telo krvou);

• ak trpíte srdcovým zlyhaním po srdcovom záchvate.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Stobetin, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• ak máte problémy s obličkami;

• ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)

• ak ste mali opakované alebo nevysvetliteľné bolesti svalov alebo dedičné svalové problémy u vás alebo u niektorého člena rodiny v minulosti (v osobnej alebo rodinnej anamnéze);

• ak ste mali svalové problémy počas predchádzajúcej liečby inými liekmi na zníženie cholesterolu (tuku) (napr. inými statínmi alebo fibrátmi);

• ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu;

• ak ste mali v minulosti ochorenie pečene;

• ak máte viac ako 70 rokov;

• ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé ohraničené ložiská s tekutinou;

• ak máe závažné problémy s dýchaním;

• ak máte cukrovku alebo riziko na rozvoj cukrovky.

• V priebehu liečby týmto liekom vás bude lekár starostlivo sledovať, pokiaľ máte cukrovku alebo existuje u vás riziko, že by ste cukrovku mohli dostať. Riziko, že by ste mohli dostať cukrovku, je vyššie, pokiaľ máte v krvi vysoké hladiny cukrov a tukov, trpíte nadváhou alebo máte vysoký krvný tlak.

Ak sa na vás vzťahuje niektorý z týchto prípadov, váš lekár bude potrebovať urobiť krvné testy pred (a možno počas vašej liečby) Stobetinom, aby mohol predpovedať vaše riziko výskytu vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi. Je známe, že riziko výskytu vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýzy, sa zvyšuje, keď sa niektoré lieky užívajú v rovnakom čase (pozrite časť 2 “Iné lieky a Stobetin“).

Deti a dospievajúci

Použitie Stobetinu u detí a dospievajúcich sa neodporúča.

Iné lieky a Stobetin

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu vzájomne reagovať so Stobetinom. Tieto vzájomné reakcie môžu spôsobiť menšiu účinnosť jedného alebo oboch liekov. Môže sa tiež zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane závažných stavov charakterizovaných ubúdaním svalov, známych ako rabdomyolýza a myopatia (opísaných v časti 4):

• niektoré antibiotiká, napr. rifampicín alebo tzv. makrolidové antibiotiká, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, kyselina fusidová alebo niektoré lieky používané na liečbu hubových infekcií, napr. ketokonazol, itrakonazol;

• lieky na úpravu hladiny tukov: fibráty (napr. gemfibrozil) alebo kolestipol;

• lieky na úpravu srdcového rytmu /antiarytmiká), napr. amiodarón, diltiazem;

• lieky používané na kontrolu záchvatov (antikonvulzíva), napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón;

• lieky, ktoré sa používajú na ovplyvnenie vášho imunitného systému, napr. cyklosporín;

• inhibítory proteáz používané pri liečbe HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, nelfinavir, efavirenz, delavirdin;

• lieky používané na liečbu depresie, napr. nefazodón a imipramín;

• lieky používané na liečbu duševných porúch, napr. neuroleptiká;

• lieky používané na liečbu srdcového zlyhania, napr. lieky nazývané beta-blokátory;

• lieky používané na liečbu vysokého krvného tlaku, napr. blokátory receptorov angiotenzínu II, ACE inhibítory (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín) a diuretiká ("močopudné" látky);

• alfablokátory používané pri liečbe vysokého tlaku krvi a problémov s prostatou (napr. prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín);

• amifostín (liek používaný na liečbu nádorov);

• sildenafil (používaný na liečbu erektilnej dysfunkcie);

• dantrolén a baklofén (svalové relaxanciá, na uvoľnenie svalstva);

• steroidy;

• ľubovník bodkovaný;

• ezetimib (znižuje hladinu cholesterolu);

• warfarín (znižuje tvorbu krvných zrazenín);

• perorálne kontraceptíva (tablety zabraňujúce otehotneniu);

• stiripentol (liek proti kŕčom na liečbu epilepsie);

• cimetidín (používaný pri pálení záhy a vredovej chorobe žalúdka);

• fenazón (liek proti bolesti);

• antacidá (prípravky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík).

Stobetina jedlo a nápoje a alkohol

Stobetin sa môže užívať kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla.

Grapefruitový džús

Nevypite viac ako jeden alebo dva poháre grapefruitového džúsu za deň, lebo veľké množstvo grapefruitového džúsu môže zmeniť účinky Stobetinu.

Alkohol

Počas užívania Stobetinu sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu (pozri v časti 2 “Upozornenia a opatrenia“).

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť

Neužívajte Stobetin, ak ste tehotná, ak dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť. Skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak ste žena v plodnom veku, musíte počas užívania Stobetinu používať primerané antikoncepčné metódy.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne stroje, ak po užití tohto lieku pociťujete závrat.

3. Ako užívať Stobetin

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dospelí

Zvyčajná začiatočná dávka Stobetinu u dospelých je jedna (5 mg/10 mg) tableta denne. V prípade potreby váš lekár môže zvýšiť dávku na (10 mg/10 mg) tabletu Stobetinu denne.

Stobetin tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. Stobetin sa môže užiť kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla. Avšak pokúste sa užiť vašu tabletu každý deň v rovnakom čase.

Dodržujte rady svojho lekára týkajúce sa diéty, zvlášť diéty s obmedzením tukov, vyhýbajte sa fajčeniu a pravidelne cvičte.

Ak máte dojem, že účinok Stobetinuje priveľmi silný alebo priveľmi slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Použitie u detí a dospievajúcich

Tento liek sa neodporúča pre deti a dospievajúcich.

Ak užijete viac Stobetinu,ako máte

Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Stobetinu (viac ako je vaša zvyčajná denná dávka), najpravdepodobnejším vedľajším účinkom bude veľmi nízky krvný tlak (hypotenzia). Vyhľadajte svojho lekára alebo choďte do najbližšej nemocnice. Zoberte si so sebou všetky tablety, čo zostali a vnútorný obal s celou škatuľkou, aby mohli zamestnanci nemocnice ľahko zistiť, aký liek ste užili.

Ak zabudnete užiť Stobetin

Ak zabudnete užiť dávku, užite len vašu nasledujúcu plánovanú dávku v správnom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Stobetin

Stobetin neprestaňte užívať, pokiaľ vám to nepovie váš lekár. Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte ukončiť vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak u vás nastane niektorý z nasledujúcich prípadov, prestaňte užívať Stobetin a povedzte to okamžite svojmu lekárovi:

• alergická reakcia – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudníku alebo tieseň, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla (čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní), kolaps.

• nevysvetliteľná svalová slabosť, svalová citlivosť alebo bolesť vo svaloch a zároveň sa necítite dobre, alebo máte vysokú teplotu. Veľmi zriedkavo táto kombinácia príznakov viedla k závažnému život ohrozujúcemu stavu nazývanému rabdomyolýza (rozpad svalových buniek).

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 osobu z 10):

• alergická reakcia;

• bolesť hlavy (zvlášť na začiatku liečby), závrat, pocit únavy, ospanlivosť;

• začervenanie;

• zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa;

• nutkanie na vracanie, bolesť brucha, problémy s trávením, zmenené črevné návyky (vrátane hnačky, zápchy a vetrov);

• bolesť svalov a kĺbov, svalové kŕče a sťahy, bolesť chrbta, bolesť končatín, opuch ramien, rúk, nôh, kĺbov a chodidiel;

• zvýšenie hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, naďalej starostlivo sledujte vašu hladinu cukru v krvi), zvýšená hladina kreatínkinázy v krvi, výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na to, že vaša pečeň nefunguje správne.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 osobu zo 100):

• hepatitída (zápal pečene);

• nádcha, strata chuti do jedla, zníženie hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, naďalej starostlivo sledujte vašu hladinu cukru v krvi), zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti;

• ťažkosti so spaním, nočné mory, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia, tremor (tras), poškodenie senzorických nervov (znížená citlivosť) v rukách a nohách, strata pamäti;

• problémy so zrakom (vrátane dvojitého videnia), zahmlené videnie, zvonenie alebo bzučanie v ušiach;

• palpitácie (búšenie srdca, ktoré si uvedomujete), namáhavé dýchanie, mdloby, zvýšené potenie, nízky krvný tlak (hypotenzia);

• sucho v ústach, zmeny vo vnímaní chuti, vracanie;

• strata vlasov, modriny alebo malé krvavé škvrny pod kožou (purpura), zmeny sfarbenia pokožky, znížená citlivosť na dotyk alebo bolesť, kožná vyrážka alebo svrbenie, žihľavka;

• ťažkosti pri močení (vrátane nadmerného močenia v noci a zvýšenej frekvencie močenia), impotencia (neschopnosť dosiahnuť a udržať erekciu), zväčšenie prsných žliaz u mužov;

• pocit slabosti, celkový pocit choroby, horúčka, svalová slabosť, pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka), bolesť krku, bolesť na hrudi, bolesť;

• prítomnosť bielych krviniek v moči.

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 osobu z 1 000):

• pocit znecitlivenia a tŕpnutia v prstoch na rukách a nohách;

• ťažký zápal svalov, veľmi silné svalové bolesti alebo kŕče, ktoré môžu veľmi zriedkavo viesť k rabdomyolýze (rozpadu svalových buniek);

• znížený počet krvných doštičiek v krvi;

• zožltnutie kože a očných bielok (cholestáza);

• závažné alergické reakcie s horúčkou, začervenaním kože, bolesťou kĺbov a/alebo očné problémy (Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm);

• kožná vyrážka s nepravidelnými červenými ohraničeniami (dermatitis bullous, vrátane, erythema multiforme);

• zápal šliach, poškodenie šliach;

• zmätenosť.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 osobu z 10 000):

• náhly opuch tváre, jazyka alebo hrdla spojený s problémami s dýchaním a prehĺtaním a žihľavkou (Quinckeho edém);

• nadmerné začervenanie a odlupovanie kože (exfoliatívna dermatitída);

• zvýšená citlivosť na slnečné svetlo (fotosenzitivita);

• znížený počet bielych krviniek;

• stuhnutosť svalov alebo zvýšené svalové napätie;

• nepravidelný srdcový rytmus, srdcový infarkt, zápal malých krvných ciev, bolesť žalúdka (zápal žalúdka);

• opuch ďasien (gingiválna hyperplázia), kašeľ;

• strata sluchu, zlyhanie pečene.

Ďalšie možné vedľajšie účinky:

• sexuálne problémy;

• problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a (alebo) namáhavého dýchania, alebo horúčky;

• stav spojený so stuhnutosťou, trasom a (alebo) pohybovými problémami;

• cukrovka. Riziko je vyššie, pokiaľ máte v krvi vysoké hladiny cukrov a tukov, trpíte nadváhou a máte vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude v priebehu liečby týmto liekom sledovať.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Stobetin

Uchovávajte pri teplote do 25 C.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na papierovej škatuľke a blistri. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Stobetin obsahuje

• Liečivá v tomto lieku sú amlodipín a atorvastatín.

Stobetin 5 mg/10 mg obsahuje 5 mg amlodipínu ako amlodipiniumbesilát a 10 mg atorvastatínu ako vápenatú soľ atorvastatínu.

Stobetin 10 mg/10 mg obsahuje 10 mg amlodipínu ako amlodipiniumbesilát a 10 mg atorvastatínu ako vápenatú soľ atorvastatínu.

• Ďalšie zložky sú: predželatínovaný kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, uhličitan horečnatý ťažký, polysorbát 80, hyprolóza, sodná soľ kroskarmelózy, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.

Filmotvorná obalová vrstva tabliet Stobetin 5 mg/10 mg - Opadry biela II 85F18422obsahujúca polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol, mastenec.

Filmotvorná obalová vrstva tabliet Stobetin 10 mg/10 mg - Opadry II modrá 85F20694obsahujúca polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), indigokarmínový hlinitý lak (E 132), makrogol, mastenec.

Ako vyzerá Stobetin a obsah balenia

Stobetin 5 mg/10 mg sú biele až takmer biele oválne obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, s rozmermi 4,6 mm x 9,2 mm.

Stobetin 10 mg/10 mg sú bledomodré oválne obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s rozmermi 4,6 mm x 9,1 mm. Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

Stobetin je dostupný v Al/OPA/Al/PVC blistroch po 30 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Amlodipine/Atorvastatin Polpharma 5 mg/10 mg

Amlodipine/AtorvastatinPolpharma 10 mg/10 mg

Poľsko: Aston

Rumunsko: Amlodipina/Atorvastatina Polpharma 5 mg/10 mg

Amlodipina/AtorvastatinaPolpharma 10 mg/10 mg

Slovensko: Stobetin 5 mg/10 mg

Stobetin10 mg/10 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 05/2014.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/00016; 2013/00017

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Stobetin 5 mg/10 mg filmom obalené tablety

Stobetin 10 mg/10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Stobetin 5 mg/10 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje5 mg amlodipínu (ako amlodipiniumbesilát) a 10 mg atorvastatínu (ako vápenatá soľ atorvastatínu).

Stobetin 10 mg/10 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje10 mg amlodipínu (ako amlodipiniumbesilát) a 10 mg atorvastatínu (ako vápenatá soľ atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Stobetin 5 mg/10 mg: Oválne bikonvexné biele až takmer biele filmom obalené tablety, s rozmermi 4,6 mm x 9,2 mm.

Stobetin 10 mg/10 mg: Oválne bikonvexné bledomodré filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s rozmermi 4,6 mm x 9,1 mm. Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Stobetin je indikovaný v prevencii kardiovaskulárnych príhod u hypertenzných pacientov s tromi súčasne prítomnými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, s normálnymi až mierne zvýšenými hladinami cholesterolu, bez klinicky zjavnej ischemickej choroby srdca, kde sa v súhlase so súčasnými odporúčaniami pre liečbu považuje kombinované použitie amlodipínu a malej dávky atorvastatínu za vhodné (pozri časť 5.1).

Stobetin sa má použiť, keď je odpoveď na diétu a ďalšie nefarmakologické opatrenia neadekvátna.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Stobetin je určený na perorálne použitie.

Obvyklá úvodná dávka je 5 mg/10 mg jedenkrát denne.

Ak sa zistí, že u pacienta je potrebné väčšie zníženie krvného tlaku, môže sa podávať 10 mg/10 mg jedenkrát denne.

Dávky sa môžu užiť kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

Stobetin sa môže používať buď samotný alebo v kombinácii s antihypertenzívami, ale nesmie sa použiť v kombinácii s iným blokátorom kalciového kanála alebo s iným statínom.

Kombinácii Stobetinu a fibrátov sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacienti s renálnou insuficienciou: U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časti 4.4. a 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Stobetin je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Deti/adolescenti:Bezpečnosť a účinnosť Stobetinu nebola u detí a adolescentov stanovená. Z tohto dôvodu sa použitie Stobetinu u týchto skupín populácie neodporúča.

Starší pacienti: U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Použitie v kombinácii s inými liekmi: Ak sa používa súčasne s cyklosporínom, dávka atorvastatínu nesmie prekročiť 10 mg (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na dihydropyridíny, na liečivá amlodipín a atorvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Aktívne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvýšenie sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt

• Gravidita, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6)

• Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom a telitromycínom (pozri časť 4.5)

• Závažná hypotenzia

• Šok (vrátane kardiogénneho šoku)

• Obštrukcia ejekčnej časti ľavej komory (napr. aortálna stenóza závažného stupňa)

• Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň: Pečeňové testy sa majú urobiť pred začiatkom liečby, pravidelne počas liečby a pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek znaky alebo príznaky ukazujúce na poškodenie pečene. V prípade zvýšených hladín transamináz sa má pacient sledovať až do momentu, kým sa abnormality neupravia.

Ak zvýšenie ALT alebo AST o viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN) pretrváva, liečba sa má prerušiť.

Kvôli atorvastatínovej zložke sa má Stobetin používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvo alkoholu, u pacientov s poškodením funkcie pečene, a/alebo ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene.

Vplyv na kostrové svalstvo: Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, môže postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu v zriedkavých prípadoch ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, ktorá je charakterizovaná výrazným zvýšením hodnôt CPK (> 10‑krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, a ktorá môže viesť ku zlyhaniu obličiek a v zriedkavých prípadoch môže skončiť fatálne.

Pravidelná kontrola hladín CPK alebo iných svalových enzýmov sa neodporúča u asymptomatických pacientov liečených statínmi. Monitorovanie CPK sa odporúča pred začatím akejkoľvek liečby statínmi a počas liečby statínom u pacientov s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu a u tých, ktorí majú svalové príznaky (pozri nižšie).

Pred liečbou

Stobetin sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu. Hodnoty kreatínfosfokinázy (CPK) sa majú vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich situáciách:

• renálne poškodenie

• hypotyreóza

• výskyt dedičných svalových porúch/ochorení v osobnej alebo rodinnej anamnéze

• pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti so statínmi alebo fibrátmi v minulosti

• pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo požívania väčšieho množstva alkoholu

• u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy

• situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín (pozri časť 5.2)

V takýchto situáciách sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie.

Ak sú hodnoty CPK na začiatku sledovania signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa nemá začať.

Stanovenie hladiny kreatínfosfokinázy

Kreatínfosfokináza (CPK) sa nemá stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade prítomnosti akejkoľvek hodnovernej alternatívnej príčiny zvýšenia CPK, keďže to sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú hodnoty CPK na začiatku sledovania signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), musia sa jej hodnoty systematicky opäť stanoviť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky. Ak sú hodnoty CPK na začiatku sledovania > 5‑krát ULN, liečba sa nemá začať.

Počas liečby

• Pacienti musia byť požiadaní, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak sú sprevádzané celkovou nevoľnosťou alebo horúčkou.

• Ak sa u pacienta takéto príznaky vyskytnú počas liečby, musia sa stanoviť jeho hodnoty CPK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti, dokonca aj keď sú hodnoty CPK zvýšené na  5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• Ak príznaky ustúpia a hodnoty CPK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie Stobetinu pri najmenších dávkach s prísnym monitorovaním.

• Liečba Stobetinom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CPK (> 10‑krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Amlodipín nemá vplyv na laboratórne parametre.

Sprievodná liečba s inými liekmi

Podobne, ako v prípade ďalších liekov zo skupiny statínov, je riziko rabdomyolýzy zvýšené, keď sa Stobetin podáva súčasne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú: silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Ak pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, odporúča sa podávať najnižšiu maximálnu dávku atorvastatínu. Okrem toho, v prípade účinných inhibítorov CYP3A4 je potrebné zvážiť najnižšiu začiatočnú dávku atorvastatínu a u týchto pacientov sa odporúča vhodné klinické monitorovanie (pozri časť 4.5).

Kombinácia atorvastatínu s kyselinou fusidovou sa neodporúča, preto počas liečby kyselinou fusidovou môže byť vhodné dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (s hladinami glykémie nalačno medzi 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšenými triglyceridmi, hypertenziou) je potrebné sledovať klinický stav a biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post‑hoc analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou príhodou alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej príhody (pozri časť 5.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s kombinovaným liekom

Údaje zo štúdie zaoberajúcej sa liekovou interakciou pri použití 10 mg amlodipínu a 80 mg atorvastatínu u zdravých jedincov naznačujú, že farmakokinetika amlodipínu sa nemení, keď sa lieky podávajú súčasne. Nebol pozorovaný žiaden vplyv amlodipínu na C_maxatorvastatínu, ale AUC atorvastatínu sa v prítomnosti amlodipínu zvýšila o 18 % (IC_{90 %}[109 – 127 %]).

Amlodipínom/atorvastatínom a inými liekmi neboli vykonané žiadne štúdie zaoberajúce sa liekovými interakciami, hoci štúdie boli vykonané s atorvastatínom a amlodipínom samostatne, ako je to popísané nižšie:

Interakcie súvisiace s amlodipínom

Neodporúčaná kombinácia

Dantrolén (infúzia): u zvierat sú konzistentne pozorované prípady fatálnej fibrilácie komôr, keď sa verapamil a dantrolén podajú intravenózne.

Na základe extrapolácie sa má kombinácii amlodipínu a dantrolénu vyhnúť (pozri časť 4.4).

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť

Baklofén: zvýšenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie arteriálneho tlaku a úprava dávky antihypertenzíva, ak je to potrebné.

Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva, ako sú karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón, rifampicín): riziko zníženia plazmatických hladín blokátorov kalciového kanála v dôsledku zvýšenia pečeňového metabolizmu týmito induktormi. Má sa vykonávať klinické monitorovanie. Úprava dávky amlodipínu počas liečby týmito induktormi a neskôr ukončenie podávania, ak je to potrebné.

Kombinácie, ktoré treba zvážiť

Alfa‑1‑blokátory v urológii (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín): zvýšenie hypotenzného účinku. Riziko závažnej ortostatickej hypotenzie.

Amifostín: zvýšenie hypotenzného účinku ako prídavného nežiaduceho účinku.

Imipramínové antidepresíva, neuroleptiká: zvýšený antihypertenzný účinok a riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Betablokátory pri zlyhávaní srdca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): riziko hypotenzie a srdcového zlyhania u pacientov s latentným alebo nekontrolovaným srdcovým zlyhávaním (in vitronegatívny inotropný účinok dihydropiridínov, odlišný v závislosti od lieku, ktorý môže prispievať k negatívnemu inotropnému účinku betablokátorov). Prítomnosť liečby betablokátorom môže minimalizovať reflexnú reakciu sympatika, ktorá sa môže objaviť v prípade nadmernej hemodynamickej odozvy.

Kortikosteroid, tetrakozaktid: zníženie antihypertenzného účinku (zadržiavanie vody a sodíka ako účinok kortikosteroidov).

Iné antihypertenzíva: súčasné použitie amlodipínu s iným antihypertenzívom (betablokátorom, blokátorom angiotenzín II receptorov, diuretikom, ACE inhibítorom) môže zvýšiť hypotenzný účinok amlodipínu. Liečbu trinitrátmi, nitrátmi alebo inými vazodilatátormi je potrebné starostlivo zvážiť.

Sildenafil: jedna dávka 100 mg sildenafilu u pacientov s esenciálnou hypertenziou nemala žiadny vplyv na farmakokinetické parametre amlodipínu. Keď sa amlodipín a sildenafil použili v kombinácii, každý z nich nezávisle uplatnil svoj vlastný antihypertenzný účinok.

V interakčných štúdiách sa taktiež ukázalo, že cimetidín, atorvastatín, soli s obsahom hliníka/horčíka a digoxín neovplyvnili farmakokinetiku amlodipínu.

Vplyv súčasne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa súčasnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory: CYP3A4(napr. erytromycín, diltiazem, verapamil, nefazodón a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodarón ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínu. Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšiamaximálna dávka atorvastatínua odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávky inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A (napr. efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podanírifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu.Účinokrifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri súbežnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súčasnom použití ezetimibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súčasnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom ako pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súčasne podávané lieky

Digoxín

Pri súčasnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali dlhodobú liečbu warfarínom, súčasné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu približne o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Hneď ako je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

^& Údaje uvedené akox - násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1‑násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahujejednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5‑násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”

OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne; QID = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma	Súčasne podávaný liek
	Liek/Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčania.
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčania.

^& Údaje uvedené ako% zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)

* Súčasné podávanieopakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”

OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Stobetin je kontraindikovaný počas gravidity a počas laktácie (pozri časť 4.3).

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG‑CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Stobetin nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba so Stobetinom sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

V prípade zistenia tehotenstva počas liečby sa musí Stobetin ihneď prestať podávať.

Laktácia

Nie je známe, či sa amlodipín alebo atorvastatín alebo ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducichreakcií nesmú ženy užívajúce Stobetin dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciového kanála sa hlásili reverzibilné biochemické zmeny v hlavičkách spermií. V súvislosti s možným účinkom amlodipínu na fertilitu sú klinické údaje nedostatočné. V jednej štúdii u potkanov sa zistili nežiaduce účinky na samčiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnila sa žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku amlodipínu/atorvastatínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Atorvastatínová zložka Stobetinu má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Avšak na základe farmakodynamických vlastností amlodipínovej zložky Stobetinu je potrebné vziať do úvahy možný výskyt závratov počas vedenia motorového vozidla alebo obsluhovania strojov (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť fixnej kombinácie amlodipínu/atorvastatínu sa vyhodnotila v dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách u 1 092 pacientov liečených súčasne na hypertenziu a dyslipidémiu. V klinických štúdiách s liekom obsahujúcim amlodipín/atorvastatín sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky špecifické pre túto kombináciu. Nežiaduce účinky sa obmedzovali na tie, ktoré boli hlásené v prípade amlodipínu a/alebo atorvastatínu v minulosti (pozri doleuvedené príslušné tabuľky s nežiaducimi účinkami).

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa žiadalo prerušenie liečby v dôsledku klinických nežiaducich účinkov alebo abnormálnych laboratórnych výsledkov len u 5,1 % pacientov liečených oboma, amlodipínom aj atorvastatínom, v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

Nasledujúce nežiaduce účinky sú zatriedené v súlade s MedDRA terminológiou do systémových orgánových tried s vyjadrením frekvencie, a to zvlášť pre amlodipín a pre atorvastatín.

Veľmi časté: ( 1/10), časté: ( 1/100 až  1/10), menej časté: ( 1/1 000 až  1/100), zriedkavé: ( 1/10 000 až  1/1 000), veľmi zriedkavé: ( 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

MedDRA Systémová Orgánová Trieda	Nežiaduce účinky	Frekvencia
		amlodipín	atorvastatín
Infekcie a nákazy	nazofaryngitída	-	Časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	leukopénia	Veľmi zriedkavé	-
	trombocytopénia	Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému	alergická reakcia	Veľmi zriedkavé	Časté
	anafylaxia	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	hypoglykémia	-	Menej časté
	hyperglykémia	Veľmi zriedkavé	Časté
	zvýšenie telesnej hmotnosti	Menej časté	Menej časté
	zníženie telesnej hmotnosti	Menej časté	-
	anorexia	-	Menej časté
Psychické poruchy	insomnia	Menej časté	Menej časté
	zmeny nálady (vrátane úzkosti)	Menej časté	-
	nočné mory	-	Menej časté
	depresia	Menej časté	Neznáme
	zmätenosť	Zriedkavé	-
Poruchy nervového systému	somnolencia	Časté	-
	závraty	Časté	Menej časté
	bolesť hlavy (zvlášť na začiatku liečby)	Časté	Časté
	tremor	Menej časté	-
	hypoestézia, parestézia	Menej časté	Menej časté
	hypertónia	Veľmi zriedkavé	-
	periférna neuropatia	Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	amnézia	-	Menej časté
	porucha chuti	Menej časté	Menej časté
	extrapyramídový syndróm	Neznáme	-
Poruchy oka	zahmlené videnie	-	Menej časté
	poruchy zraku (vrátane diplopie)	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu	tinnitus	Menej časté	Menej časté
	strata sluchu	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	Menej časté	-
	synkopa	Menej časté	-
	anginózna bolesť	Zriedkavé	-
	infarkt myokardu	Veľmi zriedkavé	-
	arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení)	Veľmi zriedkavé	-
Poruchy ciev	začervenanie	Časté	-
	hypotenzia	Menej časté	-
	vaskulitída	Veľmi zriedkavé	-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	faryngolaryngeálna bolesť	-	Časté
	epistaxa	-	Časté
	dyspnoe	Menej časté	-
	rinitída	Menej časté	-
	kašeľ	Veľmi zriedkavé	-
	intersticiálne ochorenie pľúc, zvlášť pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4)	-	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	gingiválna hyperplázia	Veľmi zriedkavé	-
	nauzea	Časté	Časté
	bolesť v hornej a dolnej časti brucha	Časté	Menej časté
	vracanie	Menej časté	Menej časté
	dyspepsia	Menej časté	Časté
	porucha činnosti čriev (vrátane flatulencie, hnačky a zápchy)	Menej časté	Časté
	sucho v ústach	Menej časté	-
	gastritída	Veľmi zriedkavé	-
	pankreatitída	Veľmi zriedkavé	Menej časté
	grganie	-	Menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída	Veľmi zriedkavé	Menej časté
	cholestáza	-	Zriedkavé
	zlyhanie pečene	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému	Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	Quinckeho edém	Veľmi zriedkavé	-
	multiformný erytém	Veľmi zriedkavé	-
	alopécia	Menej časté	Menej časté
	purpura	Menej časté	-
	zmeny sfarbenia pokožky	Menej časté	-
	hyperhydróza	Menej časté	-
	pruritus	Menej časté	Menej časté
	vyrážka	Menej časté	Menej časté
	žihľavka	Veľmi zriedkavé	Menej časté
	exantém	Menej časté	-
	angioneurotický edém	Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	Stevensov‑Johnsonov syndróm	Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	Toxic epidermal necrolysisLyellov syndróm – toxická epidermálna nekrolýza	-	Zriedkavé
	fotosenzitivita	Veľmi zriedkavé	-
	Exfoliatívna dermatidída	Veľmi zriedkavé	-
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	opuch kĺbov (vrátane opuchu členkov)	Časté	Časté
	artralgia, myalgia (pozri časť 4.4)	Menej časté	Časté
	svalové kŕče, svalové spazmy	Menej časté	Časté
	bolesť chrbta	Menej časté	Časté
	bolesť krku	-	Menej časté
	bolesť končatín	-	Časté
	svalová únava	-	Menej časté
	myozitída (pozri časť 4.4)	-	Zriedkavé
	rabdomyolýza, myopatia (pozri časť 4.4)	-	Zriedkavé
	tendinopatia, v zriedkavých prípadoch ruptúra šľachy	-	Zriedkavé
Poruchy obličiek a močových ciest	ťažkosti pri močení, nočné močenie, zvýšená frekvencia močenia	Menej časté	-
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	impotencia	Menej časté	Menej časté
	gynekomastia	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	edém, periférny edém	Časté	Menej časté
	únava	Časté	Menej časté
	bolesť na hrudi	Menej časté	Menej časté
	asténia	Menej časté	Menej časté
	bolesť	Menej časté	-
	celková nevoľnosť	Menej časté	Menej časté
	horúčka	-	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie pečeňových enzýmov ALT, AST (väčšinou spojené s cholestázou)	Veľmi zriedkavé	Časté
	zvýšené hodnoty CPK v krvi (pozri časť 4.4)	-	Časté
	pozitívny nález bielych krviniek v moči	-	Menej časté

Pri použití niektorých statínov boli hlásené nasledovné nežiaduce príhody:

- sexuálna dysfunkcia

- depresia

- výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, zvlášť pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4)

- diabetes mellitus: frekvencia výskytu závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne informácie týkajúce sa predávkovania Stobetinom u ľudí.

Amlodipín

V prípade amlodipínu sú skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí obmedzené.

Veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii s následnou výraznou a pravdepodobne pretrvávajúcou systémovou hypotenziou. Akákoľvek hypotenzia v dôsledku predávkovania amlodipínom si vyžaduje monitorovanie na kardiologickej jednotke intenzívnej starostlivosti. Vazokonstrikčne pôsobiaca látka môže pomôcť pri obnovení cievneho tonusu a tlaku krvi. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Atorvastatín

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby zaviesť podpornú liečbu. Musia sa vykonať pečeňové testy a musia byť monitorované hodnoty CPK v sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, nedá sa očakávať, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG‑CoA reduktázy, iné kombinácie, atorvastatín a amlodipín, ATC kód: C10BX03

Stobetin má duálny mechanizmus účinku: amlodipín ako kalciový antagonista dihydropyridínového typu (kalciový antagonista alebo blokátor pomalých kanálov), zatiaľ čo atorvastatín je inhibítor HMG‑CoA reduktázy. Amlodipínová zložka Stobetinu inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkej svaloviny ciev a do buniek srdcového svalu. Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, kľúčového enzýmu, ktorý katalyzuje premenu 3‑hydroxy‑3‑metyl‑glutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.

V prípade fixnej kombinácie amlodipínu/atorvastatínu nebola pozorovaná žiadna zmena účinku amlodipínu na systolický tlak krvi v porovnaní so samotným amlodipínom.

Rovnako, v prípade fixnej kombinácie amlodipínu/atorvastatínu nebola pozorovaná žiadna zmena účinku atorvastatínu na sérový LDL cholesterol v porovnaní so samotným atorvastatínom.

Štúdia ASCOT (Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)je randomizovaná klinická štúdia s 2 x 2 faktoriálnym dizajnom porovnávajúca 2 antihypertenzné liečebné metódy celkovo u 19 257 pacientov (rameno zamerané na zníženie tlaku krvi – ASCOT‑BPLA), ako aj účinok pridania 10 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom u 10 305 pacientov (rameno zamerané na zníženie hladiny lipidov – ASCOT‑LLA) na incidenciu fatálnych a nefatálnych koronárnych príhod.

Účinnosť atorvastatínu v prevencii fatálnych a nefatálnych koronárnych príhod sa posudzovala v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii (ASCOT‑LLA) u 10 305 hypertenzných pacientov vo veku 40 – 79 rokov bez predošlého infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinou celkového cholesterolu (TC) TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z nasledujúcich vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek (> 55 rokov), fajčenie, diabetes mellitus, pozitívna anamnéza predčasného výskytu ICHS u prvostupňových príbuzných, pomer TC/ HDL ³ 6, ochorenie periférnych ciev, hypertrofia ľavej komory, cievna mozgová príhoda v minulosti, špecifické abnormality na EKG, proteinúria/ albuminúria.

Pacienti boli liečení antihypertenznými režimami založenými na terapii s amlodipínom (5 ‑ 10 mg) alebo atenololom (50 – 100 mg). Za účelom ďalšieho dosiahnutia cieľového tlaku krvi (< 140/90 mmHg pre nediabetických pacientov, < 130/80 mmHg pre diabetických pacientov) sa mohol pridať perindopril (4 – 8 mg) ku skupine s amlodipínom a bendroflumetiazid draselný (1,25 – 2,5 mg) ku skupine s atenololom. Tretiu líniu liečby v oboch ramenách predstavoval doxazosín s predĺženým uvoľňovaním v dávke 4 – 8 mg. V skupine s atorvastatínom bolo 5 168 pacientov (2 584 pacientov dostávalo amlodipín a 2 584 pacientov dostávalo atenolol) a v skupine s placebom 5 137 pacientov (2 554 pacientov dostávalo amlodipín a 2 583 pacientov dostávalo atenolol).

Kombinácia amlodipínu s atorvastatínom viedla k významnému zníženiu rizika v primárne sledovanom koncovom parametri zloženom z fatálnej ischemickej choroby srdca (ICHS) a nefatálneho infarktu myokardu (IM) o:

• 53 % (95 % interval spoľahlivosti 31 % až 68 %, p < 0,0001) v porovnaní s amlodipínom + placebom,

• 39 % (95 % interval spoľahlivosti 8 % až 59 %, p < 0,016) v porovnaní s atenololom + atorvastatínom.

Tlak krvi sa významne znížil v oboch liečebných režimoch a významne viac v amlodipínovom režime s atorvastatínom ako v atenololovom režime s atorvastatínom (‑26,5/‑15,6 mmHg voči ‑24,7/‑13,6 mmHg). Hodnoty p rozdielov medzi dvoma skupinami boli 0,0036 (pre systolický TK) a < 0,0001 (pre diastolický TK).

Štúdia ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial):

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s názvom Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) bola vykonaná za účelom porovnania účinkov amlodipínu alebo lizinoprilu s chlórtalidonom ako prvolíniových terapeutických možností u pacientov s miernou alebo stredne závažnou hypertenziou.

Celkovo 33 357 pacientov s artériovou hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných do skupín a sledovaných počas priemerne 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor ICHS vrátane: infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhody v minulosti (> 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo zdokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), HDL‑C < 35 mg/dl (11,6 %),hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie v súčasnosti (21,9 %).

Primárne sledovaný koncový parameter bol zložený z fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. 11,3 % pacientov v amlodipínovej skupine dosiahlo primárne sledovaný koncový parameter v porovnaní s 11,5 % pacientov z chlórtalidonovej skupiny (relatívne riziko RR 0,98; 95 % CI [0,90 – 1,07] p = 0,65). Spomedzi sekundárnych sledovaných parametrov:

• úroveň mortality z akejkoľvek príčiny bola 17,3 % v chlórtalidonovej skupine a 16,8 % v amlodipínovej skupine (amlodipín verzus chlórtalidon RR 0,96; 95 % CI [0,89 ‑ 1,02] p = 0,20);

• incidencia zlyhania srdca (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového parametra) bola signifikantne vyššia v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidonovou skupinou (10,2 % vs 7,7 %; RR 1,38; 95 % CI [1,25 – 1,52] p < 0,001).

Štúdia nepreukázala superioritu žiadneho lieku vzhľadom na primárne sledovaný koncový parameter. Analýza výsledkov neskôr ukázala, že amlodipín znižuje primárne sledovaný koncový parameter – fatálnu ICHS a nefatálne infarkty myokardu, ako aj sekundárne sledovaný koncový parameter (mortalitu každej príčiny) v podobnom rozsahu ako chlórtalidon.

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu)sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V post‑hocanalýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Údaje o fixnej kombinácii amlodipínu/atorvastatínu

Po perorálnom podaní boli pozorované dve rôzne maximálne plazmatické koncentrácie. Prvú v priebehu 1 až 2 hodín od podania možno pripísať atorvastatínu, druhú (medzi 6 a 12 hodinami po podaní) možno pripísať amlodipínu. Miera a rozsah absorpcie (biologická dostupnosť) oboch zložiek Stobetinu sa signifikantne nelíšia od biologickej dostupnosti amlodipínu a atorvastatínu pri súčasnom podávaní tabliet amlodipínu a atorvastatínu.

Príjem potravy nemal vplyv na biologickú dostupnosť amlodipínu z fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie atorvastatínu z fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín o približne 32 % a rozsah absorpcie o 11 %, podobné zníženie plazmatických koncentrácií bolo pozorované aj pri atorvastatíne (samotnom), ak boli tieto parametre posudzované pomocou C_maxa AUC, bez zníženia jeho účinku na LDL‑C u pacientov po najedení (pozri nižšie).

Údaje o amlodipíne

Absorpcia: Po perorálnom podávaní terapeutických dávok amlodipínu samotného sa vrcholové plazmatické koncentrácie v dôsledku absorpcie dosiahnu medzi 6 ‑ 12 hodinami po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg telesnej hmotnosti. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla.

Distribúcia: In vitroštúdie s amlodipínom ukázali, že u hypertonických pacientov je približne 97,5 % cirkulujúceho lieku naviazaného na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia:Amlodipín sa extenzívne (približne 90 %) metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity.

Eliminácia: Eliminácia amlodipínu z plazmy je dvojfázová, pričom terminálny eliminačný polčas je asi 30 – 50 hodín. Rovnovážny stav plazmatických hladín sa dosiahne po 7 – 8 po sebe nasledujúcich dňoch podávania. 10 % materskej zlúčeniny amlodipínu a 60 % metabolitov amlodipínu sa vylučuje močom.

Údaje o atorvastatíne

Absorpcia:Atorvastatín sa rýchlo absorbuje; maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu (materského liečiva) je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu (v pečeni). Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie o približne 25 % a rozsah absorpcie o 9 %, zníženie LDL‑C je podobné, či sa atorvastatín podáva s jedlom alebo bez jedla, ak boli tieto parametre posudzované pomocou C_maxa AUC. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú nižšie (približne 30 % pre C_maxa AUC)po večernom podaní lieku v porovnaní s ranným. Avšak zníženie LDL‑C je rovnaké bez ohľadu na to, kedy počas dňa sa liek podá.

Distribúcia:Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 litrov. Atorvastatín sa viaže z 95 % na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus:Atorvastatín sa extenzívne metabolizuje na o‑ a p-hydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. In vitroinhibícia HMG‑CoA reduktázy o‑ a p-hydroxylovými metabolitmi je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia:Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po hepatálnom a (alebo) extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerná hodnota eliminačného polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 hodín, ale polčas inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodín v dôsledku prispenia aktívnych metabolitov. Po perorálnom podaní sa menej ako 2 % dávky atorvastatínu objavia v moči.

Údaje o použití amlodipínu a atorvastatínu u špeciálnych skupín pacientov

Starší pacienti: Čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladších pacientov je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú vyššie (približne o 40 % v prípade C_maxa o 30 % v prípade AUC) u zdravých starších jedincov (vek  65 rokov)ako u mladých dospelých osôb. Klinické údaje naznačujú väčší stupeň zníženia LDL cholesterolu pri akejkoľvek dávke atorvastatínu u populácie starších ľudí v porovnaní s mladšími dospelými osobami (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia:Farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie nie sú k dispozícii.

Pohlavie:Koncentrácie atorvastatínu u žien sa líšia (približne o 20 % vyššie C_maxa o 10 % nižšia hodnota AUC) od koncentrácií u mužov. Tieto rozdiely neboli klinicky významné a nemali za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Renálna porucha:Poškodenie funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetiku amlodipínu. Amlodipín nie je dialyzovateľný. Preto pacienti so zlyhávaním obličiek môžu dostať zvyčajnú úvodnú dávku amlodipínu.

V štúdiách s atorvastatínom nemalo ochorenie obličiek vplyv na plazmatické koncentrácie alebo na zníženie LDL‑C atorvastatínu; úprava dávky atorvastatínu u pacientov s renálnou dysfunkciou preto nie je potrebná.

Pečeňová porucha:Pacienti s pečeňovou insuficienciou majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC o približne 40 % – 60 %. Stredne závažná až závažná pečeňová dysfunkcia u pacientov nemá vplyv na terapeutickú odpoveď na atorvastatín, ale expozícia pôsobeniu lieku je výrazne zvýšená. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú výrazne zvýšené (asi 16‑násobne v prípade C_maxa asi 11‑násobne v prípade AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“Childovo‑Pughovo skóre B“).

Polymorfizmus SLOC1B1:Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG‑CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu,hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4‑násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) ako u jedincov bez tohto genotypového variantu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť lieku nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie s fixnou dávkou amlodipínu a atorvastatínu.

Predklinické údaje s amlodipínom získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V reprodukčných toxikologických štúdiách s amlodipínom sa u potkanov pozorovalo predĺženie pôrodu a vyššia perinatálna mortalita. Nezaznamenal sa účinok na fertilitu u potkanov liečených amlodipínom (samce počas 64 dní a samičky 14 dní pred párením) v dávkach do 10 mg/kg/deň (8-násobná maximálna odporúčaná dávka u ľudí 10 mg v prepočte na mg/m²). V inej štúdii u potkanov boli samce liečené amlodipiniumbesilátom počas 30 dní s dávkou porovnateľnou s ľudskou dávkou v prepočte na mg/kg a pozorovala sa znížená plazmatická hladina folikulostimulačného hormónu a testosterónu ako aj zníženie hustoty spermu a počet zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

Atorvastatín nebol u potkanov ani genotoxický (in vitroa in vivo), ani karcinogénny. V dvojročnej štúdii u myší stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc pri použití maximálnej dávky, v prípade ktorej bola systémová expozícia 6 až 11‑násobne vyššia ako systémová expozícia po podaní maximálnej dávky u ľudí na základe AUC (0 – 24). Zo štúdií na zvieratách existuje dôkaz, že inhibítory HMG‑CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí a plodov. Počas expozície potkaních matiek atorvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň (klinická systémová expozícia) bol vývoj potomstva potkanov oneskorený a skrátilo sa ich postnatálne prežívanie. Koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v mlieku potkaních matiek bola približne rovnaká ako v ich plazme. Atorvastatín nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov pri dávkach až do 175 mg/kg/deň a samíc až do 225 mg/kg/deň a nebol teratogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

predželatínovaný kukuričný škrob

mikrokryštalická celulóza

uhličitan horečnatý, ťažký

polysorbát 80

hyprolóza

sodná soľ kroskarmelózy

koloidný oxid kremičitý bezvodý

magnéziumstearát

Filmotvorná obalová vrstva:

Stobetin 5 mg/10 mg:

Opadry II 85F18422 biela, v zložení:

polyvinyl alkohol

oxid titaničitý (E 171)

makrogol

mastenec.

Stobetin 10 mg/10 mg:

Opadry II 85F20694 modrá, v zložení:

polyvinyl alkohol

oxid titaničitý (E 171)

makrogol

mastenec

indigokarmínový hlinitý lak (E 132).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/OPA/Al/PVC blistrová fólia. 30 tabliet v papierovej škatuli.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0159/14-S

58/0160/14-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU