PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Tacrolimus Stada 0,5 mg

Tacrolimus Stada 1 mg

Tacrolimus Stada 5 mg

tvrdé kapsuly

takrolimus

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Tacrolimus Stada a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Tacrolimus Stada

3. Ako užívať Tacrolimus Stada

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Tacrolimus Stada

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE TACROLIMUS STADA A NA ČO SA POUŽÍVA

Tacrolimus Stada je imunosupresívum (liek potláčajúci imunitné reakcie). Po transplantácii Vášho orgánu (napr. pečene, obličky, srdca) sa Váš imunitný systém bude snažiť odmietnuť nový orgán.

Tacrolimus Stada sa používa na ovplyvnenie reakcie Vášho imunitného systému, čím umožní Vášmu telu transplantovaný orgán prijať.

Tacrolimus Stada sa často používa v kombinácii s inými liekmi, ktoré takisto potláčajú imunitný systém.

Tacrolimus Stada Vám môže byť predpísaný aj v prípade pretrvávajúceho odmietania transplantovanej pečene, obličky, srdca alebo iného orgánu, ak Vaša predchádzajúca liečba nebola schopná ovplyvniť túto imunitnú reakciu po transplantácii.

2. SKÔR AKO UŽIJETE TACROLIMUS STADA

Neužívajte Tacrolimus Stada

• keď ste alergický (precitlivený) na takrolimus alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Tacrolimu Stada. (Pozri časť 6)

• keď ste alergický (precitlivený) na sirolimus alebo na ktorékoľvek makrolidové antibiotikum (napr. erytromycín, klaritromycín, jozamycín).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Tacrolimu Stada

Oznámte svojmu lekárovi, ak sa Vás týka niečo z nasledovného:

• ak užívate niektorý z liekov uvedených nižšie v časti „Užívanie iných liekov“;

• ak máte alebo ste mali problémy s funkciou pečene;

• ak máte hnačku viac ako jeden deň;

• ak potrebujete akékoľvek očkovanie (vakcínu).

Môže byť potrebné, aby Váš lekár upravil Vašu dávku Tacrolimu Stada.

Buďte v pravidelnom kontakte so svojím lekárom. Z času na čas Váš lekár bude musieť urobiť testy na kontrolu krvi, moču, srdca, zraku, aby stanovil správnu dávku Tacrolimu Stada.

Počas užívania Tacrolimu Stada obmedzte vystavovanie sa slnečnému žiareniu a UV (ultrafialovému) žiareniu. Je to z toho dôvodu, že imunosupresíva môžu zvyšovať riziko rakoviny kože. Noste vhodné ochranné oblečenie a používajte krém na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom.

Užívanie iných liekov

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a rastlinné prípravky, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tacrolimus Stada sa nesmie užívať s cyklosporínom.

Hladiny Tacrolimu Stada v krvi môžu byť ovplyvnené inými liekmi, ktoré užívate, a hladiny iných liekov v krvi môžu byť ovplyvnené užívaním Tacrolimu Stada, čo si môže vyžadovať zvýšenie alebo zníženie dávky lieku.

Obzvlášť je potrebné, aby ste svojmu lekárovi oznámili, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali lieky ako:

• antimykotiká (lieky proti hubovým ochoreniam) a antibiotiká, najmä takzvané makrolidové antibiotiká, používané na liečbu infekcií, napr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, erytromycín, klaritromycín, josamycín a rifampicín;

• inhibítory HIV proteázy (napr. ritonavir), používaný na liečbu HIV infekcií;

• lieky na liečbu žalúdočných vredov a refluxu kyseliny (napr. omeprazol, lansoprazol alebo cimetidín);

• antiemetiká, používané na liečbu nevoľnosti (nauzey) a vracania (napr. metoklopramid);

• cisaprid alebo antacidum hydroxid horečnato-hlinitý, používané na zmiernenie pálenia záhy;

• antikoncepcia (na zabránenie počatia) alebo iné hormonálne liečby s etinylestradiolom alebo hormonálne liečby s danazolom;

• lieky používané na liečbu vysokého krvného tlaku alebo problémy so srdcom (napr. nifedipín, nikardipín, diltiazem a verapamil);

• lieky známe ako „statíny“ používané na liečbu zvýšenej hladiny cholesterolu a triglyceridov;

• fenytoín alebo fenobarbital, ktoré sa používajú na liečbu epilepsie;

• kortikosteroidy prednizolón a metylprednizolón, ktoré patria do skupiny kortikosterodiov používaných na liečbu zápalov alebo potlačenie imunitného systému (napr. pri odmietnutí transplantátu);

• nefazodón, ktorý sa používa na liečbu depresie;

• rastlinné prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum).

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate alebo potrebujete užívať ibuprofén, amfotericín B alebo antivirotiká (napr. acyklovir). Ak sa užívajú spolu s Tacrolimom Stada, môžu zhoršiť problémy s funkciou obličiek alebo nervového systému.

Váš lekár potrebuje tiež vedieť, ak počas užívania Tacrolimu Stada užívate výživové doplnky s obsahom draslíka alebo určité diuretiká („močopudné lieky“) používané na srdcové zlyhanie, hypertenziu (vysoký krvný tlak) a ochorenie obličiek (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón), nesteroidné protizápalové lieky (takzvané NSAID, napr. ibuprofén) používané na horúčku, zápal a proti bolesti, lieky proti zrážaniu krvi (antikoagulanciá, na zriedenie krvi) alebo lieky na liečbu cukrovky užívané perorálne (ústami).

Ak potrebujete očkovanie (vakcínu), vopred oznámte svojmu lekárovi, že užívate tento liek.

Užívanie Tacrolimu Stada s jedlom a nápojmi

Tacrolimus Stada užite nalačno (na prázdny žalúdok) alebo 2 až 3 hodiny po jedle. S ďalším jedlom počkajte aspoň 1 hodinu po užití. Počas užívania Tacrolimu Stada sa vyhýbajte konzumácii grapefruitu (ako aj grapefruitovej šťave), keďže môže ovplyvniť hladiny takrolimu.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak plánujete otehotnieť alebo ak si myslíte, že môžete byť tehotná, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Preto počas užívania Tacrolimu Stada nedojčite.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neveďte vozidlá alebo nepoužívajte žiadne nástroje alebo stroje, ak po užití tohto lieku pociťujete závraty alebo ospalosť, alebo máte problémy s jasným videním. Tieto účinky sa pozorujú častejšie, ak ste navyše požili alkohol.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Tacrolimu Stada

Tacrolimus Stada obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, vyhľadajte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ TACROLIMUS STADA

Vždy užívajte Tacrolimus Stada presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pokiaľ Váš špecialista na transplantáciu neodsúhlasil zmenu na iný liek s obsahom takrolimu, v lekárni sa zakaždým uistite, že ste dostali ten istý liek s obsahom takrolimu.

Tento liek sa má užívať dvakrát denne. Ak vzhľad tohto lieku nie je rovnaký ako obyčajne alebo ak sa zmenili pokyny pre dávkovanie, čo najskôr sa porozprávajte so svojím lekárom alebo lekárnikom, aby ste sa uistili, že užívate správny liek.

Začiatočnú dávku, ktorá má zamedziť odmietnutiu Vášho transplantovaného orgánu, stanoví Váš lekár na základe Vašej telesnej hmotnosti. Začiatočná dávka podaná hneď po transplantácii je zvyčajne v rozpätí medzi 0,075 – 0,30 mg na kg telesnej hmotnosti denne v závislosti od transplantovaného orgánu.

Vaša dávka závisí od Vášho celkového stavu a od toho, aké ďalšie lieky na potlačenie imunitného systému užívate. Budú nevyhnutné pravidelné krvné vyšetrenia, aby sa určila správna dávka a aby sa z času na čas dávka upravila. Váš lekár zvyčajne dávku Tacrolimu Stada zníži hneď, ako bude Váš stav stabilizovaný. Váš lekár Vám presne povie, koľko kapsúl a ako často máte užívať.

Tacrolimus Stada sa užíva perorálne (ústami) dvakrát denne, zvyčajne ráno a večer. Tacrolimus Stada sa zvyčajne užíva nalačno (na prázdny žalúdok) alebo aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo 2 až 3 hodiny po jedle. Kapsulu prehltnite vcelku a zapite pohárom vody. Pokiaľ užívate Tacrolimus Stada, vyhýbajte sa konzumácii grapefruitu a grapefruitovej šťavy. Vysúšadlo nachádzajúce sa vo fóliovom vrecku neprehltnite.

Ak užijete viac Tacrolimu Stada, ako máte

Ak ste náhodou užili priveľa kapsúl, okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo kontaktujte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice.

Ak zabudnete užiť Tacrolimus Stada

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak ste zabudli užiť kapsuly, kým nenastane čas na užitie nasledujúcej dávky, a potom pokračujte ako predtým.

Ak prestanete užívať Tacrolimus Stada

Prerušenie Vašej liečby môže zvýšiť riziko odmietnutia Vášho transplantovaného orgánu. Neprerušujte Vašu liečbu, pokiaľ Vám tak nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Tacrolimus Stada môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Tacrolimus Stada znižuje obranyschopnosť Vášho organizmu, aby zabránil odmietnutiu transplantovaného orgánu. Následkom toho sa Vaše telo nebude môcť brániť proti infekciám tak ako zvyčajne. Z tohto dôvodu môžete byť počas užívania Tacrolimu Stada viac ako zvyčajne náchylnejší na infekcie, ako sú infekcie kože, úst, žalúdka a čriev, pľúc a močových ciest.

Môžu sa vyskytnúť závažné vedľajšie účinky, vrátane alergických a anafylaktických reakcií. V dôsledku potlačenia imunitného systému boli pri liečbe takrolimom hlásené nezhubné (benígne) a zhubné (malígne) nádory.

Možné vedľajšie účinky sú zoradené podľa nasledovnej klasifikácie:

Veľmi časté vedľajšie účinky postihujú viac ako jedného z desiatich pacientov.

Časté vedľajšie účinky postihujú menej ako jedného z desiatich pacientov, ale viac ako jedného zo sto pacientov.

Menej časté vedľajšie účinky postihujú menej ako jedného zo sto pacientov, ale viac ako jedného z tisíc pacientov.

Zriedkavé vedľajšie účinky postihujú menej ako jedného z tisíc pacientov, ale viac ako jedného z desaťtisíc pacientov.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky postihujú menej ako jedného z desaťtisíc pacientov.

Veľmi časté vedľajšie účinky

• zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka (diabetes mellitus), zvýšená hladina draslíka v krvi.

• poruchy spánku

• triaška, bolesti hlavy

• zvýšený krvný tlak

• hnačka, nevoľnosť (nutkanie na vracanie, nauzea)

• problémy s obličkami.

Časté vedľajšie účinky

• zníženie počtu krviniek (krvných doštičiek, červených alebo bielych krviniek), zvýšenie počtu bielych krviniek, zmeny počtu červených krviniek

• zníženie hladiny horčíka, fosfátu, draslíka, vápnika alebo sodíka v krvi, nadmerný obsah tekutín, zvýšenie hladiny kyseliny močovej alebo tukov v krvi, znížená chuť do jedla, zvýšená kyslosť krvi, iné zmeny solí v krvi (zistené krvnými testami)

• príznaky úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia, zmeny nálady, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy

• záchvaty, poruchy vedomia, mravčenie a zníženie citlivosti (niekedy bolestivé) rúk a chodidiel, závraty, narušenie schopnosti písať, poruchy nervového systému

• rozmazané videnie, zvýšená citlivosť na svetlo, poruchy oka

• zvonenie v ušiach

• znížený prietok krvi v cievach srdca, zrýchlený tlkot srdca

• krvácanie, čiastočné alebo celkové upchanie krvných ciev, znížený krvný tlak

• dýchavičnosť, zmeny na pľúcnom tkanive, hromadenie tekutiny okolo pľúc, zápal hrdla, kašeľ, príznaky podobné chrípke

• zápaly alebo vredy spôsobujúce bolesť brucha alebo hnačku, krvácanie do žalúdka, zápaly alebo vredy v ústach, hromadenie tekutiny v bruchu, vracanie, bolesti brucha, tráviace ťažkosti, zápcha, plynatosť, nadúvanie, riedka stolica, žalúdočné problémy

• zmeny pečeňových enzýmov a funkcie pečene, zožltnutie kože v dôsledku problémov s funkciou pečene, poškodenie pečeňového tkaniva a zápal pečene

• svrbenie, vyrážka, vypadávanie vlasov, akné, zvýšené potenie

• bolesť kĺbov, končatín alebo chrbta, svalové kŕče

• nedostatočná činnosť obličiek, znížená tvorba moču, narušené alebo bolestivé močenie

• celková slabosť, horúčka, hromadenie tekutiny v tele, bolesť a nepohodlie, zvýšenie hladiny enzýmu alkalickej fosfatázy vo Vašej krvi, zvýšenie telesnej hmotnosti, pocit horúčky

• nedostatočná činnosť Vášho transplantovaného orgánu.

Menej časté vedľajšie účinky

• zmeny v zrážaní krvi, zníženie počtu všetkých typov krvných buniek

• odvodnenie organizmu (dehydratácia), zníženie bielkovín alebo cukru v krvi, zvýšenie hladiny fosfátu v krvi

• kóma, krvácanie do mozgu, mŕtvica, ochrnutie, mozgové poruchy, poruchy reči a výslovnosti, poruchy pamäte

• zákal očnej šošovky

• poruchy sluchu

• nepravidelný tlkot srdca, vynechanie srdečného rytmu, znížený výkon srdca, poruchy srdcového svalu, zväčšenie srdcového svalu, silnejší tlkot srdca, zmeny na EKG, abnormálny tlkot srdca a pulz

• krvná zrazenina v žile končatiny, šok

• ťažkosti s dýchaním, poruchy dýchacieho traktu, astma

• upchanie čreva, zvýšenie hladiny enzýmu amyláza v krvi, spätný prechod (reflux) obsahu žalúdka do hrdla, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka

• zápal kože (dermatitída), pocit pálenia na slnku

• poruchy kĺbov

• neschopnosť vymočiť sa, bolestivá menštruácia a neobvyklé menštruačné krvácanie

• zlyhanie niektorých orgánov, ochorenia podobné chrípke, zvýšená citlivosť na teplo a chlad, pocit tlaku na hrudi, nervozita alebo neobvyklý pocit, zvýšenie hladiny enzýmu laktátdehydrogenázy v krvi, úbytok telesnej hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky

• drobné krvácania na Vašej pokožke v dôsledku krvných zrazenín

• zvýšená stuhnutosť svalov

• slepota

• hluchota

• hromadenie tekutín okolo srdca

• náhla dýchavičnosť

• tvorba cýst vo Vašom pankrease

• problémy s prietokom krvi v pečeni

• závažné ochorenie prejavujúce sa tvorbou pľuzgierov na koži, ústach, očiach alebo pohlavných orgánoch, zvýšené vypadávanie vlasov

• smäd, pád, pocit zvierania na hrudi, znížená pohyblivosť, vred.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

• svalová slabosť

• netypický echokardiogram

• zlyhanie pečene, zúženie žlčovodu

• bolestivé močenie s prítomnosťou krvi v moči

• zvýšenie objemu tukového tkaniva.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ TACROLIMUS STADA

• Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

• Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

• Uchovávajte v pôvodnom obale (v hliníkovom vrecku) na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

• Nepoužívajte Tacrolimus Stada po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na blistri po EXP. Po otvorení hliníkového vrecka s blistrom sa majú kapsuly spotrebovať do 1 roka. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

• Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Tacrolimus Stada obsahuje

Tacrolimus Stada 0,5 mg, tvrdé kapsuly

• Liečivo je takrolimus.

• Každá kapsula obsahuje 0,5 mg takrolimu.

• Ďalšie zložky sú:

• Obsah kapsuly: povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E 468), bezvodá laktóza, magnéziumstearát.

• Obal kapsuly: oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172), želatína.

Tacrolimus Stada 1 mg, tvrdé kapsuly

• Liečivo je takrolimus.

• Každá kapsula obsahuje 1 mg takrolimu.

• Ďalšie zložky sú:

• Obsah kapsuly: povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E 468), bezvodá laktóza, magnéziumstearát.

• Obal kapsuly: oxid titaničitý (E 171), želatína.

Tacrolimus Stada 5 mg, tvrdé kapsuly

• Liečivo je takrolimus.

• Každá kapsula obsahuje 5 mg takrolimu.

• Ďalšie zložky sú:

• Obsah kapsuly: povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E 468), bezvodá laktóza, magnéziumstearát.

• Obal kapsuly: oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), želatína.

Ako vyzerá Tacrolimus Stada a obsah balenia

Tacrolimus Stada 0,5 mg, tvrdé kapsuly

Viečko vo farbe slonovej kosti a tvrdý obal tela kapsuly vo farbe slonovej kosti s bielym práškom.

Tacrolimus Stada 0,5 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v blistrových stripoch obsahujúcich 10 kapsúl v ochrannom fóliovom vrecku spolu s vysúšadlom, ktoré chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysúšadlo sa nesmie prehltnúť.

Tacrolimus Stada 1 mg, tvrdé kapsuly

Biele viečko a biely tvrdý obal tela kapsuly s bielym práškom.

Tacrolimus Stada 1 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v blistrových stripoch obsahujúcich 10 kapsúl v ochrannom fóliovom vrecku spolu s vysúšadlom, ktoré chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysúšadlo sa nesmie prehltnúť.

Tacrolimus Stada 5 mg, tvrdé kapsuly

Červené viečko a červený tvrdý obal tela kapsuly s bielym práškom.

Tacrolimus Stada 5 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v blistrových stripoch obsahujúcich 10 kapsúl v ochrannom fóliovom vrecku spolu s vysúšadlom, ktoré chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysúšadlo sa nesmie prehltnúť.

Tacrolimus Stada je dostupný v blistrových baleniach obsahujúcich blistrové stripy, každý po 10 kapsúl.

0,5 mg: 20, 30, 50, 100

1 mg: 20, 50, 60, 100

5 mg: 30, 50, 60, 100

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

Výrobcovia

Laboratorios Cinfa, S.A.

Olaz-Chipi, 10-Políg Areta

31620 Huarte-Pamplona, Navarra

Španielsko

ALIUD PHARMA GmbH

Gottlieb-Daimler-Strasse 19

89150 Laichingen

Nemecko

Centrafarm Services B.V.

Nieuwe Donk 9

4879 AC Etten-Leur

Holandsko

PharmaCoDane ApS.

Marielundvej 46 A

DK-2730 Herlev

Dánsko

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Dánsko: Tacrolimus Stada

Fínsko: Tacrolimus Stada 0,5/1/5 mg Kapseli, kova

Holandsko: Tacrolimus CF 0,5/1/5 mg, capsules, hard

Nemecko: Tacrolimus AL 0,5/1/5 mg Hartkapseln

Portugalsko: Tacrolimus Stada

Slovensko: Tacrolimus Stada 0,5/1/5 mg

Švédsko: Tacrolimus Stada 0,5/1/5 mg Kapseln, hard

Veľká Británia: Miloprosan 0,5/1/5 mg hard capsules

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 02/2012.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Tacrolimus Stada 0,5 mg

Tacrolimus Stada 1 mg

Tacrolimus Stada 5 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula Tacrolimus Stada 0,5 mg obsahuje 0,5 mg takrolimu.

Každá tvrdá kapsula Tacrolimus Stada 1 mg obsahuje 1 mg takrolimu.

Každá tvrdá kapsula Tacrolimus Stada 5 mg obsahuje 5 mg takrolimu.

Pomocné látky:

Každá tvrdá kapsula Tacrolimus Stada 0,5 mg obsahuje 109,1 mg bezvodej laktózy.

Každá tvrdá kapsula Tacrolimus Stada 1 mg obsahuje 108,6 mg bezvodej laktózy.

Každá tvrdá kapsula Tacrolimus Stada 5 mg obsahuje 104,6 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

Tacrolimus Stada 0,5 mg, tvrdé kapsuly: Viečko vo farbe slonovej kosti a tvrdý obal tela kapsuly vo farbe slonovej kosti s bielym práškom.

Tacrolimus Stada 1 mg, tvrdé kapsuly: Biele viečko a biely tvrdý obal tela kapsuly s bielym práškom.

Tacrolimus Stada 5 mg, tvrdé kapsuly: Červené viečko a červený tvrdý obal tela kapsuly s bielym práškom.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia odvrhnutia transplantátu u príjemcov alogénneho štepu pečene, obličiek alebo srdca.

Liečba odvrhnutia alogénneho štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Tacrolimom Stada si vyžaduje starostlivé sledovanie personálom s požadovanou kvalifikáciou a vybavením.

Liek majú predpisovať a zmeny v imunosupresívnej liečbe vykonávať len lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a s manažmentom pacientov po transplantácii.

Neúmyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem s obsahom takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním sú nebezpečné. Môže to viesť k odvrhnutiu štepu alebo k zvýšenej incidencii nežiaducich účinkov, zahrňujúcich nízku alebo nadmernú imunosupresiu, zapríčinenú klinicky relevantnými rozdielmi v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti sa majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu sa majú vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na transplantáciu (pozri časti 4.4. a 4.8.). Po zmene na akúkoľvek alternatívnu liekovú formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie hladín liečiva a úpravy v dávkovaní, aby sa zabezpečilo udržanie systémovej expozície takrolimu.

Všeobecné odporúčania

Odporúčané začiatočné dávkovanie uvedené ďalej je určené výhradne ako návod. Dávkovanie takrolimu má byť v prvom rade založené na individuálnom klinickom posúdení odvrhnutia a znášanlivosti u každého pacienta a podporené sledovaním hladiny v krvi (pozri nižšie „Terapeutické monitorovanie hladín liečiva“). Ak sa objavia klinické príznaky odvrhnutia, má sa zvážiť zmena imunosupresívneho režimu.

Takrolimus sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Spravidla sa dávkovanie môže začať perorálne; v prípade potreby sa suspenzia obsahu kapsuly rozpusteného vo vode podáva pomocou nazogastrickej sondy. Takrolimus sa v začiatočnom pooperačnom období zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liečivami. Dávka Tacrolimu Stada sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Spôsob podávania

Odporúča sa, aby sa perorálna denná dávka podávala v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Kapsuly sa majú užiť ihneď po vybratí z blistra. Kapsuly sa majú prehltnúť s tekutinou (najlepšie s vodou).

Aby sa dosiahla maximálna absorpcia, kapsuly sa majú spravidla užívať na prázdny žalúdok alebo najmenej 1 hodinu pred alebo 2 až 3 hodiny po jedle (pozri časť 5.2).

Pacientov je potrebné poučiť, aby neprehltli vysúšadlo.

Dĺžka liečby

Na potlačenie odvrhnutia štepu sa musí udržiavať imunosupresia; preto nie je možné určiť dĺžku trvania perorálnej liečby.

Odporúčania na dávkovanie – transplantácia pečene

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať približne 12 hodín po ukončení operácie.

Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou takrolimu 0,01 – 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Začiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podávanie, má sa podať začiatočná intravenózna dávka takrolimu 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Úprava dávky počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu, čo vedie k monoterapii takrolimom. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy dávky.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a začatie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže byť potrebné zníženie dávky takrolimu.

Pri zmene na takrolimus sa má liečba začať začiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na Takrolimus Stada, pozri nižšie v časti “Úprava dávky u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčania na dávkovanie – transplantácia obličiek

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.

Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou takrolimu 0,05 – 0,10 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Začiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podávanie, má sa podať začiatočná intravenózna dávka takrolimu 0,075 – 0,100 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Úprava dávky počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu, čo vedie k duálnej terapii, ktorej základom je takrolimus. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy dávky.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a začatie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže byť potrebné zníženie dávky takrolimu.

Pri zmene na takrolimus sa má liečba začať začiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na Takrolimus Stada, pozri nižšie v časti “Úprava dávky u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčania na dávkovanie – transplantácia srdca

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Takrolimus sa môže použiť s indukciou protilátky (čo umožňuje oddialenie začiatku liečby takrolimom) alebo bez nej u klinicky stabilných pacientov.

Po indukcii protilátkou sa má perorálna liečba takrolimom začať v dávke 0,075 mg/kg/deň podanej v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podanie sa má začať do 5 dní po ukončení operácie, ihneď ako je klinický stav pacienta stabilizovaný. Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou takrolimu 0,01 – 0,02 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Bol publikovaný alternatívny postup, kde sa takrolimus podával perorálne do 12 hodín po transplantácii. Tento postup bol určený pre pacientov bez orgánovej dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia). V tomto prípade bola použitá začiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň v kombinácii s mykofenolátmofetilom a kortikosteroidmi alebo v kombinácii so sirolimom a kortikosteroidmi.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Pri transplantácii srdca u pediatrických pacientov sa takrolimus používal s indukciou protilátky alebo bez nej.

Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba takrolimom začína intravenózne, odporúčaná začiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia s cieľom dosiahnuť koncentráciu takrolimu v celom objeme krvi 15 - 25 ng/ml. Pacienti sa majú prestaviť na perorálnu liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín po ukončení intravenóznej liečby.

Ak sa po indukcii protilátkou liečba takrolimom začína perorálne, odporúčaná začiatočná dávka je 0,10 – 0,30 mg/kg/deň podávaná v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

Úprava dávky počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a začatie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia.

U dospelých pacientov prestavených na takrolimus sa má začiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

U detských a dospievajúcich pacientov prestavených na takrolimus sa má začiatočná perorálna dávka 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

Informácie o zmene z cyklosporínu na Takrolimus Stada, pozri nižšie v časti “Úprava dávky u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčania na dávkovanie – liečba odvrhnutia, iné aloštepy

Odporúčania pre dávkovanie pri transplantácii pľúc, pankreasu a transplantácii čreva sú založené na obmedzených prospektívnych údajoch z klinického skúšania. U pacientov po transplantácii pľúc sa takrolimus použil v začiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov po transplantácii pankreasu v začiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a po transplantácii čreva v začiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Úpravy dávky u osobitných skupín pacientov

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa môže vyžadovať zníženie dávky kvôli udržaniu hladín takrolimu v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

Porucha funkcie obličiek

Keďže renálna funkcia neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu (pozri časť 5.2), úprava dávky sa nevyžaduje. Avšak vzhľadom na nefrotoxický potenciál takrolimu sa odporúča pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane sériových koncentrácií kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania vylučovania moču).

Rasa: Pacienti čiernej pleti si v porovnaní s belochmi môžu vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie podobných minimálnych terapeutických hladín.

Pohlavie: K dispozícii nie sú žiadne údaje o tom, že by si pacienti mužského a ženského pohlavia vyžadovali rozdielne dávky na dosiahnutie podobných minimálnych terapeutických hladín.

Deti a dospievajúci

U detí a dospievajúcich sa zvyčajne vyžadujú 1½ - 2-násobne vyššie dávky, ako sú dávky pre dospelých, na dosiahnutie podobných hladín v krvi.

Starší pacienti

V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že je potrebná úprava dávka u starších pacientov.

Prestavenie z cyklosporínu

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí sa prestavujú z liečby založenej na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časti 4.4 a 4.5). Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa neodporúča. Liečba takrolimom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Pri zvýšených hladinách cyklosporínu v krvi sa má podanie dávky odložiť. V praxi sa liečba takrolimom začala 12 - 24 hodín po ukončení podávania cyklosporínu. Po zmene liečby sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože klírens cyklosporínu môže byť ovplyvnený.

Terapeutické monitorovanie hladín liečiva

Dávkovanie musí byť primárne založené na klinickom hodnotení odvrhnutia a znášanlivosti u každého jednotlivého pacienta, podporené sledovaním minimálnych terapeutických hladín takrolimu v celkovom objeme krvi.

Na optimalizáciu dávkovania je dostupných niekoľko imunologických testov pre stanovenie koncentrácie takrolimu v celkovom objeme krvi, vrátane poloautomatickej mikročasticovej enzýmovej imunoanalýzy (MEIA). Porovnania koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa musia zhodnotiť pozorne a na základe znalosti použitej metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v celkovom objeme krvi monitorujú použitím imunoanalytických metód.

Minimálne terapeutické hladiny takrolimu sa majú sledovať počas celého posttransplantačného obdobia. Pri perorálnom podávaní, minimálne terapeutické hladiny v krvi sa majú stanoviť približne po 12 hodinách po podaní dávky, tesne pred podaním nasledujúcej dávky. Frekvencia monitorovania hladiny v krvi má byť na základe klinických potrieb. Vzhľadom na to, že Tacrolimus Stada je liek s nízkym klírensom, úpravy v dávkovacom režime sa môžu prejaviť zmenami v krvných hladinách až po niekoľkých dňoch. Minimálne terapeutické hladiny v krvi sa počas skorého posttransplantačného obdobia majú sledovať približne dvakrát za týždeň, a potom pravidelne počas celej udržiavacej liečby. Minimálne terapeutické hladiny takrolimu v krvi sa majú sledovať aj po úprave dávky, zmenách imunosupresívneho režimu alebo počas súbežnej liečby s liečivami, ktoré môžu meniť koncentrácie takrolimu v celkovom objeme krvi (pozri časť 4.5).

Analýzy výsledkov klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, keď sa minimálne terapeutické hladiny takrolimu v krvi udržiavajú pod 20 ng/ml. Pri interpretácii hladín v celkovom objeme krvi je potrebné vziať do úvahy celkový klinický stav pacienta.

V klinickej praxi sa počas skorého posttransplantačného obdobia minimálne terapeutické hladiny takrolimu v celkovom objeme krvi obvykle pohybujú v rozsahu 5 – 20 ng /ml u príjemcov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Následne počas udržiavacej liečby boli koncentrácie v krvi zvyčajne v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u príjemcov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo iné makrolidy.

Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Zaznamenali sa chyby v liečbe, ktoré zahrňovali neúmyselné, náhodné alebo nekontrolované zámeny liekových foriem s obsahom takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Toto viedlo k závažným nežiaducim účinkom, vrátane odvrhnutia štepu, alebo k iným vedľajším účinkom, ktoré mohli vzniknúť v dôsledku nízkej alebo nadmernej expozície takrolimu. Pacientov je potrebné udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu sa majú vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na transplantáciu (pozri časti 4.2 a 4.8).

Počas začiatočného obdobia po transplantácii sa majú rutinne sledovať nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a vizuálny stav, hladiny glukózy v krvi nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), vyšetrenia na hodnotenie funkcie pečene a obličiek, hematologické parametre, hodnoty koagulácie a stanovenie hladín plazmatických proteínov. Pokiaľ sa spozorujú klinicky závažné zmeny, je potrebné zvážiť úpravu imunosupresívneho režimu.

Ak sa látky s interakčným potenciálom (pozri časť 4.5) – obzvlášť silné inhibítory CYP 3A4 (ako je ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP 3A4 (ako je rifampicín, rifabutín) - podávajú v kombinácii s takrolimom, je potrebné monitorovať krvné hladiny takrolimu a v prípade potreby upraviť dávku takrolimu, aby sa zachovala podobná expozícia takrolimu.

Počas užívania Tacrolimu Stada je potrebné sa vyhnúť užívaniu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) kvôli riziku interakcií, ktoré vedú k poklesu koncentrácie takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5).

Má sa predísť súbežnému podávaniu cyklosporínu a takrolimu a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať obozretne (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné sa vyhnúť vysokému prísunu draslíka alebo draslík šetriacim diuretikám (pozri časť 4.5).

Určité kombinácie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môžu zvyšovať riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Imunosupresíva môžu ovplyvňovať odpoveď na vakcináciu a vakcinácia počas liečby takrolimom môže byť menej účinná. Je potrebné sa vyhnúť použitiu živých atenuovaných vakcín.

Keďže hladiny takrolimu v krvi sa môžu počas epizód hnačky výrazne meniť, odporúča sa osobitné sledovanie koncentrácií takrolimu počas epizód hnačky.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

U pacientov liečených takrolimom sa zriedkavo pozorovala ventrikulárna hypertrofia alebo hypertrofia septa, hlásené ako kardiomyopatie. Väčšina prípadov bola reverzibilná, vyskytli sa hlavne u detí, ktoré mali koncentrácie takrolimu v celkovom objeme krvi oveľa vyššie ako odporúčané maximálne hladiny. K iným faktorom, u ktorých sa pozorovalo, že zvyšujú riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, užívanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna alebo hepatálna dysfunkcia, infekcie, retencia tekutín a edém. Preto sa vysoko rizikoví pacienti, hlavne malé deti a pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky imunosupresív, majú sledovať pomocou vyšetrení ako echokardiografia alebo EKG pred a po transplantácii (napr. na začiatku každé tri mesiace a potom v 9 – 12 mesačných intervaloch). Ak sa vyskytnú abnormality, je potrebné zvážiť zníženie dávky takrolimu alebo zmenu liečby na iné imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť QT-interval, ale o zapríčinení Torsades de Pointes v súčasnosti chýbajú preukázateľné dôkazy. Opatrnosť je potrebná u pacientov s diagnostikovaným alebo s podozrením na vrodený syndróm dlhého QT-intervalu.

Lymfoproliferatívne ochorenia a malignity

Pacienti liečení takrolimom hlásili vznik lymfoproliferatívnych ochorení spojených s EBV. Pacienti prestavení na terapiu takrolimom nesmú súbežne dostávať antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých ( 2 roky), EBV-VCA -negatívnych detí sa zaznamenalo zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto v tejto skupine pacientov sa ešte pred začiatkom liečby takrolimom má zistiť sérológia EBV-VCA. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať niekoľko mesiacov, čo nie je samo o sebe indikáciou lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.

Tak ako u iných silných imunosupresívnych liečiv, riziko sekundárneho karcinómu nie je známe (pozri časť 4.8).

Tak ako u iných imunosupresívnych liečiv, z dôvodu možného rizika malígnych kožných zmien sa má obmedziť expozícia slnečným žiarením a UV žiarením, nosením ochranného oblečenia a používaním krému na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom.

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane tacrolimu, sú vystavení zvýšenému riziku oportúnnych infekcií (bakteriálne, hubové, vírusové a protozoálne). Medzi tieto stavy patrí nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným alebo fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientoch so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacietov užívajúcich takrolimus prejavujú príznaky poukazujúce na PRES, ako je bolesť hlavy, zmenený duševný stav, záchvaty a poruchy videnia, má sa vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). Ak sa diagnostikuje PRES, odporúča sa náležitá kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité vysadenie systémovo podávaného takrolimu. Po vykonaní vhodných opatrení dôjde u väčšiny pacientov k úplnému zotaveniu.

Osobitné skupiny pacientov

Existujú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošského pôvodu a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom [napr. retransplantácia, potvrdenie PRA (súboru reaktívnych protilátok)].

U pacientov s vážnym poškodením funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Tacrolimus Stada obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje prostredníctvom pečeňového CYP 3A4. Existuje tiež dôkaz o gastrointestinálnom metabolizme prostredníctvom CYP 3A4 v črevnej stene. Súbežné užívanie látok, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP 3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak zvýšiť alebo znížiť jeho hladiny v krvi. Odporúča sa sledovať hladiny takrolimu v krvi ak látky, ktoré majú potenciál pozmeňovať metabolizmus CYP 3A4 alebo inak ovplyvňovať krvné hladiny takrolimu, užívajú súbežne a v prípade potreby upraviť dávku takrolimu, aby sa zachovala podobná expozícia takrolimu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Inhibítory CYP 3A4 potenciálne vedúce k zvýšeným hladinám takrolimu v krvi

U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir). Súbežné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať znížené dávky takrolimu takmer u všetkých pacientov. Farmakokinetické štúdie naznačili, že zvýšenie hladín v krvi je najmä dôsledkom zvýšenia biologickej dostupnosti takrolimu po perorálnom podaní vzhľadom na inhibíciu gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na pečeňový klírens je menej zreteľný.

Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, jozamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, danazole, etinylestradiole, omeprazole a nefazodóne.

In vitro bolo dokázané, že nasledujúce liečivá sa javia ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu: bromokryptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretisterón, chinidín, tamoxifén, troleandomycín.

Zaznamenalo sa, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto je potrebné sa vyhnúť jej konzumácii. Lanzoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať metabolizmus takrolimu sprostredkovaný cez CYP 3A4 a tak zvyšovať koncentrácie takrolimu v celkovom objeme krvi.

Ďalšie interakcie potenciálne vedúce k zvýšeným hladinám takrolimu v krvi

Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Je potrebné zvážiť možné interakcie s inými liečivami, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú afinitu k plazmatickým bielkovinám [napr. nesteroidné antiflogistiká (NSAID), perorálne antikoagulanciá alebo perorálne antidiabetiká].

Ďalšie možné interakcie, ktoré môžu zvyšovať systémovú expozíciu takrolimu, zahŕňajú prokinetiká (ako je metoklopramid a cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

Induktory CYP 3A4 potenciálne vedúce k zníženým hladinám takrolimu v krvi

U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom alebo ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšené dávky takrolimu skoro u všetkých pacientov. Klinicky významné interakcie boli pozorované aj s fenobarbitalom. Udržiavacie dávky kortikosteroidov preukázali, že znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvyšovať alebo znižovať hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy inhibítor CYP 3A4; a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctvom CYP 3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.

Polčas cyklosporínu je predĺžený, ak sa takrolimus podáva súbežne. Okrem toho môžu sa objaviť synergistické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.2 a 4.4).

Bolo preukázané, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.

Vzhľadom na to, že takrolimus môže znižovať klírens kontraceptív na báze steroidov, čo vedie k zvýšenej expozícii hormónom, osobitná pozornosť sa preto musí venovať rozhodnutiu ohľadne užívania kontraceptív.

K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom a statínmi. Dostupné údaje naznačujú, že farmakokinetika statínov sa z veľkej časti nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.

Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus by mohol potenciálne znižovať klírens a zvyšovať polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Ostatné interakcie vedúce ku klinicky škodlivým účinkom

Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zvýšiť [napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim), nesteroidné antiflogistiká (NSAID), gancyklovir alebo acyklovir].

Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu spolu s takrolimom.

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa predísť vysokému príjmu draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Má sa vyhnúť použitiu živých atenuovaných vakcín (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Údaje získané u ľudí dokazujú, že takrolimus prechádza placentou. Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické údaje. Liečba takrolimom sa môže zvážiť u gravidných žien, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva a ak očakávaný prínos vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade in utero expozície liečivom sa odporúča monitorovanie novorodenca kvôli možným nežiaducim účinkom takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) (incidencia 66 z 123 pôrodov, t.j. 53,7 %; údaje však ukázali, že väčšina novorodencov mala normálnu pôrodnú hmotnosť vzhľadom na ich gestačný vek) rovnako ako aj riziko hyperkaliémie u novorodencov (incidencia 8 zo 111 novorodencov, t.j. 7,2 %), hoci táto sa upraví na fyziologické hodnoty spontánne.

U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).

Laktácia

Údaje získané u ľudí dokazujú, že takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Keďže sa škodlivé účinky na novorodenca nedajú vylúčiť, ženy nemajú dojčiť, kým užívajú Tacrolimus Stada.

Fertilita

U potkanov sa pozoroval negatívny vplyv takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu a motility spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Tento účinok sa môže zosilniť, ak sa Tacrolimus Stada podáva v kombinácii s alkoholom. Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyve takrolimu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť vzhľadom na základné ochorenie a súbežné užívanie viacerých liekov.

Mnohé nežiaduce účinky uvedené nižšie sú reverzibilné a/alebo reagujú na zníženie dávky. Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

časté: ischemické poruchy koronárnej artérie, tachykardia

menej časté: ventrikulárne arytmie a zástava srdca, srdcové zlyhanie, kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárne arytmie, palpitácie, abnormálne nálezy na EKG, abnormality srdcového rytmu a tepu

zriedkavé: perikardiálna efúzia

veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram

Poruchy krvi a lymfatického systému

časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne výsledky vyšetrení červených krviniek

menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky vyšetrení koagulácie a krvácania, pancytopénia, neutropénia

zriedkavé: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

Poruchy nervového systému

veľmi časté: bolesti hlavy, triaška

časté: záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periférna neuropatia, závraty, zhoršenie písania, poruchy nervového systému

menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia, abnormality reči a v používaní jazyka, amnézia

zriedkavé: hypertónia

veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka

časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka

menej časté: katarakta

veľmi zriedkavé: slepota

Poruchy ucha a labyrintu

časté: tinitus

menej časté: hypoakúzia

zriedkavé: neurosenzorická hluchota

veľmi zriedkavé: poruchy sluchu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

časté: dyspnoe, poruchy pľúcneho parenchýmu, pleurálna efúzia, faryngitída, kašeľ, prekrvenie nosa a zápaly

menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma

zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej tiesne

Poruchy gastrointestinálneho traktu

veľmi časté: hnačka, nauzea

časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, vredy a perforácie gastrointestinálneho traktu, krvácania do gastrointestinálneho traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické príznaky a symptómy, zápcha, plynatosť, meteorizmus a distenzia, riedka stolica, gastrointestinálne znaky a symptómy

menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická pankreatitída, zvýšená hladina amylázy v krvi, ochorenie gastroezofagálneho refluxu, poruchy vyprázdňovania žalúdka

zriedkavé: subileus, pankreatické pseudocysty

Poruchy obličiek a močových ciest

veľmi časté: poškodenie činnosti obličiek

časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria, tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality močových ciest, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu

menej časté: anúria, hemolytický uremický syndróm

veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie

menej časté: dermatitída, fotosenzitivita

zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)

veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta

menej časté: poruchy kĺbov

Poruchy endokrinného systému

zriedkavé: hirzutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

veľmi časté: hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia

časté: hypomagneziémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia, hyponatriémia, nadmerné zavodnenie, hyperurikémia, znížená chuť do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, iné abnormality elektrolytov

menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia, hypoglykémia

Infekcie a nákazy

Ako je známe aj u iných silných imunosupresívnych liečiv, pacienti užívajúci takrolimus sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované a lokalizované infekcie.

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane takrolimu, boli hlásené prípady neuropatie spojenej s BK vírusom, ako aj progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom.

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Boli zaznamenané chyby v liečbe, ktoré zahrňovali neúmyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené početné prípady súvisiace s odmietnutím transplantátu (frekvenciu nemožno stanoviť z dostupných údajov).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Pacienti užívajúci imunosupresívnu liečbu sú vystavení zvýšenému riziku vzniku malígnych novotvarov. V súvislosti s liečbou takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne nádory vrátane EBV-pridružených lymfoproliferatívnych porúch a kožných malígnych novotvarov.

Poruchy ciev

veľmi časté: hypertenzia

časté: krvácanie, tromboembolické a ischemické príhody, periférne cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy

menej časté: infarkt, hlboká venózna trombóza končatín, šok

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté: astenické stavy, febrilné stavy, edém, bolesť a pocit nepohodlia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy krvi, zvýšená telesná hmotnosť, narušené vnímanie telesnej teploty

menej časté: multiorgánové zlyhanie, ochorenie podobné chrípke, teplotná neznášanlivosť, pocit tiesne na hrudi, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zvýšenie hladiny laktátdehydrogenázy v krvi, zníženie telesnej hmotnosti

zriedkavé: smäd, pády, vredy, tlak na hrudi, znížená pohyblivosť

veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva

Poruchy imunitného systému

U pacientov užívajúcich takrolimus boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest

časté: abnormality pečeňových funkcií a enzýmov, cholestáza a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholangitída

zriedkavé: trombóza artérie pečene, venookluzívne ochorenie pečene

veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodu

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

menej časté: silné menštruačné bolesti a krvácanie z uteru

Psychické poruchy

veľmi časté: nespavosť

časté: prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia, depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy

menej časté: psychotické poruchy

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Bolo hlásených niekoľko prípadov náhodného predávkovania; príznaky zahrňovali tras, bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, infekcie, urtikáriu, letargiu, zvýšenú koncentráciu močovinového dusíka v krvi a zvýšenú koncentráciu kreatinínu v sére a zvýšené hladiny alanínaminotransferázy.

K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum liečby Tacrolimom Stada. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, je potrebné vykonať všeobecné podporné opatrenia a symptomatickú liečbu.

Na základe vysokej molekulovej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a silnej väzby na proteíny erytrocytov a plazmatické proteíny sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov s veľmi vysokými plazmatickými hladinami boli na zníženie toxických koncentrácií účinné hemofiltrácia alebo -diafiltrácia. V prípade perorálnej intoxikácie môže pomôcť výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa vykonajú krátko po požití.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory kalcineurínu

ATC kód: L04AD02

Spôsob účinku

Predpokladá sa, že účinky takrolimu na molekulovej úrovni sprostredkuje väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na a inhibuje kalcineurín, čo vedie k inhibícii signálu na transdukčnej dráhe T-buniek, ktorá je závislá od vápnika, čím bráni transkripcii samostatného setu génov cytokínu.

Takrolimus je silne účinné imunosupresívne liečivo a jeho aktivita sa dokázala v in vitro ako aj in vivo experimentoch.

Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú prevažne zodpovedné za odvrhnutie štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a T-pomocných-buniek závislých od proliferácie B-buniek, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptora pre interleukín-2.

Klinická účinnosť a bezpečnosť kapsúl takrolimu v dávkovaní dvakrát denne u primárnych orgánových transplantácií

V prospektívnych publikovaných štúdiách bol takrolimus sledovaný ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po intestinálnej transplantácii. Súhrnný, bezpečnostný profil takrolimu v týchto publikovaných štúdiách sa javil podobne tomu, ktorý bol zaznamenaný vo veľkých štúdiách, kde bol takrolimus použitý v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií v každej indikácii sú sumarizované ďalej.

Transplantácia pľúc

Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní v pomere 1:1 na takrolimus alebo na cyklosporín. Liečba takrolimom sa začínala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečených cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolitis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežívania pacientov po jednom roku bola 80,8 % v skupine s takrolimom a 83 % v skupine s cyklosporínom.

V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne bol takrolimus podávaný v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu v rozmedzí 10 až 20 ng/ml. Miera prežívania pacientov po jednom roku bola 83 % pacientov v skupine s takrolimom a 71 % pacientov v skupine s cyklosporínom, miera prežívania po dvoch rokoch bola 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 pacientodní bolo numericky menej v skupine s takrolimom (0,85 epizód) ako v skupine s cyklosporínom (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v skupine s takrolimom v porovnaní s 38,0 % pacientov v skupine s cyklosporínom (p = 0,025). Signifikantne väčší počet pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadoval zmenu na takrolimus ako pacienti liečení takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov do skupiny s takrolimom oproti 24 pacientom do skupiny s cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň a perorálne bol takrolimus podávaný v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu 12 až 15 ng/ml. Miera prežívania po jednom roku bola 73,1 % v skupine s takrolimom voči 79,2 % v skupine s cyklosporínom. Stav bez akútnej rejekcie bol vyšší u pacientov v skupine s takrolimom po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %).

V troch štúdiách sa preukázala podobná miera prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší s takrolimom vo všetkých troch štúdiách a v jednej štúdii sa s takrolimom zaznamenal signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolitis obliterans.

Transplantácia pankreasu

V multicentrickej štúdii sa zúčastnilo 205 pacientov podstupujúcich simultánnu transplantáciu pankreasu a obličky, ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n=103) alebo na cyklosporín (n=102). Počiatočná perorálna dávka takrolimu podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľové hladiny na konci dávkového intervalu 8 až 15 ng/ml od 5. dňa a 5 až 10 ng/ml po 6. mesiaci. Miera prežívania pankreasu bola po prvom roku signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3 % verzus 74,5 % s cyklosporínom (p < 0,0005), kým miera prežívania obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola u 34 pacientov zmenená liečba z cyklosporínu na takrolimus, kým len 6 takrolimových pacientov vyžadovalo alternatívnu liečbu.

Transplantácia čreva

Klinické skúsenosti publikované z jedného centra týkajúce sa užívania takrolimu ako primárnej liečby po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizón, bola štatistická miera prežívania po 1 roku 75 %, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola začiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa neustále zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas 11 rokov.

Predpokladá sa, že množstvo inovácií, napr. techniky na skorú detekciu Epsteinovej-Barrovej (EBV) infekcie a CMV infekcií, augmentácia kostnej drene, doplnkové používanie antagonistu interleukínu-2 daklizumabu, nižšie začiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkového intervalu 10 až 15 ng/ml a najnovšie ožarovanie aloštepu, prispieva k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii v priebehu času.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U ľudí sa preukázalo, že takrolimus je schopný absorbovať sa cez gastrointestinálny trakt. Po perorálnom podaní kapsúl takrolimu sa dosiahne maximálna koncentrácia (C_max) takrolimu v krvi približne za 1 – 3 hodiny. Zdá, že u niektorých pacientov sa takrolimus absorbuje kontinuálne počas dlhšej doby, čo má za následok relatívne plochý absorpčný profil. Priemerná hodnota biologickej dostupnosti po perorálnom podaní takrolimu je v rozsahu 20 % - 25 %.

Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom s transplantovanou pečeňou sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna koncentrácia takrolimu do 3 dní.

U zdravých jedincov bolo preukázané, že tvrdé kapsuly s obsahom 0,5 mg takrolimu, 1 mg takrolimu a 5 mg takrolimu sú bioekvivalentné, keď sa podávali v ekvivalentnej dávke.

Rýchlosť a rozsah absorpcie takrolimu sú najväčšie nalačno. Prítomnosť potravy znižuje mieru aj rozsah absorpcie takrolimu, pričom tento účinok je najzreteľnejší po prijatí jedla s vysokým obsahom tukov. Účinok po konzumácii jedla s vysokým obsahom cukrov je menej výrazný.

V štúdii stabilizovaných pacientov s transplantátom pečene bola perorálna biologická dostupnosť takrolimu znížená, keď sa podával po jedle so stredným obsahom tukov (34 % kalórií). Zníženie AUC (27 %) a C_max (50 %) a zvýšenie t_max (173 %) v celom objeme krvi bolo evidentné.

V štúdii stabilizovaných pacientov s transplantátom obličiek, ktorým bol podaný takrolimus okamžite po skonzumovaní štandardných kontinentálnych raňajok, bol účinok na perorálnu biologickú dostupnosť menej výrazný. Bolo evidentné zníženie AUC (2 až 12 %) a C_max (15 až 38 %) a zvýšenie t_max (38 % až 80 %) v celom objeme krvi.

Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu.

Medzi hladinami AUC a minimálnymi terapeutickými hladinami v celkovom objeme krvi v rovnovážnom stave je výrazná korelácia. Monitorovanie terapeutických hladín na konci dávkového intervalu v celkovom objeme krvi preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia a eliminácia

Distribúcia takrolimu sa po intravenóznej infúzii u ľudí môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovom obehu sa takrolimus viaže silne na erytrocyty, čo vedie k distribučnému pomeru koncentrácie v celkovom objeme krvi/plazme približne 20:1.

V plazme sa takrolimus značne (> 98.8 %) viaže na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín. Takrolimus sa rozsiahle distribuuje v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave založený na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na celkovom objeme krvi sú priemerne 47,6 l.

Metabolizmus a biotransformácia

Takrolimus sa prevažne metabolizuje v pečeni, hlavne prostredníctvom cytochrómu P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedného z nich sa in vitro preukázala imunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. V systémovom obehu je prítomný len jeden z inaktívnych metabolitov v nízkej koncentrácii. Na základe toho, metabolity sa nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Eliminácia

Takrolimus je liečivo s nízkym klírensom. U zdravých jedincov priemerný celkový telesný klírens (TBC) stanovený z koncentrácií v celkovom objeme krvi bol 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h, resp. 3,9 l/h, v uvedenom poradí. Detskí a dospievajúci recipienti transplantátu pečene mali TBC približne dvojnásobné v porovnaní s dospelými pacientmi s transplantovanou pečeňou. Predpokladá sa, že také faktory ako nízky hematokrit a hladiny proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sa považujú zodpovednými za vyššiu mieru klírensu pozorovanú po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je stredný polčas v celkovom objeme krvi približne 43 hodín. U dospelých a detských a dospievajúcich pacientov s transplantátom pečene je stredný polčas priemerne 11,7 hodiny a 12,4 hodiny, v uvedenom poradí, v porovnaní s 15,6 hodiny u dospelých recipientov transplantátu obličky. Zvýšené hodnoty klírensu prispievajú ku kratšiemu polčasu pozorovanému u recipientov transplantátu.

Po intravenóznom a perorálnom podaní ¹⁴C-značeného takrolimu bola väčšina rádioaktivity vylúčená stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa vylúčilo močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu sa zistilo v moči a stolici, čo naznačuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

Obličky a pankreas sú orgány, ktoré boli primárne postihnuté pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch. U potkanov takrolimus spôsobil toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu. Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré majú signifikantnú toxicitu pre matku zvierat. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast.

U potkanov sa pozoroval negatívny vplyv takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu a motility spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Povidón K-30

Sodná soľ kroskarmelózy (E 468)

Bezvodá laktóza

Magnéziumstearát

Tacrolimus Stada 0,5 mg – obal kapsuly:

Oxid titaničitý (E 171)

Žltý oxid železitý (E 172)

Želatína

Tacrolimus Stada 1 mg – obal kapsuly:

Oxid titaničitý (E 171)

Želatína

Tacrolimus Stada 5 mg – obal kapsuly:

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Želatína

6.2 Inkompatibility

Takrolimus je inkompatibilný s PVC. Sondy, injekčné striekačky a ostatný materiál, ktorý sa používa na prípravu alebo podanie suspenzie obsahu kapsúl Tacrolimu Stada, nesmú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po otvorení hliníkového vrecka: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC/ hliníkové blistre

10 kapsúl v blistri. Blistre sú zabalené v hliníkovom vrecku s vysúšadlom.

Veľkosti balenia:

0,5 mg: 20, 30, 50, 100

1 mg: 20, 50, 60, 100

5 mg: 30, 50, 60, 100

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Tacrolimus Stada 0,5 mg: 59/0071/12-S

Tacrolimus Stada 1 mg: 59/0072/12-S

Tacrolimus Stada 5 mg: 59/0073/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU